JP2010530372A - 抗菌剤 - Google Patents

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Abstract

式(I)の抗細菌性化合物並びにその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグ;そのような化合物を含む医薬組成物;そのような化合物を投与することによる細菌性感染症の治療方法;及びそのような化合物の調製方法が提供される。
【選択図】なし

Description

本発明は、全体としては、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を治療することに関する。より詳細には、本明細書に記載される発明は、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)の活性を阻害することによってグラム陰性感染症を治療することに関する。本発明は、LpxCの小分子阻害剤、そのような阻害剤を含有する医薬製剤、そのような製剤で患者を治療する方法、及びそのような医薬製剤及び阻害剤の調製方法を提供する。患者のグラム陰性感染症を治療するためにはこの阻害剤は単独でもまた他の抗菌薬との組み合わせでも用いられ得る。
過去数十年間で、抗菌薬耐性及びその重症感染疾患との繋がりの発生頻数は恐るべき速度で増加した。院内感染病原菌のなかでは耐性が益々広くなっていることは特に狼狽させるものである。合衆国で毎年起こっている200万を超す院内感染のうち、50〜60%は、抗菌薬耐性系の細菌によって引き起こされている。高い耐性率は、罹病率、死亡率、さらには院内感染に伴う費用を増大させる。合衆国では、院内感染は、1年当たり77,000以上の死の原因となっているか又はそれを引き起こしており、毎年およそ50億〜100億ドルの費用が掛かっていると考えられる。グラム陽性微生物のなかでは、最も重要な耐性病原菌は、メチシリン−(オキサシリン−)耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-(oxacillin-)resistant Staphylococcus aureus)、β-ラクタム-耐性且つ多剤耐性肺炎球菌(β-lactam-resistant and multidrug-resistant pneumococci)、及びバンコマイシン-耐性腸球菌(vancomycin-resistant enterococci)である。グラム陰性耐性の重要な原因因子としては、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、及びプロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)における基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBLs:extended-spectrum β-lactamases)、エンテロバクター属の菌(Enterobacter species)及びシトロバクター・フレウンディー(Citrobacter freundii)における高レベル第3世代セファロスポリン(Amp C)β−ラクタマーゼ耐性、さらにはシュードモナス・アエルギノザ(Pseudomonas aeruginosa;緑膿菌)、アシネトバクター(Acinetobacter)、及びステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)で観測される多剤耐性遺伝子が挙げられる(非特許文献1を参照されたい)。
抗菌薬耐性の問題は、多種の抗菌薬に対して耐性がある細菌株の存在によって複雑になっている。例えば、フルオロキノロンに耐性があるPseudomonas aeruginosa(緑膿菌)分離株は、実質的に、すべてのさらなる抗菌薬に対して耐性がある(非特許文献2を参照されたい)。
つまり、新規な抗菌薬、特に新規な作用機構による抗菌薬に対してニーズがある。製薬産業における抗菌薬ディスカバリー研究の多くは、グラム陽性菌に対して効果がある薬物の開発を目標としている。しかしながら、新規なグラム陰性抗菌薬に対してもニーズはある。グラム陰性菌は、一般に、多数の抗菌薬及び化学療法剤に対してグラム陽性菌よりもより耐性がある。天然由来の抗菌薬についての最近報告された調査では、90%超がEscherichia coli(大腸菌)に対して活性がなかったが、グラム陽性菌に対しては活性があったことが示された。この固有の耐性には、グラム陰性菌の外側外膜が、有効な透過障壁として働いていることで、貢献している。というのは、狭いポリンチャネルが親水性溶質の進入を制限し、リポ多糖類リーフレットの流動性の低さが親油性溶質の内に向かっての拡散を減速させるからである。グラム陰性菌の固有の耐性には第2の機構も貢献している。最近の研究により、多剤排出ポンプ(一部のものは非常に広い特異性を持つ)がこの第2の原因因子として働いて、グラム陰性菌の一般的な固有の耐性を作り出していることが示された。生理的レギュレーション又は遺伝子的変異の結果として多剤排出ポンプの発現レベルが上昇すると、それらは、多くの場合、さまざまな抗細菌薬剤に対して見事なまでの耐性レベルを作り出すことができる(非特許文献3)。
歴史的には、抗細菌薬剤の開発の多くは、比較的、経験的なものであった。土壌、下水、水域、さらには他の天然の材料をスクリーニングして抗菌薬産生微生物を検索することを経て、あるいはさまざまな化学物質化合物をスクリーニングすることによって、活性化合物は一般に見出されてきた。一旦最有力候補が見出され、その化学構造が決定されると、その次の臨床開発用の最適化合物を明らかにするために一連の類似体が作られる。より合理的なアプローチでは、決め手となる細胞必須活動を担っている遺伝子又は酵素官能のような新たな標的を確定することが行われる。一旦、これが行われると、その官能又は遺伝子産物の阻害剤又は遮断剤が開発され得るのである。
新規な抗グラム陰性菌薬剤用の有力な標的を明らかにするために、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)中のすべての必須且つ重要遺伝子を明らかにすることを目的とした調査を行った。必須遺伝子のなかで明らかにされたのが、酵素ウリジルジホスホ−3−O−(R−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)をコードするLpxC遺伝子であった。この酵素は、すべてのグラム陰性菌の必須成分であるリピドA(リポポリサッカリドのリピド部分)の合成で最初に行われる段階における酵素である。これは、したがって、新規な抗菌薬にとっての関心をそそる標的である。抗細菌薬剤として有効であるためには、LpxC阻害剤は、さまざまな細菌のLpxC酵素活性を阻害しなければならないと同時に、上述したように、グラム陰性菌の固有の耐性機構にも打ち勝たなければならないだろう(すなわち、そのような薬剤は、外側外膜を進入しなければならないだろうし、多剤排出ポンプに対しても相対的に非感受性でなければならないだろう)。
現在までに、研究者により、リピドA生合成を標的とする、抗細菌活性を有する数種の化合物が明らかにされている。例えば、Patchettらの国際PCT公開公報第97/42179号(特許文献1)には、式:
Figure 2010530372
