JP2010530372A - 抗菌剤 - Google Patents
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- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
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- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
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Abstract
【選択図】なし
Description
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)−(NR3L)0〜1−(CH2)0〜4−NR3L−(CH2)0〜4−、
(3)−(NR3L)0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH2)0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH2)0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SO2NR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C6−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C6−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−NR1GC(=O)−、
(2)−C(=O)NR1G−、
(3)−(CH2)0〜4NHCH2C(=O)NR1G−、
(4)−CR2G=CR2G−、
(5)−S(=O)−、
(6)−SO2−、
(7)−C(R3G)2−S(=O)−、
(8)−S(=O)−C(R3G)2−、
(9)−C(R3G)2−SO2−、
(10)−SO2−C(R3G)2−、
(11)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(12)−C(R3G)2−、
(13)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(14)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(15)−C(=O)−C≡C−、
(16)−C≡C−C(=O)−、
(17)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(18)置換若しくは非置換のアリール、
(19)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(20)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
R1Gは、置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり;
各R2Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のR2GはHではなく;及び
R3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR4−、
(2)−C1〜C6−アルキル−(C=O)NR4−、
(3)−C2〜C6−アルケニル−(C=O)NR4−、
(4)−C2〜C6−アルキニル−(C=O)NR4−、
(5)−CH2NR4−、
(6)−SO2NR4−、
(7)−S(=O)NR4−、
(8)−NR4C(=O)−、及び
(9)−NR4−
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
R3は、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又はR3及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
R4は、(1)H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又は(2)R4及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R4及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)H、
(2)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)(CH2)0〜4OR3a、
(3)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a、
(5)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)NHC(=NH)N(R4a,R5a)、
(7)−CH(R1a,R2a)、
(8)−C≡CH、
(9)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CN、
(10)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CO2R3a、
(11)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a、R2a、R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R1,R2)、
(2)−NHC(=O)N(R1,R2)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R1,R2)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R1、R2)、
(7)−CO2H、
(8)−C(=O)NHSO2R4q、
(9)−SO2NH2、
(10)−N(OH)C(=O)R1q、
(11)−N(OH)SO2R4q、
(12)−NHSO2R4q、
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH2)0〜1C(=O)N(R1,R2)、
(15)−CH(SH)(CH2)0〜1CO2H、
(16)−CH(OH)(CH2)0〜1CO2H、
(17)−CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)−CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)−CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)−CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)−CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)−CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)−CH(CH2OH)CO2H、
(24)−CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)−C(=O)CH2CO2H、
(26)−C(=O)(CH2)0〜1CONH2、
(27)−OSO2NHR5q、
(28)−SO2NHNH2、
(29)−P(=O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)
(33)−N(OH)C(=O)CR1R2
(式中、
R1は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC1〜C6−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)−(NR3L)0〜1−(CH2)0〜4−NR3L−(CH2)0〜4−、
(3)−(NR3L)0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH2)0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH2)0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SO2NR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C6−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C6−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−(CH2)0〜4−O−(CH2)0〜4−、
(2)−(CH2)0〜4−S−(CH2)0〜4−、
(3)−(CH2)0〜4−NR1G−(CH2)0〜4−、
(4)−C(=O)−、
(5)−NR1GC(=O)−、
(6)−C(=O)NR1G−、
(7)−(CH2)0〜4NHCH2C(=O)NR1G−、
(8)−C≡C−、
(9)−C≡C−C≡C−、
(10)−CR2G=CR2G−、
(11)−S(=O)−、
(12)−SO2−、
(13)−C(R3G)2−S(=O)−、
(14)−S(=O)−C(R3G)2−、
(15)−C(R3G)2−SO2−、
(16)−SO2−C(R3G)2−
(17)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(18)−C(R3G)2−、
(19)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(20)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(21)−C(=O)−C≡C−、
(22)−C≡C−C(=O)−、
(23)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(24)置換若しくは非置換のアリール、
(25)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(26)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
R1Gは、置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり;
各R2G及びR3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR4−、
(2)−C1〜C6−アルキル−(C=O)NR4−、
(3)−C2〜C6−アルケニル−(C=O)NR4−、
(4)−C2〜C6−アルキニル−(C=O)NR4−、
(5)−CH2NR4−、
(6)−SO2NR4−、
(7)−S(=O)NR4−、
(8)−NR4C(=O)−、及び
(9)−NR4−
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
R3は、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又はR3及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
R4は、(1)H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又は(2)R4及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R4及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)−C(R1a,R2a)OR3a、
(2)−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(3)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(4)置換若しくは非置換のアリール、
(5)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(6)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a及びR2aは、置換又は非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択され;
各R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
Aが−C(R1a,R2a)OR3aである場合は、この化合物は2−{[(4’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、4’−エチル−N−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド又はN−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−4−(フェニルエチニル)ベンズアミドではない)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R1,R2)、
(2)−NHC(=O)N(R1,R2)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R1,R2)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R1、R2)、
(7)−CO2H、
(8)−C(=O)NHSO2R4q、
(9)−SO2NH2、
(10)−N(OH)C(=O)R1q、
(11)−N(OH)SO2R4q、
(12)−NHSO2R4q、
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH2)0〜1C(=O)N(R1,R2)、
(15)−CH(SH)(CH2)0〜1CO2H、
(16)−CH(OH)(CH2)0〜1CO2H、
(17)−CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)−CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)−CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)−CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)−CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)−CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)−CH(CH2OH)CO2H、
(24)−CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)−C(=O)CH2CO2H、
(26)−C(=O)(CH2)0〜1CONH2、
(27)−OSO2NHR5q、
(28)−SO2NHNH2、
(29)−P(=O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)
(33)−N(OH)C(=O)CR1R2
(式中、
R1は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC1〜C6−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)−(NR3L)0〜1−(CH2)0〜4−NR3L−(CH2)0〜4−、
(3)−(NR3L)0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH2)0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH2)0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SO2NR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C6−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C6−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−NR1GC(=O)−、
(2)−C(=O)NR1G−、
(3)−(CH2)0〜4NHCH2C(=O)NR1G−、
(4)−CR2G=CR2G−、
(5)−S(=O)−、
(6)−SO2−、
(7)−C(R3G)2−S(=O)−、
(8)−S(=O)−C(R3G)2−、
(9)−C(R3G)2−SO2−、
(10)−SO2−C(R3G)2−
(11)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(12)−C(R3G)2−、
(13)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(14)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(15)−C(=O)−C≡C−、
(16)−C≡C−C(=O)−、
(17)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(18)置換若しくは非置換のアリール、
(19)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(20)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
R1Gは、置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり;
各R2Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のR2GはHではなく;及び
R3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR4−、
(2)−C1〜C6−アルキル−(C=O)NR4−、
(3)−C2〜C6−アルケニル−(C=O)NR4−、
(4)−C2〜C6−アルキニル−(C=O)NR4−、
(5)−CH2NR4−、
(6)−SO2NR4−、
(7)−S(=O)NR4−、
(8)−NR4C(=O)−、及び
(9)−NR4−
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
R3は、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又はR3及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
R4は、(1)H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又は(2)R4及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R4及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)H、
(2)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)(CH2)0〜4OR3a、
(3)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a、
(5)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)NHC(=NH)N(R4a,R5a)、
(7)−CH(R1a,R2a)、
(8)−C≡CH、
(9)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CN、
(10)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CO2R3a、
(11)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a、R2a、R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R1,R2)、
(2)−NHC(=O)N(R1,R2)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R1,R2)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R1、R2)、
(7)−CO2H、
(8)−C(=O)NHSO2R4q、
(9)−SO2NH2、
(10)−N(OH)C(=O)R1q、
(11)−N(OH)SO2R4q、
(12)−NHSO2R4q、
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH2)0〜1C(=O)N(R1,R2)、
(15)−CH(SH)(CH2)0〜1CO2H、
(16)−CH(OH)(CH2)0〜1CO2H、
(17)−CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)−CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)−CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)−CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)−CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)−CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)−CH(CH2OH)CO2H、
(24)−CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)−C(=O)CH2CO2H、
(26)−C(=O)(CH2)0〜1CONH2、
(27)−OSO2NHR5q、
(28)−SO2NHNH2、
(29)−P(=O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)
(33)−N(OH)C(=O)CR1R2
(式中、
R1は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC1〜C6−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CR3G=CR3G−
からなる群から選択される。
(1)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)(CH2)0〜4OR3a、
(2)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、及び
(3)−CH(R1a,R2a)
からなる群から選択される。
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される。
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)−(NR3L)0〜1−(CH2)0〜4−NR3L−(CH2)0〜4−、
(3)−(NR3L)0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH2)0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH2)0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SO2NR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C6−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C6−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−(CH2)0〜4−O−(CH2)0〜4−、
(2)−(CH2)0〜4−S−(CH2)0〜4−、
(3)−(CH2)0〜4−NR1G−(CH2)0〜4−、
(4)−C(=O)−、
(5)−NR1GC(=O)−、
(6)−C(=O)NR1G−、
(7)−(CH2)0〜4NHCH2C(=O)NR1G−、
(8)−C≡C−、
(9)−C≡C−C≡C−、
(10)−CR2G=CR2G−、
(11)−S(=O)−、
(12)−SO2−、
(13)−C(R3G)2−S(=O)−、
(14)−S(=O)−C(R3G)2−、
(15)−C(R3G)2−SO2−、
(16)−SO2−C(R3G)2−
(17)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(18)−C(R3G)2−、
(19)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(20)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(21)−C(=O)−C≡C−、
(22)−C≡C−C(=O)−、
(23)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(24)置換若しくは非置換のアリール、
(25)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(26)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
R1Gは、置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり;
各R2G及びR3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR4−、
(2)−C1〜C6−アルキル−(C=O)NR4−、
(3)−C2〜C6−アルケニル−(C=O)NR4−、
(4)−C2〜C6−アルキニル−(C=O)NR4−、
(5)−CH2NR4−、
(6)−SO2NR4−、
(7)−S(=O)NR4−、
(8)−NR4C(=O)−、及び
(9)−NR4−
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
R3は、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又はR3及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
R4は、(1)H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又は(2)R4及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R4及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)−C(R1a,R2a)OR3a、
(2)−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(3)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(4)置換若しくは非置換のアリール、
(5)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(6)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a及びR2aは、置換又は非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択され;
各R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
Aが−C(R1a,R2a)OR3aである場合は、この化合物は2−{[(4’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、4’−エチル−N−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド又はN−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−4−(フェニルエチニル)ベンズアミドではない)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R1,R2)、
(2)−NHC(=O)N(R1,R2)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R1,R2)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R1、R2)、
(7)−CO2H、
(8)−C(=O)NHSO2R4q、
(9)−SO2NH2、
(10)−N(OH)C(=O)R1q、
(11)−N(OH)SO2R4q、
(12)−NHSO2R4q、
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH2)0〜1C(=O)N(R1,R2)、
(15)−CH(SH)(CH2)0〜1CO2H、
(16)−CH(OH)(CH2)0〜1CO2H、
(17)−CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)−CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)−CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)−CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)−CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)−CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)−CH(CH2OH)CO2H、
(24)−CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)−C(=O)CH2CO2H、
(26)−C(=O)(CH2)0〜1CONH2、
(27)−OSO2NHR5q、
(28)−SO2NHNH2、
(29)−P(=O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)
(33)−N(OH)C(=O)CR1R2
(式中、
R1は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC1〜C6−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される。
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CR3G=CR3G−
からなる群から選択される。
からなる群から選択され得る。
(1)−SO2NR4−、
(2)−S(=O)NR4−、
(3)−NR4C(=O)−、及び
(4)−NR4−
(式中、R4は、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又はR4及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され、
又はXは、
(1)−(C=O)NR4−、
(2)−C1〜C6−アルキル−(C=O)NR4−、
(3)−C2〜C6−アルケニル−(C=O)NR4−、
(4)−C2〜C6−アルキニル−(C=O)NR4−、
(5)−CH2NR4−、
(6)−SO2NR4−、
(7)−S(=O)NR4−、
(8)−NR4C(=O)−、及び
(9)−NR4−
(式中、R4及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成している)
からなる群から選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在しない。
からなる群から選択され得る。
X1は、存在しないか、又は、
(1)−(C=O)−、
(2)−CRx−、
(3)−(C=O)NRx−、及び
(4)−NRx(C=O)−
(式中、Rxは、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルである)
からなる群から選択され;
Q1は、
R1Qは、炭素若しくは窒素環原子であり、
各R2Qは、存在しないか、又は炭素環原子であり、
R1Q及び隣接R2Qは、二重結合を場合により形成し、及び
各炭素環原子は、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、若しくはオキソ置換基で場合により置換されている)
からなる群から選択される。
であり得る。
(1)エリスロマイシン、アジトロマイシン、クラリトロマイシン及びテリトロマイシンなどのマクロライド系又はケトライド系抗生物質;
(2)ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アムピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セパロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セホキシチン、セフィネタゾール、セホタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セホペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、セフトビプロール、さらにはセフタロリンなどのベータ−ラクタム系抗生物質;
(3)ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン及びパズフロキサシンなどのキノロン系抗菌剤;
(4)パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファメトキサゾール及びスルファタリジンを含めた、スルホンアミド系抗菌剤及びスルファニルアミド系抗菌剤;
(5)ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタミシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ジベカシン及びイセパミシンなどのアミノグリコシド系化合物;
(6)テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン系化合物;
(7)リファムピシン(リファムピンとも呼ばれる)、リファペンチン、リファブチン、ベゾキサジノリファマイシン及びリファキシミンなどのリファマイシン系化合物;
(8)リンコマイシン及びクリンダマイシンなどのリンコサミド系化合物;
(9)テラバンシン、バンコマイシン及びテイコプラニンなどのグリコペプチド系化合物又はダプトマイシンなどのリポペプチド系化合物;
(10)キヌプリスチン及びダフロプリスチンなどのストレプトグラミン系化合物;
(11)リネゾリドなどのオキサゾリジノン系化合物;
(12)ポリミキシン、コリスチン及びコリマイシン;及び
(13)トリメトプリム及びバシトラシン
から選択され得る。
本発明の医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される治療有効量の本発明の化合物を含む。用語「薬学的に許容される担体」とは、本明細書で使われる場合、任意のタイプの非毒性、不活性固体、半固体若しくは液体の増量剤、希釈剤、カプセル化材又は製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセタートなどのセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;カカオバター及び座剤用ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油のような油;ベニバナ油;セサミ油;オリーブ油;トウモロコシ油及びダイズ油;グリコール;例えばプロピレングリコール;エチルオレアート及びエチルラウラートなどのエステル;カンテン;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンを含まない水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、さらにはリン酸緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の適合性のある潤滑剤があり、さらには、製剤する人の判断により、着色剤、放出用材、コーティング材、甘味、香味及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が組成物中に存在していてもよい。本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に経口的、直腸的、非経口的、クモ膜下槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的(粉末、軟膏、又はドロップにより)、経頬的に、あるいは経口又は経鼻スプレーとして、あるいは吸入用の液体エアロゾル又は乾燥粉末製剤として投与され得る。
次にある実施例について触れるが、本発明の化合物は、2690 Separation Moduleを有するWaters Milleniumクロマトグラフィー装置(マサチューセッツ州ミルフォード(Milford))を用いる高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によりキャラクタリゼーションを行った。分析カラムは、Alltech(イリノイ州ディアフィールド(Deerfield))製のAlltima C−18逆相、4.6×250mmカラムであった。勾配溶離を用いたが、典型的には5%アセトニトリル/95%水で開始し、40分の時間をかけて100%アセトニトリルまで進行させた。すべての溶媒には0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)が入っていた。化合物は、紫外光(UV)吸収により220nmか254nmで検出した。HPLC溶媒は、Burdick and Jackson(ミシガン州ムスケガン(Muskegan))製、又はFisher Scientific(ペンシルベニア州ピッツバーグ(Pittsburg))製のものであった。一部の例では、純度は、例えば、Baker−Flex Silica Gel 1 B2−Fフレキシブルシートのような、ガラス又はプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを用いる薄層クロマトグラフィー(TLC:thin layer chromatography)により評価した。TLC結果は、紫外光下での目視で、又は周知のヨウ素蒸気並びに他のいくつかの染色手法を用いることにより、容易に検出された。
aq: 水溶液
ATP: アデノシントリホスファート
Boc: tert−ブトキシカルボニル
Boc−Thr(OBn)−OH: 3−(R)−ベンジルオキシ−2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ酪酸
DAP又はDap: ジアミノプロピオナート
DCM: 4−(ジシアノメチレン)−2−メチル−6−(4−ジメチルアミノスチリル)−4H−ピラン
DEAD: ジエチルアゾジカルボキシラート
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
DME: 1,2−ジメトキシエタン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DPPA: ジフェニルホスホリルアジド
Et3N: トリエチルアミン
EDC: N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDCI: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
Fmoc: 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Gly−OH: グリシン
h: 時間
HATU: O−(7−アザベンゾトリアアゾール−1−イル)−N,N,N’N’=テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホファート
HBTU: 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Hex: ヘキサン
HOBt: ブチルアルコール
HOBT: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高圧液体クロマトグラフィー
IC50値: 測定された活性の50%低下を引き起こす阻害剤の濃度
iPrOH: イソプロパノール
LC/MS: 液体クロマトグラフィー/質量分光分析
LRMS: 低分解能質量分析計
MeOH: メタノール
min: 分
ml又はmL: ミリリットル
mol: モル
mmol: ミリモル
NaOMe: ナトリウムメトキシド
neat: ニートな(混ぜ物なしの)
nm: ナノメーター
NMP: N−メチルピロリドン
overnight: 一晩
PPh3: トリフェニルホスフィン
RP−HPLC: 逆相高圧液体クロマトグラフィー
RT: 室温
sat: 飽和
Step: ステップ
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Thr: トレオニン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Trt−Br: Tert−ブチルブロミド
water: 水。
(実施例1)
3−ブロモ−4−フルオロ−N−{(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド(3)の合成
(2S,3R)−2−(3−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(2)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(6.8mL、39.0mmol)をN2下の0℃にある3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(1)(2.152g、9.83mmol)、L−トレオニンメチルエステルヒドロクロリド(1.968g、11.6mmol)、EDCI(2.218g、11.6mmol)及びHOBt(1.410g、10.4mmol)の無水DMF(60mL)中撹拌溶液に加えた。この溶液を0℃にて1時間及び室温で20時間撹拌した。この溶液をEtOAc(300mL)で希釈し、1.0M HCl(2×80mL)、飽和NaHCO3(2×80mL)、H2O(4×80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色のシロップを得、これを静置しておくと固化し、3.280g(100%)の(2)を白色の固形物(融点73〜74℃)として得た。MS(ES+)m/z 333.9(C12H13BrFNO4+Hは334.00必要)。
N2雰囲気下の0℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド(66mg、0.95mmol)の無水MeOH(2.0mL)中溶液にナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、360mg、1.67mmol)を加えた。直ぐに沈殿物が生成し、この濁った白色の溶液を0℃にて10分間撹拌した。(2)(284mg、0.850mmol)のMeOH(2.0mL)中溶液を加え、この反応物を0℃にて2時間撹拌し、このあと一晩(全部で17時間)徐々に室温まで温めた。1.0M HCl水溶液(10mL)を加え、この溶液を4:1クロロホルム/イソプロピルアルコール(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、ピンク色の泡状物を得た。この粗製の固形物をジエチルエーテル(2×8mL)で粉砕させ、真空で乾燥させて、(3)を白色の泡状物(融点152〜153℃)として得た。Rf(10:1 CH2Cl2/MeOHによるシリカゲルで)=0.53。
(実施例2)
4−ベンゾイル−N−{(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド(2)の合成
N2雰囲気下の0℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド(121mg、1.74mmol)の無水MeOH(2.0mL)中溶液にナトリウムメトキシド(25重量%/MeOH、680mg、3.14mmol)を加えた。沈殿物が直ぐに観察され、この濁った白色の溶液を0℃にて10分間撹拌した。メチル(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{[4−(フェニルカルボニル)フェニル]カルボニルアミノ}ブタノアート(1)(534mg、1.56mmol)のMeOH(3.0nL)中溶液を加え、この反応物を0℃にて3時間撹拌し、そのあと一晩(全部で18時間)徐々に周囲温度まで温めた。0.5M HCl水溶液(20mL)を加え、この溶液を5:1クロロホルム/イソプロピルアルコール(4×40mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の泡状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により(溶離液極性を30:1 CH2Cl2/MeOHから15:1 CH2Cl2/MeOHまで増大させながら)228mg(43%)の(2)を得た。
(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボヒドロキサム酸(3)の合成
((2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル)}ピロリジン−2−イル)−N−(フェニルメトキシ)カルボキサミド(2)の調製
0℃にある(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボン酸(1)(405mg、1.27mmol)、ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(243mg、1.52mmol)、HATU(556mg、1.46mmol)、及びHOBt(178mg、1.32mmol)のDMF(10mL)中溶液にジイソプロピルエチルアミン(710mL、4.07mmol)を撹拌しながら加えた。1時間後、冷却バスを取り外し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、そのあとEtOAc(200mL)で希釈した。有機層を1.0M HCl(2×60mL)、飽和NaHCO3(2×60mL)及びH2O(5×60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、493mg(92%)の(2)(無色の油状物)を得、これは、静置しておくとゆっくり結晶化した。Rf(25:1 CH2Cl2/MeOH)=0.35。
(2)(143mg、0.337mmol)のEtOH(10mL)中溶液に20%Pd(OH)2/C(50mg)を加えた。この溶液を水素ガス(1Lバルーンからのおよそ0.5L)でパージし、そのあとH2の雰囲気下(バルーン圧)で撹拌した。1時間後、TLC分析は、出発物質はないことを示した。この溶液をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトで濾過し、20:1 EtOAc/EtOH(50mL)で洗浄した。この溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、90mg(80%)の(3)をねばねばした白色の泡状物(融点64−65℃)として得た。Rf(10:1 CH2Cl2/MeOH)=0.29。
(実施例4)
(2S,3R−3−ヒドロキシ−2−{[(4−フェニルフェニル)メチル]アミノ}ブタンヒドロキサム酸(3)の合成
トリエチルアミン(1.70mL、12.1mmol)をL−トレオニンメチルエステルヒドロクロリド(1.030g、6.07mmol)及び4−ビフェニルカルボキシアルデヒド(1)(1.104g、6.06mmol)のTHF(25mL)中撹拌懸濁液に加えた。20分後に、NaBH(OAc)3(1.800g、8.49mmol)を加え、この懸濁液を20時間撹拌した。反応をTLC(50:1 DCM/MeOH、Rf=0.4)により追跡した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×120mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(150:1 DCM/MeOH)による精製により1.220g(67%収率、98%純度)の(2)を淡黄色の油状物として得た。HPLC(260nm、34分ラン)14.2分;LRMS(ES+)m/z 299.9(C18H21NO3+Hは300.10必要)。
(実施例5)
3−(R)−アミノ−2−(S)−[(4’−エチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル−ヒドロキサム酸(8)
N−トリフェニルメチルアロ−トレオニンメチルエステル(2)の調製
*同様の方法については、Righi, P., et al., B. Organic Letters 2002, 4(4), 497-500を参照されたい。
*同様の方法については、Matsuda, A., et al., J. Med.Chem. 1991, 34, 999-1002を参照されたい。
HPLC(220nm、41分ラン)40.5分;HPLC(220nm、17分ラン)16.32分;LCMS:LC(214nm)3.7分、MS(ES+)m/z 401.2(C24H25N3O2+Hは401.15必要)。
Trt−アジド−Thr−OMe(3)(4.8g、12.0mmol)を室温にある95%TFA/DCM溶液(60mL)に撹拌しながら溶解させた。2.5時間後、LCMSによると、反応は、完結していた。この鮮やかな黄色の溶液を0.5N HCl水溶液(300ml)で希釈した。水層をDCM(2×30mL)で抽出し、そのあと乾固まで凍結乾燥させた。この白色の固形物をAcCN/水(50:50)(100mL)に溶解させ、もう一度乾固まで凍結乾燥させて、堅固な粉末を生成させ、TFAを可能な限り除去した。このアジド−Thr生成物(4)、2.26g(97%収率、95%純度)の白色の固形物を、そのHCl塩として得た。HPLC(220nm、41分ラン)7.91分;HPLC(220nm、17分ラン)3.36分;LCMS:LC(214nm)0.48分、MS(ES+)m/z 159.3(C5H10N4O2+Hは159.08必要)。
EDC.HCl(249mg、1.3mmol)をN2下の室温にあるアジド−Thr−OMe.HCl(4)(195mg、1.0mmol)、HOBT(158mg、1.0mmol)、4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(5)(226mg、1.0mmol)及びDIEA(0.44ml、2.5mmol)のDCM(10mL)中無色撹拌溶液に加えた。24時間後、TLC(ヘキサン/EtOAc(60:40)(Rf=0.3))及びLCMSによると、反応は、完結に達していた。反応物を減圧下で褐色のタール状物まで蒸発させた。この粗製の生成物をEtOAc(100ml)に溶解させ、0.2N HCl水溶液(2×50ml)、NaHCO3飽和水溶液(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の褐色の固形物を得た。この粗製の物質をヘキサン/EtOAc(70:30)で溶離するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、真空での蒸発・乾燥後、245mg(67%収率)の不純物を含まない生成物(6)を得た。HPLC(220nn、41分ラン)33.87分;HPLC(220nm、17分ラン)15.61分;LCMS:LC(214nm)3.25分、MS(ES+)m/z 367.2(C20H22N4O3+Hは367.17必要)。
ビフェニルアジド−Thrメチルエステル(6)(244mg、0.67mmol)のMeOH(10mL)中溶液をその牛乳様沈殿物が消えるまで超音波処理することにより作り出した。この反応溶液に窒素を30秒間バブリングさせた後に、10%Pd/Cを1回で加えた。反応物をRTの窒素下で撹拌した。反応物をアスピレーター真空に曝して窒素を除去し、そのあとバルーン圧(およそ1atm)の水素ガスに開放した。反応物を3時間撹拌し、この時点で水素を窒素で交換した。反応物をセライトのパッドで濾過してパラジウムを除去した。セライトパッドをMeOH(30ml)で洗浄した。合わせたMeOHのフラクションを減圧下で蒸発させ、真空で乾燥させて、225mg(99%収率)の不純物を含まない生成物(7)を白色の固形物として得た。HPLC(220nm、17分ラン)10.79分;LCMS:LC(214nm)2.21分、MS(ES+)m/z 341.2(C20H24N2O2+Hは341.18必要)。
ビフェニル−アミノ−Thrメチルエステル(7)(225mg、0.6mmol)及びヒドロキシルアミンHCl塩(460mg、6.6mmol)のMeOH(7mL)+DCM(5mL)中撹拌懸濁液に新鮮な固体NaOMe粉末(430mg、7.92mmol)を1回で加えた。窒素下の室温で2分間撹拌した後には、ウェットpH紙上の反応物pHはおよそ7〜8であった。懸濁液は、白色固形物の大粒子から細かく分断された牛乳状の粘稠物に変わっていた。少量のNaOMe(50〜100mg)を加え、2分間反応を平衡化させてから反応物のpHをチェックした。最終量のNaOMeを加えた後には(全部で250mg)、反応物のpHは安定な11〜12に達した。pH11で反応を開始させると、迅速に進んだ。30分後には、反応は、LCMSにより測定される85%完結に達し、そしてこの反応物を−10℃のバス中に入れた。この冷混合物をブフナー漏斗上の細かいフィルター紙で濾過した。この白色の残留物をMeOH(15ml)で洗浄した。有機フラクションを採集し、減圧下で濃縮して、粗製生成物(750mg)を得た。この粗製の生成物(たった1つの150mgの量)をDMSO(1ml)、AcCN(100ml)及び水(100ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。TFA塩としてのこの生成物をAcCN/水(50:50)(5ml)、1N HCl水溶液(1当量)に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、11.5mgの(8)を塩としての白色の粉末として得た(23%収率)。HPLC(220nm、41分ラン)19.31分;HPLC(220nm、17分ラン)9.39分;LCMS:LC(214nm)1.98分、MS(ES+)m/z 342.2(C19H23N3O3+Hは342.17必要)。
(実施例6)
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸4’−[(3−Boc−アミノ−プロピル)−アミド] 4−[((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−アミド](6)
及び
(実施例7)
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸4’−[(3−アミノ−プロピル)−アミド] 4−[((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−アミド](7)
(2S,3R)−2−アミノ−3−(フェニルメトキシ)−N−(フェニルメトキシ)ブタンアミド(1)の合成
0℃にあるベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(8.310g、52.06mmol)、Boc−Thr(OBn)−OH(14.01g、45.28mmol)、EDCI(10.01g、52.21mmol)、及びHOBt(6.90g、51.06mmol)のCH2Cl2(300mL)中懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(28.3mL、162mmol)を撹拌しながら加えた。1時間後冷却バスを取り除き、この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、そのあとCH2Cl2(300mL)で希釈した。有機層を1.0M HCl(2×200mL)、飽和NaHCO3(2×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、14.5gの白色の固形物を得た。この粗製の固形物をトリフルオロ酢酸(90mL)のCH2Cl2(90mL)中溶液で処理し、2.5時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そのあとCH2Cl2(600mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、黒っぽいオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(50:1 CH2Cl2/MeOH)による精製により(1)(8.9g)を淡黄色の油状物として得た。Rf(50:1 CH2Cl2:MeOH/シリカゲル)=0.2。
4,4’−ビフェニルジカルボン酸(2)(1.360g、5.61mmol)のDMF(180mL)中懸濁液にBOP(2.007g、4.54mmol)とDIEA(1.7mL、9.8mmol)を加えた。(1)(944mg、3.00mmol)のDMF(20mL)中溶液を加え、この反応物を18時間撹拌した。この溶液をEtOAc(250mL)で希釈し、1.0M HCl(500mL)で洗浄した。この水層をEtOAc(250mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を1.0M HCl(250mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の黄色の固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(60:1 CH2Cl2/MeOH)による精製により210mgの(3)(13%収率)を黄色の固形物として得た。Rf=0.80(10:1 CH2Cl2/MeOH);LRMS(ES+)m/z 539.1(C32H30N2O6+H539.22は必要)。
(3)(200mg、0.371mmol)、EDCI(78mg、0.407mmol)、及びHOBt(52mg、0.385mmol)のDMF(2mL)中溶液にt−ブチルN−(3−アミノプロピル)カルバマート(4)(71mg、0.407mmol)とDIEA(180mL、1.0mmol)を加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、1.0M HCl(2×60mL)、飽和NaHCO3(2×60mL)、H2O(3×60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の白色の固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(25:1 CH2Cl2/MeOH)による精製により194mg(75%収率)の(5)を白色の固形物として得た。Rf=0.15(50:1 CH2Cl2/MeOH);LRMS(ES+)m/z 695.2(C40H46N4O7+Hは695.35必要)。