の化合物が開示されている。この化合物は、ある種のグラム陰性微生物、例えばEscherichia coli(大腸菌)に対しては活性を持っているが、他の医学的に重要なグラム陰性菌、例えばPseudomonas aeruginosa(緑膿菌)に対しては活性がない。その後の研究により、この化合物が、特に医学的に重要なグラム陰性菌に対しては不活性である主な理由は、Pseudomonas aeruginosa LpxCを阻害するその能力が劣っているためであることが見出された。主多剤排出ポンプによる排出並びに外側外膜を進入することができなかったことは決定的な原因ではなかった。
Jackmanら(非特許文献4)は、グラム陰性菌の文脈で、リピドA生合成の機構を考察しており、ヒドロキサマート含有LpxC阻害剤の新規な一群を開示している。Wyckoffら(非特許文献5)は、リピドA生合成におけるLpxCの役割並びにレギュレーションにおけるその役割を考察しており、細菌増殖を阻害する数種のオキサゾリンヒドロキサム酸を開示している。しかしながら、Wyckoffらは、また、利用可能なデアセチラーゼ阻害剤の向Pseudomonas殺細菌薬剤としての欠点を考察しており、この分野ではさらなる研究がなされる必要があると注記している。
米国特許出願公開第2001/0053555号(特許文献2)(2001年12月20日公開;1998年5月7日に公開された国際PCT公開公報第98/18754号(特許文献3)に対応)は、メタロプロテアーゼの阻害剤として潜在的に有効であるとされるヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、ヒドロキシ尿素及びヒドロキシスルホンアミド化合物のコンビナトリアルライブラリーを開示しており、また米国特許第6,281,245号(特許文献4)は、特許文献2に開示されているコンビナトリアルライブラリー中のヒドロキシルアミン化合物群のうちの1つを投与することによるデホルミラーゼの阻害方法を特許請求している。上記特許公開公報に関連するのが、そのヒドロキシルアミンライブラリー化合物の固相合成法を開示している国際PCT公開公報第99/57097号(特許文献5)(1999年11月11日公開)である。
British Biotech Pharmaceuticals Limitedに属する国際PCT公開公報第00/61134号(特許文献6)(2000年10月19日公開)は、式:
Figure 2010530372
の化合物を開示している。この化合物は抗微生物薬剤として有効であり、この化合物は、少なくとも一部は、菌ポリペプチドデホルミラーゼの細胞内阻害による殺細菌活性を有していると考えられる。
それより前の、British Biotech Pharmaceuticals Limitedに属する国際PCT公開公報第99/39704号(特許文献7)(1999年8月12日公開)では、次の式:
Figure 2010530372
の化合物が開示された。この化合物は、グラム陰性並びにグラム陽性細菌に対して有効な抗微生物薬剤として有効なものである。
De Novo Pharmaceuticals LTDは、国際PCT公開公報第02/50081号(特許文献8)(2002年6月27日公開)で、以下に示されている式:
Figure 2010530372
を有するある種の抗細菌並びに抗原生物薬剤を開示した。この特許公開公報では、抗細菌活性は、少なくとも一部は、細菌内ポリペプチドデホルミラーゼの細胞内阻害によるものであると考察している。
より最近になって、グラム陰性菌感染症に対して活性があるある種の化合物が米国特許出願公開公報第2004/0229955号(特許文献9)(2004年11月18日公開)に開示された。
国際公開第97/42179号パンフレット 米国特許出願公開公報第2001/0053555号明細書 国際公開第98/18754号パンフレット 米国特許第6,281,245号明細書 国際公開第99/57097号パンフレット 国際公開第00/61134号パンフレット 国際公開第99/39704号パンフレット 国際公開第02/50081号パンフレット 米国特許出願公開第2004/0229955号明細書
Jones, R.N., "Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the past few years" Chest., 2001, 119 (Supp 2), 397S-404S Sahm, D.F. et al., "Evaluation of current activities of fluoroquinolones against gram-negative bacilli using centralized in vitro testing and electronic surveillance" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2001, 45, 267-274 Nikaido H., "Antibacterial resistance caused by gram-negative multidrug efflux pumps" Clinical Infectious Diseases, 1998, 27 (Supp 1), S32-41 Jackman et al. J. Biol. Chem., 2000, 275(15), 11002-11009 Wyckoff et al. Trends in Microbiology, 1998, 6(4), 154-159
この分野では進歩がなされてきたとはいえ、グラム陰性菌に対して殺細菌薬剤としての活性を有するLpxC阻害剤のニーズは依然としてある。したがって、本発明は、グラム陰性菌感染を阻止することができる抗菌薬及びそのほかの医薬の調製で使用するための化合物及びそのような化合物の組み合わせを提供することを目的とする。
本発明は、新規な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)を阻害する方法、さらにはグラム陰性菌感染症を治療する方法を提供するものである。
1つの態様で、本発明は、以下の式(I):
Figure 2010530372
を有する化合物(その立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグも含まれる)を提供する。
第1の実施形態では、本発明は、
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(2)−(NR3L0〜1−(CH0〜4−NR3L−(CH0〜4−、
(3)−(NR3L0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SONR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(c)アリールで置換されたC〜C−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC〜C−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC〜C−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−NR1GC(=O)−、
(2)−C(=O)NR1G−、