(5)(190mg、0.273mmol)のTHF(5mL)+MeOH(3mL)中溶液にPd(OH)2(20%/C、20mg、0.04mmol)を投入し、水素雰囲気下(バルーン圧)で16時間撹拌した。この粗製の混合物を2:1 MeOH/THF(15mL)で溶離するセライトのプラグに通して濾過し、濃縮して、オレンジ色のシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(5:1:1 THF/MeOH/CH2Cl2)による精製により110mg(78%収率)の(6)を白色の泡状物(融点75〜77℃)として得た。Rf=0.20(10:1 CH2Cl2/MeOH);LRMS(ES+)m/z 515.4(C26H34N4O7+Hは515.26必要)。
(6)(80mg、0.155mmol)が入っているフラスコを50%TFA/CH2Cl2(6.0mL)で処理し、2.5時間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して褐色のシロップを得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜70%、0.1%TFA、UV分析300nm、36分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、14mg(21%収率)の(7)を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 415.3(C21H26N4O5 +Hは415.20必要);RP−HPLC(300nm、36分ラン)18.2分。
N−(2−(N−ヒドロキシカルバモイル)(2S)−2−{[4−(4−エチルフェニル)フェニル]カルボニルアミノ}エチル)アセトアミド(4)の合成
3−アセチルアミノ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸(2)の調製
無水酢酸(425uL)/THF(5mL)をFmoc−DAP−H(1)(980mg、3.0mmol)及びピリジン(483uL、6.0mmol)のTHF(15mL)中濁った混合物に撹拌しながら室温にて加えた。LCMSによれば、4時間後には、この透明な淡黄色の溶液は、完全に反応していた。この反応物を減圧下で蒸発させた。この残留物をEtOAc(150ml)に溶解させ、0.1M NaHSO4(50ml)、水(50ml)、飽和ブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1.1gの粗製生成物を白色の固形物として得た。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製して0.99g(90%収率)の(2)を得た。
(2)(980mg、0.56mmol)、HATU(0.146g、0.56mmol)のNMP(1.7mL)中溶液を作り出した。2分の震盪の後、この活性化された酸を脱プロトン化されたH2N−O−Trtレジン(120mg、0.113mmol)に震盪しながら室温にて加えた。レジンからのFmoc基の脱保護は20%ピペリジン/DMF(4mL)を2時間2回用いて行った。レジンを液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。20時間震盪した後、反応物を液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。このレジン(3)を乾燥させ、そのまま次の反応で用いた。
レジン(3)を20%ピペリジン/DMF(4mL)で2時間2回処理した。このレジンを液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。レジンを真空で乾燥させた。4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(91mg、0.4mmol)、HATU(152g、0.4mmol)のNMP(1.0mL)中溶液を作り出した。2分の震盪の後、この活性化された酸を脱プロトン化されたH−DAP(Ac)−Trtレジン(120mg、0.113mmol)に震盪しながら室温にて加えた。18時間震盪した後、この反応物を液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。レジンを真空で乾燥させた。TFA(500uL)、DCM(500uL)及び水(50uL)の溶液で25分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なDCM(2ml)で洗浄した。合わせたTFA及びDCMのフラクションを減圧下で蒸発させた。この残留物をCH3CN/水(1:1)(10mL)で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 カラムを用いた。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体の残留物をもう一度CH3CN/水(1:1)(5mL)から凍結乾燥させて、8.6mgの不純物を含まない生成物(4)(およそ21%収率)を得た。
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(1−ヒドロキシカルバモイル−2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド(3)の合成
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−アミドトリチルレジン(2)の調製
Pd(PPh3)4(438mg、0.35mmol)を、ビフェニル−DAP(Alloc)−Trtレジン(1)(500mg、0.35mmol)、ジメチルバルビツル酸(600mg、3.5mmol)及びPPh3(438mg、0.35mmol)/DCM(11mL)が入っているバイアルにアルゴン下の室温にて加えた。この混合物をアルゴンでスパージし、16時間震盪した。この鮮やかな黄色の混合物を液抜きし、DMF(8×10ml)及びDCM(8×10)で洗浄した。このレジンを真空で乾燥させて、脱プロトン化されたDAPレジン(2)を得た。
メタンスルホニルクロリド(85uL、1.1mmol)を、脱プロトン化DAPレジン(2)(160mg、0.11mmol)及びルチジン(190uL、1.6mmol)のDCM(1.5ml)中混合物に加えた。16時間震盪した後、この混合物を液抜きし、DMF 10×2ml)及びDCM(5×2ml)で洗浄した。TFA/水(4:1)(1.5ml)で処理することにより生成物をレジンから開裂させた。45分間震盪した後、濾過によりレジンからTFA溶液を回収し、そしてレジンをTFA(1ml)及びTFA/水(1:1)(10ml)で洗浄した。合わせたTFAフラクションを減圧下で赤色がかった褐色の固形物まで濃縮した。LCMSにより同定されるこの生成物を、22ml/分の4%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体残留物をもう一度CH3CN/水(1:1)(5mL)から凍結乾燥させて、4mgの不純物を含まない生成物を白色の固形物(3)(およそ9%収率)として得た。
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸[2−(3,3−ジメチル−ウレイド)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−アミド(3)の合成(上記実施例9の(2)から続く)
ジメチルカルバミルクロリド(103mg、0.96mmol)を脱プロトン化されたDAPレジン(2)(125mg、0.096mmol)及びルチジン(225uL、1.92mmol)のDCM(1.5ml)中混合物に加えた。室温にて5時間撹拌したあと、この混合物を液抜きし、DCM(5×2ml)、DMF(5×2ml)及びDCM(5×2ml)で洗浄した。TFA/水(4:1)(1.5ml)で処理することにより生成物をレジンから開裂させた。45分間震盪した後、濾過によりTFA溶液をレジンから回収し、そしてレジンをTFA/水(1:1)(2ml)で洗浄した。合わせたTFAフラクションを減圧下で赤色がかった茶褐色の固形物まで濃縮した。LCMSにより同定されるこの生成物を、22ml/分の4%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体残留物をもう一度CH3CN/水(1:1)(5mL)から凍結乾燥させて、5mgの不純物を含まない生成物を白色の固形物(3)(およそ13%収率)として得た。
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−アミド(2)の合成
NaBH3CN(3.1mg、0.05mmol)、続いて酢酸(6uL、1.0mmol)を、4ml バイアル中のビフェニル−DAP−ヒドロキサマート(1)(20mg、0.096mmol)及びBoc−アミノ−アセトアルデヒド(6.4mg、0.4mmol)のMeOH(1.5mL)中撹拌懸濁液に加えた。反応をLCMSにより追跡した。12時間撹拌した後、この濁った反応物は、たったの50%完結であった。この反応物を減圧下で濃厚なスラリーまで濃縮し、これをDMSOに溶解させた。生成物を、22ml/分の3%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この乾燥粉末をCH3CN/水(1:1)(1mL)+1M HCl(700uL)に溶解させた。50℃で75分間加熱した後、この反応混合物をもう一度乾固まで凍結乾燥させて、7.1mgの(2)を2xHCl塩白色粉末(およそ17%収率)として生成させた。
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)1S,2R)−2−ヒドロキシプロピル)[4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルボキサミドの合成
4−フェニルエチニル−安息香酸(3)の調製
アルゴン下の丸底フラスコ中で4−ヨード−安息香酸メチルエステル(1)(20.0g、76.34mmol)、エチニル−ベンゼン(2)(8.56g、83.96mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.65g、0.92mmol)、及びCuI(0.35g、1.83mmol)をTHF(110mL)と混合した。この乾燥THFは、使用直前に乾燥、酸素を含まないアルゴンで少なくとも5分間スパージしたものである。反応物を10℃まで冷却させてTEA(16mL)を加えた。冷却バスを取り外し、反応物をアルゴン下のRTにて撹拌した。2.5時間後、反応物をEtOAc(400mL)で希釈し、その固形物をセライトのパッドで濾別した。この有機濾液を1M HCl(60ml)、飽和NaHCO3(60ml)水溶液、水(60ml)、ブライン(60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製の固形物メチルエステルをMeOH(400ml)、6M NaOH(30ml)及び水(50ml)に溶解させた。この反応物を70℃にて透明な溶液が生成されるまで撹拌した(約1時間)。LCMSにより反応を追跡することができた。反応物を冷却させ、水(500ml)及びヘキサン(100ml)で希釈した。pHをpH6〜7に調整した。生成した白色の固形物を回収し、水(3×60ml)及びヘキサン(3×60ml)で洗浄した。この固形物(3)を真空で乾燥させて17.3g(99%純度のおよそ所定量の収率)を得た。
トレオニンメチルエステル(1.66g、9.8mmol)とDIEA(1.53ml、8.8mmol)のDMF(10mL)中溶液を(3)(1.55g、7.0mmol)とDIEA(1.53ml、8.8mmol)のDMF(11mL)中撹拌溶液に室温にて加えた。12時間後、この反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、0.5M HCl(2×60ml)、NaHCO3飽和水溶液(60ml)、50%希釈ブライン(60ml)、飽和ブライン(60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。真空で乾燥させて、2.34gの白色の固形物(4)を得た(99%純度のおよそ所定量の収率)。
(4)(2.34g、7.0mmol)のMeOH(20mL)+DCM(30mL)中溶液をヒドロキシルアミンHCl塩(4.81g、70.0mmol)及びNaOMe(4.16g、77.0mmol)のMeOH(30ml)中冷却(−10℃バス)懸濁液に加えた。LCMSにより反応を追跡した。2時間撹拌した後、反応は、50%完結で行き詰っているように見えた。さらなる1当量のNaOMe(0.416g)を加えた。3時間後、反応は、75%完結であった。さらなる0.5当量のNaOMe(0.21g)を加えた。4時間後、反応は、90%完結であった。さらなる0.15当量のNaOMe(0.064g)を加え、全部で12.65当量のNaOMeを加えた。反応物のpHは、11〜12の間にあり、約95%完結に反応していた。反応物をEtOAc(500ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×60ml)、50%希釈ブライン(60ml)、飽和ブライン(60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を最少量のDMAに溶解させた。生成物を、2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を行う逆相Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。TFA塩としてのこの生成物をAcCN/水(50:50)(80ml)、1N HCl水溶液(13当量)に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、1.3gの白色の粉末(5)を55%収率及び>97%純度で得た。
3−(R)−アミノ−2−(S)−(3−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−ブチル−ヒドロキサム酸(10)の合成
3−(R)−アジド−2−(S)−(3−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−酪酸メチルエステル(9)の調製
上記実施例12で得た化合物(3)を用いて上記実施例5中の化合物(6)に対しての手順と同じ手順で化合物(9)を作り出した。生成物(9)を92%収率(952mg)で得た。HPLC(220nm、41分ラン)32.64分;HPLC(220nm、17分ラン)15.08分 LCMS:LC(214nm)3.16分、MS(ES+)m/z 363.1(C20H18N4O3+Hは363.14必要)。
室温にてトリフェニルホスフィン(526mg、2.0mmol)を(9)(726mg、2.0mmol)の撹拌溶液に加えた。TLC(EtOAc/Hex(2:1))及びLCMSにより判定したところ3日後に反応は完結に到達していた。この反応物を減圧下で濃縮して、象牙色をした固形物を得た。この粗製のアミノ−ホスフィンをMeOH(20mL)に溶解させて、淡黄色の溶液を得た。このアミノ−ホスフィンの溶液にヒドロキシルアミンHCl塩(1.4g、20.0mmol)、続いて新鮮な固体NaOMe粉末(1.3g、24.0mmol)を順次加えて、牛乳様のpH10懸濁液を作り出した。36時間後、LCMSによれば反応は完結していた。この反応物を減圧下で蒸発させて黄色の固形物を得、これを真空で乾燥させた。この粗製の生成物(2.75g)をエーテル(3×50mL)で粉砕させて、不純物(P(O)Ph3)を除去し、そのあと15分間の超音波処理で純EtOH(120mL)に溶解させた。細かい白色の粉末を吸引濾別し、そしてその透明な黄色のエタノール部分を少量まで濃縮した。この粗製の生成物をDMSO(8mL)に溶解させ、5から70%までの勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を55分で行う分取HPLC(Ultro 120 C18 75×300mmカラム)により精製した。精製したフラクションを一緒に貯留し、乾固まで凍結乾燥させた。TFA塩としてのこの生成物をAcCN/水(50:50)(100ml)、1N HCl水溶液(1当量)に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、325mgの(10)を淡黄色のHCl塩としての粉末(43%収率)を得た。HPLC(220nm、41分ラン)18.31分;HPLC(220nm、17分ラン)9.11分;LCMS:LC(214nm)1.91分、MS(ES+)m/z 338.1(C19H19N3O3+Hは338.14必要)。
(実施例14)
4−({4−[(アミノアセチル)アミノ]フェニル}エチニル)−N−[(1S)−1−(アミノメチル)−2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
2−N−Boc−アミノ−N−(4−ヨード−フェニル)−アセトアミド(2)の調製
Boc−Gly−OH(1.752g、10.0mmol)のDCM(18mL)+DMF(1mL)中溶液をEDCI(1.994g、10.4mmol)及びHOBt(1.351g、10.0mmol)で処理した。15分撹拌した後、4−ヨードアニリン(1)(2.290g、10.4mmol)を加え、反応をTLC(25:1 DCM/MeOH(Rf=0.6))により追跡した。24時間後、溶液をEtOAc(250mL)で希釈し、1.0M HCl(3×100mL)、飽和NaHCO3(3×100mL)、ブライン(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して2.900g(77%収率)の(2)を白色の固形物として得た。
ジエチルアミン(3.5mL、20.0mmol)を4−エチニル安息香酸(3)(910mg、6.22mmol)、H−Dap(Boc)−OMeヒドロクロリド(1.903g、7.47mmol)、EDCI(1.432g、7.47mmol)、及びHOBt(910mg、6.73mmol)のDMF(50.0mL)中撹拌溶液に加えた。20時間撹拌した後、この反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、1.0M HCl(2×100mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)、H2O(4×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、2.140g(99%収率)の(4)を黄褐色の固形物(融点=110〜111℃)として得た。LCMS(ES+)m/z 346.9(Cl8H22N2O5+Hは347.10必要)。
メチル(2S)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−2−[(4−エチニルフェニル)カルボニルアミノ]プロパノアート(4)(200mg、0.577mmol)及び2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−N−(4−ヨードフェニル)アセトアミド(2)(476mg、1.26mmol)の懸濁液にEt3N(350mL、2.5mmol)を加えた。この溶液をN2気流で数分間パージし、PdCl2(PPh3)2(20mg、0.028mmol)及びCuI(10.6mg、0.055mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度にて22時間撹拌し、このあとロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30:1 CH2Cl2/MeOH)によりこの粗製の黒色の残留物を2回クロマトグラフィー処理して285mg(83%)の(5)を黄色の泡状物として得た。
0℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド(98mg、1.41mmol)のMeOH(1.3mL)中溶液に25重量%NaOMe(460mg、2.13mmol)を加えた。この溶液を0℃で15分間撹拌し、そのあと(5)(279mg、0.469mmol)のTHF(1.5mL)+MeOH(0.6mL)中溶液を投入した。この反応物を0℃にて30分間及び室温にて2.5時間撹拌した。この反応混合物を4:1 CHCl3/iPrOH(50mL)で希釈し、0.1M HCl(30mL)で洗浄した。層を分離させ、水層をもう一度4:1 CHCl3/iPrOH(30ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製の残留物を10:1 CH2Cl2/MeOH(4mL)に懸濁させ、濾過し、そして50:1 CH2Cl2/MeOH(2mL)及びEt2O(10mL)で洗浄し、180mg(64%)の(6)を白色の粉末として得た。
(6)(130mg、0.218mmol)が入っているオーブン乾燥フラスコに1:1 TFA/CH2Cl2(2.5mL)を加えた。得られたピンク色の溶液を2時間撹拌し、濃縮して、ピンク色のガム状物を得た。この粗製の残留物をCH2Cl2(4mL)で濯ぎ洗いし、ロータリーエバポレーターで濃縮して、THF(2mL)及びMeOH(0.4mL)に溶解させた。4M HCl/ジオキサン(200mL)溶液を加え、得られた沈殿物を濾過し、そしてEt2O(10mL)で洗浄して90mgの(7)を淡褐色の粉末として得た。
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステルの調製
DIEA(9.7ml、55.1mmol)を4−ヨード−安息香酸(5.49g、22.2mmol)、HOAT(3.08g、22.6mmol)、EDC(4.33g、22.6mmol)のDMF(85ml)中撹拌溶液に加えた。2分後、H−DAP(Boc)−OMe(1)を1回で加えた。12時間後、LCMSにより反応は完結と判明した。この反応物をEtOAc/ヘキサン(1:1)(500ml)で希釈した。有機相を1N HCl(2×80ml)、1N NaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、飽和ブライン(80ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、9.3gの生成物(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル)を93%収率で得た。上述した実施例と同じようにしてこの生成物を類似体に変換させた。
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S,2R)−2−ヒドロキシプロピル)(4−{2−[4−(モルホリン4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボキサミド(5)
(2S、3R)−2−[4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノl−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(3)の調製
(2S,3R)−メチル−2−(4−エチニルベンズアミド)−3−ヒドロキシブタノアート(1)(745mg、2.85mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(2)(902mg、3.89mmol)、及びEt3N(900mL、6.5mmol)のTHF(50mL)中溶液をN2気流で2分間パージし、そのあとPdCl2(PPh3)2(70mg、0.10mmol)及びCuI(34mg、0.18mmol)で処理した。この反応混合物を40時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(40:1 DCM/MeOH)により精製して、0.833g(80%収率)の(3)を淡黄色の粉末(融点=143〜144℃)として得た。Rf=0.3(25:1 DCM/MeOH);LRMS(ES+)m/z 366.1(C21H19NO5 +Hは366.13必要);HPLC(300nm、47分)15.3分。
N2雰囲気下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.670g、3.16mmol)をベンズアルデヒド(3)(0.822g、2.25mmol)及びモルホリン(260mL、2.97mmol)のTHF(15mL)中溶液に加え、TLC(25:1 DCM/MeOH、Rf=0.2)により反応を追跡した。4時間撹拌した後、この反応混合物を飽和NaHCO3(150mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(35:1 DCM/MeOH)による精製により0.844g(86%収率)の(4)をねばねばした白色の泡状物として得た。
N2雰囲気下の0℃にてナトリウムメトキシド(25重量%/MeOH、1.860g、8.60mmol)をヒドロキシルアミンヒドロクロリド(400mg、5.76mmol)の無水MeOH(5mL)中撹拌溶液に加えた。20分撹拌した後、メチルエステル(4)(829mg、1.90mmol)の1:1 MeOH/THF(6mL)中溶液を加え、この反応混合物を0℃で1時間及び室温で4時間撹拌した。この反応物を1.0M HCl(6mL)でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮して有機溶媒を除去し、DMSO(4mL)で希釈した。分析RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜35%、0.1%TFA、UV分析300nm、16分)により85%の純度が粗製の生成物混合物に対してしめされた。分取RP−HPLCによる精製及び回収されたフラクションの凍結乾燥により701mg(81%)の(5)をフワフワした白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 438.1(C24H27N3O5+Hは438.20必要);RP−HPLC(300nm、16分ラン)8.7分。
(実施例16)
4−[(4−{[(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ}フェニル)エチニル]−N−{(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニルプロピル}ベンズアミドの合成
レジンを、DCMを加え30分間震盪することにより予膨潤させた。レジンを液抜きし、DMF中20%ピペリジンを加え、レジンを1.25時間震盪し、そして最後に液抜きし、2×DMF及び2×DCMで洗浄した。完全に液抜きしてから、20%ピペリジン/DMFを加えて、開裂を1.25時間で達成した。レジンを4×DMF、4×DCM洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコに、アミノ酸(Fmoc−Thr tBu−OH、又はFmoc−DAP Boc−OH、4当量)を混合し、HATU(4当量)、DMF(60ml)及びヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(8当量)を加え、2〜3分間撹拌した。この混合物をレジンに加え、20〜24時間震盪した。その後、レジンを液抜きし、標準洗浄(1×DCM、4×DMF及び4×DCM)を行った。Fmocを、アミノ酸から、20%ピペリジン/DMFを加えて1.25時間震盪し、液抜きし、そして標準洗浄(1×DCM、4×DMF及び4×DCM)を行うことによって脱離させた。
4−ヨード安息香酸(4当量)、HBTU(4当量)、DMF(60mL)の混合物を数分間震盪した。ヒューニッヒ塩基(8当量)を続いて加え、この混合物をさらに2〜3分間震盪した。この予活性化混合物をこのあと調製Thr又はDAPレジン(Fmocは除去、7.5g、5.775mmol)に加えた。この反応物を12〜16時間震盪し、そのあと標準洗浄(1×DCM、4×DMF及び4×DCM)した。
4−ヨード安息香酸レジン(4g、3.08mmol)に4−アミノフェニルアセチレン(3当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.04当量)、CuI(0.08当量)及びTHF(アルゴンでパージ済み)を加えた。1分間混合した後、TEA(4.5当量)を加え、この反応物をアルゴン下のRTにて12時間震盪した。
アニリンレジン(4g、3.08mmol)にDCM(30mL)ルチジン(10当量)を加え、1分間震盪した。ブロモアセチルクロリド(8当量)/DCM(5mL)をゆっくり加えた。添加した後、このスラリーを1.5〜1.75時間震盪した。続いて液抜きし、2×DCM、4×DMF及び4×DCMによる洗浄をそのあと行った。
ブロモアセチルレジン(125mg)に、NMP(1.5mL)、続いてアミン(0.2g又はml、すなわち過剰)を加え、このスラリーをRTにて12〜16時間震盪した。この塩を中和するために、TEAを加えた。イミダゾールを38℃で24時間加熱した(アニリンの場合は、38℃で48時間加熱した)。この反応混合物を液抜きし、4×DMF及び4×DCM洗浄した。
レジン(125mg)をTFA/水(80:20 v/v)(1.5mL)にRTで45分間浸した。開裂後この溶液を回収し、レジンをさらなるTFA/水混合物(0.75ml)で洗浄した。このTFA/生成物溶液にアセトニトリル/水溶液(1:1 v/v、10ml)及び不純物を含まない水(2.5ml)を加えた。この混合物を液体窒素中で15分間凍結させて凍結乾燥させた。この乾燥残留物をアセトニトリル/水溶液(1:1 v/v、10mL)にもう一度溶解させ、続いて1M HCl水溶液(塩基性窒素当たり1.2当量)を加え、凍結させ、そして粉末に凍結乾燥させた。
(実施例17)
(1S,2R)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(3−ニトロ−フェニルエチニル)−ベンズアミド
(1S,2R)−N−(2−tert−ブトキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−エチニル−ベンズアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(3)の調製
Fmoc−トレオニンレジン(1)(0.522g、0.365mmol、0.70mmol)をDCM(5mL)中で2時間膨潤させた。このレジンを20%ピペリジン/DMF(6mL)で1時間処理し、DMF(4×6mL)及びDCM(4×6mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−エチニル安息香酸(2)(0.160g、1.10mmol)、DIC(0.280mL、1.79mmol)、HOBt(0.148g、1.10mmol)及びDIEA(0.4mL、2.30mmol)をDCM(1mL)+DMF(4mL)に溶解させ、15分撹拌し、このレジンに加えた。36時間震盪した後、この混合物を液抜きし、DMF(4×6mL)及びDCM(4×6mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、0.495gの(3)を黄色のレジンとして得た。
レジン(3)(100mg、0.070mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。1−ヨード−3−ニトロベンゼン(4)(87.1mg、0.350mmol)及びEt3N(150mL、1.10mmol)のDMF(1.5mL)中溶液をN2バブル気流で2分間パージし、レジンに加えた。5分間混合した後、PdCl2(PPh3)2(10.0mg、0.014mmol)及びCuI(7.0mg、0.036mmol)を加え、この混合物を26時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、28分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、6.0mg(22%収率)の(5)を白色の泡状物として得た。LRMS(ES+)m/z 384.2(C19H17N3O6+Hは384.15必要);RP−HPLC(300nm、28分ラン)15.2分。
(実施例18)
(1S)−N−(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−ベンズアミド(5)
(1S)−N−(2−(Boc)−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−エチニル−ベンズ−アミド担持ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(3)の調製
Fmoc−Dapレジン(1)(1.330g、0.931mmol、0.70mmol/g)をDCM(15mL)中で2時間膨潤させ、液抜きした。このレジンを20%ピペリジン/DMF(20mL)で1時間処理し、DMF(3×15mL)及びDCM(3×15mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−エチニル安息香酸(2)(0.408g、2.793mmol)、DIC(0.70mL、4.470mmol)、HOBt(0.377g、2.793mmol)及びDIEA(1.0mL、5.7mmol)をDCM(10mL)+DMF(2mL)に溶解させ、15分撹拌し、このレジンに加えた。36時間震盪した後、この混合物を液抜きし、DMF(3×15mL)及びDCM(3×15mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、1.290gの(3)を黄色のレジンとして得た。
レジン(3)(120mg、0.084mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。4−(トリフルオロメトキシ)ヨードベンゼン(4)(96.8mg、0.336mmol)及びEt3N(150mL、1.10mmol)のDMF(2.0mL)中溶液をN2バブル気流で2分間パージし、このレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl2(PPh3)2(18.0mg、0.025mmol)及びCuI(8.0mg、0.042mmol)を加え、この混合物を24時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(2.0mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートTFA(3.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜55%、0.1%TFA、UV分析300nm、28分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、9.0mg(25%収率)の(5)を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 408.0(C19H16F3N3O4+Hは408.11必要);RP−HPLC(300nm、28分ラン)18.0分。
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S,2R)−2−ヒドロキシプロピル)[4−(4−フェニルブタ−1,3−ジイニル)フェニル]カルボキサミドの合成
Wang, S., et al., J.Org.Chem. 1999, 64, 8873-8879の方法により4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(2)を作り出した。
室温にて3M NaOH水溶液(20mL)をメチルエステル(4)(1.45g、5.6mmol)のMeOH(100mL)中撹拌溶液に加えた。この反応溶液を還流に45分間反応が透明に変わるまで還流に加熱した。TLC及びHPLCによればすべての出発物質はなくなっていた。この反応物を室温まで冷却させ、一部のMeOH(およそ50mL)を、減圧下で蒸発させることにより除去した。この混合物に水(100mL)を加えた。この撹拌溶液に濃HClを、滴下で、pH紙(pH2)による酸性となるまで加えた。生成した白色の沈殿物を吸引濾過により回収した。この固形物を水(3×20ml)及びヘキサン(2×20mL)で洗浄し、乾燥の後、1.35gの(5)を99%収率で得た。
N−[(1S)−1−(アミノメチル)−2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]−4−[4−(4−アミノフェニル)ブタ−1,3−ジイニル]ベンズアミドの合成
2−{4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(2)の調製
DIEA(10.5ml、60.3mmol)を4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(1)(5.0g、19.1mmol)、HOBT(2.72g、20.1mmol)、EDC(3.85g、20.1mmol)のDMF(80ml)中撹拌溶液に加えた。2分後、H−DAP(Boc)−OMe(5.12g、2.1mmol)を1回で加えた。室温にて12時間後、LCMSにより反応は完結と判明した。この反応物をEtOAc/ヘキサン(4:1)(500ml)で希釈した。有機相を1N NaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、飽和ブライン(80ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をEtOAc/ヘキサン(4:1)で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、8.02gの(2)を91%収率で得た。続いての(2)の最終ヒドロキサム酸への変換をN−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(化合物5)の合成についての実施例12で述べた方法に従って行った。
4−(4−トリメチルシラニル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸メチルエステル(3)の調製
光の不存在下のN2雰囲気下でメチル4−ヨードベンゾアート(2)(4.510g、17.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(483mg、0.690mmol)、及びCuI(262mg、1.37mmol)のCH3CN(50mL)中溶液を0℃まで冷却させた。トリエチルアミン(7.2mL、52.0mmol)を加え、その後にトリメチルシリル−1,3−ブタジイン(1)(5.240g、42.8mmol)を加え、この反応物を0℃にて3時間及び周囲温度にて30時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して粗製黒色残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/EtOAc)により精製して、3.450g(79%収率)の(3)を褐色の固形物(融点=67−68℃)として得た。
光の不存在下で水酸化カリウム(3.700g、65.9mmol)をH2O(10mL)に溶解させて(3)(3.420g、13.5mmol)のTHF(26mL)中溶液に加えた。16時間撹拌した後、この反応物を1.0M HCl(120mL)でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、1:1ヘキサン/ベンゼン(150mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、2.100g(91%収率、98%純度)の(4)を褐色の固形物(融点>230℃)として得た。ジイン(4)は室温では不安定であることが判明したがこれは0℃ではTLCで観測されるほんの少量の分解を伴って数週間保存できた。Rf=0.2(4:1ヘキサン/EtOAc);HPLC(300nm、28分ラン)16.0分;LRMS(ES+)m/z 171.0(C11H6O2+Hは171.04必要)。
(実施例20)
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S)−2−アミノエチル){4−[4−(3−ニトロフェニル)ブタ−1,3−ジイニル]フェニル}カルボキサミド(6)
Fmoc−Dap(Boc)−NHOH/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(2)の調製
N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(1)(3.288g、2.53mmol、0.77mmol/g、Novabiochem)のDCM(40mL)中懸濁液を2時間震盪し、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(40mL)で1時間処理し、DMF(2×40mL)で洗浄し、2回目として20%ピペリジン/DMF(40mL)で処理し、DMF(3×40mL)及びDCM(3×40mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、Fmoc−Dap(Boc)−OH(3.175g、7.44mmol)、HATU(2.829g、7.44mmol)及びDIEA(4.3mL、24.7mmol)をDMF(35mL)に溶解させ、3分撹拌してこのレジンに加えた。48時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、3.530gの(2)を黄色のレジンとして得た。
レジン(2)(3.530g、2.53mmol、0.71mmol/g)をDCM(40mL)中で2時間膨潤させ、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(40mL)で1時間処理し、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−ブタ−1,3−ジイニル−安息香酸(3)(1.076g、6.32mmol)、EDCI(1.457g、7.60mmol)、HOBt(1.048g、7.75mmol)及びDIEA(2.2mL、12.6mmol)をDCM(25mL)及びDMF(5mL)に溶解させ、45分の撹拌をしてこのレジンに加えた。48時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、3.35gの(4)を淡褐色のレジンとして得た。
レジン(4)(176mg、0.135mmol)をDCM(3mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。1−ヨード−3−ニトロベンゼン(5)(118mg、0.474mmol)及びEt3N(200mL、1.43mmol)のDMF(3.0mL)中溶液をN2バブル気流で2分間パージしてこのレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl2(PPh3)2(6.0mg、0.009mmol)及びCuI(10.0mg、0.052mmol)を加え、この混合物を36時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(4×3mL)、DCM(4×3mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(2mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(2mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(4.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、30分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、12.0mg(22%)の470を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 392.9(C20H16N4O5+Hは393.11必要);RP−HPLC(300nm、30分ラン)14.9分。
(実施例21)
N−((2S)−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−{4−[4−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−ベンズアミド(3)
(1S)−N−(2−(Boc)−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−エチニル−ベンズ−アミド/ヒドロキシルアミン−2−クロロレジン(1)(145mg、0.111mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。4−エチニルベンズアミド(2)(124mg、0.288mmol)及びEt3N(100mL、0.72mmol)のDMF(2.0mL)中溶液を加え、このレジンを5分間撹拌した。PdCl2(PPh3)2(21mg、0.030mmol)+CuI(22mg、0.110mmol)の混合物を加え、レジンを60時間撹拌した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜55%、0.1%TFA、UV分析300nm、26分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、2.6mg(5%収率)の(3)を得た。LRMS(ES+)m/z 434.0(C23H23N5O4+Hは434.19必要);RP−HPLC(300nm、26分ラン)15.3分。
(2S、3R)−2−N−Fmoc−アミノ−3−tert−ブトキシ−N−ヒドロキシ−ブチルアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(2)の調製
N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(1)(3.188g、2.45mmol、0.77mmol/g、Novabiochem)のDCM(40mL)中懸濁液を2時間震盪し、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(40mL)で1時間処理し、DMF(2×40mL)で洗浄し、2回目として20%ピペリジン/DMF(40mL)で処理し、DMF(3×40mL)及びDCM(3×40mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、Fmoc−Thr(tBu)−OH(2.927g、7.36mmol)、HATU(2.798g、7.36mmol)及びDIEA(4.3mL、24.6mmol)をDMF(40mL)に溶解させ、3分撹拌してこのレジンに加えた。24時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、3.500gの(2)を黄色のレジンとして得た。
レジン(2)(2.030g、1.56mmol、0.77mmol/g)をDCM(20mL)中で2時間膨潤させ、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(20mL)で1時間処理し、DMF(4×20mL)及びDCM(4×20mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−ブタ−1,3−ジイニル−安息香酸(3)(0.617g、3.63mmol)、EDCI(0.834g、4.35mmol)、HOBt(0.588g、4.35mmol)及びDIEA(1.0mL、5.7mmol)をDCM(15mL)+DMF(4mL)に溶解させ、45分撹拌してこのレジンに加えた。36時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×20mL)及びDCM(4×20mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、1.900gの(4)を淡褐色のレジンとして得た。
(実施例22)
(2S,3R)−4−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(3)
レジン(1)(先の合成から得られたレジン(4))(100mg、0.077mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。3−ヨードベンジルアミンヒドロクロリド(2)(83.0mg、0.308mmol)及びEt3N(250mL、1.80mmol)のDMF(1.5mL)中溶液をN2バブル気流で2分間パージしてこのレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl2(PPh3)2(11.0mg、0.016mmol)及びCuI(7.0mg、0.037mmol)を加え、この混合物を36時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(4×2mL)、DCM(4×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.5mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(3.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、28分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、4.3mg(14%)の(3)を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 392.0(C22H21N3O4+Hは392.15必要);RP−HPLC(300nm、28分ラン)10.0分。
(実施例23)
(1S、2R)−N−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−メオルホイン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(4)
トレオニンジアセチレン系ベンズアルデヒド/レジン(3)の調製
レジン(1)(先の合成から得られたレジン(4))(1.00g、0.77mmol)をDCM(25mL)で14時間予膨潤させ、液抜きした。4−ヨードベンズアルデヒド(2)(715mg、3.08mmol)及びEt3N(1.00mL、7.17mmol)のDMF(20mL)中溶液をN2で2分間パージしてこのレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl2(PPh3)2(40.0mg、0.057mmol)及びCuI(19.0mg、0.100mmol)を加え、この反応物を48時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(4×20mL)、DCM(4×20mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、1.100gの(3)を暗黄色のレジンとして得た。
モルホリン(75mL、0.860mmol)及びトリメチルオルトホルマート(100mL、0.914mmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、レジン結着ジアセチレン系ベンズアルデヒド(3)が入っているTeflon張りネジ栓式バイアルに加えた。このレジンを10分間撹拌し、順次酢酸(100mL、1.75mmol)及びNaCNBH3(40.0mg、0.637nmmol)のMeOH(1.0mL)溶液で処理し、44時間震盪した。レジンを濾過し、DMF(3×3mL)及びDCM(3×3mL)で洗浄し、液抜きした。レジンからの開裂は、10%TFA/DCM(2.0mL)で処理し、20分間震盪することにより達成された。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(2.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(3.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の黄色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜35%、0.1%TFA、UV分析300nm、18分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、19.0mg(29%)の(4)をフワフワした黄色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 462.0(C26H27N3O5+Hは462.10必要);HPLC(300nm、18分ラン)10.3分。
(実施例24)
(1S,2R)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−{4−[4−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−ベンズアミド(5)
N−(2−トリチル−アミノ−エチル)−4−エチニル−ベンズアミド(3)の調製
4−エチニル安息香酸(1)(292mg、2.00mmol)、EDCI(382mg、2.00mmol)、及びHOBt(270mg、2.00mmol)のDMF(10mL)溶液にN−トリチルエチレンジアミン(2)(810mg、2.67mmol)とDIEA(1.4mL、8.0mmol)を加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、EtOAc(200mL)で希釈し、0.5M HCl(60mL)、飽和NaHCO3(2×60mL)、H2O(4×60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、836mg(97%収率)の(3)を白色の固形物(融点50〜51℃)として得た。Rf=0.40(1:1ヘキサン/EtOAc)。
レジン(4)(先の合成からのレジン(1))(150mg、0.116mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。4−エチニルベンズアミド(3)(151mg、0.350mmol)及びEt3N(150mL、1.10mmol)のDMF(2.0mL)中溶液を加え、このレジンを5分間撹拌した。PdCl2(PPh3)2(21mg、0.030mmol)とCuI(28mg、0.147mmol)の混合物を加え、レジンを60時間撹拌した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mIL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、26分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、2.0mg(4%収率)の(5)を得た。LRMS(ES+)m/z 449.1(C24H24N4O5 +Hは449.18必要);RP−HPLC(300nmn、26分ラン)17.0分。
(実施例25)
N−((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−ピリジン−3−イル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンズアミド(3)
(1S,2R)−N−(2−tert−ブトキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−エチニル−ベンズアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(1)(142mg、0.109mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。3−エチニルピリジン(2)(38mg、0.368mmol)+Et3N(200mL、1.4mmol)のDMF(2mL)中溶液を加え、このレジンを5分間撹拌した。PdCl2(PPh3)2(22mg、0.031mmol)とCuI(25mg、0.131mmol)の混合物を加え、レジンを72時間撹拌した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CH3CN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、24分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、4.4mg(11%収率)の(3)を得た。LRMS(ES+)m/z 364.0(C20H17N3O4+Hは364.13必要);RP−HPLC(300nm、24分ラン)11.2分。
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S,2R)−2−ヒドロキシ プロピル){4−[4−(6−モルホリン4−イル(3−ピリジル))ブタ−1,3−ジイニル]フェニル}カルボキサミド(5)の合成
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステルの調製
Wang ShenおよびSheela A.Thomas(Org.Lett. 2000, 2(18), 2857-2860)の方法に従って4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸を作り出した。
室温にて6M NaOH水溶液(15mL)を4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステル(9.06g、30mmol)のMeOH(350mL)中撹拌溶液に加えた。この反応溶液を還流に3時間加熱した。反応物は混合物のままであり、透明には変わらなかった。HPLC及びLCMSは、反応が副生成物を生成していることを示した。この反応物を室温まで冷却させ、一部のMeOH(およそ200mL)を、減圧下で蒸発させることにより除去した。この混合物に水(400mL)を加えた。濃HClをこの撹拌溶液にpH紙(pH2)による酸性となるまで加えた。生成した黄色の沈殿物を吸引濾過により回収した。この固形物を水(3×20ml)及びヘキサン(2×20mL)で洗浄して、粗製生成物を得た。HPLCは、混合物中にはおよそ40%の生成物があることを示した。この粗製の反応生成物を、溶離液としてEtOAc(8〜10%)/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この不純物を含まないフラクションを蒸発させ、真空で乾燥させて、4.2gの生成物(3)を50%収率で得た。
実施例26に対して用いたと同じ手順に従ってヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジンに予負荷されたtert−ブチル保護トレオニンに(3)をカップリングさせた。カップリングにはDIC及びHOBTを用いた。[N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジンはNovabiochemからcat.# 01−64−0165で購入した。]
N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(5)の調製
モルホリン(300uL)のNMP(1ml)中溶液を(4)(150mg、0.12mmol)が入っている バイアルに加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、85〜90℃で24時間加熱した。このレジンを液抜きし、DMF及びDCMで交互に数回洗浄した。TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機フラクションをCH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、2.2mgの不純物を含まない生成物(5)をそのTFA塩(およそ32%収率)として得た。
4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(4)の合成
2{4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−3−tert−ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサム酸トリチルレジン(3)の調製
DIEA(2.7ml、15.6mmol)を4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(2)(1.64g、6.3mmol)、HOBT(0.85g、6.3mmol)、DIC(0.98ml、6.3mmol)のDMF(50ml)中撹拌溶液に加えた。2分後、H−Thr(Boc)−NHO−Trtレジン(1)(5.8g、4.5mmol)を1回で加えた。[N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジンはNovabiochemからcat.# 01−64−0165で購入]。室温にて12時間後、LCMSにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、DMF及びDCMで交互にそれぞれ3回洗浄した。生成物(3)をさらに処理することなくそのまま続いての反応に用いた。
TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物(4)(120mg、0.09mmol)をレジン(3)から開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機物フラクションをCH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、2.2mgの不純物を含まない生成物をそのTFA塩として得た。大半のTFAを除去するための10当量のHClを含むCH3CN/水から生成物をもう一度凍結乾燥させて、2mgの(4)をそのHCl塩(およそ53%収率)として得た。
4−{4−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(6)の合成(上記実施例27の化合物(3)から続く)
2−{4−(4−[4−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−ベンゾイルアミノ)−3−tert−ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサマートトリチルレジン(5)の調製
ブロモ−アセチルクロリド(0.75g、0.58mmol)のDCM(2ml)溶液を(3)(0.75g、0.58mmol)、ルチジン(1.1ml、9.2mmol)及びDCM(4mL)の混合物に室温にて震盪しながら加えた。1.5時間震盪後、LCMSにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、DCM(2×10ml)、DMF(3×10mL)で洗浄し、そしてDCM(3×10mL)でもう一度洗浄した。このレジンを液抜きし、真空で乾燥させた。この生成物レジン(5)をさらに処理することなく続いての反応にそのまま用いた。
ジメチルアミン(0.2mL)のNMP(1.2ml)中溶液を(5)(125mg、0.09mmol)に室温にて震盪しながら加えた。12時間震盪後、LCMSにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、DCM(2×10)、DMF(3×10)そしてDCM(3×10)でもう一度洗浄した。TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物(6ml)をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機物フラクションをCH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。分取HPLCによりこの生成物を精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、2mgの不純物を含まない生成物(6)をそのTFA塩(およそ37%収率)として得た。
4−{4−[4−(2−アミノ−4−メチル−ペンタnoylアミノ)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(7)の合成(先の実施例27の化合物(3)から続く)
Fmoc−L−ロイシン(0.135g、0.38mmol)、HATU(0.146g、0.38mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を作り出した。2分震盪した後、この活性化された酸を(3)(125mg、0.09mmol)に室温にて震盪しながら加えた。36時間震盪後、反応物を液抜きし、DCM(2×4ml)、DMF(3×4 m1)そしてDCM(3×4mL)でもう一度洗浄した。レジンを20%ピペリジン/DMF(4ml)で2時間2回処理した。このレジンを液抜きし、DMF及びDCMで交互に数回洗浄した。TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機物フラクションをCH3CN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。分取HPLCによりこの粗製の生成物を精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、1.7mgの不純物を含まない生成物(7)をそのTFA塩(およそ30%収率)として得た。
H−アロ−Thr−OMe.HCl(化合物14−1)(CAS 79617−27−9、Chem−Impex、5g、29.5mmol)のCH2Cl2(30mL)+DIEA(15mL,88.5mmol)中溶液にトリチルブロミド(10g、32.4mmol)/CHCl3(30mL)を添加漏斗から滴下で0℃にて加えた。この反応混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌し、そうして水(2×10mL)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を濃厚な油状物として得たが、これは、真空で白色の結晶質物質に固化した。この固形物をエチルエーテルで処理し、30分間超音波処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄して、不純物を含まない生成物(14−2)(8g、21.3mmol、72%収率、分子量375.5)を白色の固形物として得た。
窒素下の0℃にある化合物(14−2)(6g、16mmol)、PPh3(4.2g、16mmol)のCH2Cl2(30mL)中混合物に撹拌しながらジエチルアゾジカルボキシラート(DIAD)(5.2g、25.6mmol)/CH2Cl2(5mL)をゆっくり加え、その後にジフェニルホスホン酸アジド(DPPA)/CH2Cl2(5mL)を加えた。この反応混合物を室温まで昇温させた。室温にて一晩撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をヘキサン/EtOAcで溶離するISCOシステムのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(14−3)(2.9g、およそ7.2mmol、45%分子量400.5)を黄色の油状物(NMRは、生成物中にはDIADがあることを示した)として得た。
化合物(14−3)(2.9g)のCH2Cl2(10mL)+HCl(5mL、4 M/ジオキサン)中混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をヘキサンで処理した。生成した懸濁液を濾過して、所望の生成物(14−4)(600mg、52%)を白色の固形物として得た。(別の方法として、化合物(14−3)をTHF(1g:8mL)に溶解することができ、0℃にてHCl 2M(3当量)/エーテルを加えらることができる。反応を昇温させ、およそ3時間後には完結する。この反応混合物をエーテルで希釈して生成物をHCl塩として沈殿させることができ、これを濾過し、エーテルで洗浄する。真空で乾燥した後、得られた白色の粉末はきわめて純粋であり、約86%収率、分子量158.2の遊離塩基及び194.2の1 HCl塩が得られる。さらなる精製は必要とされない。)
ジ−tert−ブチルジカルボナート(810mg、3.7mmol)、(2S,3R)−2−アミノ−3−アジド−酪酸メチルエステルヒドロクロリド(化合物14−4)(660mg、3.38mmol)及びDIEA(645μL、3.7mmol)のi−PrOH(10mL)中溶液を周囲温度に10時間維持した。この反応混合物を真空で蒸発させた。この残留物を水(4mL)に溶解させ、ヘキサン/エーテル(1:1)(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。この残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml(EtOAc);移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜50%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、化合物(14−5)(564mg、2.2mmol、65%収率、分子量258.3)を無色の油状物として得た。(別の方法として、反応を、1.2当量Boc2O+2.5当量DIEA/ACN(1g(14−5)/30mL ACN)を用いて行うこともできる。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、10〜15%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを集めて、98%収率、>98%純度を透明な油状物として得た。
化合物(14−5)(786mg、3.05mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、その後にPd/C(5重量%、200mg)を加えた。この反応混合物を周囲温度での水素化(Parr装置、80psi)に40分間付した。固体触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、化合物(14−6)(682mg、96%収率、分子量232.3)を無色の油状物として得た。
化合物(14−6)(682mg、2.94mmol)及びFmoc−OSu(1.04g、3.08mmol)のアセトン(5ml)中混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物をEtOAc(50ml)に溶解させ、5%NaHCO3(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。この残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml(EtOAc);移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜45%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、化合物(14−7)(1.10g、2.4mmol、82%収率、分子量454.5)を無色の油状物として得た。この油状物は真空下にある間に固化した。(別の方法として、溶媒として、アセトンの代わりにTHFを用いてもよい。また、反応を促進させるために1当量のDIEAを用いることが推奨される。DIEAは、Fmoc試薬の後に反応に加える。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1Mシトラート又は5%NaHSO4、水、5%NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させることができる。25%EtOAc/ヘキサンで溶離する標準的なシリカカラム精製を行って、99%純度及び91%収率を得ることができる。)
窒素下の周囲温度にて化合物(14−7)(1.10g、2.42mmol)を4N HCl/ジオキサン(8ml)に20分間溶解させた。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、その沈殿物を濾過し、エーテル(3×10mL)で洗浄した。 化合物(14)を真空で乾燥させて、その塩酸塩(840mg、2.15mmol、89%、分子量354.4遊離塩基、HCl塩390.4)を白色の固形物として得た。[M+H]=355.0。肘時間:4.11分 [Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/12分の勾配溶離、検出254nm]。
0℃の窒素下で無水塩化クロム(8.9g、73mmol、8当量)を100mL THFに溶解させた。トリヨードメタン(14.4g、37mmol、4当量)/150mL THFを滴下で10分で加えた。そのあと化合物(1S)(1.5g、9.1mmol、1当量)/20mL THFを滴下で加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌し、そのあと室温でさらに1時間撹拌した。この混合物を氷で冷やした水に注ぎ入れて、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を20%Na2S2O3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。この粗製の生成物をEtOAc/石油エーテル(0〜2%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物(1)(2.2g、85%)を得た。MS (m/z):[M+H]+=289.7。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):3.92 (s, 3H), 7.01〜7.05 (d, 1H), 7.33〜7.34 (d, 1H), 7.35〜7.36 (d, 1H), 7.44〜7.49 (d. 1H), 7.97〜7.98 (d, 1H), 7.99〜8.00 (d, 1H)。
窒素下の室温にて化合物(1)(2g、6.9mmol、1当量)、ジイソプロピルアミン(0.7g、6.9mmol、1当量)及びPdCl2(PPh3)2(0.24g、0.34mmol、0.05当量)を20mLのトリエチルアミンに溶解させた。この混合物を15分間撹拌し、その後に化合物(004)(1.4g、6.9mmol、1当量)を加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。この反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。このあと、この残留物を100mLのEtOAcで希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をEtOAc/石油エーテル(0〜10%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物(2)(1.5g、60%)を得た。MS(m/z):[M+H]+=362。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):2.32〜2.34 (d, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.54〜3.57 (t, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.77〜6.82 (d. 1H), 7.13〜7.18 (d, 1H), 7.32〜7.34 (d, 2H), 7.43〜7.45 (d, 2H), 7.68〜7.71 (d, 2H), 7.90〜7.93 (d, 2H)。
室温にて化合物(2)(1.5g、4.2mmol、1当量)を溶媒(THF:MeOH:H2O=1:1:1、20mL)に溶解させた。このあと、水酸化リチウム(0.35g、6.4mmol、2当量)を加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。酢酸によりpHを7に調整した。この混合物を1時間撹拌した。この固形物を濾過し、水(20mL)、エーテル20mLで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物(009)(0.9g、62%)を得た。MS(m/z):[M+H]+=348。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):2.32〜2.35 (t, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.54〜3.57 (t, 4H), 6.75〜6.80 (d. 1H), 7.12〜7.18 (d, 1H), 7.32〜7.35 (d, 2H), 7.43〜7.45 (d, 2H), 7.66〜7.68 (d, 2H), 7.88〜7.91 (d, 2H)。
化合物(1)(50g、0.21mol、1.0当量)のメタノール(500mL)溶液にNaBH4(20.5g、0.5mol、2.5当量)をゆっくり10℃下で1時間かけて加え、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水(300mL)でクエンチし、そしてEtOAc(300mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物(2)(49g、97%)を得た。
化合物(2)(9g、38.5mmol、1.0当量)、TBSCl(5.8g、38.5mmol、1.0当量)及びイミダゾール(5.3g、77mmol、2.0当量)のDMF(18mL)中溶液を45℃にて2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、水(200mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を高真空下で一晩乾燥させて、標題の化合物(3)(11.6g、87%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 4.64 (s, 2H), 7.09〜7.11 (d. 2H), 7.66〜7.69 (d, 2H)。
窒素下で、エチニルトリメチルシラン(3.929g、37mmol、1.1当量)を化合物(3)(11.6g、33.4mmol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(2.345g、3.34mmol、0.1当量)、CuI(0.636g、3.34mmol、0.1当量)及びi−Pr2NH(10.05mL)のTHF(無水、200ml)中溶液に室温にて加えた。この混合物を周囲温度にて3時間反応させた。次いで、沈殿物を単離した。この濾過ケイキをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(300mL)に溶解させ、水(50ml)、1M HCl水溶液(50ml)、水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル0〜2%)により精製して、標題の化合物(4)(9.2g、87%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):0.10 (s, 6H), 0.26 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.23〜7.26 (d. 2H), 7.42〜7.44 (d, 2H)。
化合物(4)(5.2g、16.4mmol、1.0当量)のメタノール(100mL)中溶液にKOH/メタノール(0.457g/5mL)でゆっくり10℃以下で処理し、次いでこの混合物を周囲温度で5分間反応させた。この反応混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させた。有機層を5%Na2CO3水溶液(50ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物(5)(4g、99%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 4.09 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 7.26〜7.29 (d. 2H), 7.41〜7.43 (d, 2H)。
窒素下で,(E)−メチル4−(2−ヨードビニル)ベンゾアート(1g、3.47mmol、1.0当量)を化合物(5)(0.855g、3.47mmol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.244g、0.347mmol、0.1当量)、CuI(0.066g、0.347mmol、0.1当量)及びi−Pr2NH(2mL)のTHF(無水、10mL)中溶液に室温にて加えた。この混合物を周囲温度で3時間反応させた。このあと、沈殿物を濾過した。この濾過ケイキをEtOAcで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(30ml)に溶解させ、水(10ml)、1M HCl水溶液(10ml)、水(10ml×2)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル0〜3%)により精製して、目的の化合物(010)(9.2g、86.6%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-CDCl3):0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.46〜6.52 (d. 1H), 7.01〜7.07 (d, 1H), 7.26〜7.31 (t, 2H), 7.43〜7.49 (m, 4H), 7.99〜8.02 (t,. 2H)。
4−(4−メトキシカルボキシフェニル)ピペリジンHCl(256mg、1.0mmol)、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(105μL、1.0mmol)及びK2CO3(250mg、1.8mmol)のDMF(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を水(30ml)で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、水(20ml)及びエーテル(20ml)で洗浄し、そして一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(1)(203mg、63%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]324.3(C20H21NO3+H、324.41必要)。
化合物(1)(200mg、0.62mmol)、NaBH(OAc)3(158mg、0.75mmol)及びモルホリン(60μL、0.68mmol)のDCM(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(225mg、92%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]308.1(C24H30N2O3+H、395.53必要)。
化合物(2)(225mg、0.57mmol)及び1M NaOH水溶液(10ml、10mmol)のジオキサン(6ml)中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液でpHおよそ6に酸性化した。揮発性の溶媒を真空で蒸発させた。生成した沈殿物を濾過し、水(10ml)及び冷エーテル(5mL)で洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の二塩酸塩(211mg、89%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]381.4(C23H28N2O3+H、381.50必要)。
化合物(3)(70mg、0.15mmol)、HATU(63g、0.17mmol)及びDIEA(131μL、0.75mmol)のDMF(800μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(37mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(73mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]496.3(C28H37N3O5+H、496.63必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(63mg、0.9mmol)のMeOH(2ml)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(308μL、4.5mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物4(73mg、0.15mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(41−5)の二トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]497.7(C27H36N4O5+H、497.62必要)。
N−Boc−4−(4−カルボキシフェニル)ピペリジン(305mg、1.0mmol)及び1M BH3 THF(3.1ml、3.1mmol)のTHF(3ml)中溶液を一晩周囲温度の窒素下に維持した。反応物を5%NH4Cl水溶液(5ml)でクエンチし、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層を5%NaHCO3(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(1)(272mg、93%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]292.3(C17H25NO3+H、292.40必要)。
化合物(1)(272mg、0.93mmol)とDIEA(198μL、1.14mmol)のDCM(5ml)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(87μL、1.12mmol)を加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、その後にDIEA(179μL、1.1mmol)とモルホリン(90μL、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、EtOAc(80ml)で希釈した。有機層を5%NaHCO3(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(315mg、94%)を茶色っぽい油状物として得た。LC−MS[M+H]361.4(C21H32N2O3+H、361.51必要)。
化合物(2)(315mg、1.13mmol)、TFA(3ml、40mmol)のDCM(3ml)中溶液を周囲温度に3時間維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。生成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(3)の二塩酸塩(281mg、91%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]261.1(C16H24N2O+H、261.39必要)。
化合物(3)(261mg、0.78mmol)、4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(388mg、2.16mmol)、Cu(OAc)2(216mg、1.19mmol)、モレキュラーシーブ(4Å、200mg)及びEt3N(750μL、5.6mmol)のDCE(5ml)中混合物を一晩窒素下の周囲温度で撹拌した。生成した沈殿物を濾過した。濾液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;10%B〜60%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をEtOAc(25ml)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で抽出し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)(24mg、6%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]394.8(C24H30N2O3+H、395.53必要)。
化合物(4)(24mg、0.06mmol)及び1M NaOH水溶液(500μL、0.5mmol)のジオキサン(500μl)中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液でpHおよそ2まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水(10mL)で洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質(5)の二塩酸塩(24mg、88%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]381.4(C23H28N2O3+H、381.50必要)。
化合物(5)(24mg、0.053mmol)、HATU(25g、0.066mmol)及びDIEA(52μL、0.3mmol)のDMF(600μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(14mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(6)(26mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]496.4(C28H37N3O5+H、496.63必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(24mg、0.34mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(117μL、0.51mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(6)(26mg、0.053mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物42−7の二トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]497.5(C27H36N4O5+H、497.62必要)。
4−(tert−ブチル−1−ピペラジン−カルボキシラート(556mg、3.0mmol)、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(315μL、3.0mmol)及びK2CO3(514mg、3.7mmol)のDMF(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を水(20ml)、1M HCl水溶液(20ml)、水(20ml×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をヘキサンで粉砕させた。生成した沈殿物を濾過し、一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(1)(342mg、39%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]291.2(C16H22N2O3+H、291.38必要)。
化合物(1)(342mg、1.18mmol)、NaBH(OAc)3(300mg、1.42mmol)及びモルホリン(113μL、1.3mmol)のDCM(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(408mg、96%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]361.9(C20H31N3O3+H、362.50必要)。
化合物(2)(408mg、1.13mmol)、TFA(5ml、68mmol)のDCM(5mL)中溶液を周囲温度に40分間維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を1M NaOH水溶液(10mL)に溶解させ、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(3)(212mg、72%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]262.3(C15H23N3O+H、262.38必要)。
化合物(3)(140mg、0.54mmol)、メチル4−フルオロベンゾアート(76μL、0.59mmol)及びDIEA(141μL、0.81mmol)のDMSO(2mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、160℃)で2時間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(30ml)で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、EtOAc(100ml)に溶解させた。溶液を5%NaHCO3水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(98mg、46%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]396.2(C23H29N3O3+H、396.52必要)。
化合物(4)(98mg、0.57mmol)及び1M NaOH水溶液(2ml、2mmol)のジオキサン(2mL)中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液でpHおよそ6まで酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;0%B〜45%B/72分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(5)の三塩酸塩(30mg、24%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]382.6(C22H27N3O3+H、382.49必要)。
化合物(5)(30mg、0.06mmol)、HATU(25g、0.066mmol)とDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(500μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(14mg、0.084mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(6)(30mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]479.0(C27H36N4O5+H、497.62必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(63mg、0.36mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(123μL、0.36mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(6)(30mg、0.06mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(43−7)の三トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]498.3(C26H35N5O5+H、498.61必要)。
(4−(モルホリノメチル)フェニル)メタノール(207mg、1.0mmol)とDIEA(192μL、1.1mmol)のDCM(3mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(94μL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃に1時間維持し、その後にDIEA(192μL、1.1mmol)とメチル−4−メルカプトベンゾアート(185mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を周囲温度に40分間維持し、EtOAc(80ml)で希釈した。有機層を5%NaHCO3(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物(1)をそのまま次の変換に用いた。LC−MS[M+H]358.1(C20H23NO3S+H、358.49必要)。
化合物(1)(1.0mmol)のジオキサン(1ml)溶液に1M NaOH水溶液(1.5ml、1.5mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、1M HCl水溶液でpHおよそ5まで酸性化した。溶媒を蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜50%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(2)の塩酸塩(161mg、54%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]344.1(C19H21NO3S+H、344.46必要)。
化合物(2)(34mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)及びDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(800μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(18mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(3)(40mg、98%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]459.2(C24H30N2O5S+H、459.59必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(19mg、0.27mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(94μL、0.41mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(3)(40mg、0.09mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(46−4)のトリフルオロ酢酸塩(25.8mg、50%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]460.2(C23H29N3O5S+H、460.58必要)。
化合物(5)及び(6)は、ジクロロメタン中でのオキソン酸化を用いて化合物4から合成され得る。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルスルファニル)−ベンズアミド−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド
モルホリン(353μL、4.06mmol)のDMSO(5mL)中溶液に4−ヨードベンジルブロミド(402mg、1.35mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3(100mL)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層をブライン(30ml)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(344g、84%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]304.1(C11H14INO+H、304.15必要)。
化合物(1)(260mg、0.86mmol)、メチル−4−メルカプトベンゾアート(159mg、0.94mmol)、CuI(16.3mg、0.086mmol及びK2CO3(237mg、1.72mmol)のNMP(2mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波オーブン(最大出力250W、160℃)で40分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、5%NaHCO3水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(289mg、98%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]344.3(C19H21NO3S+H、344.46必要)。
化合物(2)(289mg、0.84mmol)のジオキサン(500μl)中溶液に1M NaOH水溶液(1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度に1.5時間維持し、1M HCl水溶液でpHおよそ5に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜50%B/72分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(3)の塩酸塩(77mg、25%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]330.1(C18H19NO3S+H、330.43必要)。
化合物(3)(33mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)及びDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(800μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後に化合物H−Thr−OMeヒドロクロリド(18mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(80ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(39mg、98%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]445.3(C23H28N2O5S+H、445.56必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(39mg、0.54mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(188μL、0.81mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(0.09mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(47−5)のトリフルオロ酢酸塩(25.8mg、52%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]446.2(C22H27N3O5S+H、446.55必要)。
化合物(6)は、中でのオキソン酸化を用いて化合物(5)から合成され得る。
4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(304mg、2.0mmol)、メチル4−(ブロモメチル)−ベンゾアート(229mg、1.0mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)及び1M K2CO3水溶液(400μl)のACN(800μl)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、160℃)で7分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5%NaHCO3水溶液(30ml)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(1)(224mg、88%)を黄色の油状物として得た。
化合物(1)(204mg、0.8mmol)とDIEA(191μL、1.1mmol)のDCM(2mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(86μL、1.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃に1時間維持し、その後にDIEA(191μL、1.1mmol)及びモルホリン(131μL、1.5mmol)を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、EtOAc(80ml)で希釈した。有機層を5%NaHCO3(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=15ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;15%B〜70%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をEtOAc(25ml)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(2)(73mg、28%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]326.3(C20H23NO3+H、326.42必要)。
化合物(2)(73mg、0.22mmol)のジオキサン(500μl)中溶液に1M NaOH水溶液(1.5ml、1.5mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、1M HCl水溶液でpHおよそ5まで酸性化した。溶媒を蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=15ml/分;注入体積1ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜50%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(3)の塩酸塩(38mg、50%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]312.4(C19H21NO3+H、312.39必要)。
化合物(3)(31mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)及びDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(800μl)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(18mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(31mg、82%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]427.1(C24H30N2O5+H、427.53必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(15mg、0.22mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(75μL、0.33mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物4(31mg、0.07mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(48−5)のトリフルオロ酢酸塩(18.8mg、50%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]428.1(C23H29N3O5+H、428.51必要)。
2−アミノ−4−ブロモ安息香酸(1)(2.15g、10mmol)の脱気されたDMF(25ml)、CuI(3.80g、20mmol)及びKI(8.8g、50mmol)中溶液を密封試験管中で18時間130℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、固形物を濾別した。この濾液を乾固まで濃縮し、この残留物を酢酸エチル(400ml)+水(100ml)中で撹拌し、その有機層を取り出し、濃縮した。この粗製の生成物をこのあとシリカゲルカラムで精製し、(2)(0.98g)を得た。
2−アミノ−4−ヨード安息香酸(2)(0.98g、3.37mmol)、DAPヒドロクロリドメチルエステル(化合物3)(0.952g、3.74mmol)、DIEA(2mL、過剰)のアセトニトリル(26mL)中溶液にHATU(1.42g、3.74mmol)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、濃縮した。この粗製の生成物酢酸エチル(200mL)で抽出し、濃縮して、(4)を得、そのまま次のステップで用いた。
化合物(4)(1.42g)を24時間120℃のニートなトリエチルオルトホルマート(18mL)中で加熱した。過剰トリエチルオルトホルマートを減圧下で除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムで精製して、化合物(5)(0.48g)を得た。
CuI(15mg)及びPdCl2(PPh3)2(21mg)を(S)−メチル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(7−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパノアート(5)(0.48g、1.01mmol)、ジイソプロピルアミン(2mL)及び4−(4−エチニルベンジル)モルホリン(6)(0.21g、1.05mmol)の脱気されたTHF(10ml)溶液に加え、1時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物(7)(0.521g)を得た。
化合物(7)(0.18g、0.338mmol)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(118mg、1.69mmol)のメタノール(10ml)中撹拌溶液に、KOH(113mg、2mmol)を加えて、30分間攪拌した。過剰の溶媒を除去し、粗製生成物を希AcOH(10%)で酸性化し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル中でHClガスを用いてBOC基を脱保護した後、HPLCを用いて粗製生成物を精製して、化合物(59−8)を得た。[M+H+]=448。
イソプロピルマロン酸(613mg、4.2mmol)及びDIC(330μL、2.1mmol)のクロロホルム(2mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後に4−ヨードアニリン(438mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間周囲温度にて撹拌し、EtOAc(150ml)で希釈した。溶液を水(30ml×2)及びブライン(30ml)で抽出し、そしてMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDCM(2mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、80g、Teledyne Isco);流量=60ml/分;注入体積2.5ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜60%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(1)(89mg、13%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]348.1(C12H14INO3+H、348.16必要)。
化合物(1)(89g、0.26mmol)及びHCl(濃、500μl)の2,2−ジメトキシプロパン(2.0ml、16mmol)中溶液を一晩周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を2回繰り返した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(2)の塩酸塩(84mg、99%)を白色の非晶質固形物として得た。LC−MS[M+H]361.9(C13H16INO3+H、362.19必要)。
化合物(2)(84mg、0.23mmol)、4−エチニルベンズアルデヒド(36mg、0.28)、Ph3P(6mg、0.23mmol)及びジ−イソプロピルアミン(400μl)のTHF(無水、800μl)中溶液を乾燥窒素で2分間パージし、その後にPdCl2(PPh3)2(5mg、0.007mmol)とCuI(3mg、0.014mmol)の混合物を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で10分間照射し、周囲温度まで冷却させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(80mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(3)(82mg、99%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]364.2(C22H21NO4+H、364.43必要)。
化合物(3)(82mg、0.23mmol)、AcOH(52μL、0.92mmol)及びモルホリン(30μL、0.35mmol)のDCE(1mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(98mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(4)(98g、98%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]435.0(C26H30N2O4+H、435.55必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(97mg、1.38mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(473μL、1.8mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(98mg、0.23mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(60〜5)のトリフルオロ酢酸塩(12mg、9.4%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]436.0(C25H29N3O4+H、436.54必要)。
モルホリン(2.61ml、30mmol)のDMSO(25mL)中溶液に4−ブロモベンジルブロミド(2.5g、10mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(2.27g、87%)を白色の固形物として得た。
化合物(1)(2.27g、8.9mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.0g、10mmol)、PPh3(262mg、1mmol)及びジプロピルアミン(5ml、36.5mmol)のDMF(10mL)中溶液にPdCl2(PPh3)2(130mg、0.18mmol)とCuI(100mg、0.5mmol)の混合物を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で25分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を5%NaHCO3水溶液(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.36g、97%)を褐色の油状物として得た。LC−MS[M+H]274.1(C16H23NOSi+H、274.46必要)。
化合物(2)(2.36g、8.6mmol)のDCM(3mL)中溶液にTFA(10ml、135mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間周囲温度に維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(15mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Nanosyn−Pack Microsorb 100−10 C−18カラム(50×300mm);流量=50ml/分;注入体積18ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜20%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をエーテル(100ml)に溶解させ、1M NaOH水溶液(50ml)、その後ブライン(50ml)で洗浄した。有機層をMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)(687mg、40%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]202.4(C13H15NO+H、202.28必要)。
プランジャー及びプラスチック製フリットが装着された3ccプラスチック製シリンジに2−クロロトリチル−N−Fmoc−ヒドロキシルアミンレジン(50mg、0.03mmol)を入れた。レジンを10分間周囲温度のDCM(2mL)中で膨潤させた。DCMを排出させ、その後に20%ピペリジン/DMF(2ml×2×10分)で処理した。溶媒を排出させ、レジンをDCM(2ml×6×5分)で洗浄し、その後にFmoc−D−Phe−OH(47mg、0.12mmol)、HATU(46mg、0.12mmol)及びDIEA(42μL、0.24mmol)のDMF(500μl)中混合物を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで一晩周囲温度にて85rpmで撹拌されていた。溶液を排出させ、レジンをDMF(2ml×6×5分)で洗浄し、その後に20%ピペリジン/DMF(2ml×2×10分)で処理した。溶媒を排出させ、レジンをDCM(2ml×6×5分)で洗浄し、その後に化合物(3)(48mg、0.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg、0.03mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)及びジ−プロピルアミン(200μl)のDMF(400μl)中混合物を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで一晩周囲温度にて85rpmで撹拌していた。溶液を排出させ、レジンをDMF(3ml×4×5分)及びDCM(3ml×4×5分)で洗浄し、その後に80%TFA水溶液(2ml)を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで3分間周囲温度にて85rpmで撹拌されていた。溶液を回収し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(62−4)のトリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]520.5(C28H29N3O5S+Hは520.63必要)。