(3)−(CH0〜4NHCHC(=O)NR1G−、
(4)−CR2G=CR2G−、
(5)−S(=O)−、
(6)−SO−、
(7)−C(R3G−S(=O)−、
(8)−S(=O)−C(R3G−、
(9)−C(R3G−SO−、
(10)−SO−C(R3G−、
(11)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(12)−C(R3G−、
(13)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(14)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(15)−C(=O)−C≡C−、
(16)−C≡C−C(=O)−、
(17)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(18)置換若しくは非置換のアリール、
(19)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(20)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
1Gは、置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり;
各R2Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のR2GはHではなく;及び
3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR−、
(2)−C〜C−アルキル−(C=O)NR−、
(3)−C〜C−アルケニル−(C=O)NR−、
(4)−C〜C−アルキニル−(C=O)NR−、
(5)−CHNR−、
(6)−SONR−、
(7)−S(=O)NR−、
(8)−NRC(=O)−、及び
(9)−NR
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
は、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又はR及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
は、(1)H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又は(2)R及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)H、
(2)−(CH0〜4C(R1a,R2a)(CH0〜4OR3a
(3)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a
(5)−(CH0〜4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)−(CH0〜4C(R1a,R2a)NHC(=NH)N(R4a,R5a)、
(7)−CH(R1a,R2a)、
(8)−C≡CH、
(9)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CN、
(10)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CO3a
(11)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a、R2a、R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R,R)、
(2)−NHC(=O)N(R,R)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R,R)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R,R)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R,R)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R、R)、
(7)−COH、
(8)−C(=O)NHSO4q
(9)−SONH
(10)−N(OH)C(=O)R1q
(11)−N(OH)SO4q
(12)−NHSO4q
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH0〜1C(=O)N(R,R)、
(15)−CH(SH)(CH0〜1COH、
(16)−CH(OH)(CH0〜1COH、
(17)−CH(SH)CHCO1q
(18)−CH(OH)(CH)SONH
(19)−CH(CHSH)NHCOR1q
(20)−CH(CHSH)NHSO4q
(21)−CH(CHSR5q)COH、
(22)−CH(CHSH)NHSONH
(23)−CH(CHOH)COH、
(24)−CH(CHOH)NHSONH
(25)−C(=O)CHCOH、
(26)−C(=O)(CH0〜1CONH
(27)−OSONHR5q
(28)−SONHNH
(29)−P(=O)(OH)
(30)
Figure 2010530372

(31)
Figure 2010530372

(32)
Figure 2010530372
、及び
(33)−N(OH)C(=O)CR
(式中、
は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC〜C−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル
からなる群から選択され;
は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR及びRは、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC〜Cアルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
第2の実施形態では、本発明は、
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(2)−(NR3L0〜1−(CH0〜4−NR3L−(CH0〜4−、
(3)−(NR3L0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SONR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(c)アリールで置換されたC〜C−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC〜C−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC〜C−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−(CH0〜4−O−(CH0〜4−、
(2)−(CH0〜4−S−(CH0〜4−、
(3)−(CH0〜4−NR1G−(CH0〜4−、
(4)−C(=O)−、
(5)−NR1GC(=O)−、
(6)−C(=O)NR1G−、
(7)−(CH0〜4NHCHC(=O)NR1G−、
(8)−C≡C−、
(9)−C≡C−C≡C−、
(10)−CR2G=CR2G−、
(11)−S(=O)−、
(12)−SO−、
(13)−C(R3G−S(=O)−、
(14)−S(=O)−C(R3G−、
(15)−C(R3G−SO−、
(16)−SO−C(R3G
(17)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(18)−C(R3G−、
(19)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(20)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(21)−C(=O)−C≡C−、
(22)−C≡C−C(=O)−、
(23)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(24)置換若しくは非置換のアリール、
(25)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(26)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
1Gは、置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり;
各R2G及びR3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR−、
(2)−C〜C−アルキル−(C=O)NR−、
(3)−C〜C−アルケニル−(C=O)NR−、
(4)−C〜C−アルキニル−(C=O)NR−、
(5)−CHNR−、
(6)−SONR−、
(7)−S(=O)NR−、
(8)−NRC(=O)−、及び
(9)−NR
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
は、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又はR及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
は、(1)H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又は(2)R及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)−C(R1a,R2a)OR3a
(2)−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(3)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(4)置換若しくは非置換のアリール、
(5)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(6)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a及びR2aは、置換又は非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択され;
各R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
Aが−C(R1a,R2a)OR3aである場合は、この化合物は2−{[(4’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、4’−エチル−N−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド又はN−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−4−(フェニルエチニル)ベンズアミドではない)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R,R)、
(2)−NHC(=O)N(R,R)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R,R)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R,R)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R,R)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R、R)、
(7)−COH、
(8)−C(=O)NHSO4q
(9)−SONH
(10)−N(OH)C(=O)R1q
(11)−N(OH)SO4q
(12)−NHSO4q
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH0〜1C(=O)N(R,R)、
(15)−CH(SH)(CH0〜1COH、
(16)−CH(OH)(CH0〜1COH、
(17)−CH(SH)CHCO1q
(18)−CH(OH)(CH)SONH
(19)−CH(CHSH)NHCOR1q
(20)−CH(CHSH)NHSO4q
(21)−CH(CHSR5q)COH、
(22)−CH(CHSH)NHSONH
(23)−CH(CHOH)COH、
(24)−CH(CHOH)NHSONH
(25)−C(=O)CHCOH、
(26)−C(=O)(CH0〜1CONH
(27)−OSONHR5q
(28)−SONHNH
(29)−P(=O)(OH)
(30)
Figure 2010530372

(31)
Figure 2010530372

(32)
Figure 2010530372
、及び
(33)−N(OH)C(=O)CR
(式中、
は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC〜C−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル
からなる群から選択され;
は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR及びRは、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC〜Cアルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
別の態様で、本発明は、式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様で、本発明は、有効量の式(I)の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物又は製剤を提供する。
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素の阻害を必要としている患者に式(I)の化合物を投与することを含む、そのような酵素を阻害し、それによって細菌増殖に影響を及ぼす方法を提供する。
別の態様で、本発明は、LpxCの阻害を必要としている患者に式(I)の化合物を投与することを含む、そのようなLpxCを阻害し、それによって細菌感染のビルレンスをモジュレートする方法を提供する。