4−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩二水和物(250mg、0.9mmol)のSOCl2(3ml、41.1mmol)中溶液を3時間周囲温度に維持した。溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(8mL)に溶解させ、H−Thr−OMeヒドロクロリド(253mg、1.5mmol)と合わせ、その後に滴下でDIEA(500μL、3.0mmol)を5分間かけて加えた。周囲温度でさらに1時間撹拌した後、反応混合物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積10ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜100%B/40分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(1)(100mg、33%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]337.8(C11H14BrNO4S+H、337.22必要)。
化合物(1)(100mg、0.30mmol)、4−エチニルベンズアルデヒド(43mg、0.32mmol)、Ph3P(123mg、0.34)及びジ−プロピルアミン(1mL)のDMF(2mL)中溶液を乾燥窒素で5分間パージした。触媒PdCl2(PPh3)2(30mg、0.043mmol)、及びCuI(15mg、0.079mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射(最大出力250W、120℃)に15分間付した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、EtOAc(100mL)で希釈し、水(30ml)、2%H2SO4水溶液(30ml)、水(30ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(2)を茶色っぽい非晶質の固形物として得た。LC−MS[M+H]385.6(C20H19NO5S+H、386.45必要)。化合物(2)をそのまま次の変換に用いた。
化合物(2)(0.30mmol)及びモルホリン(52μL、0.6mmol)のクロロホルム(10mL)中溶液をNaBH(OAc)3(100mg、0.47mmol)で窒素下の周囲温度にて5時間処理した。反応物を5%NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をDCM(2mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積3ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜5%B/15分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(3)(92mg、33%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]457.3(C24H28N2O5S+H、457.58必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(84mg、1.2mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(411μL、3.15mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(3)(92mg、0.20mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(800μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、1N NaOH水溶液で中和した。有機物を真空で蒸発させた。水層をEtOAc(10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)の遊離塩基(4mg、4.4%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]458.1(C23H27N3O5S+H、458.56必要)。
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl2(PPh3)2(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H、303.39必要)。
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H、322.39必要)。
Boc−DL−ピロリジン−3−イル−酢酸(2.0g、8.6mmol)の水(2mL)中溶液に溶液のFmoc−OSu(621mg、1.84mmol)のACN(5ml)中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応物をEtOAc(50ml)で希釈した。有機層を水(30ml×2)及びブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(4)(500mg、58%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]467.2(C26H30N2O6+H、467.55必要)。
化合物(4)(500mg、1.07mmol)及びHCl(濃、100μl)の2,2−ジメトキシプロパン(3ml、24mmol)中溶液を一晩周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜30%B/43分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(5)の塩酸塩(300mg、67%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]381.1(C22H24N2O4+H、381.46必要)。
化合物(3)ヒドロクロリド(110mg、0.34mmol)、HATU(136mg、0.36mmol)及びDIEA(330μL、1.9mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後に化合物5ヒドロクロリド(150mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(6)(228mg、99%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]684.6(C42H41N3O6+H、684.82必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(140mg、0.33mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(678μL、2.0mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(6)(228mg、0.33mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(64−7)の二トリフルオロ酢酸塩(4.8mg、2.1%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]463.2(C26H30N4O4+H、463.56必要)。
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)/THF(無水、360mL)中溶液にPdCl2(PPh3)2(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H、303.39必要)。
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H、322.39必要)。
化合物(3)(110mg、0.31mmol)、HATU(136mg、0.36mmol)とDIEA(330μL、1.9mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を30分間周囲温度に維持した。H−Gly[4−Pip(Boc)]−OH(150mg、0.36mmol)及びBSA(170μL、0.7mmol)のジオキサン(1.5mL)中混合物を100℃にて10分間撹拌し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を合わせ、一晩周囲温度にて撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml)、2%H2SO4水溶液(20ml)、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(172mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]562.2(C32H39N3O6+H、562.69必要)。
化合物(4)(172mg、0.31mmol)及びHCl(濃、1mL)の2,2−ジメトキシプロパン(5ml、40mmol)中溶液を60℃に3時間維持した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜20%B/30分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(5)の塩酸塩(44mg、91%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]476.4(C28H33N3O4+H、476.60必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(118mg、0.28mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(575μL、2.52mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(5)(144mg、0.28mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(65−6)の二トリフルオロ酢酸塩(11.1mg、5.6%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]477.5(C26H30N4O4+H、463.56必要)。
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl2(PPh3)2(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H、303.39必要)。
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H、322.39必要)。
化合物(3)ヒドロクロリド(143mg、0.4mmol)、HATU(152mg、0.4mmol)及びDIEA(278μL、1.6mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Phg−OMeヒドロクロリド(89mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)(181mg、97%)を褐色の非晶質固形物として得た。LC−MS[M+H]469.2(C29H28N2O4+H、469.57必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(168mg、2.4mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(832μL、3.78mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(181mg、0.4mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(66−5)のトリフルオロ酢酸塩(143mg、8.3%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]470.2(C28H27N3O4+H、470.56必要)。
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl2(PPh3)2(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H、303.39必要)。
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H、322.39必要)。
化合物(3)ヒドロクロリド(110mg、0.31mmol)、HATU(167mg、0.44mmol)及びDIEA(330μL、2.0mmol)のDMF(3mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後にDL−(4−テトラヒドロピラニル)Ala−OMeヒドロクロリド(84mg、0.4mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(30ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)(144mg、98%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]477.2(C28H32N2O5+H、477.59必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(126mg、1.8mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(616μL、2.7mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(144mg、0.30mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(67−5)のトリフルオロ酢酸塩(65.7mg、37%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]408.2(C27H31N3O5+H、478.58必要)。
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl2(PPh3)2(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C20H18N2O+H、303.39必要)。
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C20H19NO3+H、322.39必要)。
Boc−L−シクロプロピルグリシン(97mg、0.45mmol)及びHCl(濃、500μl)の2,2−ジメトキシプロパン(5ml、40mmol)を一晩40℃に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を2回繰り返した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)の塩酸塩(73mg、98%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]130.0(C6H11NO2+H、130.17必要)。
化合物(3)ヒドロクロリド(143mg、0.4mmol)、HATU(176mg、0.44mmol)及びDIEA(313μL、1.8mmol)のDMF(1mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後に化合物(4)ヒドロクロリド(73mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜30%B/38分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物5(112mg、65%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]433.2(C26H28N2O4+H、433.53必要)。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(107mg、1.6mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(534μL、2.34mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(5)(122mg、0.26mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(68−6)のトリフルオロ酢酸塩(39.5mg、28%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]434.3(C25H27N3O4+H、434.52必要)。
方法1−A(1−ブロモ−1−アルキン/アルキンカップリング)
1−ブロモ−1−アルキン(0.35mmol、1.0当量)、アルキン(0.35mmol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.0035mmol、0.01当量)、P(tBu)3HBF4(0.007mmol、0.02当量)、Cu(I)I(0.0018mmol、0.005当量)及びEt3N(1.05mmol、3.0当量)の脱酸素THF(5mL)中溶液をN2下の周囲温度にて、TLC又はLC−MS分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ビニルジブロミド(2.0mmol、1.0当量)、アルキン*(2.8mmol、1.4当量)、Pd2(dba)3(0.02mmol、0.01当量)、トリ(4−メトキシフェニル)ホスフィン(0.08mmol、0.04当量)及びEt3N(6.0mmol、3.0当量)の脱酸素DMF(5mL)中溶液を80℃で2〜6時間窒素下で加熱した。反応をLC−MSによりビニルジブロミドがなくなるまで追跡した。この反応混合物をEtOAc(120〜150mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
0℃にあるアルキン(8.37mmol、1.0当量)のMeOH(25mL)中溶液にEtNH2水溶液(70%、35mL)及びCu(I)Cl(0.419mmol、0.05当量)を加えた。この0℃にある溶液にこのあと1−ブロモ−1−アルキン(8.37mmol、1.0当量)のTHF(25mL)中溶液を加えた。固体NH2OH HCl(8.37mmol、1.0当量)をこのあと1回で加え、この溶液を0℃にて、TLC又はLC−MS分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この溶液をこのあとEtOAc(50mL)及び脱イオン水(50mL)で希釈した。層を分離させ、有機層をHCl水溶液(0.1N、2×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。この有機物をこのあと乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をこのあとフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
メチルエステル(1.0〜1.5mmol、1.0当量)の1,4−ジオキサン*(2〜4mL)中溶液に1.5N NaOH(水溶液)(4〜6mL、6.0当量)を加え、この混合物を70〜90℃で1〜4時間加熱し、LC−MSにより出発物質が消費されるまで追跡した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を2N HCl(水溶液)**で酸性化し、そうして濾過により固形物を回収し、水(2×)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
**代替法として、10%H3PO4(水溶液)又はAcOHが用いられ得る。
メチルエステル(1−2mmol、1.0当量)の2N HCl(水溶液)(8mL、8〜16当量)中溶液を80℃で6〜10分間加熱し、LC−MSにより出発物質が消費されるまで追跡した。この反応混合物を5℃まで冷却させ、その固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、所望の化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
酸(0.50mmol、1.0当量)とDIEA(1.5mmol、3.0当量)のDMF(0.1〜0.5M)中溶液にHATU(0.60mmol、1.2当量)を加え、そしてこの混合物を周囲温度*にて5分間撹拌した。このあとアミン(0.55mmol、1.1当量)を加え、この混合物を周囲温度にて18時間又はTLC若しくはLC−MS分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この混合物をこのあとHCl水溶液(0.1N、50mL)に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物を得た。粗製の生成物は、さらなる精製つまり順相フラッシュクロマトグラフィーによる精製なしに次の合成ステップで用いられ得るものである。
カルボン酸(1.15mmol、1.0当量)、アミン(1.27mmol、1.1当量)、EDC(2.30mmol、2.0当量)及びHOBT(2.30mmol、2.0当量)を無水CH2Cl2(12mL)中で撹拌した。このスラリーにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.40mmol、4.0当量)を1回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度にて完全変換がLCMS分析により観測されるまで撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、粗製の固形物を順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
Boc保護アミン(0.5mmol、1.0当量)に4M HCl/ジオキサン(3−6mL)を加え、そしてこの混合物を0.5〜2時間、又はTLC又はLC−MS分析により完結が測定されるまで周囲温度にて撹拌した。揮発分を真空又は窒素気流下で除去して、所望の化合物をそのヒドロクロリド塩として得た。
Boc保護アミン(0.50mmol、1.0当量)/CH2Cl2(10mL)にTFA(2mL)を加え、この混合物をTLC又はLC−MS分析により完結が測定されるまで周囲温度にて撹拌した。揮発分を真空又は窒素気流下で除去して、所望の化合物をそのTFA塩として得た。
0℃にあるFmoc保護アミン(13.5mmol、1.0当量)/DMF(135mL)にモルホリン(25mL)を加えた。この溶液をTLC又はLC−MS分析により完結が測定されるまで0℃にて撹拌した。溶液をこのあとセライトのパッドを通して真空濾過し、EtOAc(400mL)で希釈した。この有機物をこのあと脱イオン水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質をこのあと順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
イソプロピルアルコール(1〜4mL)を対応するメチルエステル(およそ0.5mmol、1.0当量)に加え、この混合物を、場合により、アイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。この混合物にNH2OH(50%水溶液)(1〜4mL)を、最初の1/2量については滴下で、加えた。5分後、アイスバスを取り除き、この反応混合物を6〜24時間、又は反応混合物のLC−MS分析により完結が測定されるまで撹拌した。窒素気流を用いて溶媒量を半分まで減少させ、水(10〜15mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。この固形物に水(10〜15mL)を加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。湿潤固形物を場合により凍結乾燥により乾燥させて、粗製の対応するヒドロキサマートを得た。
アイス/ソルト/ウォーターバス中で−5℃に冷却された対応するメチルエステル(およそ0.5mmol、1.0当量)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(5mmol、10当量)の無水MeOH(2mL)+場合により無水THF(2mL)中撹拌懸濁液に、25%NaOMe/MeOH(1.2mL、10mmol)を窒素下にて滴下で加えた。この反応混合物を−5℃でさらなる5分間撹拌し、そのあと0.5〜2時間又は反応混合物のLC−MS分析2により完結が測定されるまで撹拌した。反応混合物を冷却させ、1M HClでpHおよそ6まで酸性化し、そうして真空又は窒素気流下で濃縮して、対応する粗製ヒドロキサマートを得た。
対応するアルコール(2.8mmol、1.0当量)の無水CH2Cl2(50mL)中撹拌溶液にジエチルアミノイオウトリフルオリド(2.8mmol、1.0当量)を0℃にてゆっくり加えた。この溶液を1時間又はTLC若しくはLC−MS分析により完結が測定されるまで撹拌した。溶液をこのあと飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、層を分離させた。水層をCH2Cl2(1×25mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をそのまま用いたか又は順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、0%B〜100%Bの勾配溶離、UV(254nm)及びMS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物のトリフルオロアセタート塩を白色の固形物として得た。
[Varian L/L 4002−2カラム(5×50cm.;Microsorb 100−10 C−18)、流量=50ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;20%B〜95%B/90分の勾配溶離、検出254nm]。
H−アロ−Thr−OMe.HCl(1、45.8g、270mmol)の無水CH2Cl2(225mL)中懸濁液を氷冷却させた。無水NEt3(85ml、610mmol)を加え、その後にトリチルクロリド(79g、284mmol)の無水CH2Cl2(225mL)中溶液を加えた(滴下で30分かけて)。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、この白色の固形物をCH2Cl2(2×450ml)で洗浄した。濾液を最初のCH2Cl2洗浄液と合わせ、飽和NaHCO3(225ml)及びブライン(225ml)で洗浄した。2回目のCH2Cl2洗浄液を用いて、この水性抽出物を逆抽出した。合わせたCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン(450mL)を加え、得られた混合物を濃縮した。得られた固形物をヘキサン(600ml)で粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、2(102.5g、100%収率、98%純度[NMRによる])を白色の固形物として得た。
2(98.4g、262mmol)及びPPh3(68.7g、262mmol)の無水CH2Cl2(1.7 l)中溶液を氷冷却させた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD、78ml、396mmol)を滴下で20分かけて加え、その後にジフェニルリン酸(DPPA、93ml、432mmol)を滴下で20分間かけて加えた。得られた溶液を室温まで温め、2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(各回2kgのSiO2、30%CH2Cl2/ヘキサンで溶離、1%NEt3含有)により2回精製して、3(46.7g、45%収率)を透明な油状物として得た。
3(10g、25mmol)のEtOAc(200mL)中溶液にPd/C(5重量%、2.5g)を加え、得られた混合物を2日間室温にあるH2バルーン下で撹拌した。この反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物4A(9.2g、99%収率)を得、これを直接次のステップで用いた。
4A(0.94g、2.5mmol)及びFmoc−OSu(0.89g、2.63mmol)の無水THF(5mL)中溶液を室温にて3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash、40gシリカゲルカラム、35ml/分、10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5A(1.2g、81%収率)を白色の固形物として得た。
5A(1.2g、2mmol)の無水THF(6mL)中溶液に2M HCl/エーテル(3ml、6mmol)を加え、得られた溶液を室温にて撹拌した。沈殿物がゆっくり生成し出した。3.5時間後無水エーテル(9mL)を加え、得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。濾過によりこの固形物を回収し、エーテル(15mL)で洗浄して、6(0.7g、約90%収率)を得た。この物質は約4%のトリチルアルコールを含有していることがNMRにより示された。エーテル中での粉砕が進行中である。
4A(137g、366mmol)及びBoc無水物(96g、438mmol)の無水CH2Cl2(350mL)中溶液を一晩室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5B(111.8g、64%収率)を白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (bd, J=7.2 Hz, 6H), 7.26 (bt, J=7.2 Hz, 6H), 7.18 (bt, J=7.2 Hz, 3H), 6.98 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.24 (dd, J=11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.66 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
5B(126.8g、267mmol)の無水MeOH(1.4 l)中溶液にPd/C(10%、湿潤、19.5g)を加え、得られた混合物を2日間Parr装置(50psi圧力)中で水素化させた。この反応混合物をCeliteで濾過し、溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%EtOAc/ヘキサン、次いで0〜10%MeOH/EtOAc)により精製して、6A(57.6g、92%収率)を油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (bd, J=9.1 Hz, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 (d, J=4.1 Hz, 1H), 1.69 (bs, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
6A(57.6g、248mmol)の無水エーテル(300mL)中溶液を氷冷却させた。HClのエーテル中溶液(2M、124ml、248mmol)を滴下で15分かけて加えた。得られた溶液を5分撹拌し、ヘキサン(900mL)を加え、そして得られた固形物を濾過により回収した。この固形物をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、6A−HCl(63.3g、95%収率)を白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (bs, 3H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 3H)。MS (APCI, pos):233 (M+1, 20%), 177 (233-CH2=CMe2, 100%), 133 (177-CO2)。元素分析:実測:C 44.16、H 7.90、N 10.06、Cl 13.03。計算:C 44.10、H 7.92、N 10.29、Cl 13.02(C10H21N2O4Cl.0.2H2O)。LC純度:100%(MS、TIC)。
(2R,3S)−メチル3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−2−アミノブタノアートヒドロクロリド(8)
(2R,3R)−メチル3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−2−アミノブタノアートヒドロクロリド(9)
参考文献:J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2659-2660 (1999)。
2−アミノ−3−ニトロ−3−メチル−酪酸メチルエステル1(5.37g、30.5mmol)の60mLのTHF+DIEA(6.6mL、40mmol)中溶液にZ−OSu(7.23g、29mmol)を加え、この反応混合物を室温にて4時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、この残留物をEtOAc(200mL)に取り込んだ。有機物を水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して、無色の油状物2(5.9g、62%)を得、これを精製することなく次のステップで用いた。
化合物2(5.9g、19mmol)の10mLのAcOH+40mlのTHF中冷(アイスバス)溶液に、Zn粉(16.5g、250mmol、13当量)を2分間かけて加えた。亜鉛粉を加えた後、反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応をLCMSにより追跡した。2〜3時間後、LCMSは、酸の小ピーク(およそ5%)と一緒のアミンの主ピークを示した。THFを用いてこの反応混合物をCeliteを通して濾過して濯ぎ洗いし、そうしてその濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、濃厚なシロップを得た。(注記:このシロップはいくらかの量のZn(OAc)2を含有していたが、これは次の反応には影響を及ぼさないと考える)。
上記シロップを40mlのTHFに再溶解させた。Boc2O(9.1g、41.8mmol、2.2当量)を加え、その後にDIEA(10ml、57mmol、3当量)を加えた。この反応混合物を周囲温度にて3時間撹拌した。LC−MSが反応の完結を表示した時、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、80g Siゲルカラム、40ml/分、0〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の化合物(5.3g、74%/2ステップ)を白色の結晶物として得た。
化合物4(5.2g、14mmol)の70mlのMeOH中溶液にPd/C(5重量%、800mg)を加え、得られた混合物をParrシェーカー(50psi H2)を用いて30分間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、目的化合物C001(3.3g、白色の結晶物として、97.3%)を得た。
2−ニトロプロパン(90.87g、1.02mol、1.02当量)及び水(1.0L)を窒素下で大きな撹拌バー(2インチ×3/8インチ)が入った2L三角フラスコに入れた。よく撹拌しながら、水酸化カリウム(およそ90%;74.81g、1.20mol、1.2当量)を一挙に加えた(溶液はおよそ40℃まで昇温した)。45℃に制御されたウォーター若しくはオイルバス中にフラスコを入れた。(S)−アルファ−メチルベンジルアミン(130mL、1.02mol、1.02当量)を測定し、きわめて素早く加えた(非常に急速なCO2吸収)。反応混合物をおよそ44〜46℃に維持し、グリオキシル酸(50%水溶液、112mL、1.00mol、1.00当量)を滴下漏斗を介してゆっくり滴下で加え(60分、最後の三分の一については最もゆっくり)、速やく撹拌した。反応混合物は濁ったが、そのあと透明になり、そして固形物が再度生成し出した時に添加を減速した。全部添加した後、反応を窒素下でさらに2〜4時間撹拌すると、温度が25〜30℃まで冷却された。さらなる水(200mL)を加え、この反応混合物を34℃(内部)まで昇温させ、3.00M塩酸水溶液(610mL、1.83mol、1.83当量)を滴下漏斗中で昇温させそして20〜30分かけてストリームとして加えそのあと速やく撹拌した。この濃厚な若干白からはずれた色の懸濁液を室温にて0〜16時間撹拌した(また必要な場合は、そのあと−10℃のバスに入れておよそ18〜20℃の内部温度まで冷却させた)。この冷却された懸濁液をこのあと吸引でペーパーを通して濾過し、希塩酸水溶液(0.2M、2L)、水(2L)及びエチルエーテル(500mL)で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと30〜60分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと20℃のデシケーター又は真空オーブンに移し、2〜6時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに50〜60℃で2〜4時間、及び90℃で2〜4時間入れて置いて、A−(S)を若干灰白色の粉末(127.0g、47.7%収率)として得た。HPLC−MS*によるサンプルの検査は、4.5:95.5比のジアステレオマー(2.13分(小)、2.30分(主))の、全体純度が94%の生成物を示した。いずれのピークも同じ分子量(MH+=266.7)を示す。LC−MS[M+H]267.7(C13H18N2O4+H、267.30必要)。
希塩酸水溶液(3.0M、250mL)、水(3.0L)及び酢酸(350mL)の溶液を4L三角フラスコに入れ、これを45〜60℃のバスに浸して40℃(内部)まで温めながらよく撹拌した。溶液が温度に達したら、アミノ−酸A−(S)(およそ10:90の希釈比、33.03g)を撹拌温DMSO(50℃、乾燥、150mL)に溶解させ、100mLの酢酸を加えて、透明な溶液を生成させる。この溶液を、温められてあって150mLの温酢酸及び100mLの温DMSOが入っている分離(滴下)漏斗に注ぎ入れて混合する。この滴下漏斗を三角フラスコ中の速い渦の上に懸架し、この温DMSO溶液を三角フラスコに均一な滴下速度(およそ5〜10mL/分、およそ45〜60分の添加)で加える。この懸濁液をこのあと吸引により紙を通して濾過し、希塩酸水溶液(0.2M、2L)、水(4L)、イソプロパノール(150mL)及びエチルエーテル(500mL)で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと20〜40分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと20℃の真空オーブンに移し、3〜12時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに50〜60℃で2時間、及び90〜95℃で2〜4時間入れて、A−(S)を淡黄褐色〜白色の粉末(29.66g、89.8%収率)として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は、1.2:98.8比のジアステレオマー(HPLC−MS:2.12分(小)、2.29分(主);いずれもMH+=267.6)の、全体純度が>99%の生成物を示した。
(手順は、先の第1の沈殿と同様である)。希塩酸水溶液(3.0M、250mL)、水(3.0L)及び酢酸(450mL)の溶液を4L三角フラスコに入れ、これを45〜60℃のバスに浸して40℃(内部)まで温めながらよく撹拌した。溶液が温度に達したら、アミノ−酸A−(S)(1.2:98.8の希釈比、31.05g)を撹拌温DMSO(50℃、乾燥、175mL)に溶解させ、100mLの酢酸を加えて、透明な溶液を生成させる。この溶液を、温められてあって110mLの温酢酸及び75mLの温DMSOが入っている分離(滴下)漏斗に注ぎ入れて混合する。この滴下漏斗を三角フラスコ中の速い渦の上に懸架し、この温DMSO溶液を三角フラスコに均一な滴下速度(およそ5〜10mL/分、およそ45〜60分の添加)で加える。添加が完了したら、この懸濁液を撹拌し、−10℃のバスに入れて、内部的におよそ20〜22℃まで冷却させる。この懸濁液をこのあと吸引により紙を通して濾過し、希塩酸水溶液(0.2M、2L)、水(4L)、イソプロパノール(150mL)及びエチルエーテル(500mL)で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと20〜40分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと20℃の真空オーブンに移し、3〜12時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに50〜60℃で2時間、及び90〜95℃で2〜4時間入れて、A−(S)を若干灰白色の粉末(29.6g、95%収率)として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は、0.15:99.85比のジアステレオマー(2.12分(小)、2.31分(主))の、全体純度が>99%の生成物を示した。
撹拌棒が入っている乾燥100mLフラスコにアミノ−酸A−(S)(9.77g、36.7mmol)及び炭酸セシウム(12.55g、38.05mmol、1.05当量)を窒素下で入れた。急速撹拌しながらジメチルホルムアミド(37mL)を素早く加え、10分間撹拌した(1分間超音波処理)。この反応混合物をこのあと10〜15℃のウォーターバス中で冷却しながら第1の部分のヨードメタン(1.75mL、2.63mLの三分の二)を滴下で15分かけて加えた。バスを取り除き、反応を20分かけて室温までもって行った。第2の部分のヨードメタン(0.88mL、2.63mLの三分の一)をよりゆっくり30分かけて滴下で加えた。反応物をさらに20分間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、少量のSMのピーク(2.64分、およそ0.75%)を伴った主生成物ピーク(5.89分、MH+=281.7;99.2%変換)を示した。反応をさらに60分間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、生成物ピークへの完全変換を示した。反応をこのあとEtOAc及び水で洗浄し、EtOAc(250mL)、水(70mL)及び3M HCl水溶液(12.8mL、38.4mmol)が入っている分離漏斗の中に入れた。相を震盪し、水層をpHおよそ7〜8まで調整して、分離させた。有機相を3%Li2SO4水溶液(3×100mL)、半飽和NaHCO3水溶液(50mL)及び飽和NaCl水溶液(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、ヘプタンをチェーサーとして減圧下で蒸発させて、アンバー色の油状物とした。>4時間完全真空下に置いた後、アミノ−エステルB−(S)(9.88g、96%収率)を得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(3.32分、MH+=281.7)を示した。LC−MS[M+H]281.7(C14H20N2O4+H、281.33必要)。
アミノ−エステルB−(S)(9.88g、35.24mmol)を活性化粉末モレキュラーシーブ(4A、12g)と一緒に乾燥THF(100mL)+氷酢酸(150mL)に溶解させ、緩やかに2〜4時間窒素下で撹拌した。フラスコをこのあと0℃のバスに入れ、20分間よく撹拌した。この冷却された反応混合物にこのあと亜鉛粉(20.74g、317mmol、9当量)を一部(1当量の亜鉛粉(2.30g))を加え、フラスコをバスから取り出し、10分間撹拌し、そして20℃のバスに浸し、20分間撹拌した。もう2当量部分の亜鉛粉(4.61g)を加え、この混合物をおよそ20〜30分バブラーからの微かなベントが止むまで撹拌した。この操作を3回繰り返して亜鉛粉(全部で9当量)の添加を終了した。全部で18時間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(3.36分、MH+=251.7)並びにより小さいジアミノ−酸ピーク(1.38分、MH+=237.6)を示した。この混合物をこのあとTHF(およそ150mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、さらにTHF(およそ300mL)で洗浄した。この若干濁った溶液を完全真空下でロータリーエバポレーターにより蒸発させて、若干黄色の油質の固形物(32.6g)を得た。この物質を3:1クロロホルム/イソプロパノール(200mL)に溶解させ、3:1のクロロホルム/イソプロパノール(500mL)とpH10.5〜11の0.25M EDTA溶液(275mL)が入っている分離漏斗に注ぎ入れた。4M NaOH水溶液(18mL)を加え、この混合物を震盪し、この水溶液のpHをチェックした。さらなる4M NaOH溶液を少しずつ加えてpH10.5〜11.0に到達させた。漏斗の内容物を十分震盪し、そしてその水相を分離させた。この有機相をpH10.5〜11の0.25M EDTA溶液と共に十分震盪し、そして分離させた。この有機相をこのあと飽和NaCl水溶液(3×150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させ、その後にヘプタン(3×100mL)を加え、蒸発させて、淡いアンバー色の油状物として得た。完全真空下におよそ1〜2時間置いた後、ジアミノ−エステルC−(S)(7.62g、86.4%収率)を得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(3.32分、MH+=251.7)を示した。LC−MS[M+H]251.7(C14H22N2O2+H、251.34必要)。
窒素下でジアミノ−エステルC−(S)(7.62g、30.44mmol、1.0当量)をTHF(150mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(5.8mL、33.5mmol、1.10当量)をこの溶液に加えた。tert−ブチルピロカルボナート(9.96g、45.66mmol、1.50当量)を2部に分けて加えた:第1の部分(7.97g、1.20当量)そしてその1時間後に第2の部分(1.99g、0.30当量)。10時間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(4.94分、MH+=351.7)並びにより小さいSMピーク(3.59分、およそ2%)を示した。16時間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、反応完結を示した。この反応混合物をこのあとEtOAc(およそ300mL)に溶解させ、1当量HCl(0.3M HCl、100mL)、半飽和NaHCO3溶液(100mL)、およそ14%NH4OH水溶液(2×75mL)、飽和NaCl水溶液(2×70mL)が入っている水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、BOC−ジアミノ−エステルD−(S)(10.5g)を一部結晶質の油質の残留物を得た。この物質を最少量のDCMに溶解させ、Combiflashカラム(シリカゲル、230〜400メッシュ、400g)に詰め入れ、溶離液としてDCM(85mL/分)を10分間用い、続いてEtOAc(0〜10%/40分)/DCMの勾配を用いるクロマトグラフィーにより処理した。不純物を含まないフラクションは、0.6%〜5%EtOAc/DCMに溶離させた。蒸発させて、6.30gの不純物を含まないBOC−ジアミノ−エステルD−(S)を若干結晶質の粘稠な油状物として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(4.85分、MH+=351.7)を示した。LC−MS[M+H]351.7(C19H30N2O4+H、351.46必要)。
合わせたBOC−ジアミノ−エステルD−(S)(6.30g、17.98mmol)をParrシェーカーボトル中のTHF(5%溶液、125mL)に溶解させ、窒素下に置いておいた。水酸化パラジウム触媒(2.27g、18重量%)を素早く秤量して、このシェーカーフラスコに入れ、続いて窒素でフラッシュした。シェーカーフラスコをこのあと水素に連結し、排出と充満を3回行った。フラスコをこのあと水素(70psi)で満たし、震盪を開始した。水素が消費されるのと共に圧力を60psi以上に維持した。1時間後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、不完全脱保護を示した。11時間後、HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(2.55分(MS−TIC)、2.59(ELSD)、MH+=247.5)を示し、UV(254nm)、MS、又はELSDにより可視可能な他のピークは示されなかった。この混合物をこのあと注意しながら窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し、さらにMeOH(およそ250mL)で洗浄した。この透明な溶液を減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ(35℃に)、続いてヘプタン(50mL)を加え、蒸発させて、「水」透明な油状物(4.2g)を得、これを真空下に保持した。LC−MS[M+H]247.5(C11H22N2O4+H、247.31必要)。
窒素下にあるBOC−Me2DAPメチルエステル(E−(S))(506mg、2.05mmol)をジエチルエーテル(3mL)に溶解させ、0℃のバス中で冷却させ、速く撹拌しながら2M塩酸/Et2O溶液(1.05mL、2.10mmol、1.02当量)を1分間かけて加えた。さらに4分撹拌した後、ヘキサン(25mL)を加え、そしてこの懸濁液を震盪し、遠心分離し、デカンテーションした。さらなるヘキサン(およそ20mL)を加え、この懸濁液を震盪し、0℃のバス中で冷却させ、遠心分離し、デカンテーションした。この白色の沈殿物を完全真空下で乾燥させて、BOC−ジアミノ−エステルヒドロクロリド塩(E−(S)−HCl)(592mg、101.9%収率)を得た。HPLC−MSによるこのサンプルの検査は、主生成物ピーク(2.89分(MS−TIC)、2.92(ELSD)、MH+=247.5)を示し、UV(254nm)、MS、又はELSDによる可視可能な他のピークは示されなかった。LC−MS[M+H]247.5(C11H22N2O4+H、247.31必要)。
0℃にある4−エチニルベンジルアルコール(500mg、3.8mmol)及びヨードエタン(336mL、4.2mmol)の無水THF(3mL)中溶液にNaH(212mg、5.3mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で30〜60分間撹拌し、出発物質が残っていなくなるまでLC−MSにより追跡した。この溶液をMeOH(1mL)でクエンチし、揮発分を真空で除去した。この粗製の混合物をHCl水溶液(1N、10mL)とEtOAc(10mL)とに分配させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、EtOAc/Hex)により粗製の物質を精製して、所望の化合物(300mg、61%)を淡黄色の油状物として得た。
0℃にある4−エチニルアニリン(1.4g、11.9mmol)とDIEA(33mL、20mmol)のCH2Cl2(20mL)中冷溶液にFmoc−Cl(3.25g、5.3mmol)を2分かけて加えた。この溶液を一晩周囲温度で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(200mL)に再溶解させ、水(2×70mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物を褐色の固形物(3.35g、83%)として得た。[M+H]+=439.1;保持時間(方法A)=6.78分。
1c(2.0g、15.1mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(4.00g、12.5mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製した。順相フラッシュクロマトグラフィー(80g SiO2、0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の化合物2(940mg、26%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)7.76分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
化合物2(470mg、1.62mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(412mg、92%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)6.34分。
化合物3(150mg、0.543mmol)及び(2S,3R)−3−メチルDap・HCl(160mg、0.598mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物4(448mg、168%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=491.2;保持時間(方法A)6.99分。
化合物4(266mg、0.543mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、粗製の生成物(119mg、56%)を灰白色の固形物として得た。粗製の生成物を精製法Aにより精製して、所望化合物82−1のTFA塩(9mg、3%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=392.4;保持時間(方法A)4.34分。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
20mLマイクロ波試験管に1−ブロモ−4−tert−ブトキシベンゼン1(1.0g、4.36mmol)、PdCl2(dppf)(71mg、0.087mmol)、CuI(33mg、0.174mmol)、DIPA(0.924mL、6.55mmol)、及びTHF(15mL)の混合物を投入した。試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中100℃で5分間照射した。溶液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)及びブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2、0〜30%EtOAc/Hex)により精製して、所望の化合物2(488mg、45%)を透明な無色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)7.87分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.2 (s, 9H), 1.3 (s, 9H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
化合物2(488mg、1.98mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(373mg、108%)を透明な無色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)5.87分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.3 (s, 9H), 3.0 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
化合物3(373mg、2.14mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(822mg、2.57mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物4(160mg、23%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)8.28分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.0 (d, 2H)。
化合物4(160mg、0.482mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物5(130mg、85%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)7.10分。
化合物5(65mg、0.205mmol)及び(2S,3R)−3−メチルDap(56mg、0.227mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6(117mg、104%)を淡いアンバー色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=547.2;保持時間(方法A)8.23分。
化合物6(112mg、0.205mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物83−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物83−1のTFA塩(36mg、35%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=391.8;保持時間(方法A)3.65分。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
4−ブロモフェノール(2.0g、11.6mmol)とK2CO3(3.20g、23.2mmol)のDMF(50mL)中混合物に3−クロロエチルp−トルエンスルホナート(2.52mL、13.9mmol)を加え、この混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてこの残留物を水(200mL)及びCH2Cl2(50mL)とに分配させた。水層をさらにCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物1(3.12g、115%)を淡いアンバー色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)5.83分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