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌感染の治療を必要としている対象に抗細菌薬として有効な量の式(I)の化合物を薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、グラム陰性菌感染を持つ対象の治療方法を提供する。この治療の方法のより特定的な実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、ヒトである。
別の態様で、本発明は、発酵性又は非発酵性グラム陰性菌で感染された対象に阻害量の式(I)の化合物を投与する方法を提供する。発酵性又は非発酵性グラム陰性菌で感染された対象に阻害量の式(I)の化合物を投与する方法のより特定的な実施形態では、グラム陰性菌は、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa;緑膿菌)、ステノトロフォモナス・マルトフィラ(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans;脱窒菌)、アシネトバクター属の菌(Acinetobacter species;グラム陰性短桿菌)、エンテロバクテリア科の菌(Enterobacteriaceae;腸内細菌科のグラム陰性桿菌)、ヘモフィルス属の菌(Haemophilus species)、フランシセラシア属の菌[Franciscellaceae species](フランシセラ・ツラレンシス[Franciscella tularensis;野兎病菌])、及びナイセリア属の菌(Neisseria species;双球菌)からなる群から選択される。
別の態様で、本発明は、セラチア属の菌(Serrati speciesa)、プロテウス属の菌(Proteus species)、クレブシエラ属の菌(Klebsiella species)、エンテロバクター属の菌(Enterobacter species)、シトロバクター属の菌(Citrobacter species)、サルモネラ属の菌(Salmonella species)、プロビデンシア属の菌(Providencia species)、エルシニア属の菌[Yersinia species](エルシニア・ペスティス[Yersinia pestis;ペスト菌])、モルガネラ属の菌(Morganella species)、セデシア属の菌(Cedecea species)、さらにはエドワジエラ属の菌(Edwardsiella species)並びにエシェリキア・コリ(Escherichia coli;大腸菌)などの微生物からなる群から選択されるエンテロバクテリアセエ(Enterobacteriaceae;腸内細菌科)の構成員のようなグラム陰性菌で感染された対象に阻害量の式(I)の化合物を投与する方法を提供する。
別の態様で、本発明は、治療されている病態に対して特に有効であるがために選択される他の治療剤と共に式(I)の化合物を共投与する方法を提供する。例えば、式(I)の化合物は、他の抗細菌薬剤との組み合わせで有効である。式(I)の化合物は、既存抗菌薬群に対するグラム陰性菌の感受性を増強させる。本発明開示化合物と他の抗細菌薬剤との組み合わせは本発明の範囲内に入る。そのような抗細菌薬剤としては、限定するものではないが、エリスロマイシン、リファムピシン、ナリジクス酸(Nalidixic acid)、カルベニシリン、バシトラシン、シクロセリン、ホスホマイシン、及びバンコマイシンが挙げられる。
本発明のこのような態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかであろう。
以下に続く明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、語句「含む」、並びに「含んでなる」及び「含んでいる」のようなその変形体は、文脈がそれ以外のことを必要としていない限り、非限定的に、含むという意味であり、すなわち、「含むが、限定されない」と、取るものとする。
本明細書全体を通して、「1つの実施形態」又は「一実施形態」への言及は、その実施形態と関連して記載される特定の特徴、構造又は特性が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれていることを意味する。つまり、本明細書全体を通してさまざまな場面で成句「1つの実施形態では」又は「一実施形態では」が出てくるが、必ずしもすべてが、同じ実施形態を言及しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、又は特性は、任意の適したやり様で、1以上の実施形態中に組み合わせられ得る。
本発明は、新規化合物、グラム陰性菌中のLpxCを阻害するための方法、及び細菌性感染症を治療するための新規な方法を提供するものである。本明細書で提供される化合物は、本発明の方法で有効な医薬製剤及び医薬に製剤化され得る。本発明は、また、本化合物をLpxC阻害で使用するための、さらには本化合物を対象における細菌性感染症の治療で使用するための医薬及び医薬製剤の調製での本化合物の使用を提供する。
本出願全体を通して、以下の略記号及び定義が使われる。
「LpxC」は、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼを意味する略記号である。
全体として、水素つまりHなどのある種の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含むことが意味されている。例えば、置換基の基が水素つまりHを含むと定義されている場合、それは、重水素及び三重水素も含むことになる。
「アルキル」とは、もっぱら炭素及び水素原子からなり、そして1から12個までの炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子(C〜C−アルキル)又は1〜6個の炭素原子(C〜C−アルキル)を有する、直線状又は分枝状、飽和炭化水素鎖ラジカルのことを言う。つまりこの用語には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖状アルキル基が含まれる。この用語には、直鎖状アルキル基の鎖分枝した異性体も含まれ、限定するものではないが、例として提供される、以下:−CH(CH、−CH(CH)(CHCH)、−CH(CHCH、−C(CH、−C(CHCH、−CHCH(CH、−CHCH(CH)(CHCH)、−CHCH(CHCH、−CHC(CH、−CHC(CHCH、−CH(CH)CH(CH)(CHCH)、−CHCHCH(CH、−CHCHCH(CH)(CHCH)、−CHCHCH(CHCH、−CHCHC(CH、−CHCHC(CHCH、−CH(CH)CHCH(CH、−CH(CH)CH(CH)CH(CH、−CH(CHCH)CH(CH)CH(CH)(CHCH)などが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を含み、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、そして2から12個までの炭素原子、好ましくは2〜8個の炭素原子(C〜C−アルケニル)又は2〜6個の炭素原子(C〜C−アルケニル)を有する直線状又は分枝状、不飽和炭化水素鎖ラジカルのことを言う。代表的なアルケニルラジカルとしては、限定するものではないが、ビニル、−CH=CH(CH)、−CH=C(CH、−C(CH)=CH、−C(CH)=CH(CH)、−C(CHCH)=CH、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合、さらには、場合によっては、少なくとも1つの二重結合を含み、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、そして2から12個までの炭素原子、好ましくは2〜8個の炭素原子(C〜C−アルキニル)又は2〜6個の炭素原子(C〜C−アルキニル)を有する直線状又は分枝状、不飽和炭化水素鎖ラジカルのことを言う。代表的なアルキニルラジカルとしては、限定するものではないが−C≡CH、−C≡C(CH)、−C≡C(CHCH)、−CHC≡CH、−CHC≡C(CH)、−CHC≡C(CHCH)など、が挙げられる。
「アルコキシ」とは、式−OR[ここで、Rは、1〜12個の炭素原子を含む上記で定義したアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである]で表されるラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、アルコキシ基は、置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」とは、式−NHR又は−NR[ここで、各Rは、独立して、1〜12個の炭素原子を含有している、上記で定義したアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである]で表されるラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、アルキルアミノ基は、置換されていてもよい。
「チオアルキル」とは、式−SR[ここで、Rは、1〜12個の炭素原子を含有している、上記で定義したアルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルである]で表されるラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、チオアルキル基は、置換されていてもよい。
「アリール」とは、もっぱら水素原子及び炭素原子からなり、6から19個までの炭素原子を含有している芳香族単環式又は多環式炭化水素環系のことを言い、ここではこの環系は部分又は完全飽和であってよく、例えば、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチルなどがある。
「シクロアルキル」とは、3から15個までの炭素原子を有し、好ましくは3から10個までの炭素原子を有し(C〜C10−シクロアルキル)、及び飽和若しくは不飽和である非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルのことを言う(これには、縮合又は架橋環系が含まれ得る)。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプトリ、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチン、ノルボルナン、デカリニル、7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環」とは、3から17個までの炭素原子、及び窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される1から10個までのヘテロ原子からなる5〜18員の芳香族環ラジカルのことを言う。本発明の目的のためには、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式若しくは多環式の環系であってよく、これには縮合又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又はイオウ原子は酸化されていてもよく;窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリールラジカルとしては、例えば、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チオフェニル(すなわち、チエニル)などが挙げられる。
「ヘテロ環式環」には、「ヘテロシクリル」基及び「ヘテロアリール」基のいずれもが含まれる。
「ヘテロシクリル」とは、2から17個までの炭素原子、及び窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される1から10個までのヘテロ原子からなる3〜18員の非芳香族環ラジカルのことを言う。明細書中にそうでないと具体的に記載されていない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式若しくは多環式の環系であってよく、これには縮合又は架橋環系が含まれ得る。またヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又はイオウ原子は酸化されていてもよく;窒素原子は四級化されていてもよい。またヘテロシクリルラジカルは、部分又は完全飽和であってよい。ヘテロシクリルラジカルとしては、例えば、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキシラニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルなどが挙げられる。
代表的なヘテロアリール及びヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、1〜4個の窒素原子を含有している不飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルほか)、テトラゾリル(例えば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルほか);1〜4個の窒素原子を含有している飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル;1〜4個の窒素原子を含有している縮合不飽和ヘテロ環式基、例えば、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有している不飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルほか);1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有している飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、モルホリニル;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル(例えば2H−1,4−ベンゾオキサジニルほか);1〜3個のイオウ原子及び1〜3個の窒素原子を含有している不飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルほか);1〜2個のイオウ原子及び1〜3個の窒素原子を含有している飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、チアゾロジニル;1〜2個のイオウ原子を含有している飽和及び不飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン;1〜2個のイオウ原子及び1〜3個の窒素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式環、例えば、限定するものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル(例えば2H−1,4−ベンゾチアジニルほか)、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば2H−3,4−ジヒドロベンゾチアジニルほか)、酸素原子含有不飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、フリル;1〜2個の酸素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式環、例えば、ベンゾジオキソリル(例えば1,3−ベンゾジオキソイルほか);1個の酸素原子及び1〜2個のイオウ原子を含有している不飽和3〜8員環、例えば、限定するものではないが、ジヒドロオキサチイニル;1〜2個の酸素原子及び1〜2個のイオウ原子を含有している飽和3〜8員環、例えば、1,4−オキサチアン;1〜2個のイオウ原子を含有している不飽和縮合環、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル;1個の酸素原子及び1〜2個の酸素原子を含有している不飽和縮合ヘテロ環式環、例えば、ベンゾオキサチイニルが挙げられる。ヘテロシクリル基には、上記で記載したものの中で、環中の1個又は複数個のS原子が1又は2個の酸素原子に二重結合しているものも含まれる(スルホキシド及びスルホン)。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、さらにはテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロシクリル基は、5又は6個の環員を含有している。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのS原子が1個以上のO原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン−2−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フラン、さらにはテトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で使われている用語「置換」は、上記基(すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及び/又はヘテロシクリル)のいずれかにおける少なくとも1個の水素原子が、非水素原子への結合、例えば、限定するものではないが、F、Cl、Br、及びIのようなハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中にある酸素原子;チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中にあるイオウ原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中にある窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中にあるケイ素原子;さまざまな他の基中にある他のヘテロ原子への結合によって置き換えられていることを意味する。「置換」は、また、上記基のいずれかにおける1つ以上の結合が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中にある酸素;イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルのような基中にある窒素;などのヘテロ原子へのより高い度合の結合(例えば、二重又は三重結合)によって置き換えられることを意味する。「置換」は、さらに、上記基のいずれかにおける1つ以上の結合が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ若しくはチオキソ基への結合によって置き換えられていることも意味する。例えば、「置換」としては、上記基のいずれかにおいて1個以上の水素原子が、−NR、−NRC(=O)R、−NRC(=O)NR、−NRC(=O)OR、−NRSO、−OC(=O)NR、−OR、−SR、−SOR、−SO、−OSO、−SOOR、=NSO、及び−SONRで置き換えられることが挙げられる。「置換」は、また、上記基のいずれかにおいて1個以上の水素原子が、−C(=O)R、−C(=O)OR、−C(=O)NR、−CHSO、−CHSONRで置き換えられることも意味する。上記では、R及びRは、同じであるか又は異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び/又はヘテロアリールである。加えて、上記置換基は、場合によっては上記置換基の1個以上によって置換されていてもよい。
例えば、代表的な置換アルキル基としては、トリフルオロメチルが挙げられる。代表的なヘテロアリール及びヘテロシクリル基としては、2−メチルベンゾイミダゾリル、5−メチルベンゾイミダゾリル、5−クロロベンズチアゾリル、1−メチルピペラジニル、及び2−クロロピリジルが挙げられる。代表的な置換アリール基としては、トリル及びヒドロキシフェニルが挙げられる。他の代表的な置換基としては、直鎖並びに分枝鎖のアルキル基、−CH、−C、−CHOH、−OH、−OCH、−OC、−OCF、−CN、−NO、−COH、−COCH、−CONH、−NH、−F、−Cl、−Br、−CF、−N(CH、−NHSOCH、及び−NHCOCHが挙げられる。
「アミノ」とは、−NHラジカルのことを言う。
「シアノ」とは、−CNラジカルのことを言う。
「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードのことを言う。
「ヒドロキシル」−OHラジカルのことを言う。
「イミノ」とは、=NH置換基のことを言う。
「ニトロ」とは、−NOラジカルのことを言う。
「オキソ」とは、=O置換基のことを言う。
「チオキソ」とは、=S置換基のことを言う。
「縮合」とは、本明細書に記載されているいずれかの環構造が、本発明の化合物中にある既存の環構造に縮合されることを言う。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合は、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上にある任意の炭素原子は窒素原子で置き換えられてよい。