化合物1(2.7g、11.6mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、0℃にて、カリウムtert−ブトキシド(1.95g、17.3mmol)を3回に分けて加えた。10分後この溶液を周囲温度まで昇温させ、16時間撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、水(150mL)とCH2Cl2(50mL)とに分配させた。水層をさらにCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2、100%Hex)により精製して、所望の化合物2(1.70g、74%)を透明な油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)5.95分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.45 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
化合物2(1.70g、8.55mmol)及びCH2I2(5.52mL、68.4mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(75mL)中撹拌溶液に、N2下0℃にて注意しながらジエチル亜鉛(1.0M、68.4mL)のヘキサン中溶液を加えた。30分後この溶液を周囲温度まで昇温させ、64時間撹拌した。溶液をこのあと注意しながら飽和、NH4Cl水溶液(200mL)に加えた。この混合物を震盪し、層を分離させ、そして水層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(1.0N、1×100mL)、水(1×100mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(1×100mL)及びブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して粗製の生成物を得、これを順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2、100%Hex)により精製して、所望の化合物3(1.31g、72%)を透明な油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)5.87分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
化合物3(900mg、4.22mmol)、PdCl2(Ph3P)2(150mg、0.211mmol)、CuI(80mg、0.420mmol)、Ph3P(1.44g、5.49mmol)、及びDIPA(5mL、35.4mmol)のDMF(10mL)中混合物に、20mLマイクロ波試験管中で、エチニルトリメチルシラン(0.716mL、5.07mmol)を加えた。試験管をN2で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中120℃で15分間照射した。溶液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)及びブライン(1×60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲル、0〜10%EtOAc/Hex)により精製して、目的化合物4(840mg)及びトリフェニルホスフィンの混合物を得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)7.52分。
化合物4(972mg、4.22mmol)のMeOH(15mL)中溶液にNaOH(400mg、10mmol)を加え、この混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。溶液を水(150mL)で希釈し、0℃に冷却させ、HCl水溶液(1.0N)で中和し、そしてCH2Cl2(4×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×80mL)及びブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を分取規模逆相HPLC(Varian Microsorb 100−10 C−18カラム(50×300mm)、流量:50mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、10%B〜80%B/90分の勾配溶離、UV 254nmモニター)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、NaHCO3(水溶液)で中和した。真空での蒸発によりアセトニトリルを除去し、そしてこの残留の水溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×60mL)及びブライン(1×60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物5(34mg、5%)を透明な油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)5.55分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (m, 4H), 3.0 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
化合物5(34mg、0.216mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(83mg、0.259mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物6(40mg、59%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)8.03分。
化合物6(40mg、0.127mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物7(33mg、86%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)6.81分。
化合物7(33mg、0.109mmol)及び(2S,3R)−3−メチルDap(32mg、0.120mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物8(89mg、158%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=517.4;保持時間(方法A)7.55分。
化合物8(56mg、0.109mmol)を用いて方法4−A続いて方法5−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物84−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物84−1のTFA塩(25mg、44%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=418.4;保持時間(方法A)4.84分。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
フェニルアセチレン(760mg、7.44mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(1.70g、5.31mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物1(1.14g、82%)を灰白色の固形物として得た。
化合物1(1.14g、4.37mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物2(995mg、92%)を白色の固形物として得た。
化合物2(100mg、0.40mmol)及び(2S)(Boc)Dap・HCl(111mg、0.42mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(127mg、70%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=447.3;保持時間(方法A)6.87分。
化合物3(127mg、0.28mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物4(100mg、95%)を得た。LC−MS:[M+H]+=347.4;保持時間(方法A)4.82分。
化合物4(100mg、0.40mmol)及びN−シクロプロピル−N−Boc−グリシン・HCl(111mg、0.42mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(127mg、70%)を得た。LC−MS:保持時間(方法A)5.34分。
化合物5(127mg、0.23mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6を得た。LC−MS:[M+H]+=444.5;保持時間(方法A)4.99分。
化合物6(235mg、0.40mmol)を用いて方法5−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物85−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物85−1のTFA塩(16mg、7%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=445.1;保持時間(方法A)6.75分。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンズアミド(86−1)の合成
化合物1(390mg、1.4mmol)及び(S)−Boc−Me−Dap−OMe・HCl(403mg、1.5mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物2(660mg、96%)を得た。LC−MS:[M+H]+=491.2;保持時間(方法A)5.98分。
0℃にある化合物2(660mg、1.35mmol)及びTEA(0.42mL、3.0mmol)のCH2Cl2(6mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(113mg、1.45mmol)を加えた。この溶液をこのあと周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌した。化合物3が入っているこの溶液に2,2−ジフルオロエチルアミン(273mg、3.37mmol)を滴下で加え、一晩50℃で撹拌した。すべての揮発分を真空で除去し、この粗製の物質をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×40mL)、ブライン(1×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物4を得た。LC−MS:[M+H]+=554.5;保持時間(方法A)4.81分。
化合物4(374mg、0.68mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物5を得た。LC−MS:[M+H]+=454.8;保持時間(方法A)3.07分。
化合物5(355mg、0.675mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物86−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物86−1のTFA塩(76mg、16%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=455.8;保持時間(方法A)3.79分。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
0℃にある化合物1(10g、48.9mmol)とDIEA(16mL、96.5mmol)のCH2Cl2(25mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(4.56mL、58.7mmol)を滴下で加えた。この溶液を周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌した。シクロプロピルアミン(25.69g、450mmol)を滴下で加え、得られた溶液を一晩周囲温度で撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(200mL)で希釈し、水(2×70mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相クロマトグラフィー(120g SiO2、CHCl3/MeOH)により精製して、所望の化合物2(3.6g、30%)を褐色の液状物として得た。LC−MS:[M+H]+=244.2;保持時間(方法A)4.86分。
化合物2(3.6g、14.8mmol)及びEt3N(4.17mL、30mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、Boc2O(3.55g、16.26mmol)を加え、得られた混合物を2時間室温にて撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(150mL)で希釈し、水(2×70mL)、ブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物3(4.32g)を褐色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)8.31分。
NaOH(0.20g、5.0mmol)のMeOH(75mL)中溶液に化合物3(4.32g、12.6mmol)を加え、得られた混合物を1時間室温にて撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(120mL)で希釈し、水(2×30mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2、EtOAc/Hex)により精製して、所望の化合物4(1.58g、47%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=観測されず;保持時間(方法A)6.38分。
4(1.07g、3.94mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(1.38g、4.33mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物5(615mg、36%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=430.4;保持時間(方法A)8.73分。
化合物5(615mg、1.4mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6(509mg、88%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=416.5;保持時間(方法A)7.44分。
化合物6(400mg、0.96mmol)及び(2S)−3−ジメチルDap−(OMe)(249mg、1.01mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6(585mg、96%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=644.5;保持時間(方法A)8.47分。
化合物7(585mg、0.91mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物8(407mg)を得た。LC−MS:[M+H]+=444.5;保持時間(方法A)3.42分。
化合物8(407mg、0.91mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、粗製の化合物87−1を得た。粗製生成物を精製法Aにより精製して、所望化合物87−1のTFA塩(266mg、18%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=445.5;保持時間(方法A)3.10分。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(88−1)の合成
5−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾール(220mg、2.10mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(700mg、2.18mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製し、精製法Bにより精製して、所望の化合物2のTFA塩(482mg、59%)を黄色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=265.1;保持時間(方法A)3.97分。
化合物2(482mg、1.83mmol)を用いて方法2−A(ピリジル誘導体については方法2−B)に記載したようにして調製して、所望の化合物3(334mg、73%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]+=250.9;保持時間(方法A)3.13分。
化合物3(100mg、0.40mmol)及び(2S,3R)Fmoc−3−Me−Dap(OMe)HCl(164mg、0.67mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物4(235mg)を得た。LC−MS:[M+H]+=586.7;保持時間(方法A)5.21分。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
チアゾール−2−アミン(10.0g、0.10mol、1.0当量)、(Boc2)O(26.2g、0.12mol、1.2当量)、及びDIPEA(25.8g、0.20mol、2.0当量)のTHF(150mL)中溶液を50℃で12時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(300mL)を加えた。このあと、有機層を水(250mL×2)及びブライン(250mL×2)により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、目的生成物(6.3g、31.5%).[M+1]:201.1を得た。
NBS(6.2g、34.6mmol、1.1当量)及びtert−ブチルチアゾール−2−イルカルバマート(6.3g、31.5mmol、1.0当量)のTHF(100mL)中懸濁液を室温にて12時間撹拌した。このあと、この反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物(6.5g、73.9%)を得た。
tert−ブチル5−ブロモチアゾール−2−イルカルバマート(6.5g、23.3mmol、1.0当量)、エチニルトリメチルシラン(3.4g、34.9mmol、1.5当量)、PdCl2(PPh3)2(0.16g、0.23mmol、0.01当量)、CuI(0.14mg、0.84mmol、0.03当量)のTEA(50mL)中混合物を80℃で4時間窒素下で撹拌した。この反応混合物をEtOAc(500mL)で抽出し、有機物を水(200mL×2)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物(1.5g、30%)を得た。
tert−ブチル5−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール−2−イルカルバマート(1.50g、5.1mmol、1.0当量)のTHF(50mL)中溶液にKOH/メタノール(10.2mmol、0.57g/10mL、2当量)をゆっくり10℃以下にて加え、次いでこの混合物を室温にて1時間反応させた。このあと、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させた。有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を一晩真空中で乾燥させて、標題の化合物(1.1g、96%)を得た。
メチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(1.10g、5.4mmol、1.1当量)、tert−ブチル5−エチニルチアゾール−2−イルカルバマート(1.70g、4.9mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(9mg、0.01mmol、0.02当量)、TMPP(14mg、0.02mmol、0.04当量)及びTEA(97mg、9.8mmol、2当量)のDMF(20mL)中混合物を45℃で12時間窒素下で撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機物を水(100ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物(0.9g、46%)を得た。1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6):δ 1.50 (s, 9 H), 3.87 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=2.4Hz, 6.4 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=2.0 Hz, 6.0 Hz), 12.09 (s, 1 H)。
メチル−4−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−5−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(0.9g、2.4mmol、1当量)のTHF(10mL)+MeOH(10mL)中溶液に2M NaOH水溶液(2.0mL)を加え、この反応物を室温にて1時間撹拌した。冷却後この反応混合物を10%HClで1〜2のpHに酸性化した。生成した固形物を濾過により回収し、水(2×10ml)及び氷−冷MeOH(10ml)で洗浄した。濾過物を一晩真空中で乾燥させて、最終生成物(650mg、71%)を得た。[M+1]:369.0;1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6):δ 1.50 (s, 9 H), 7.68 (d, J=6.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.97 (d, J=6.4 Hz)。適切なアミノ酸を用いて化合物7を化合物88−17及び88−18の合成に用いた。
1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(1.00g、9.08mmol)及び四臭化炭素(3.16g、9.54mmol)をCH2Cl2(27mL)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却させた。この冷やされた溶液にこのあとPPh3(5.01g、19.1mmol)を4回に分けて5分かけて加えた。この溶液をこのあと18時間周囲温度まで昇温させた。この溶液をヘキサン(30mL)で希釈し、15分間撹拌した。このスラリーを濾過し、その濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物1を白色の固形物(1.72g、71%)として得た。LC−MS[M+H]+=266.8(理論値、C6H7Br2N2+=266.9)。
メチル4−エチニルベンゾアート(1.09g、6.79mmol)及び化合物1(1.72g、6.47mmol)をDMF(65mL)に溶解させ、この溶液を、N2で10分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとEt3N(1.3mL、9.39mmol)を加えた。N2でこのあとさらに5分間バブリングし、その後にPd2(dba)3(0.060g、0.065mmol)及びトリ(4−メトキシフェニル)ホスフィン(0.091g、0.259mmol)を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと80℃で18時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、脱イオン水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物2を黄色の固形物(1.03g、60%)として得た。LC−MS[M+H]+=265.0(理論値、C16H13N2O2+=265.1)。
化合物2(1.03g、3.90mmol)のTHF(13mL)、MeOH(13mL)、及び水(13mL)の混合物中溶液にLiOH一水和物(0.491g、11.7mmol)を1回で加えた。この溶液を周囲温度にて18時間撹拌した。溶液のpHをHCl水溶液(1.0 N)及びNaHCO3水溶液(飽和)でpHおよそ7.5に調整した。得られた溶液をこのあとEtOAc(3×100mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物3(0.400g、41%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]+=251.0(理論値、C15H11N2O2+=251.1)。
化合物3(0.400g、1.60mmol)、(2S,3R)−メチル3−(Boc)−2−アミノブタノアートHCl(0.473g、1.76mmol)、EDC(0.613g、3.20mmol)及びHOBT(0.432g、3.20mmol)をCH2Cl2(16mL)中にスラリー化した。このスラリーにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL、6.40mmol)を1回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度で18時間撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、この粗製固形物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物4(0.785g、81%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 8.43 (d, J=8.4, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9, 2H) 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.3, 2H) 7.00 (d, J=9.7, 1H), 4.62 (dd, J=4.2, 8.2, 1H) 4.22-4.27 (m, 1H) 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (d, J=7.0, 3H)。
化合物4(0.286g、0.616mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液にTFA(2mL)をゆっくり加えた。この溶液を周囲温度にて1時間撹拌し、そのあと真空で濃縮した。この濃厚な油状物をこのあとCH2Cl2(3×)で共沸させて、所望の生成物5のTFA塩(0.284g、100%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]+=365.1(理論値、C20H21N4O3 +=365.2)。
室温にて5のTFA塩(0.284g、0.616mmol)をイソプロピルアルコール(6mL)に溶解させてヒドロキシルアミン溶液(0.81mL、12.3mmol)を1回で加え、この溶液を18時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相HPLC(5〜30%MeCN/H20、含0.1%TFA)により精製し、そのあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物(89−1)(0.090g、40%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]+=366.1(理論値、C19H20N5O3+=366.2)として得た。
(S)−4−((1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)−N−(3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド(90−1)の合成
NaH(247mg、6.18mmol)を0℃にある4−ヨード−1H−ピラゾール(1.0g、5.15mmol)のDMF(50ml)溶液に加えた。この反応物を0℃で30分撹拌した。(Boc)2O(1.68g、7.76mmol)を0℃にあるこの反応物に加えた。反応物を室温まで温めて一晩撹拌した。H2O(200ml)を加え、反応をクエンチした。この混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をH2O(2X200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜20%EtOAc/DCM)で精製した。化合物20(1.3g)を86%の収率で得た。
N2ガスを30分間通すことでTHFを脱ガスした。TEA(6.0ml、11.5mmol)を化合物1(1.69g、5.75mmol)、トリメチルシリルエチン(845mg、8.63mml)、PdCl2(PPh3)2(404mg、0575mmol)及びCuI(109mg、0.575mmol)のTHF溶液(20ml)に加えた。この反応物を一晩撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。この有機物溶液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラムで精製した。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜2%EtOAc/DCM)で精製した。化合物21(1.02g、67.2%)を得た。
TBAF(5.2ml、1.0M/THF)を0℃にある化合物2(1.02g、3.46mmol)のTHF溶液(10ml)に加えた。この反応物を0℃で10分間撹拌した。THFを除去し、この残留物をEtOAcに溶解させた。このEtOAc溶液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO2で乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラムで精製した。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物3(362.3mg、54.5%)を得た。
NBS(13.4g、75mmol)を4−エチニル−安息香酸メチルエステル(8g、50mmol)及びCF3COOAg(850mg、5mmol)のアセトン溶液(250ml)に加えた。この反応物を室温にて2時間撹拌した。この反応物を氷−水(500ml)に注ぎ入れ、30分間攪拌した。分離させた後、H2O層をEtOAc(300ml×3)で抽出した。合わせたEtOAc層をH2O(2×200ml)及びブライン(200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物27(12.0g、100%)を得た。
N2ガスを30分間通すことでTHFを脱ガスした。TEAを化合物3(362mg、1.89mmol)、化合物4(666mg、2.27mmol)、PdCl2(PPh2)2(133mg、0.189mmol)、PPh3(25mg、0.095mmol)及びCuI(36mg、0.189mmol)のTHF溶液(10ml)に加えた。この反応物を室温にて30分間撹拌し、その後にCuIを加えた。この反応物を45℃に一晩加熱した。この反応物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。この有機物溶液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラムで精製した。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物28(150mg、19.7%)を得た。
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物6(120mg、94%)を作り出し、さらに精製することなく次のステップに用いた。
HATUカップリングの一般法を用いて化合物7(100mg、48%)をBocDAP−OMeにカップリングさせ、精製することなく次のステップで用いた。
Boc脱保護の一般法を用いて化合物8を作り出し、精製することなく次のステップで用いた。化合物8(65mg、100%)。
ヒドロキサマート法の一般法3−A(ヒドロキシアミド生成、水性)を従うことによって目的の生成物(33mg、50%、m+z=366.66)を調製した。
ドライアイス/アセトニトリルバス中で冷却された、4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(1)(1.5g、4.69mmol)、Pd2dba3(45mg、1mol%)、TMPP(60mg、4mol%)、及びTEA(1.94mL、14.1mmol)のDMF(15mL)中溶液に、1−ブチン(0.75mL、9.4mmol)を−78℃コールドフィンガーへの窒素雰囲気下での凝縮により導入した。反応容器を密封し、そうして80℃で16時間加熱した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、ねばねばした褐色の固形物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜30%B/70分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(1.093mg、110%)を若干ねばねばした淡褐色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.67分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, t), 2.35 (2H, q), 3.9 (3H, s), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
化合物2(4.69mmol)にTHF(8mL)及び3M NaOH(水溶液)(12mL、36mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%H3PO4(水溶液)でpH3に酸性化し、そして濾過した。固形物を水(3×50mL)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、目的化合物3(766.9mg、1からは83.4%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.38分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
化合物4(およそ0.485mmol)に4M HCl/ジオキサン(4mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、ねばねばしたアンバー色の固形物を得た。LC−MS:RT(方法A)4.31分;[M+H]327.1(C19H22N2O3+H、327.41必要)。イソプロピルアルコール(4mL)をこの固形物に加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。NH2OH(50%、水溶液)(4mL)をこの混合物に加えた(最初の2mLについては滴下で)。反応混合物をアイスバス中で5分間撹拌し、次いで周囲温度にて16時間撹拌した。窒素の流れ下で溶媒体積をおよそ半分まで減少させ、そして水(10mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(10mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。含水固形物を凍結乾燥により乾燥させて、粗製生成物(127mg、3からは80.3%の粗製物収率)を灰白色の固形物として得た。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物91−1のトリフルオロアセタート塩(64.8mg、3からは30.3%の収率、粗製の生成物からは37.8%の回収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)3.77分;[M+H]328.3(C18H21N3O3+H、328.40必要)。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
この合成は、米国特許第6,303,057号明細書[発明の名称「シクロアルキルアセチレン化合物の調製(Preparation of cycloalkylacetylene compound)」]に従って行った。
化合物1(2.8g、11mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.411g、0.58mmol)及びCuI(0.11g、0.58mmol)の乾燥THF(50mL)中脱気溶液に5−メチルヘキサ−1−イン(1.35g、1.86mL、14mmol)、その後にジイソプロピルアミン(3.56g、4.9ml、35.1mmol)を滴下で加えた。ジイソプロピルアミンの添加の後、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この懸濁液を濾過し、ケイキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。この残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物2(2.25g、75%)を褐色の固形物として得た。
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((R)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド及びN−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((S)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(92−1及び92−2)
メチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(3.00g、9.38mmol)をDMF(50mL)に溶解させ、この溶液を、N2で10分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとEt3N(1.3mL、9.39mmol)及び2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.342g、4.07mmol)を加えた。N2でこのあとさらに5分間バブリングし、その後にPdCl2(PPh3)2(0.022g、0.031mmol)及びP(tBu)3HBF4(0.036g、0.125mmol)を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと85℃で3時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、脱イオン水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物1を褐色の固形物(1.10g、71%)として得た。LC−MS[M+H]+=229.1(理論値、C15H13O2+=229.1)。
化合物1(0.400g、1.75mmol)を無水CH2Cl2(20mL)にN2下で溶解させ、0℃に冷却させた。この冷やされた溶液に無水メタンスルホン酸(0.336g、1.93mmol)を1回で加え、その後にEt3N(0.37mL、2.63mmol)をゆっくり加えた。この溶液を0℃で30分間撹拌し、そのあとモルホリン(5mL)を加え、この溶液を50℃で30分間加熱した。溶液をこのあと熱から離し、周囲温度にて18時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物2(0.468g、90%)を固形物として得た。LC−MS[M+H]+=298.1(理論値、C18H20NO3+=298.1)。
化合物2(0.468g、1.57mmol)の、THF(5mL)、MeOH(5mL)、及び水(5mL)の混合物中溶液にLiOH一水和物(0.198g、4.71mmol)を1回で加えた。この溶液を4時間周囲温度にて撹拌した。揮発性有機物をこのあと注意しながら除去し、得られた水溶液のpHをNaHSO4(1.0 N)でおよそ2に調整した。得られたスラリーを真空濾過し、この固形物を脱イオン水(1×20mL)で洗浄して、所望の生成物3(0.445g、99%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]+=284.1(理論値、C17H18NO3+=284.1)。
化合物3(0.445g、1.57mmol)、(2S,3R)−メチル3−(Fmoc)−2−アミノブタノアート(0.676g、1.73mmol)、EDC(0.602g、3.14mmol)及びHOBT(0.424g、3.14mmol)をCH2Cl2(15mL)中にスラリー化した。このスラリーにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.02mL、6.28mmol)を1回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度で18時間撹拌した。この溶液をこのあと水(20mL)及びCH2Cl2(15mL)で希釈し、次いでその層を分離させた。水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の固形物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望のジアステレオマー4の混合物(0.785g、81%)を油状物として得た。LC−MS[M+H]+=620.3(理論値、C37H38N3O6+=620.2)。
ジアステレオマー4の混合物(0.785g、1.27mmol)をDMF(13mL)に溶解させ、モルホリン(2.2mL、25.4mmol)を1回で周囲温度にて加え、18時間撹拌した。得られたスラリーを真空濾過し、濾液を真空で濃縮した。この粗製の固形物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望のジアステレオマー5の混合物(0.307g、61%)を淡黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]+=398.2(理論値、C22H28N3O4+=398.2)。
ジアステレオマー5の混合物(0.307g、0.722mmol)をイソプロピルアルコール(8mL)に溶解させ、このヒドロキシルアミン溶液(1.02mL、15.4mmol)を1回で周囲温度にて加えた。これにこのあと固体水酸化カリウム(0.130g、2.31mmol)を1回で加え、この溶液を18時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相HPLC(5〜40%MeCN/H20、含0.1%TFA)により精製し、このあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物92−1(0.0xxg、xx%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]+=399.1(理論値、C21H27N4O4+=399.2)、1H NMR (DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.60 (d, J=8.3, 1H), 8.36 (br s, 3H), 7.91 (d, J=8.2, 2H), 7.71 (d, J=8.0, 2H), 4.33 (q, J=6.6, 1H), 3.60-3.70 (m, 6H), 2.55-2.65 (m, 4H), 1.37 (d, J=6.7, 3H), 1.15 (d, J=8.3, 3H) として、及び92−2(0.0xxg、xx%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]+=399.0(理論値、C21H27N4O4+=399.2)、1H NMR (DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.6, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.3, 2H) 7.72 (d, J=8.0, 2H) 4.39-5.41 (m, 2H), 3.78 (br s, 4H), 3.56-3.59 (m, 1H) 2.97-3.09 (m, 4H), 1.49 (d, J=5.9, 3H), 1.20 (d, 6.4, 3H)として得た。
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(93−1)
メチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(2.73g、8.54mmol)及び4−エチニルアニリン(1.00g、8.54mmol)をDMF(40mL)に溶解させ、この溶液を、N2で10分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとEt3N(3.6mL、25.6mmol)を加えた。N2でこのあとさらに5分間バブリングし、その後にPd2(dba)3(0.078g、0.085mmol)及びトリ(4−メトキシフェニル)ホスフィン(0.121g、0.342mmol)を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと80℃で18時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、脱イオン水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物1を黄色の固形物(0.671g、29%)として得た。LC−MS[M+H]+=276.0(理論値、C18H14NO2+=276.1)。
化合物2(0.370g、1.34mmol)のCH2Cl2(13mL)中溶液にメタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.47mmol)をゆっくり加え、その後にEt3N(0.21mL、1.47mmol)を滴下で加えた。この溶液を周囲温度にて3時間撹拌した。この溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、HCl水溶液(1.0N、1×25mL)、NaHCO3水溶液(飽和、1×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。この有機物をこのあと乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物2(0.345g、73%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 7.99 (d, J=7.3, 2H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.5, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
化合物2(0.345g、0.976mmol)の、THF(3mL)、MeOH(3mL)、及び水(3mL)の混合物中溶液にLiOH一水和物(0.123g、2.93mmol)を1回で加えた。この溶液を90分間周囲温度にて撹拌した。溶液のpHをHCl水溶液(1.0 N)でpHおよそ1に調整した。得られた溶液をこのあとEtOAc(3×20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮し、所望の生成物3(0.176g、53%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.9, 2H), 7.71 (d, J=8.0, 2H), 7.60 (d, J=8.4, 2H), 7.23 (d, J=8.5, 2H), 3.09 (s, 3H)。
化合物4(0.285g、0.515mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液にTFA(2mL)をゆっくり加えた。この溶液を1時間周囲温度にて撹拌し、そのあと真空で濃縮した。この濃厚な油状物をこのあとCH2Cl2(3×)で共沸させて、所望の生成物5のTFA塩(0.284g、100%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]+=454.1(理論値、C23H24N3O5S+=454.1)。
5のTFA塩(0.284g、0.515mmol)をイソプロピルアルコール(6mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン溶液(0.68mL、10.3mmol)を1回で周囲温度にて加え、この溶液を18時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相HPLC(5〜40%MeCN/H2O、含0.1%TFA)により精製して、このあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物(93−1)(0.067g、29%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]+=455.1(理論値、C22H23N4O5S+=455.1)として得た。
オーバーヘッドスタラーが装着された三頸フラスコ中のメチル3,3−ジメトキシプロパノアート(28.2g、190mmol)の溶液を0℃にN2下で冷却させた。Ti(OiPr)4(11.3mL、38.1mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を10分間0℃にて撹拌した。この冷却された溶液に激しく撹拌しながらこのあとEtMgBr溶液(158mL、475mmol)をシリンジポンプを介しておよそ3mL/分でポンプ送りした。添加が完了した後、この溶液をゆっくり周囲温度まで昇温させ、さらに18時間撹拌した。溶液をこのあと0℃に冷却し、激しく撹拌しながら脱イオン水(45mL)をゆっくり加えた。0℃にて20分間撹拌した後、この混合物を無水MgSO4のパッドを通して真空濾過した。この透明な、無色の溶液をこのあと真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物(1)を透明な、無色の油状物(8.60g、31%)として得た。1H NMR (DMSO) δ 5.04 (s, 1H), 4.62 (t, J=5.3, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.69 (d, J=5.3, 2H) 0.50 (dd, J=4.9, 6.9, 2H), 0.37 (dd, J=4.2, 6.2, 2H)。
化合物1(8.60g、58.8mmol)のCH2Cl2中溶液にDMAP(0.718g、5.88mmol)及びピリジン(7.13mL、88.2mmol)を順次加えた。この溶液をこのあと0℃に冷却させ、無水酢酸を滴下で加えた。添加が完了した後、この溶液を0℃で10分間撹拌し、このあと周囲温度まで昇温させ、18時間撹拌した。この溶液をこのあとNaHSO4水溶液(1.0N、2×100mL)、NaHCO3水溶液(飽和、2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。所望の生成物を単離して、(2)を透明な、無色の油状物(11.1g、99%)として得た。1H NMR (DMSO) δ 4.50 (t, J=5.5, 1H), 3.21 (2, 6H), 1.95 (d, J=5.3, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H)。
化合物2(11.1g、58.8mmol)をTHF(50mL)+水(100mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。この冷却された溶液にOxone(登録商標)を少しずつ加えた。添加が完了した後このスラリーを0℃で10分間撹拌し、そのあと周囲温度まで温めた。周囲温度にて8時間後、スラリーを脱イオンH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。生成物(3)を濃厚な、無色の油状物(9.1g、98%)として単離した。1H NMR (DMSO) δ 2.66 (s, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.77-0.85 (m, 4H)。
化合物3(3.35g、21.2mmol)を無水DCE(60ml)にN2下で溶解させ、0℃に冷却させた。塩化チオニル(3.5g、30mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を30分間還流させた。周囲温度にて、NBS(4.78g、26mmol)及び4滴の濃HBrを加え、この溶液を還流下で4時間撹拌した。MeOH(50ml)を室温にて加え、この溶液を室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(100ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3.8gの4を得た。
ブロミド生成物4を乾燥DMF(20ml)に再溶解させ、NaN3(2.05g、30mmol)を加え、85℃で4時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水5mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。この生成物(2.6g)をこのあとPd/C(1.2g)で2時間水素化(40psi)した。触媒を濾別し、エタノール溶液を濃縮して、5(2.42g)を得た。
ヒドロキシルアミン水溶液(2ml、50%水溶液)をエステル7(0.17g、0.51mmol)のイソプロパノール(15ml)中撹拌溶液に加え、18時間撹拌した。過剰の溶媒を除去し、生成物を逆相HPLCで精製して、化合物(94−1)(42mg)LC−MS(M+1)339:化学式:C19H18N2O4、分子量:338.36を得た。
メタノール(104mL)をアイス−NaClバス中で冷却させ、SOCl2(15.2mL)を滴下で加えた。得られたHClのメタノール中溶液に、化合物1(15g、0.1042mol、1.0当量)を加え、この反応混合物を1時間還流させた。次いで、メタノールを蒸発させ、もう104mLの、先と同じ方法で調製した2M HCl/MeOH溶液を加え、この反応混合物をもう1時間還流させた。メタノールをもう一度蒸発させて、化合物2(16.3g、99%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.47-1.83 (m, 9H), 2.36-2.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.26 (s, 1H)。
化合物2(16.3g、0.1032mol、1.0当量)及びイミダゾール(14.03g、0.206mol、2.0当量)の乾燥DMF(100mL)中溶液にTBSCl(17.1g、0.114mol、1.1当量)を8部分に分けて0℃にて加え、次いでこの反応混合物を30℃まで温め、この温度で2時間反応させた。DMFを蒸発させ、DCM(150mL)を加え、水(80mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、DCMを蒸発させ、シリカ−ゲルカラム(EA:PE、1:50)により精製して、化合物3(17g、61%)を無色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.032 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (s, 1H)。
LiAlH4(1.9g、0.05mol)の乾燥THF(50mL)中撹拌懸濁液に、N2下で、0℃に冷却して、化合物3(17g、0.0625mol)の乾燥THF(20mL)中溶液を滴下で加えた。この反応混合物を1.5時間0℃で撹拌し、次いでNa2SO4・10H2O(5g)を加えてクエンチし、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカ−ゲルカラム(EA:PE、1:20)により精製して、化合物4(10.5g、69%)を濃厚な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 0.02 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.14-1.41 (m, 7H), 1.51-1.55 (m, 2H), 3.17 (t, J=10.8Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 4.36 (t, J=10.8Hz, 1H)。
IBX(14.45g、0.052mol)をDMSO(50mL)に完全に溶解させ、次いで化合物4(10.5g、0.043mol)を1回で加え、30℃で3時間反応させた。水(60mL)を加えて反応をクエンチし、濾過し、EA(100mL)を加え、水(80mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、EAを蒸発させ、この残留物をシリカ−ゲルカラム(EA:PE、1:50)により精製して、化合物5(6.29g、50%)を無色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.021 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.51-1.60 (M, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。
化合物5(6.29g、0.026mol)とK2CO3(7.18g、0.052mol)のメタノール(50mL)中溶液にジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホナート(5.99g、0.031mol)を加え、一晩撹拌した。この反応混合物をEt2O(50mL)で希釈し、NaHCO3の水溶液(5%)(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから溶媒を真空で蒸発させて、化合物6(3.09g、50%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.025 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.51 (d, J=4.8Hz, 2H), 1.74-1.87 (m, 3H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.83-2.86 (m, 1H), 3.6-3.74 (m, 1H)。
アイスバス下で、三頸フラスコに600mLのEtOHを加え、次いで23g(1mmol)のNaを加えた。Naがほとんど溶解した後、ジエチルマロナート160ml(1mol)及び1−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)エタン(118ml、1.2mol)を滴下で順次にこの溶液に室温にて加え、もう1時間撹拌した。このあとこの混合物を還流に1時間加熱し、室温に冷却させ、次いでNaOEt(25gのNaを600mLのEtOHに溶解)溶液(1.2mol)の他の部分をこの混合物に注ぎ入れ、一晩還流させた。次の日、溶媒を蒸発させた。この残留物を水に溶解させ、生成物をEtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これから蒸留によりその不純物を含まない生成物(120g、Y=52%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 4.2 (q, 4H), 3.68 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.26 (t, 6H)。
化合物1(40.0g、1.0当量)のCH3OH/THF/H2O=5/5/1(600mL)中溶液にNaOH(27.8g、4.0当量)を加え、この混合物を25℃で一晩反応させた。このあと、反応溶媒を除去し、1N HClでPH=3〜5まで中和した。この生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、所望の生成物2(27.3g、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 12.84 (S, 2H), 3.53 (M, 4H), 1.89 (m, 4H)。
2(27.3g)をボトルに入れ、ガスが止むまで1時間かけてゆっくり170℃に加熱した。残った固形物が所望の生成物3(20.4g、Y=100%)であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 12.19 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
3(6.5g、50mmol、1当量)を乾燥THF(150mL)に溶解させ、BF3.Et2O(7.0mL、50mmol、1.0当量)を滴下で加えた。この混合物を還流に加熱した。この温度にある間に1M/L BH3.THF(55mL、55mmol、1.1当量)を滴下で加えた。添加が終了した時点で、この混合物を一晩還流したままにしておいた。次の日混合物を室温に冷却しながら3M/L NaOH溶液(970ml、4.0当量)を加え、還流に1.5時間再加熱した。そのあと、溶媒を除去し、生成物をEtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=6:1−2:1)により精製して、不純物を含まない所望生成物4(4.8g、Y=83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 4.31 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 0.98 (m, 2H)。
IBX(5.8g、1.2当量)を30mLのDMSOに40℃にて溶解させ、4(2.0g、1.0当量)をこの混合物に加え、一晩撹拌したままにしておいた。次の日、固形物を濾過し、濾液を80mLの水で希釈し、そして生成物をエーテルで4回抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒をアイスバス下で蒸発させて、粗製の生成物を1.3g得た(この生成物は空気下で崩壊した)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 9.62 (s, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
化合物18−5(1.3g、11.4mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(4.2g、12.5mol、1.1当量)の乾燥CH2Cl2(30ml)中0℃溶液にトリフェニルホスフィン(6.27g、24.0mmol、2.1当量)を4回に分けて2分間隔で加えた。この反応物をこのあと25℃で1時間撹拌した。ヘキサンをこの反応混合物によく撹拌しながら加え、そうして得られたスラリーをシリカゲルを通して濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=0〜10%)により精製して、不純物を含まない生成物6(2.0g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 6.20 (d, J=8.8Hz), 3.87 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。
6(2.0g、7.4mmol、1当量)、メチル4−エチニルベンゾアート(1.80g、11.1mmol、1.5当量)、Pd2dba3(68mg、0.08mmol、0.01当量)、TMPP(106mg、0.32mmol、0.04当量)及びTEA(3mL、22.2mmol、3当量)の無水DMF(30ml)中溶液をN2でフラッシュし、80℃で10時間加熱した。このあと、大半のDMFを減圧下で蒸発させ、この残留物をEtOAc(500ml)に溶解させ、半−飽和NaCl溶液(300ml×4)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをクロマトグラフィー(EA/PE=1/20〜1/5)により精製して、所望の生成物7(360mg、30%)を得た。MS:[M+1]+ 269。
IBX(2.8g、10mmol)をDMSO(20mL)に1回で加えた。IBXが完全に溶解してから、化合物1を1回でくわえ、この混合物を3時間25℃で撹拌した。このあと、80mLの水を加え、この白色の沈殿物を吸引なしで濾別した。濾液をトルエン(3×15mL)で抽出した。このあと有機層を水(5×10mL)で洗浄し、一晩無水MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾別し、この固形物を2回トルエンで洗浄した。K2CO3(2.61g、18mmol)が投入された3−頸フラスコを窒素で3回フラッシュした。このあと、MeOH(30mL)、前のステップからのトルエン溶液及びジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホナート(1.728g、9mmol)を順次加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、蒸留水(3×10mL)で洗浄した。このあと、有機層を無水MgSO4で4時間乾燥させた。吸引なしで濾過して、次のステップ用の化合物3のトルエン溶液を得た。メチル4−エチニルベンゾアート(480mg、3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(105mg、0.15mmol)、CuI(57mg、0.3mmol)が入っている別の3−頸フラスコにN2を注入した。化合物3が入っているこの乾燥トルエン溶液をシリンジでフラスコの中に入れた。ジイソプロピルアミン(909mg、9mmol)を滴下で加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、濾過した。この固形物をEtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物5(262mg、3ステップからの収率11%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ ppm, 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H)。
化合物5(260mg、1mmol)のTHF(5mL)中溶液に、MeOH(5mL)及びNaOH(160mg、4mmol)の水(2mL)中溶液を0℃にて加えた。このあと、この混合物を室温で2時間撹拌し、TLCにより追跡した。溶媒を蒸発させ、20mLの水を加えた。このあと、この混合物のpH値を2〜3に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物IC−5(200mg、81%)を淡いピンク色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm, 7.94 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H)。
窒素下で、エチニルトリメチルシラン1(3.5g、0.036mol、1.2当量)を90℃にある化合物SM1(4g、0.03mol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(1.05g、1.5mmol、0.05当量)及びCuI(0.6g、0.003mmol、0.1当量)のTEA(50mL)中溶液に加えた。この混合物を一晩反応させた。このあと、この沈殿物を単離した。この濾過ケイキをEt2O(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をEt2O(100mL)に溶解させ、1M HCl水溶液(200mL)、水(200mL×2)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物2の粗製生成物を液状物(3g、65%収率)として得た。LCMSによる純度は約70%であった。
化合物2(2g、0.02mol、1.0当量)のDMF(50mL)中溶液にK2CO3(16g、0.12mol、4当量)を加えて室温にて処理した。このあと、この混合物を室温にて1時間撹拌した。このあと、反応体メチル4−(ブロモエチニル)ベンゾアートSM2(5g、0.02mol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.7g、0.001mol、0.05当量)及びCuI(0.38g、0.002mmol、0.1当量)並びにジイソプロピルアミンHN(i−Pr)2(4g、0.04mol、2.0当量)をこの反応混合物に素早くN2の保護下で加えた。この混合物を一晩撹拌した。このあと、この反応混合物にEtOAc(200mL)を加え、希HCl水溶液(150×2)、H2O(200×2)で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物3(0.4g、10%)を得た。LCMS(m/z):[M+H]+=239.0。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.97-7.99 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
化合物3(0.25g、1.7mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)中溶液にKOH/H2O(0.3g/3mL)を加えて室温にて処理した。この反応混合物を酢酸及びEtOAc(100mL)で中和した。有機層を5%Na2CO3水溶液(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物IC−6(0.2g、87%)を得た。LCMS(m/z):[M+H]+=225.0。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 7.93-7.95 (d, 2H), 7.66-7.68 (d, 2H), 5.58 (m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
化合物1(0.7g、3.27mmol)、TEA(0.55mL、3.92mmol)のジクロロメタン(30mL)+THF(10mL)中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.56g、0.38mL、4.9mmol)を滴下で氷冷下にて加えた。添加後、冷却バスを取り外し、撹拌を2時間続けた。この混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NH4Cl(20mL)、ブライン(50mL)で続けて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。この残留物を蒸発させて、粗製の生成物を暗褐色の固形物として得た。MS(m/z):[M+H]+=293。
化合物2(0.533g、3.27mmol)のDMF(20mL)中溶液に、ジメチルアミンヒドロクロリド(3.2g、39mmol)を加え、その後にDIPEA(5.9g、7.9mL、45.8mmol)を加えた。65℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却させ、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせ有機層を洗浄(水、ブライン)し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、乾燥させた。この粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)により精製して、所望の生成物(0.2g、25%)を得た。MS(m/z):[M+H]+=242。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.22 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 2H)。
化合物3(0.2g、0.83mmol)のTHF(20mL)+CH3OH(10mL)の混合溶液中溶液に2N NaOH(5mL)を滴下で周囲温度にて加えた。この混合物を室温で3時間反応させ、溶媒を蒸留し、エーテルで抽出した。水層を2NHCl水溶液でpHを7に調整し、濾過して、化合物4(129mg、68%)を黄色の固形物として得た。MS(m/z):[M+H]+=228。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.23 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.59(s, 3H), 7.69 (d, J=8Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.6Hz, 2H)。
トシルメチルイソシアニド(0.56g、2.88mmol)、K2CO3(0.4g、2.88mmol)の乾燥CH3OH(15mL)中脱気溶液に化合物1(0.5g、2.9mL、2.6mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下で2時間還流させた。揮発分を真空で除去し、この残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=50:1)により精製して、化合物2(0.45g、75%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.04 (d, J=4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=4 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.86(s, 1H)。
窒素下でエチニルトリメチルシラン(85mg、0.13mL、0.87mmol)を60℃にある化合物2(0.1g、0.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、0.014mmol)、CuI(8mg、0.04mmol)のTEA(5mL)中溶液に加えた。この溶液を90℃で2時間加熱した。この反応物をEA(100mL)で処理し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させた。この残留生成物をシリカゲルカラム(PE:EA=50:1)により精製して、所望生成物(73mg、68%)を淡黄色の固形物として得た。
化合物3(4.3g、17.4mmol)のメタノール(40mL)+THF(50mL)混合溶液中溶液にKOH/CH3OH(0.49g/10mL)を滴下で加えて10℃以下にて処理した。この反応混合物を室温にて0.5時間反応させた。この反応溶液を酢酸でPH=7に中和し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=50:1)により精製して、所望生成物(2.0g、67%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):3.44 (s, 1H), 7.23 (d, J=2, 1H), 7.26 (d, J=1.6, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.87(s, 1H)。
化合物4(1.9g、10.8mmol)、メチル4−(ブロモエチニル)ベンゾアート(2.7g、11.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.38g、0.54mmol)、CuI(0.10g、0.54mmol)のTHF(90mL)中脱気溶液にi−Pr2NH(3.29g、4.6mL、32.5mmol)を室温にて加えた。この混合物をこの温度で3時間反応させた。この混合物をEA(300mL)で処理し、水(200mL)、飽和NH4Cl(100mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=1:1)により精製して、所望生成物(1.45g、40%)を黄色の固形物として得た。
化合物5(1.43g、4.3mmol)のTHF(300mL)+CH3OH(50mL)の混合溶液中溶液に2N NaOH(10mL)を周囲温度にて加えた。この反応溶液を3時間反応させた。このあと有機溶媒を蒸発させ、2N HClでpHを6に調整した。濾過して粗製の生成物を得、これをTHF中で粉砕させた。濾過により沈殿物を回収して、所望生成物(0.262g、20%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):7.52 (d, J=4, 1H), 7.6 6 (d, J=3.6, 1H), 7.72-7.74 (m, 3H), 7.98 (d, J=8, 2H), 8.51 (s, 1H)。
0(368mg、2mmol、1.0当量)及びAgNO3(40mg、0.1当量)を50mLのアセトンに溶解させ、室温にて2時間撹拌した。このあと、NBS(4mmol、2.0当量)をこの混合物に加え、2時間撹拌した。TLCにより反応を追跡した。反応が完結したら、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、EtOAcに溶解させた。有機層を飽和NaHCO3、H2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物1を精製することなく得た(526mg、Y=100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
窒素下で、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1mL、3.0当量)及びエチニルシクロプロパン(4mmol、2.0当量)をアイスバス中の化合物1(526mg、2mmol 1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.181g、0.05mmol、0.025当量)及びCuI(0.191g、0.1mmol、0.1当量)の乾燥THF(50mL)中溶液に加えた。この混合物を室温にて一晩反応させた。このあと、溶媒を蒸発させ、この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない所望生成物2(380mg、76.6%)を得た。MS:[M+1]+=249。
化合物2(380mg、1.0当量)のCH3OH/THF/H2O=5/5/1(50mL)中溶液にNaOH(300mg、4.0当量)を加えた。このあと、この混合物を250℃で一晩撹拌した。このあと、溶媒を除去し、1N HClでPH=3〜5に中和した。この生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、所望の生成物IC−9(310mg、86.6%)を得た。LC−MS:[M−H]−=233。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 13.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
ジクロロメタン(50mL)中にモルホリン(5.25mL、60mmol)を含有している溶液にHCl(5mL、20mmol、4 M/ジオキサン)を滴下で加え、続いて4−ジエトキシメチルベンズアルデヒド(1、2.08g、10mmol)、NaBH3CN(0.44g、7mmol)及びAliquat 336(2.93g、7mmol)を加えた。このあと1gの4Aモレキュラーシーブを加えた。この混合物を室温にて一晩撹拌し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このあと200mLの水をこの残留物に加え、pHを0.5Mクエン酸により4に調整した。この混合物を1時間撹拌し、このあとエーテル(2×100mL)で抽出した。水層のpHを1.0M水酸化ナトリウムにより9に調整した。これをエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物2(1.0g、48%)を得た。MS(m/z):[M+H]+=206。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.48 (br s, 4 H), 3.59 (s, 2 H), 3.70 -3.78 (m, 4 H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.0 (s, 1 H)。
無水塩化クロム(19.1g、155mmol、8当量)を窒素下にあるTHF(400mL)に加えた。トリヨードメタン(30.7g、78mmol、4当量)のTHF(500mL)中溶液を窒素下の0℃にて滴下で加えた。このあと2(4.0g、19.5mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液を滴下で加えた。この混合物を0℃で2時間、そのあと室温で2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機相を20%Na2S2O3水溶液(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲル(0〜5%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物3(3.55g、55%)を得た。MS(m/z):[M+H]+=330。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 6.80 (d, J=15 Hz, 1 H), 7.22-7.27 (m, 4 H), 7.41 (d, J=15 Hz, 1 H)。
3(290mg、0.88mmol、1.0当量)、4(141mg、0.88mmol、1.0当量)、ジイソプロピルアミン(0.125mL、0.88mmol)及びPdCl2(PPh3)2(32mg、0.044mmol、0.05当量)のEt3N(15mL)中混合物にCuI(18mg、0.09mmol、0.1当量)を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮の後、その残留物をクロマトグラフィー/シリカゲル(0〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題の化合物5(209mg、66%)を得た。MS(m/z):[M+H]+=362。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 6.36 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 2 H)。
5(4.3g、11.9mmol、1.0当量)のTHF/MeOH/H2O(80mL、1/1/1)中溶液にLiOH.H2O(1.0g、23.8mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温にて24時間撹拌した。pHを1M HClにより7に調整した。この混合物を1時間撹拌した。この固形物を濾過し、水(40mL)及びエーテル(40mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この固形物のエーテル(40mL)中懸濁液にHCl(24mL、48mmol、2M/エーテル)を加えた。この混合物を室温にて1時間撹拌した。この固形物を濾過し、エーテル(40mL)で洗浄し、そして45℃の真空で一晩乾燥させて、目的の生成物1−HCl(3.0g、71%)を得た。MS(m/z):[M+H]+=348。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.95-3.20 (m, 4 H), 3.75-4.00 (m, 4 H), 4.29 (s, 2 H), 6.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.67 (br, s, 4 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 11.7 (br s, 1 H)。
化合物1(70mg、0.20mmol)とH−(S)−Thr−OMeヒドロクロリド(41mg、0.24mmol)のDMF(1.5mL)中混合物にBOP(115mg、0.26mmol)、続いてDIEA(104μL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて20分間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL×2)及びブライン(30mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物2(92mg、100%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]463.3(C27H30N2O5+H、463.55必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
化合物2(92mg、0.2mmol)とヒドロキシルアミンヒドロクロリド(84mg、1.2mmol)のMeOH(無水、2mL)+THF(無水、2mL)中撹拌懸濁液にNaOtBu(154mg、1.6mmom)粉末を1回で窒素下にある−5℃にて加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌した。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後(20分で)反応混合物を低温にて1N HCl/MeOHでpHおよそ6に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(15−1)のトリフルオロアセタート塩(20.5mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]464.3(C26H29N3O5+H、464.54必要)。
**−HPLC−MS方法B。
N−((1S,2R)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メトキシ−プロピル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(97−1)
化合物3(100mg、0.22mmol)、DIC(51μL、0.33mmol)及びHOAT(45mg)のCHCl3(1.67mL)+DMF(0.33mL)中溶液を0℃で10分間撹拌し、その後にTHP−O−NH2(52mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。このあと反応混合物を周囲温度まで昇温させ、水(50mL)で希釈し、CHCl3(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。この残留物物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより目的生成物4(63mg、51%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]562.4(C32H39N3O6+H、562.7必要)。
化合物4(63mg、0.11mmol)の0.5mLのジオキサン中溶液を0℃まで冷却させ、続いて4N HCl/ジオキサン(0.5mL、2mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(400μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物97−1のトリフルオロアセタート塩(12.8mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]478.2(C27H31N3O5+H、478.7必要)。
**−HPLC−MS方法B。
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−1)
N−[(S)−2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−2)
N−((S)−2−アセチルアミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−3)
の合成
**−HPLC−MS方法B。
化合物3ジ−ヒドロクロリド(104mg、0.20mmol)とジメチルアミノアセチルクロリドヒドロクロリド(41mg、0.26mmol)のDMF(0.5mL)+CHCl3(1.5mL)中混合物にDIEA(210μL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、5%NaHCO3溶液(50mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物5(75mg、71%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]533.5(C30H36N4O5+H、533.6必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
化合物3ジ−ヒドロクロリド(104mg、0.20mmol)と無水酢酸(36μL、0.38mmol)のDMF(0.5mL)+CHCl3(1.5mL)中混合物にDIEA(210μL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、5%NaHCO3溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物7(70mg、71%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]490.3(C28H31N3O5+H、490.5必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
4−[(E)−4−(4−{[エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−N−((S)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(99−1)
化合物2(179mg、0.4mmol)とDIEA(140μL、0.8mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(37μL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を0℃に30分間維持し、その後に2Mメチルアミン/THF溶液(2ml、4mmol)を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を周囲温度に維持した。完結後(30分以内に)溶媒を真空で除去した。残留物をEtOAc(50ml)に溶解させ、水(30ml×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、化合物3(120mg、65%)を淡黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]462.4(C27H31N3O4+H、462.5必要)。
**−HPLC−MS方法B。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(100−1)
化合物3ジ−ヒドロクロリド(207mg、0.40mmol)とDIEA(180μl)のCH2Cl2(4mL)中混合物にブロモアセチルブロミド(35μL、0.4mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、5%NaHCO3溶液(50mL)及びブライン(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物4(146mg、64%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]570.1(C28H30BrN3O5+H、569.5必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
化合物4(146mg、0.26mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液にシクロプロピルアミン(36μL、0.52mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、その後混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。完結後溶媒を真空で除去した。残留物をEtOAc(60mL)に溶解させ、水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDMSO(800μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−AC−18カラム(30×100mm);流量=40mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;10%B〜50%B/50分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的の生成物5の二トリフルオロアセタート塩(70mg、36%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]545.0(C31H36N4O5+H、545.6必要)。
**−HPLC−MS方法B。
テレフタルデヒド(200g、1.492mol、1.0当量)のTHF(1500mL)中懸濁液を0℃まで冷却させた。NaBH4(16.94g、0.448mol、0.3当量)を1回で加えた。この混合物を10〜20℃で一晩撹拌した。800mLの1N HClを加え、この混合物を20分間撹拌すると、透明に変わった。大半のTHFを真空中で除去した。このあと、この残留物をEtOAc(500mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(2×400mL)、ブライン(400mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、化合物2(200g、98%)を得、これをさらに精製することなく直接次のステップで用いた。
化合物2(200g、1.47mol、1.0当量)、TBSCl(220g、1.47mol、1.0当量)及びイミダゾール(200g、2.94mol、2.0当量)のDMF(1000mL)中溶液を45℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮して大半のDMFを除去し、DCM(2000mL)を加えた。この混合物を水(500mL×2)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー/シリカゲル(0〜5%EtOAc/PE)により精製して、化合物3(130g、35.4%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 4.80 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 9.98 (s, 1H)。
無水塩化クロム(29.3g、240mmol、6当量)をTHF(500mL)に窒素下で加えた。トリヨードメタン(31.4g、80mmol、2当量)のTHF(200mL)中溶液を0〜10℃の窒素下にて滴下で加えた。このあと、化合物3(10.0g、40mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液を滴下で加えた。この混合物を0〜10℃で2時間、そのあと10〜20℃でさらに2時間撹拌した。400mLの氷水を加え、この混合物を20分間撹拌し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相を20%Na2S2O3水溶液(500mL)、水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲル(0〜2%EtOAc/PE)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物4(9g、60%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 0.09 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 6.79 (d, J=15Hz, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.41 (d, J=15 Hz, 1H)。
化合物4(1.02g、2.7mmol、1.0当量)、5(0.43g、2.7mmol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(190mg、0.27mmol、0.1当量)及びEt3N(5mL)のTHF(50mL)中混合物にCuI(51mg、0.27mmol、0.1当量)を窒素下で加えた。この混合物を10〜20℃で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル(0〜2%EtOAc/PE)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物6(0.625g、57%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.36 (d, J=18 Hz, 1H), 7.08 (d, J=18 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H)。
化合物6(5.65g、13.9mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液にEt3N−3HF(6.72g、21.7mmol、3当量)を室温にて加えた。この混合物を10〜20℃で10時間撹拌した。この混合物を濃縮して溶媒を除去し、EtOAc(100mL)、NaHCO3(50mL)を加えた。この混合物を濾過し、濾液の有機物を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4により乾燥させ、濾過した。濾液を10mLに濃縮し、濾過した。合わせた濾過ケイキを真空中で乾燥させて、目的の化合物I−2(3.25g、80%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):ppmで, 3.86 (s, 3H), 4.51 (d, J=5.76 Hz, 2H), 5.25 (t, J=5.76 Hz, 1H) 6.65 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.52 Hz, 2H)。
**−HPLC−MS方法B。
4−[(E)−4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(102−1)
化合物1(750mg、2.56mmol)とDIEA(1.1mL、6.40mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(0.22mL、2.82mmol)を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、その後にシクロプロピルアミン(0.89mL、12.8mmol)を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持した。完結後溶媒を真空で除去した。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、水(150mL×2)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、化合物2(848mg、100%)を淡黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]332.2(C22H21NO2+H、332.41必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
**−HPLC−MS方法B。
**−ヒドロキサマート生成前のBoc保護基は2N HCl/ジオキサンで脱離させた。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(103−1)
**−HPLC−MS方法B。
無水塩化クロム(37.1g、302mmol、8当量)をTHF(400mL)に窒素下の室温にて加えた。トリヨードメタン(59.7g、151mmol、4当量)のTHF(500mL)中溶液を窒素下の0℃にて滴下で加えた。このあとベンズアルデヒド1(4.0g、37.7mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液を滴下で加えた。この混合物を0℃で2時間、そのあと室温でさらに2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(800mL×2)で抽出した。有機相を20%Na2S2O3水溶液(300mL)、水(800mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc及びヘキサンで粉砕させた。濾過の後、濾液を濃縮して、標題の化合物2(7.2g、83%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ ppm, 6.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 5H), 7.43 (d, J=14.8 Hz, 1H)。
化合物2(3.77g、16.4mmol、1.0当量)、4(2.62g、16.4mmol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(0.58mg、0.82mmol、0.05当量)及びEt3N(10mL)のTHF(100mL)中混合物にCuI(0.32g、1.64mmol、0.1当量)を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(300mL)に溶解させ、水(300mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル(0〜15%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物3(2.56g、60%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ ppm, 3.87 (s, 3H), 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 4H), 7.97 (d, J=8.22 Hz, 2H)。
塩基性加水分解の一般法を用いて生成物I−3(1.45g、61%)を作り出し、分離した。MS(m/z):[M−H]+=247、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 6.70 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.58-7.61 (m, 4H), 7.95 (d, J=8.5Hz, 2H)。
**−HPLC−MS方法B。
**−ヒドロキサマート生成前のBoc保護基は4N HCl/ジオキサンで脱離させた。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(105−1)
N−{(S)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−エチル}−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(105−2)
**−HPLC−MS方法B。
**−HPLC−MS方法B。
メチル4−エチニルベンゾアート(2.0g、12.5mmol、1当量)を200mLの無水THFに窒素下で溶解させた。n−ブチルアミン(2.5mL、25.3mmol、2当量)を加え、続いてトランス−1,2−ジクロロエチレン(1.95mL、25.3mmol、2当量)を加えた。ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(0.44g、0.63mmol、0.05当量)を固形物として加え、そしてこの反応混合物を20〜30分窒素下で撹拌した。ヨウ化銅(0.26g、1.4mmol、0.11当量)をこの透明なアンバー色の溶液に固形物として加えたが、これは10分以内に非常に黒っぽくなった。窒素下室温での撹拌を一晩続けた。この反応混合物をCeliteで濾過し、THFを濾過ケイキに濾液が無色となるまで通した。揮発分をロータリーエバポレーターにより除去し、この暗赤褐色の残留物を酢酸エチルと水とに分配させた。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてストリッピングして、生成物を暗褐色の固形物として得た。この粗製の物質を溶離液として2.5%酢酸エチル/ヘキサン用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量:1.55g、56%。TLC Rf=0.46(1:9酢酸エチル:ヘキサン)。APCI(−)m/z=219amu(小シグナルとして)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm:7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J=13.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
メチル4−[(3E)−4−クロロブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾアート(47mg、0.21mmol、1当量)、4−ピリジルボロン酸(28mg、0.23mmol、1.1当量)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(58mg、0.21mmol、1当量)をフラスコに入れ、5mLのトルエンに溶解させた。K3PO4水溶液(3M、0.20mL、0.60mmol、2.8当量)を加え、その後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.016mmol、0.08当量)を加えた。この反応混合物を還流にて3時間加熱し、次いで室温にて一晩撹拌した。1:9の酢酸エチル:ヘキサンでのTLCにより出発物質がないことが確認された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、次いでその揮発分をロータリーエバポレーターにより除去した。この残留物をシリカにプレート付けし、33%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、生成物を黄色の固形物として得た。収量:26mg(46%)。TLC Rf=0.20(40%酢酸エチル/ヘキサン)。APCI(+)m/z=246amu。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm:8.60 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。
**−HPLC−MS方法A。
**−ヒドロキサマート生成前のFmoc保護基は20%ピペリジン/EtOAcで脱離させた。
塩化クロム(II)(15.0g、122.1mmol)を撹拌バーを有するグローブボックス中のフラスコに入れ、壁で栓をした。よく撹拌しながら、THF(無水、120mL)を素早く周囲温度にて加えた。アルゴン下で15〜30分間撹拌した後、フラスコをアイスバス中に30分間浸した。この冷懸濁液に滴下でヨードホルム(11.42g、29.0mmol)のTHF(無水、75mL)中溶液を加えた。5分後、シクロプロピルアルデヒド1(2.43mL、30.5mmol)のTHF(無水、60mL)中溶液を手際よく滴下でこの激しく撹拌されている懸濁液に加えた。0℃で2時間撹拌した後、この反応物を一晩室温に温めた。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ペンタン(300mL×2)で抽出した。有機相を20%Na2S2O3水溶液(150mL)、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、次いで乾燥させ/MgSO4(無水)、濾過し、ペンタンを220mbarの真空で最少量(20mL)まで濃縮した。この残留物をさらに精製(注意:シクロプロピルビニルヨージドは揮発性の物質である)することなく次のステップで用いた。
4−エチニル−安息香酸メチルエステル(1.76g、11.0mmol)、ジイソプロピルアミン(4.7mL、33mmol)、触媒PdCl2(dppf)2(302mg、0.37mmol)及びヨウ化銅(I)(46mg、0.24mmol)のTHF(無水、30mL)中溶液を乾燥窒素で10分間パージした。このあと、この混合物を化合物1のペンタン溶液(13.5mL、C=およそ200mg/mL、およそ2.7g、14mmol)に加えた。反応混合物を80℃で20分間加熱し、周囲温度まで冷却させた。この反応混合物をこのあとEtOAc(200mL)に溶解させ、水(150mL)、0.5N HCl(150mL)及びブライン(150mL×2)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜30%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の物質を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的物質3(1g、40%)を黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]227.7(C15H14O2+H、227.29必要)。
イソプロピルアルコール(2mL)をトリプル〜ダブルエステル5(130mg、0.38mmol)に加え、この混合物をアイスバス中で5分間冷却した。NH2OH(50%水溶液、2mL、32.8mmol)をこの混合物に加えた。5分後、アイスバスを取り除き、この反応混合物を反応が完結するまで撹拌した(およそ16時間、LC−MS分析により測定)。窒素気流を用いて溶媒体積を半分まで減少させて水(8mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(8mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。固形物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的の生成物(66.3mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]343.7(C19H22N2O4+H、343.4必要)。
**−HPLC−MS方法B。
**−この生成物用の所望構造体はイソブチルアルデヒドから出発して調製した。
0℃にある密封可能試験管中のブタ−1−イン(1.5g、27.78mmol)にDIBAL−H/ヘキサン(1M;28mL、28mmol)を加えた。試験管を密封し、室温にて30分間静置しておいてから55〜60℃で4時間加熱した。冷ましてから、この反応混合物を真空で蒸発させ(真空マニホールドを使用)、その残留物をTHF(15mL)に0℃にて溶解させた。得られた溶液を−78℃まで冷却させ、I2(8.47g、33.3mmol)/THF(30mL)を滴下で加えた。この混合物を0℃まで昇温させた。そうしてカニューラを介して1M HCl(70mL)とEt2O(40mL)の撹拌混合物に移した。層を分離させ、水層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(40mL)、1M NaOH(40mL)、蒸留水(40mL)及びブライン(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして0℃にあるロータリーエバポレーターで蒸発させて、化合物2を褐色の液状物として得、さらに精製することなく次のステップに送った。
化合物(E)−4−(2−ヨードビニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(635mg、2.7mmol、1.0当量)、メチル4−エチニルベンゾアート(434g、2.7mmol、1.0当量)、PdCl2(PPh3)2(190mg、0.3mmol、0.1当量)及び(i−Pr)2NH(546mg、5.4mmol、2当量)のTHF(100mL)中混合物にCuI(51mg、0.3mmol、0.1当量)を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル(0〜5%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物4(532mg、74%)を得た。[M+H]+:267.0。
メチル4−エチニルベンゾアート(3.84g、24mmol)、Pd(PPh3)4(2.22g、1.92mmol)、CuI(0.32g、1.68mmol)及びPPh3(1.13g、4.32mmol)の脱気ピペリジン(160mL)中溶液に1−ブロモ−2−メチルプロパ−1−エン(6.38g、47.26mmol)を室温にて加えた。この混合物を60℃で3時間加熱した後、この反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そのあと酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過してから、濾液を蒸発させ、そしてこの残留物をシリカ−ゲルカラム(1%酢酸エチル/鉱油)により精製して、化合物2(1.9g、収率は37%であった)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm, 1.88 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.49 (s, 1H), 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H)。
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物(IC−12)(1.45g、82%)を白色の固形物として作り出し、分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm, 1.87 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 5.59(s, 1H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.91 (d, J=8Hz, 2H), 13.01(s, 1H)。
4−(2−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)−N−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド(109−1)の合成
p−シアノベンズアルデヒド(1.31g、10.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.14g、12mmol)及びトリブロモフルオロメタン(3.25g、12mmol)のTHF溶液(10ml)を0℃まで冷却させた。ジエチル亜鉛(1.47g、12mmol)のTHF溶液(1ml)を20分かけて滴下で加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、NH4Cl水溶液(飽和、20ml)を加えて反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。合わせた有機層をHCl(1N、100ml)、H2O(100ml×2)及びブライン(100ml)で洗浄した。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜10%EtOAc/Hex)で精製して、1.33gの所望生成物1をトランス/シス混合物(1:1)を58.8%の収率で得た。
化合物1(226mg、1.0mmol)及び2(201mg、1.0mmol)のTHF溶液(5ml)にN2ガスを15分間投入した。PdCl2(PPh3)2(21mg、0.03mmol)、CuI(19.0mg、0.1mmol)及びTEA(0.5mml)を反応に室温にて順次加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。EtOAcで希釈し、この反応混合物をセライトで濾過した。濾液をブライン(50ml)で洗浄し、濃縮した。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/Hex)で精製して、300mgの化合物3を86.7%の収率でF−二重結合に関してのトランス及びシスの1:1混合物として得た。
化合物3(300mg、0.87mmol)を10mlのDioxin+5mlのH2Oに溶解させた。LiOH(104mg、4.3mmol)をこの溶液に加えた。この反応物をマイクロ波下で2時間120℃に加熱した。室温まで冷却した後、、この反応混合物を1N HClでpH=3〜4に酸性化した。H2Oで希釈し、この混合物をEtOAcで抽出して、240mgの化合物4を粗製生成物として75.5%の収率で得た。
DIPEA(0.67ml、3.85mmol)を化合物4(240mg、0.77mmol)及び5(211mg、1.15mmol)並びにHATU(380mg、1.0mmol)のDMF溶液(5ml)に室温にて加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。H2Oを加えて反応をクエンチした。この反応混合物をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そのあとNa2SO4で乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、化合物6(140mg、37.8%)をF−二重結合に関してのトランス及びシスの1:1混合物として得た。
NH2OH水溶液(50%/H2O、0.5ml)を化合物6(140mg、0.29mmol)のIPA溶液(4ml)に室温にて加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。反応溶媒を除去してから、粗製の生成物を分取HPLCにより精製して、化合物(109−1)(二重結合に関してのトランス及びシスの混合物)(13mg、7.4%、m+z=482.2)をTFA塩として得た。
化合物1(417mg、1.85mmol)をDCM/Tol混合溶媒(6ml、1:1)に溶解させた。この溶液を−78℃まで冷却させた。DIBAL(2.2mL、2.21mmol、1.0M/DCM)を滴下で加えた。この反応物を−78℃にて2時間撹拌した。NH4Cl(50ml、飽和水溶液)を加えて反応をクエンチし、この混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄した。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜20%EtOAc/Hex)で精製して、250mgの化合物2(250mg、59%)を二重結合に関しての1:1トランス/シス混合物として得た。
NaBH(OAc)3(693mg、3.27mmol)を化合物2(250mg、1.09mmol)及びモルホリン(190mg、2.18mmol)のTHF溶液(5ml)に加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。THFを除去し、この残留物を50mlのEtOAc+50mlのH2Oに溶解させた。分離させた後、水層をEtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/DCM)で精製して、化合物3(209mg、63.9%)をNMRによる7:1の比にあるトランス/シスの混合物として得た。
化合物3(210mg、0.67mmol)及びメチル4−エチニルベンゾアート(119mg、0.75mmol)を5mlの脱気THFに溶解させた。PdCl2(PPh3)2(14mg、0.02mmol)、CuI(13mg、0.07mmol)及びTEA(0.3ml、2.0mmol)をこの反応物に室温にて順次加えた。この反応物を室温にて4時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過した固形物をEtOAc(100ml)で洗浄した。この有機物溶液をH2O(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/DCM)で精製して、化合物4(197mg)及び5(33mg)を81.4%の全体収率で得た。
化合物4(197mg、0.52mmol)をTHF/MEOH(4ml、1:1)に溶解させた。LiOH(25mg、1.04mmol)の水溶液(2ml)をこの反応物に加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。H2O(10ml)で希釈し、この反応混合物をHOAcでpH=7まで酸性化し、EtOAc(20ml×5)で抽出して、180mgの粗製生成物6を94.8%の収率で得た。
N−[2−アミノ−1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−ベンズアミド(111−1)
N−[2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−ベンズアミド(111−2)
N−[2−アセチルアミノ−1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−(111−3)
N−[1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−2−メチルアミノ−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−ベンズアミド(111−4)
実施例98及び99で述べたと同じ合成ルートにより以下の化合物を調製した。
実施例96の化合物4の手順を用いて標題の化合物2(3.8g)を若干黄色の固形物として調製した。HPLC−MSによるサンプルの検査は、生成物のピーク(保持時間(方法C)3.10分、MH+=289.2)を示した。0〜30%のEtOAcを含むヘキサン又はペンタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりこの物質をさらに精製することができた。
4−((E)−2−ヨード−ビニル)−安息香酸メチルエステル(403mg、1.40mmol、1.0当量)、フェニルアセチレン*(157mg、1.54mmol、1.1当量)、ヨウ化銅(I)(10.7mg、0.056mmol、0.04当量)及びPdCl2(dppf)(22.9mg、0.028mmol、0.02当量)をTHF(4.5mL)+ジイソプロピルアミン(396uL、2.8mmol、2.0当量)で溶解させ、窒素下で密封した。この反応混合物をこのあと1分間速く撹拌し、80〜120℃のマイクロ波反応器に6〜18分間ヨウ化ビニルが消費されるまで(HPLC−MS)入れた。この反応混合物をこのあと撹拌し、窒素気流下でスラリーまで蒸発させ、EtOAc(25mL)及び水(10mL)で希釈した。混合し、3M HClでpHおよそ5に調整した後、水相を除去した。有機相を0.3M HCl(15mL、2×)、及び飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄した。この褐色の溶液をNa2SO4に通して濾過し、その溶媒を蒸発させて、標題の化合物を粗製生成物(およそ450mg)として得た。0〜100%のEtOAcを含むヘキサン又はペンタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりこの物質をさらに精製することができ、そして蒸発させて、標題の化合物を黄色のガラス状物として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法C)3.53分、MH+=263.3)を示した。
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステルのFMOC基を50%ピペリジン/THF(6mL)に溶解させることで脱保護し、1〜8時間撹拌し、そしてその揮発分を真空又は窒素気流下で蒸発させて、所望の生成物残留物を得た(これは0〜100%のEtOAcを含むヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより場合により精製され得る)。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法C)2.51分、MH+=363.2)を示した。
(2S,3R)−3−アミノ−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンゾイルアミノ] 酪酸メチルエステルをジオキサン(0.6mL)、イソプロパノール(2.4mL)及び50%ヒドロキシルアミン水溶液(3mL)に溶解させ、さらには場合によっては触媒量のシアン化カリウム(2mg)を室温にて加え、8〜24時間メチルエステル(HPLC−MS)が消失するまで撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、そして有機層を分離させ、乾燥させ(Na2SO4)、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させてスラリーを得、これをDMSOに溶解させた。サンプルを分取HPLCに付し、主ピークを回収した。これは、所望の生成物のHPLC−MSを示した(保持時間(方法A)4.10分、MH+=364.2)。分取HPLCから得られた次のより小さいピークもヒドロキサム酸の異性体として回収することができた。
方法6(ソノガシラカップリング)
マイクロ波試験管にブロモ−又はヨード−フェニル誘導体(1.9mmol)、4−エチニル−安息香酸メチルエステル又は酸(2.0mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.038mmol、2mol%)、CuI(0.076mmol、4mol%)、DIPA(4mL)、及びTHF(12mL)を投入した。この試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中100〜125℃で10〜20分間照射した。THFを真空で除去し、この残留物をEtOAc(100mL)に取り込んだ。有機層を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製生成物をヘキサン−EtOAc勾配溶離を用いるCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、濃縮して、目的の化合物(Fmoc保護基は反応の間に開裂された)を得た。
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((4−((4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド(115−1)
4−エチニルベンゾニトリル(1.27g、10mmol)及び2M LiOH水溶液(25ml、50mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で30分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、1M HCl水溶液でpHおよそ3に酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質の塩酸塩(2.30g、63%)を黄色の固形物として得た。
化合物1(1.46g、10mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(2.32g、10mmol)及びジイソプロピルアミン(3mL)のTHF(6mL)中溶液を乾燥窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(210mg、0.03mmol)、及びCuI(114mg、0.06mmol)の混合物を加え、反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。生成した沈殿物を濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(30ml)と一緒に撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、水、EtOAc、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、目的生成物(2.4g、96%)を灰白色の固形物として得た。
化合物2(150mg、0.6mmol)、4−フルオロピペリジンヒドロクロリド(84mg、0.6mmol)、AcOH(30μl)及びシリカ−担持NaCNBH3(120mg、0.12mmol)のEtOH(1mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で25分間照射し、周囲温度まで冷却させた。固形物を濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をEtOAc(100ml)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(30ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(68mg、34%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]338.4。
ジ−tert−ブチルジカルボナート(810mg、3.7mmol)、(2S,3R)−2−アミノ−3−アジド−酪酸メチルエステルヒドロクロリド(660mg、3.38mmol)及びDIEA(645μL、3.7mmol)のi−PrOH(10mL)中溶液を10時間周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物を水に溶解させ、ヘキサン/エーテル(1:1)で抽出した。合わせた有機物を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜50%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物(564mg、65%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]259.0。
化合物4(786mg、3.05mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、続いてPd/C(5重量%、200mg)を加えた。反応混合物を周囲温度での水素化(Parr装置、80psi)に40分間付した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、3(682mg、96%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]233.0。
5(682mg、2.94mmol)及びFmoc−OSu(1.04g、3.08mmol)のアセトン(5mL)中混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(50ml)に溶解させ、5%NaHCO3、さらにはブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜45%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、6(1.10g、82%)を無色の油状物として得たが、これは真空乾燥中に固化した。LC−MS[M+H]455.3。
化合物6(1.10g、2.42mmol)を4N HCl/ジオキサン(8mL)に溶解させ、溶液を周囲温度に20分間維持した。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、この沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。化合物を真空中で乾燥させて、7のヒドロクロリド(840mg、89%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]355.2。
3(31mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)とDIEA(50μL、0.27mmol)のDMF(1mL)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後に化合物7ヒドロクロリド(35mg、0.09mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(41mg、67%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]674.6。
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(26mg、0.36mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(125μL、0.55mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃に冷却し、そして8(41mg、0.061mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、115−1のトリフルオロアセタート塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]452.9。
化合物1(500mg、1.42mmol)、DAP(Fmoc、OMe)・HCl(589mg、1.56mmol)、HATU(597mg、1.57mmol)、DIEA(0.791mL、4.54mmol)及びDMF(2mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。LC−MS:RT(方法A)7.37分;[M+H]674.4。この残留物をジオキサン(10mL)に溶解させ、4M HCl/ジオキサン(25mL、100mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、そして揮発分を真空で除去して、目的化合物2(1.134g、131%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.07分;[M+H]574.5。
化合物2(365mg、0.598mmol)、Boc−Gly−OH(126mg、0.719mmol)、HATU(274mg、0.721mmol)、DIEA(0.365mL、2.09mmol)及びDMF(1mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。LC−MS:RT(方法A)6.36分;[M+H]731.5(C42H42N4O8+H、731.84必要)。この残留物をジオキサン(5mL)に溶解させ、4M HCl/ジオキサン(15mL、60mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、そして揮発分を真空で除去して、目的化合物3(489mg、122%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.23分;[M+H]631.5。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−メチルカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(117−1)及び(2S,3R)−3−アミノ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸(117−2)
化合物1(137mg、0.383mmol)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(150mg、0.384mmol)、HATU(173mg、0.455mmol)、DIEA(0.298mL、1.71mmol)及びDMF(1mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(314mg、125%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.35分;[M+H]658.4。
化合物2(およそ0.19mmol)の2M NH2Me/THF中溶液(2mL)を密封容器中80℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、この残留物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、5%B〜40%B/90分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物117−1のトリフルオロアセタート塩(10.8mg、8.58%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.80分;[M+H]435.4。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
化合物2(およそ0.19mmol)のTHF(1mL)中溶液に、2M NaOH(水溶液)(0.475mL、0.950mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(水溶液)で中和し、真空で濃縮した。この残留物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、5%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物117−2のトリフルオロアセタート塩(26.7mg、21.6%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.42分;[M+H]422.1。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
化合物1(615mg、2.44mmol)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(954mg、2.44mmol)、HATU(928mg、2.93mmol)、DIEA(1.4mL、8.04mmol)及びDMF(5mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(1.429g、99.6%)を得た。LC−MS:RT(方法A)6.19分;[M+H]589.3。
アイス/ソルトバス中で冷却された、化合物2(1.429g、2.43mmol)とDIEA(1.27mL、7.29mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.571mL、7.38mmol)を滴下で加えた。反応混合物を周囲温度まで到達させ、30分間撹拌した。この反応混合物の六分の一(およそ1.8mL、およそ0.41mmol)をアゼチジン(0.111mL、1.64mmol)とDIEA(0.286mL、1.64mmol)のDCM(1mL)中溶液に滴下で加えた。反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(247mg、96%)を得た。LC−MS:RT(方法A)2.90分;[M+H]628.4。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
化合物1(448mg、1.79mmol;実施例Aを参照されたい)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(700mg、1.79mmol)、HATU(816mg、2.15mmol)、DIEA(1.09mL、6.26mmol)及びDMF(3mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(1.533g、146%)を得た。LC−MS:RT(方法A)7.06分;[M+H]587.2。
化合物2(147mg、0.251mmol)と2,2−ジフルオロエチルアミン(27mg、0.337mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(74mg、0.349mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて72時間撹拌した。この反応混合物のLC−MS分析はたったの10%の所望生成物への変換を示した。2,2−ジフルオロエチルアミン(20mg、0.251mmol)、酢酸(0.1mL、1.75mmol)及びNaBH(OAc)3(100mg、0.472mmol)を加え、そしてこの反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応混合物のLC−MS分析は所望生成物への完全変換を示した。反応混合物を5%NaHCO3(水溶液)(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(178mg、109%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.60分;[M+H]652.3。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
4−エチニルベンジルアルコール(436mg、3.30mmol)のTHF(2mL)中溶液にNaH(101mg、4.21mmol)及びヨードエタン(0.486mL、6.08mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。反応混合物をブライン(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をLuknovaフラッシュカラム(80gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:60mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜30%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(290mg、55%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.16分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
化合物2(271mg、1.69mmol)、4−ヨード安息香酸(419mg、1.69mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg、0.051mmol)、CuI(19mg、0.100mmol)、DIPA(4mL、28.3mmol)、及びTHF(12mL)をマイクロ波試験管中に合わせた。この試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中120℃で10分間照射した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、2%H2SO4(75mL)及び水(75mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、目的化合物3(470mg、99%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.79分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
化合物3(115mg、0.410mmol)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(161mg、0.412mmol)、HATU(187mg、0.492mmol)、DIEA(0.235mL、1.34mmol)及びDMF(0.8mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(230mg、91%)を得た。LC−MS:RT(方法A)7.45分;[M+H]617.2。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(2)の合成
化合物1(1.467、3.86mmol)をEtOH(10mL)に溶解させ、3M NaOH(水溶液)(10mL、30mmol)を加え、そしてこの混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(50mL)に溶解させ、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、そして10%H3PO4(水溶液)でpH2に酸性化した。混合物をEtOAc(30mL、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(0.977g、69.1%)を粘稠な透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.96分;[M+H]367.3(C18H26N2O6+H、367.43必要)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
化合物2(967mg、2.64mmol)及びPFP(680mg、3.69mmol)のDCM(15mL)中溶液にDCC(653mg、3.16mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして固形物(DCU)をDCM(3×5mL)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮し、そしてこの残留物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜40%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物3(1.025g、72.9%)を粘稠な透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.25分;[M+H]533.2。
化合物3(1.025g、1.92mmol)、(R)−(+)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(0.5117g、2.89mmol)、LiBr(0.3344g、3.85mmol)、TEA(0.5366mL、3.85mmol)、及びTHF(10mL)を合わせ、周囲温度にて14時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水(50mL)とEtOAc(30mL)とに分配させた。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(1.153g、115%)を灰白色の固体泡状物として得た。LC−MS分析(方法A)は、保持時間RT5=6.60分、RT6=6.78分の化合物5及び6の、ジアステレオマーを示した。いずれも[M+H]526.3(C28H35N3O7+H、526.62必要)。
方法1:
粗製化合物4(1.153g)を精製し、その構成成分ジアステレオマーをLuknovaフラッシュカラム(80gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:50mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜10%B/5分、次いで10%B〜25%B/90分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離させた。25mLのフラクション。ジアステレオマー過剰(d.e.:diastereomeric excess)が95%より大きい目的化合物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、生成物を白色の固体泡状物(789.9mgの全体収量、3からは78.1%)として得た。F104−110:化合物6、106.3mg、96%d.e.。F111−127:オーバーラップ、5と6の混合物、580.9mg。F128−140:化合物5、102.7mg、およそ96%d.e.。
合わせたフラクション111−127からの残留物(580.9mg)(方法Aによる精製からのオーバーラップ物)を分取規模逆相HPLC(Varian Microsorb 100−10 C−18カラム(50×300mm)、流量:50mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、20%B〜95%B/90分の勾配溶離、UV 254nmモニター、50mLフラクション)に付した。d.e.が95%より大きい目的化合物を含有しているフラクションを合わせ、NaHCO3(水溶液)で中和し、元の体積のおよそ半分まで真空で濃縮し、そしてEtOAc(3×1:2 EtOAc体積:水溶液体積)で抽出した。合わせた有機層を水(1:2 H2O体積: 有機物体積)及びブライン(1:2ブライン体積:有機物体積)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、生成物を白色の固体泡状物(441mgの全体収量、75.9%回収)として得た。F56−58:化合物5、153mg、99.7%d.e.。F59+60:オーバーラップ、5と6の混合物、181mg。F61−63:化合物6、107mg、97.7%d.e.。
化合物6(207mg、0.394mmol)(分離法1と2からの合わせた部分、96.7%d.e.)のMeOH(2.5mL)中溶液に、1N HCl(0.394mL)及び10%Pd/C(22.3mg)を加えた。反応容器を空にし、H2で3回入れ満たし、そして反応混合物を周囲温度にあるH2の雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、目的化合物7(174.6mg、103%)を粘稠な透明な油状物として得た(これは静置しておくと結晶化した)。LC−MS:RT(方法A)4.11分;[M+H]392.4。
化合物8(167.7mg、0.428mmol)とDIEA(0.355mL、2.04mmol)のDMF(5mL)中溶液にHATU(162.9mg、0.428mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。化合物7(174.6mg、0.408mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(80mL)に加え、そうしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物9(351mg、112%)をねばねばしたアンバー色の固体泡状物として得た。LC−MS:RT(方法A)8.60分;[M+H]765.7。
化合物9(0.408mmol)をジオキサン(8mL)に超音波処理で溶解させ、そして50%NH2OH(水溶液)(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度にて64時間撹拌した。真空での濃縮により反応混合物を元の体積のおよそ1/3まで減少させ、水(50mL)で希釈し、1M HCl(水溶液)で中和し、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物10をアンバー色の固体泡状物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.72分;[M+H]621.6。
化合物10に4M HCl/ジオキサン(5mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、ねばねばしたアンバー色の固形物残留物をえた。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、5%B〜20%B/90分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物121−1のトリフルオロアセタート塩(44.6mg、7から20.1%の収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.61分;[M+H]421.3。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
アイス/ウォーターバス中で冷却させた、化合物1(200mg、0.751mmol)とDIEA(0.654mL、3.76mmol)のDCM(3mL)中撹拌懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(0.070mL、0.901mmol)を滴下で加えた。5分後アイス/ウォーターバスを取り除き、反応混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。LC−MS:RT(方法A)6.03分;化合物は有意にはイオン化可能でない。反応混合物を2−メトキシエチルアミン(0.5mL、5.83mmol)のDMF(5mL)中溶液に滴下で加え、そしてこの混合物を周囲温度にて15分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水(100mL)とEtOAc(50mL)とに分配させた。層を分離させ、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(257mg、106%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.19分;[M+H]324.3。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
CHCl3(15mL)に溶解させた化合物2(0.751mmol)にDIEA(0.262mL、1.50mmol)とBoc2O(197mg、0.903mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。*反応混合物のLC−MS分析は反応の完結を示した。LC−MS:RT(方法A)7.48分;[M+H]424.4。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をEtOH(5mL)に溶解させた。NaOH(3M、水溶液)(2mL、6mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%H3PO4(水溶液)でpH2に酸性化し、そうしてEtOAc(40mL、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(326mg、1から106%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.20分;[M+H]410.2。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
化合物3(100mg、0.244mmol)とDIEA(0.128mL、0.735mmol)のDMF(2mL)中溶液にHATU(111.4mg、0.293mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(72.2mg、0.269mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(80mL)に加え、そうしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(207.8mg、136%)をねばねばしたアンバー色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.00分;[M+H]624.4(C34H45N3O8+H、624.76必要)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
Pd(TFA)2(3.1mg、0.5mol%)及びバトフェナントロリン(3.1mg、0.5mol%)をBVE(5mL、38.8mmol)にバイアル中で溶解させ、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。化合物1(500mg、1.88mmol)とDIEA(0.0164mL、0.094mmol)を加え、バイアルを窒素で入れ満たし、栓をし、そして75℃で20時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてこの残留物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜40%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(0.394g、71.8%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.28分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物2(150mg、0.513mmol)とCH2I2(0.100mL、1.24mmol)の無水DCE(3mL)中撹拌溶液に、窒素下で、ジエチル亜鉛(1.0M/ヘキサン;1.13mL、1.13mmol)を注意しながら加えた。5分後アイス/ウォーターバスを取り外し、反応混合物を周囲温度にて20時間撹拌した。反応混合物を注意しながら飽和NH4Cl(水溶液)(50mL)に加え、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(30mL)、水(30mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(180mg、115%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.30分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.5-0.65 (4H, m), 3.3 (1H, m), 3.9 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.3 (2H, d), 7.5-7.6 (4H, m), 8.0 (2H, d)。
化合物3(およそ0.513mmol)にEtOH(5mL)、DCM(2mL)、及び3M NaOH(水溶液)(2mL、6mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%H3PO4(水溶液)でpH3に酸性化し、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(113.9mg、2からは76%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.06分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
化合物4(111mg、0.382mmol)とDIEA(0.200mL、1.15mmol)のDMF(5mL)中溶液にHATU(174mg、0.458mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(113mg、0.420mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に加え、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物5(239.2mg、123%)をねばねばしたアンバー色の固体泡状物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.87分;[M+H]507.0(C29H34N2O6+H、507.61必要)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物1(200mg、0.751mmol)とDIEA(0.262mL、1.5mmol)のDCM(5mL)中懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(0.070mL、0.901mmol)を滴下で加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで到達させ、10分間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。合わせた水層をDCM(2×20mL)で逆抽出した。合わせ有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(254.5mg、98.4%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.05分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
ナトリウム(25mg、1.09mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール(8mL、111mmol)に完全に溶解させた。化合物2(254.5mg、0.739mmol)を加え、そしてこの混合物を還流に5分間加熱した。NaOH(3M、水溶液)(6mL、18mmol)を加え、そしてこの混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%H3PO4(水溶液)でpH3に酸性化し、そうして濾過した。固形物を水(3×50mL)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、目的化合物3(238.9mg、96.7%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.01分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
化合物3(100mg、0.299mmol)とDIEA(0.156mL、0.897mmol)のDMF(2mL)中溶液にHATU(136mg、0.359mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(88.4mg、0.329mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(80mL)に加え、そうしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(192mg、117%)をねばねばした淡いアンバー色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.81分;[M+H]549.5。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
4−ブロモフェノール(2.0g、11.6mmol)とK2CO3(3.20g、23.2mmol)のDMF(50mL)中混合物に3−クロロエチルp−トルエンスルホナート(2.52mL、13.9mmol)を加え、そしてこの混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてこの残留物を水(200mL)とDCM(50mL)とに分配させた。水層をさらにDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物1(3.12g、115%)を淡いアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.83分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (2H, t), 4.2 (2H, t), 6.8 (2H, d), 7.4 (2H, d)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物1(およそ11.6mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(1.95g、17.3mmol)を3回に分けて加えた。10分後アイス/ウォーターバスを取り除き、反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水(150mL)とDCM(50mL)とに分配させた。水層をさらにDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相:ヘキサンが装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(1.702g、4−ブロモフェノールからは74%)を透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.95分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.45 (1H, dd), 4.75 (1H, dd), 6.6 (1H, dd), 6.85 (2H, d), 7.4 (2H, d)。
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物2(1.702g、8.55mmol)とCH2I2(5.52mL、68.4mmol)の無水DCE(75mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ジエチル亜鉛(1.0 M/ヘキサン;68.4mL、68.4mmol)を注意しながら加えた。30分後アイス/ウォーターバスを取り除き、反応混合物を周囲温度にて64時間撹拌した。反応混合物を注意しながら飽和NH4Cl(水溶液)(200mL)に加え、混合物を震盪し、層を分離させ、そして水層をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、淡いアンバー色の油状物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相:ヘキサンが装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物3(1.310mg、71.9%)を透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.87分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (4H, m), 3.7 (1H, m), 6.9 (2H, d), 7.4 (2H, d)。
マイクロ波試験管に化合物3(400mg、1.88mmol)、4−エチニル−安息香酸メチルエステル(330mg、2.06mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(30.7mg、2mol%)、CuI(14.3mg、4mol%)、DIPA(0.40mL、2.83mmol)、及びDMF(6mL)を投入した。試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中160℃で5分間照射した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、ねばねばした褐色の固形物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜40%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物4(47.7mg、8.7%)を淡い褐色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.32分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (4H, m), 3.7 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.0 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
化合物4(47.7mg、0.163mmol)にEtOH(5mL)及び3M NaOH(水溶液)(2mL、6mmol)を加えた。反応混合物を70℃で30分加熱した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%H3PO4(水溶液)でpH3に酸性化し、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物5(44.7mg、98.8%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.11分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
化合物5(44.7mg、0.161mmol)とDIEA(0.084mL、0.482mmol)のDMF(2mL)中溶液にHATU(73.5mg、0.193mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(47.6mg、0.177mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に加え、そうしてDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物6(159.7mg、201%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.89分;[M+H]493.2。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
化合物6(およそ0.161mmol)に4M HCl/ジオキサン(3mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去し、この残留物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、遠心分離して各洗浄後に上澄み液を除去して、淡いアンバー色の粉末状の固形物を得た。LC−MS:RT(方法A)4.91分;[M+H]393.2(C23H24N2O4+H、393.47必要)。イソプロピルアルコール(4mL)をこの固形物に加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。NH2OH(50%、水溶液)(4mL)をこの混合物に加えた(最初の2mLについては滴下で)。反応混合物をアイスバス中で5分間撹拌し、次いで周囲温度にて16時間撹拌した。窒素気流下で溶媒体積をおよそ半分まで減少させ、そして水(10mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(10mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。含水固形物を凍結乾燥により乾燥させて、粗製生成物(41.7mg、5からは69.3%の粗製物収率)を灰白色の固形物として得た。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物125−1のトリフルオロアセタート塩(30.2mg、5からは37.0%の収率、粗製生成物からは56.1%の回収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.39分;[M+H]394.3。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
化合物1(1.5g、5.63mmol)の乾燥DMSO(30mL)中溶液に水素化ナトリウム(2.25g、56.3mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて10分間撹拌した。ヨードエタン(0.591mL、7.32mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、1M HCl(水溶液)でpH3に酸性化し、そうしてEtOAc(80mL、2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(80mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、黄色の固形物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(80gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:50mL/分;移動相A:CH2Cl2;移動相B:MeOH;0%B〜8%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(995mg、63%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.89分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (3H, t), 3.6 (2H, q), 4.5 (2H, s), 7.4-8.0 (8H, m)。
化合物2(150mg、0.535mmol)とDIEA(0.280mL、1.61mmol)のDMF(5mL)中溶液にHATU(244mg、0.642mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。キラルジメチルDAP(145mg、0.589mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(100mL)に加え、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(386mg、142%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.20分;[M+H]509.3。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
化合物3に4 B:0.1%TFA/ACN、20%B〜55%B/90分の勾配溶離、MS検出法HCl/ジオキサン(4mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、ねばねばしたアンバー色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.70分;[M+H]408.9(C24H28N2O4+H、409.51必要)。イソプロピルアルコール(4mL)をこの固形物に加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。NH2OH(50%、水溶液)(4mL)をこの混合物に加えた(最初の2mLは滴下で)。反応混合物をアイスバス中で5分間撹拌し、次いで周囲温度にて16時間撹拌した。窒素気流下で溶媒体積をおよそ半分まで減少させ、そして水(10mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(10mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。含水固形物を凍結乾燥により乾燥させて、粗製生成物(160.7mg、2からは73.3%の粗製物収率)を灰白色の固形物として得た。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物126−1のトリフルオロアセタート塩(44.7mg、2からは16%の収率、粗製生成物からは22%の回収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.07分;[M+H]410.5(C23H27N3O4+H、410.50必要)。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
N−(2−ブロモエチル)−フタルイミド(473mg、1.86mmol)とN,O−di−Boc−ヒドロキシルアミン(500mg、2.14mmol)のDMF(5mL)中混合物にK2CO3(483mg、3.49mmol)を加えた。反応混合物を65℃で一晩撹拌し、続いてEtOAc(50ml)で希釈した。溶液を水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜50%B/25分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物450mg(59.2%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]407.0。
化合物2(450mg、1.11mmol)とN2H4×H2O(250mg、5.00mmol)のEtOH(5mL)中溶液を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、生成した白色の沈殿物を濾過し、EtOH(5ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、真空で4時間乾燥させた。化合物2をさらに精製することなくそのまま次の化学変換に用いた。LC−MS[M+H]277.4。
化合物2(0.55mmol)、化合物3(160mg、0.5mmol)、DIEA(330μL、2.0mmol)及びHATU(230mg、0.6mmol)の混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、続いてEtOAc(50mL)で希釈し、水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜30%B/30分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物250mg(86.2%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]480.2(−Boc)。
化合物4(250mg、0.43mmol)の4M HCl/ジオキサン(5mL)中溶液をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、化合物5の二ヒドロクロリド(184mg、95%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]380.1。
化合物5(184mg、0.43mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルホルマート(74mg、0.58mmol)、DIEA(165μL、1.0mmol)のTHF(5mL)中混合物を65℃で2時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、この残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;10%B〜40%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩(40.3mg、17.9%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]408.4。
N−Cbz−O−tert−Bu−セリノール(420mg、1.5mmol)、Ph3P(487mg、1.86mmol)及びイミダゾール(150mg、2.2mmol)の混合物をTHF(10mL)に溶解させ、続いてI2(483mg、3.49mmol)を少しずつ3分間の間に加えた。この反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈し、そうして水(50ml×3)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。この残留物をさらに精製することなくそのまま次の化学変換に用いた。LC−MS[M+H+] 392.0。
化合物1(1.5mmol)、N,O−di−Boc−ヒドロキシルアミン(350mg、1.5mmol)及びK2CO3(483mg、3.49mmol)のDMF(5mL)中混合物を65℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、そうして水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜95%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物(518mg、2ステップ全体としては73.3%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H+] 497.2。
化合物2(518mg、1.04mmol)の15mlのMeOH中溶液と5%Pd/C(200mg)の混合物を65psiのParrシェーカー中で一晩水素化に付した。Pd/Cを濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して無色の油状物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。LC−MS[M+H+] 363.4。
化合物3(1.04mmol)、化合物4(250mg、0.71mmol)、DIEA(496μL、3.0mmol)及びHATU(380mg、1.0mmol)の混合物を周囲温度にて45分間撹拌し、続いてEtOAc(50mL)で希釈し、水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜60%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物5 250mg(48.2%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]666.1。
化合物5(0.37mmol、250mg)と4N HCl/ジオキサン(6ml、24mmol)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、HCl塩をTHF/DIEA混合物(10ml/220μl)に溶解させた。得られた溶液の半分を次のステップで用いた。LC−MS[M+H+] 410.0。
0℃にある化合物1(700mg、1.7mmol)の6mL NMP+10mL AcOHの冷溶液に、Zn粉(1.2g、18mmol)を加えた。この反応混合物を25℃にて2時間激しく撹拌し、LC−MSにより出発物質が残っていなくなるまで追跡した。この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、この固形物をDCM(3×10mL)及びMeOH(2×10mL)で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、420mg(65%)の不純物を含まない化合物2を無色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)3.36分;[M+H]638.7。
0℃にある化合物2(320mg、0.84mmol)のTHF(4mL)中冷溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(200mg、0.92mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)は出発物質の消失を示した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して、粗製の化合物3を370mg(92%)得た。
化合物3(370mg、0.77mmol.)とDIEA(0.30mL、1.6mmol)の冷溶液にMsCl(0.12mL、1.54mmol.)を0℃にて加えた。この反応混合物を周囲温度にて30分間撹拌すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)は出発物質の消失を示した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物4(400mg、90%)を得た。メタンスルホナート4をDCM(10mL)に再溶解させた。0℃にあるこの溶液に、モルホリン(0.35mL、4.0mmol)を滴下で加えた。この混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水(30mL)とEtOAc(30mL)とに分配させた。層を分離させ、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、化合物5(439mg、100%)を灰白色の固形物として得た。
化合物5(148mg)のジオキサン(4mL)中混合物に、HCl(4M/ジオキサン、4mL)を0℃にて加えた。この反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌すると、LC−MSは出発物質の消失を示した。HCl及び溶媒を真空で除去し;この残留物をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3、さらにはブラインで洗浄し、濃縮して、粗製化合物6を得た。
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物7を作り出した。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物129−1のトリフルオロアセタート塩(11.4mg、6.2%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.79分;[M+H]451.1。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
4−ヨードアニリン(1.95g、5.0mmol)のiPrOH(10mL)中溶液にBoc2O(1.199g、5.5mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。iPrOHを真空で除去し、この残留物をEt2O/ヘキサン混合物から結晶化させて、目的化合物1(1.219g、76%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.14分;[2M+H]638.7。
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物5(137mg、0.22mmol)とDIEA(96uL、0.55mmol)のCHCl3(1mL)中懸濁液に、ブロモアセチルクロリド(24μL、0.29mmol)を滴下で加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで到達させ、1.5時間撹拌した。この反応混合物を次のステップで用いた。LC−MS:RT(方法A)6.91分、MH+=695.5。
シクロプロピルアミン(24μL、0.35mmol)を化合物6の反応混合物に加え、得られた混合物を1時間室温にて撹拌した。この反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、有機層を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物6(133mg、90%)を褐色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.82分、MH+=671.3。
2 LC−MS分析法Aを用いて。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−アミノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(131−1)、N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−メタンスルホニルアミノ−メチル)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(131−2)及びN−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−グアニジノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(131−3)
4−ヨードベンジルアミン(1.35g、5.0mmol)とDIEA(0.96mL、5.5mmol)のDMF(5mL)中溶液にBoc2O(1.09g、5.0mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(125mL)で希釈し、有機層を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物1(1.635g、98%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.02分;[2M+H]667.0。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物5(137mg、0.22mmol)とDIEA(77μL、0.44mmol)のCHCl3(0.5mL)中懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(22μL、0.29mmol)を滴下で加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで到達させ、30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。合わせ有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物7(141mg、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.37分、M+H+=666.4。
化合物5(137mg、0.22mmol)とDIEA(191μL、1.1mmol)のDMF(0.5mL)中懸濁液に、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンHCl(71mg、0.48mmol)を加え、この混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。合わせ有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物9(82mg、65%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.48分、MH+=630.3。
化合物1(210mg、0.94mmol)とH−(S)−DAP(N’−Boc)−OMeヒドロクロリド(275mg、1.08mmol)のDMF(5mL)中混合物にHATU(429mg、1.13mmol)、続いてDIEA(491μL、2.82mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて20分間撹拌し、0.1M HCl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(60mL)及びブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させて、目的化合物2(397mg、100%)を黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]424.0。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
化合物2(397mg、0.94mmol)のジオキサン(2mL)+MeOH(2mL)中溶液に4N HCl/ジオキサン溶液(4mL、16mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後(2時間で)溶媒を真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を2回繰り返して、目的生成物3のヒドロクロリド塩(337mg、100%)を淡黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]323.7。
化合物3ヒドロクロリド(337mg、0.94mmol)とDIEA(410μL、2.35mmol)のCH2Cl2(8mL)中混合物にブロモアセチルブロミド(82μL、0.94mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、30分間撹拌した。CH2Cl2を真空で蒸発させた。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、水(50mL)及びブライン(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。この粗製の生成物を勾配として5%MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物4(270mg、65%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]445.9。
化合物4(67mg、0.15mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液にシクロプロピルアミン(36μL、0.53mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、混合物をこのあと周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。完結後溶媒を真空で除去した。この残留物を水(40mL)で希釈し、1N HClでpH4に酸性化し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させて、目的の生成物5(63mg、100%)を淡黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]420.9。
化合物5(63mg、0.15mmol)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(83mg、1.2mmol)のMeOH(無水、2mL)+THF(無水、0.8mL)中撹拌懸濁液に25%NaOMe/MeOH(343μL、1.5mmol)を窒素下の−5℃にて滴下で加えた。反応混合物を−5℃にてさらに5分間撹拌した。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後(20分で)反応混合物を低温にて1N HCl/MeOHでpHおよそ5に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(400μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜60%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物132−1のトリフルオロアセタート塩(32.4mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]421.1。
**−HPLC−MS方法B。
4−エチニル−安息香酸(146mg、1.0mmol)、ブロモベンゼン(116μL、1.1mmol)、PdCl2(dppf)2(24.5mg、0.03mmol)及びヨウ化銅(I)(11mg、0.06mmol)、並びにジイソプロピルアミン(7.0mL、2.3mmol)をTHF(2mL)に溶解させ、窒素下で密封した。この反応混合物をこのあと1分間速く撹拌し、130℃のマイクロ波反応器に15分間入れた。このあと、混合物をEtOAc(50mL)及び水(40mL)で希釈した。混合し、3M HClでpHおよそ5に調整してから、水相を除去した。有機相を0.3M HCl(20mL×2)、さらにはブライン(30mL)で洗浄した。この褐色の溶液を無水Na2SO4に通して濾過し、溶媒を蒸発させて目的の粗製生成物を得、これをHPLC精製により精製した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;30%B〜70%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、ACNを真空で濃縮した。生成物をEtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を真空で一晩乾燥させて、目的化合物2(160mg、72%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]223.3。
**−HPLC−MS方法B。
3.5g Me3SiCl(32mmol)を53gのZn/Cu粉末と50mlのEt2Oの混合物に窒素下で撹拌しながら滴下で加えた。この混合物を10分間撹拌し、1.6mlのCH2I2+10mlのEt2Oの溶液を加えた。この混合物を還流まで温め、26.7mlのCH2I2(320mmol)、21.5gのACHL025−1(160mmol)及び160mlのEt2Oの溶液を還流しながら滴下で加えた。添加の後、13.6mlのCH2I2(160mmol)+30mlのEt2Oの溶液を加えた。この反応混合物を15時間撹拌した。反応後、300mlの飽和NH4Clを加え、この混合物を濾過した。有機層を飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.7g ACHL025−2(41%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm:0.91-0.99 (m, 2H),1.43 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.07-7.28 (m, 5H)。
18.7gのIBX(66.9mmol、3.0当量)を3.3g ACHL025−2(22.3mmol)の60mlEA中溶液に加えた。この混合物を一晩80℃に温めた。TLCは、物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、3.5gの粗製のACHL025−3を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm, 1.53-1.56 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H), 9.07(s, 1H)。
ジアゾホアホナート(9.56g、50mmol)及びACHL015−3(8g、54.8mmol、1.1当量)のMeOH(200ml)中溶液にK2CO3(13.8g、100mmol)を加えた。この混合物を一晩室温にて撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をシリカゲル(PE/EA=50/0〜50/1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.1gのACHL025−4(57%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm, 1.23 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 7.10-7.26 (m, 5H)。
4.1gのACHL025−4(28.9mmol)+6.2gのメチル4−ブロモベンゾアート(28.9mmol)の100mlのTEA中溶液に2gのPdC2l(PPh3)(2.89mmol)及び0.55gのCuI(2.89mmol)をN2下で加えた。この混合物を90℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、粗製の生成物に濃縮した。この粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100/0〜100〜1)により精製して、3.4g(S5)(42%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm, 1.40-1.47 (m, 2H),1.72-1.74 (m, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.45-7.47 (d, J=8Hz, 2H), 7.96-7.98 (d, J=8Hz, 2H)。
4.1gのACHL025−5(14.8mmol)の30mlのMeOH+20mlの水中溶液に6gのNaOHを加えた。この混合物を室温にて4時間撹拌した。200mlの水を加え、この混合物を1N HClでPH=4に調整した。この混合物をEAで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、濃縮して、3.3gのACHL025(85%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm, 1.43 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.50-7.52 (d, J=8Hz, 2H), 7.90-7.92 (d, J=8Hz, 2H), 13.10 (s, 1H)。
**−HPLC−MS方法B。
オーバーヘッドスタラーが装着された三頸フラスコ中のメチル3,3−ジメトキシプロパノアート(28.2g、190mmol)をN2下で0℃まで冷却させた。Ti(OiPr)4(11.3mL、38.1mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を0℃にて10分間撹拌した。この冷却された溶液に激しく撹拌しながらこのあとEtMgBr溶液(158mL、475mmol)をシリンジポンプを介しておよそ3mL/分で加えた。添加が完了した後、この溶液をゆっくり周囲温度まで昇温させ、さらに18時間撹拌した。この溶液をこのあと0℃に冷却させ、そうして脱イオン水(45mL)を激しく撹拌しながらゆっくり加えた。0℃で20分間撹拌した後この混合物を無水MgSO4のパッドで真空濾過した。この透明な、無色の溶液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物(2)を透明な、無色の油状物(8.60g、31%)として得た。1H NMR (DMSO) δ 5.04 (s, 1H), 4.62 (t, J=5.3, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.69 (d, J=5.3, 2H) 0.50 (dd, J=4.9, 6.9, 2H), 0.37 (dd, J=4.2, 6.2, 2H)。
化合物2(8.60g、58.9mmol)のCH2Cl2中溶液にTEA(12.6mL、124mmol)を逐次的に加えた。この溶液をこのあと0℃に冷却させ、そうしてメタンスルホニルクロリド(8.09g、70.65mmol)を滴下で加えた。添加が完了した後、この溶液を0℃にて10分間撹拌し、そのあと周囲温度まで昇温させ、4時間撹拌した。この溶液をこのあとNaHSO4水溶液(1.0N、2×100mL)、NaHCO3水溶液(飽和、2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。所望の生成物を単離して、(3)を透明な、無色の油状物(13.62g)として得た。
化合物3(13.62g、60.8mmol)をTHF(150mL)及び水(50mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。この冷却された溶液にOxone(登録商標)(54.07g、88mmol)を少しずつ加えた。添加が完了した後このスラリーを0℃にて10分間撹拌し、そのあと周囲温度まで温めた。周囲温度にて8時間後にこのスラリーを脱イオンH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。生成物(4)を濃厚な、無色の油状物(8.4g)として単離した。
化合物4(4g、20.6mmol)を無水DCE(100ml)にN2下で溶解させ、0℃に冷却させた。塩化チオニル(1.8ml、30mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を30分間還流させた。周囲温度にて、NCS(3.32g、25mmol)及び4滴の濃HClを加え、この溶液を還流下で8時間加熱した。MeOH(50ml)を室温にて加え、この溶液を室温にて3時間撹拌し、その後にTEA(10ml、100mmol)を加え、撹拌をさらに1時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、水(100ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、そしてフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%EA/Hex)により精製して、1.2gのメチル2−クロロ−2−シクロプロピリデンアセタート 5を得た。H1 NMR (DMSOd6) 1.5 (t, 2H),1.73 (t, 2H) 3.73 (s, 3H)。
ジフェニルイミン(2.05g、11.37mmol)/メタノール(35ml)にクロリド生成物5(1.39g、9.48mmol)/乾燥メタノール(14ml)を加え、室温にて24時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、3.39gの6:1H NMR (CDCl3) 0.70-0.9 (M, 3H), 1.20-1.24 (m, 1H) 3.62(s,3H), 4.29, (s, 1H), 7.23-7.58(m, 10H)を得た。。
クロリド生成物6(3.24g、99mmol)を乾燥DMF(25ml)に再溶解させ、NaN3(1.3g、200mmol)を加え、85℃で18時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水5mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、2.8gの7を得た。LCMS(M+1)335、化学式:C19H18N4O2 分子量:334.37。
化合物7(480mg、1.43mmol)、PPh3(278mg、1.06mmol)/THF(5ml)+水(1ml)を18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水5mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗製物8を得、これをさらにまったく精製することなく次のステップで用いた。
化合物4−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)安息香酸(100mg、0.31mmol)、HATU(120mg、0.31mmol)及びDIEA(0.5ml、過剰)のCH3CN(15mL)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後に化合物8(408mg、1.31mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて20分間撹拌し、濃縮し、その後に水(10ml)で希釈した。溶液を酢酸エチル(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物9(160mgのメチル2−(1−アミノシクロプロピル)−2−(4−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド)アセタート)を得た。LC−MS(M+1)448;化学式:C26H29N3O4;分子量:447.53。
ヒドロキシルアミン水溶液(2ml、50%水溶液)をエステル9(0.16g、0.35mmol)のイソプロパノール(15ml)中撹拌溶液に加え、18時間撹拌した。過剰の溶媒を除去し、生成物逆相HPLCで精製して、化合物(135−1)(6mg)を得た。LC−MS(M+1)449:化学式:C25H28N4O4;分子量:448.51。
LC−MSスペクトルは、すべて、イオンスプレー式MS検出器(PE SCIEX API 365 LC/MS/MS)及びUV/VIS(254nm)検出(Shimadzu SPD−10A)を有するHPLC(カラム:Phenomenex、Onyx Monolithic C18、4.6×50mm、流量:1.5mL/分、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水、移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)を用いて、以下の勾配:
方法A(12分法):5%B〜100%B/9.6分
方法B(分析用5〜60):5%B〜60%B/9.1分
方法C(6分法):5%B〜100%B/4.6分
方法D(分析用5〜35):5%B〜35%B/9.1分
下で取得した。
NMRスペクトルは、すべて、DMSO−d6又はCDCl3を用いて、Bruker 250 NMR(250 MHz)又はVarian 400(400 MHz)で取得した。
細菌審査と培養
細菌分離株を−70℃冷凍ストックからMueller−Hintonカンテン(Beckton Dickinson社(ニュージャージー州フランクリンレイクス[Franklin Lakes]))上の周囲空気中で一晩35℃にて経過させることにより培養した。試験した臨床分離株は合衆国及び外国のいくつかの地理的に同じでない病院から得た(Focus Diagnostics病院(バージニア州ハーンドン[Herndon])及びJMI病院(アイオワ州ノースリバティー[North Liberty])。特質対照株はAmerican Type Culture Collection(ATCC;メリーランド州ロックビル[Rockville]))からのものである。さらなる一次パネル株は標準分子生物学的手法を用いて作出した。株AECO063は、E.coli(大腸菌)に対する主多剤排出ポンプを発現していないものであり、多くの抗菌薬に対して高感受性のものである。標的酵素置き換え株(AECO061−E.coli(大腸菌)、AECO062−P.aeruginosa(緑膿菌)及びAECO065−A.baumannii(アシネトバクターバーマニー))は、天然E.coli lpxCプロモーター(E.coli株背景MG1655)の制御下で表出された種からのプラスミド系配列によって相補されたE.coli lpxC遺伝子の非機能性ゲノムコピーを持っているものである。
最小発育阻止濃度(MIC:Minimum Inhibitory Concentrations)をClinical and Laboratory Standards Institute(CLSI:米国臨床検査標準機構)のガイドラインに従った微量液体希釈法(broth microdilution method)により測定した。簡潔には、微生物懸濁液を0.5のマクファーランド濁度標準液番号(0.5 McFarland standard)に調整して、3×105〜7×105のコロニー形成数(CFU:colony-forming units)/mLの最終接種物を得る。薬物希釈及び接種物を滅菌、カチオン調整済みMueller−Hinton Broth(Beckton Dickinson社)中に作り出した。100μL量の接種物を、薬物の2倍連続希釈を含む100μLブロスが入っているウェルに加えた。接種した微量液体希釈トレーは、すべて、35℃の周囲空気中で18〜24時間インキュベートした。インキュベーションの後、目で見える発育(OD600nm<0.05)を阻止した薬物の最も低い濃度をMICとして記録した。アッセイの性能は、CLSIガイドラインに従って、実験室特質対照株及びレボフロキサシン(levofloxacin)(確定されたMICスペクトルを持つ化合物)を用いることによって追跡した。典型的には、本発明の化合物は、0.03〜64mic/mLのMIC値を有している。これのために、いくつかの代表的な化合物についてのデータを以下の表1に示す。
体重22〜26gの雄CD−1マウスをP.aeruginosa(緑膿菌)株ATCC27853又はE.coli(大腸菌)ATCC25922のブラッドハートインフュージョンブロス(blood heart infusion broth)(BHI、DIFCO社、USA)+5%Mucin(Sigma社、USA)中細菌懸濁液0.5mLで腹腔内的に感染させた。使用した細菌細胞の数は、動物の90%を死亡させるであろう用量(LD90、P.aeruginosaについては6.5×104CFU、E.coliについては4.5×105CFU)のおよそ2倍であった。感染1時間(1 hr)後に、試験化合物を0.3mg/kg〜50mg/kgの用量で、1投薬群当たり10匹のマウスに静脈内注入した。マウスの生存を毎日7日間観察し、そうしてマウスの50%の生存をもたらす化合物の用量(ED50)を計算した。実施例3/12aはこのE.coli敗血症モデルでED50<20mg/kgを示した。
マウスをシクロフォスファミド(cyclophosphamide)の2回の投薬で感染の前に好中球減少にせしめ、そうしてそのあとその太腿に105〜106CFUの細菌で筋肉内的に感染させた。Gudmundsson S., Erlensdottir H., "Murine Thigh Infection Model" Handbook of Animal Models of Infection, M. A. Sande and O. Zak, Eds.; London: Academic Press, 1999, pp 137-144を参照されたい。抗生物質又は負の対照としてのビヒクル単独を感染後2時間及び14時間の2回投与した。感染24時間後に、太腿を収穫し、ホモジナイズし、そしてプレート付けして、1太腿当たりの生存CFU数を測定した。サブセットの動物からの太腿も感染2時間後に収穫して、最初の抗生物質処置直前に存在していたCFUを記録した(処置前)。静止用量(感染0時間後に測定されるCFU負荷と同じである、感染24時間後のCFU負荷をもたらすのに必要とされる用量と定義される)をPrizmの標準法により用量応答曲線から計算した。
MICが2.0μg/mL以下=A
MICが2.0μg/mL〜16.0μg/mL=B
MICが16.0μg/mL〜64.0μg/mL=C
MICが64.0μg/mL以上=D。
Claims (76)
- 以下の式(I):
Eは、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lは、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)−(NR3L)0〜1−(CH2)0〜4−NR3L−(CH2)0〜4−、
(3)−(NR3L)0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH2)0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH2)0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SO2NR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C6−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C6−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dは、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gは、
(1)−NR1GC(=O)−、
(2)−C(=O)NR1G−、
(3)−(CH2)0〜4NHCH2C(=O)NR1G−、
(4)−CR2G=CR2G−、
(5)−S(=O)−、
(6)−SO2−、
(7)−C(R3G)2−S(=O)−、
(8)−S(=O)−C(R3G)2−、
(9)−C(R3G)2−SO2−、
(10)−SO2−C(R3G)2−、
(11)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(12)−C(R3G)2−、
(13)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(14)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(15)−C(=O)−C≡C−、
(16)−C≡C−C(=O)−、
(17)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(18)置換若しくは非置換のアリール、
(19)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(20)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
R1Gは、置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり;
各R2Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のR2Gは、Hではなく;及び
R3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され;
Yは、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xは、
(1)−(C=O)NR4−、
(2)−C1〜C6−アルキル−(C=O)NR4−、
(3)−C2〜C6−アルケニル−(C=O)NR4−、
(4)−C2〜C6−アルキニル−(C=O)NR4−、
(5)−CH2NR4−、
(6)−SO2NR4−、
(7)−S(=O)NR4−、
(8)−NR4C(=O)−、及び
(9)−NR4−
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
R3は、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又はR3及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
R4は、(1)H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又は(2)R4及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R4及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aは、
(1)H、
(2)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)(CH2)0〜4OR3a、
(3)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a、
(5)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)NHC(=NH)N(R4a,R5a)、
(7)−CH(R1a,R2a)、
(8)−C≡CH、
(9)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CN、
(10)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CO2R3a、
(11)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a、R2a、R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Qは、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R1,R2)、
(2)−NHC(=O)N(R1,R2)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R1,R2)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R1、R2)、
(7)−CO2H、
(8)−C(=O)NHSO2R4q、
(9)−SO2NH2、
(10)−N(OH)C(=O)R1q、
(11)−N(OH)SO2R4q、
(12)−NHSO2R4q、
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH2)0〜1C(=O)N(R1,R2)、
(15)−CH(SH)(CH2)0〜1CO2H、
(16)−CH(OH)(CH2)0〜1CO2H、
(17)−CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)−CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)−CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)−CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)−CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)−CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)−CH(CH2OH)CO2H、
(24)−CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)−C(=O)CH2CO2H、
(26)−C(=O)(CH2)0〜1CONH2、
(27)−OSO2NHR5q、
(28)−SO2NHNH2、
(29)−P(=O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)
(33)−N(OH)C(=O)CR1R2
(式中、
R1は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC1〜C6−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される]
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。 - Gが、
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CR3G=CR3G−
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Gが、
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CH=CH−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CH=CH−
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - Gが、−C≡C−である、請求項3に記載の化合物。
- Gが、−C≡C−C≡C−である、請求項3に記載の化合物。
- Gが、−CH=CH−C≡C−である、請求項3に記載の化合物。
- Gが、−C≡C−CH=CH−である、請求項3に記載の化合物。
- Xが、−(C=O)NR4−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C=O)NH−である、請求項10に記載の化合物。
- Qが、−(C=O)N(R1,R2)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが、−(C=O)NHOHである、請求項12に記載の化合物。
- nが、0である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、置換若しくは非置換のアリールである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、置換若しくは非置換のフェニルである、請求項16に記載の化合物。
- Yが、非置換のフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- Aが、
(1)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)(CH2)0〜4OR3a、
(2)−(CH2)0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、及び
(3)−CH(R1a,R2a)
からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - Aが、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2NH2、−CHCH3OH、−CHCH3NH2及び−C(CH3)2OHからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- Aが、−C(CH3)2NH2である、請求項19に記載の化合物。
- Aが、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - Dが、存在する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項26に記載の化合物。
- Dが、置換若しくは非置換のアリールである、請求項26に記載の化合物。
- Dが、置換若しくは非置換のフェニルである、請求項29に記載の化合物。
- Dが、非置換のフェニルである、請求項30に記載の化合物。
- Dが、存在しない、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、存在する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、置換若しくは非置換のアルキルである、請求項33に記載の化合物。
- Lが、−CH3−である、請求項34に記載の化合物。
- Lが、−CH2−NH−である、請求項33に記載の化合物。
- Lが、存在しない、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の式(I):
Eは、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lは、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)−(NR3L)0〜1−(CH2)0〜4−NR3L−(CH2)0〜4−、
(3)−(NR3L)0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH2)0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH2)0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SO2NR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C6−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C6−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dは、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gは、
(1)−(CH2)0〜4−O−(CH2)0〜4−、
(2)−(CH2)0〜4−S−(CH2)0〜4−、
(3)−(CH2)0〜4−NR1G−(CH2)0〜4−、
(4)−C(=O)−、
(5)−NR1GC(=O)−、
(6)−C(=O)NR1G−、
(7)−(CH2)0〜4NHCH2C(=O)NR1G−、
(8)−C≡C−、
(9)−C≡C−C≡C−、
(10)−CR2G=CR2G−、
(11)−S(=O)−、
(12)−SO2−、
(13)−C(R3G)2−S(=O)−、
(14)−S(=O)−C(R3G)2−、
(15)−C(R3G)2−SO2−、
(16)−SO2−C(R3G)2−
(17)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(18)−C(R3G)2−、
(19)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(20)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(21)−C(=O)−C≡C−、
(22)−C≡C−C(=O)−、
(23)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(24)置換若しくは非置換のアリール、
(25)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(26)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
R1Gは、置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり;
各R2G及びR3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され;
Yは、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xは、
(1)−(C=O)NR4−、
(2)−C1〜C6−アルキル−(C=O)NR4−、
(3)−C2〜C6−アルケニル−(C=O)NR4−、
(4)−C2〜C6−アルキニル−(C=O)NR4−、
(5)−CH2NR4−、
(6)−SO2NR4−、
(7)−S(=O)NR4−、
(8)−NR4C(=O)−、及び
(9)−NR4−
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
R3は、H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又はR3及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
R4は、(1)H又は置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキルであり、又は(2)R4及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R4及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aは、
(1)−C(R1a,R2a)OR3a、
(2)−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(3)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(4)置換若しくは非置換のアリール、
(5)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(6)置換若しくは非置換のヘテロアリール、
(式中、
各R1a及びR2aは、置換又は非置換のC1〜C6−アルキルからなる群から独立に選択され;
各R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;及び
Aが−C(R1a,R2a)OR3aである場合は、この化合物は2−{[(4’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、4’−エチル−N−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド又はN−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−4−(フェニルエチニル)ベンズアミドではなく;
Qは、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R1,R2)、
(2)−NHC(=O)N(R1,R2)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R1,R2)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R1,R2)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R1、R2)、
(7)−CO2H、
(8)−C(=O)NHSO2R4q、
(9)−SO2NH2、
(10)−N(OH)C(=O)R1q、
(11)−N(OH)SO2R4q、
(12)−NHSO2R4q、
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH2)0〜1C(=O)N(R1,R2)、
(15)−CH(SH)(CH2)0〜1CO2H、
(16)−CH(OH)(CH2)0〜1CO2H、
(17)−CH(SH)CH2CO2R1q、
(18)−CH(OH)(CH2)SO2NH2、
(19)−CH(CH2SH)NHCOR1q、
(20)−CH(CH2SH)NHSO2R4q、
(21)−CH(CH2SR5q)CO2H、
(22)−CH(CH2SH)NHSO2NH2、
(23)−CH(CH2OH)CO2H、
(24)−CH(CH2OH)NHSO2NH2、
(25)−C(=O)CH2CO2H、
(26)−C(=O)(CH2)0〜1CONH2、
(27)−OSO2NHR5q、
(28)−SO2NHNH2、
(29)−P(=O)(OH)2、
(30)
(31)
(32)
(33)−N(OH)C(=O)CR1R2
(式中、
R1は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC1〜C6−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC2〜C6−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される]
を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。 - Aが、−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)である、請求項38に記載の化合物。
- Aが、−C(CH3)2NH2である、請求項39に記載の化合物。
- Aが、−C(R1a,R2a)OR3aである、請求項38に記載の化合物。
- Aが、
(1)置換若しくは非置換のC3〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項38に記載の化合物。 - Gが、
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CR3G=CR3G−
からなる群から選択される、請求項38〜44のいずれか一項に記載の化合物。 - Gが、
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CH=CH−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CH=CH−
からなる群から選択される、請求項45に記載の化合物。 - Gが、−C≡C−である、請求項46に記載の化合物。
- Gが、−C≡C−C≡C−である、請求項46に記載の化合物。
- Gが、−CH=CH−C≡C−である、請求項46に記載の化合物。
- Gが、−C≡C−CH=CH−である、請求項46に記載の化合物。
- Xが、−(C=O)NR4−である、請求項38〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C=O)NH−である、請求項53に記載の化合物。
- Qが、−(C=O)N(R1,R2)である、請求項38〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが、−(C=O)NHOHである、請求項55に記載の化合物。
- nが、0である、請求項38〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項38〜57のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、置換又は非置換のアリールである、請求項38〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、置換又は非置換のフェニルである、請求項59に記載の化合物。
- Yが、非置換のフェニルである、請求項60に記載の化合物。
- Dが、存在する、請求項38〜61のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、置換又は非置換のヘテロアリールである、請求項62に記載の化合物。
- Dが、置換又は非置換のアリールである、請求項62に記載の化合物。
- Dが、置換又は非置換のフェニルである、請求項65に記載の化合物。
- Dが、非置換のフェニルである、請求項66に記載の化合物。
- Dが、存在しない、請求項38〜61のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、存在する、請求項38〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、置換又は非置換のアルキルである、請求項69に記載の化合物。
- Lが、−CH3−である、請求項70に記載の化合物。
- Lが、−CH2−NH−である、請求項69に記載の化合物。
- Lが、存在しない、請求項38〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- グラム陰性菌感染症の治療を必要としている対象に請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物又は請求項74に記載の医薬組成物の抗菌薬として有効な量を投与することを含む、グラム陰性菌感染症を患う対象の治療方法。
- グラム陰性菌感染症の治療を必要としている対象に請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物又は請求項74に記載の医薬組成物の抗菌薬として有効な量及び第2の抗菌性薬剤を共投与することを含む、グラム陰性菌感染症を患う対象の治療方法。
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