ヒドロキシル基、アミン基、及びスルフヒドリル基に関しての用語「保護」とは、そのような官能基が、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に記載されているもののような当業者には知られている保護基で望ましくない反応から保護されている形態のことを言い、これは、そこに記載されている手順を用いて付加又は脱離させることができるものである。保護ヒドロキシル基の例としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基を試薬例えば、限定するものではないが、t−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランと反応させることによって得られるもののようなシリルエーテル;置換メチル並びにエチルエーテル例えば、限定するものではないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t−ブトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル;エステル例えば、限定するものではないが、ベンゾイルホルマート、ホルマート、アセタート、トリクロロアセタート、及びトリフルオルアセタートが挙げられる。保護アミン基の例としては、限定するものではないが、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、及びベンズアミドのようなアミド;フタルイミド、及びジチオスクシンイミドのようなイミド;その他が挙げられる。保護スルフヒドリル基の例としては、限定するものではないが、S−ベンジルチオエーテル、及びS−4−ピコリルチオエーテルのようなチオエーテル;ヘミチオ、ジチオ及びアミノチオアセタールのような置換S−メチル誘導体;その他が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」としては、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又は塩基性若しくは酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基の塩としては、本発明では、例えば、アルカリ金属例えばナトリウム又はカリウムの塩;アルカリ土類金属例えばカルシウム及びマグネシウム又はアルミニウムの塩;及びアンモニアの塩が挙げられる。有機塩基の塩としては、本発明では、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンの塩が挙げられる。無機酸の塩としては、本発明では、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。有機酸の塩としては、本発明では、例えば、ギ酸、酢酸、三フルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩基性アミノ酸の塩としては、本発明では、例えば、アルギニン、リシン及びオルニチンが挙げられる。酸性のアミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。
用語「薬学的に許容されるエステル」とはインビボで加水分解するエステルのことを言い、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はその塩を脱離するものが挙げられる。適しているエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものであって、有利には各アルキル又はアルケニル部分が6個以下の炭素原子を有しているエステル基が挙げられる。好ましいエステルの代表的な例としては、限定するものではないが、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、アクリラテス及びエチルスクシナートが挙げられる。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本明細書で使われる場合、妥当な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト並びに下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な効果/リスク比とも釣り合っており、さらにはその意図されている使用に効果的であるような本発明の化合物のプロドラッグ、並びに、考えられ得る場合は、本発明の化合物の双性イオン形態のことを言う。用語「プロドラッグ」とは、例えば血中での加水分解により、インビボで迅速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物のことを言う。T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に、十分な考察が行われている(双方を参照により本明細書に組み込む)。
用語「抗細菌薬剤」とは、殺細菌又は静細菌活性を有する、実験室で合成又は改変された薬剤のことを言う。この文脈での「活性」薬剤は、緑膿菌(P. aeruginosa)及び他のグラム陰性菌の増殖を阻害するものである。用語「増殖阻害」は、ある特定の細菌集団中の個体数における増加速度が低減されることを表わしている。つまり、この用語には、細菌個体数が増加しているが低減された速度で増加している状況、並びに集団の増殖が停止している状況、並びに集団中の細菌の数が低減している又は集団が消滅さえしている状況が含まれる。阻害剤をスクリーニングするのに酵素活性アッセイが用いられる場合は、取り込み/排出、溶解度、半減期ほかについての改変を化合物に加えることにより、酵素阻害と増殖阻害とを相対させることができる。抗細菌薬剤の活性は、必ずしも細菌に限定されるものではなく、寄生虫、ウイルス、さらには真菌に対しての活性も包含され得る。
本発明の主題には、本明細書に開示されている構造と構造的には同じであるが、1個以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという実態にある同位体標識化LpxC阻害剤も包含される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体がそれぞれ挙げられる。上記した同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、さらにはそのような化合物並びにそのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に入る。本発明のある種の同位体標識化化合物、例えばH及び14Cのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち、H、及び炭素−14、すなわち、14C、同位体は、調製及び検出が容易なので特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、H、のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から結果として生じるいくつかの治療薬としての利点、例えばインビボ半減期の増大や必要用量の低減、をもたらし得るものであり、これは、したがって、一部の状況では好ましくあり得る。本発明の同位体標識化化合物及びそのプロドラッグは、一般には、公知の又は参考文献の手順を実行し、同位体非標識化試薬を、容易入手可能同位体標識化試薬で置き換えることによって調製され得る。
上記したように、1つの態様で、本発明は、以下の式(I):
Figure 2010530372
を有する化合物(その立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグも含まれる)を提供する。
第1の実施形態では、本発明は、
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(2)−(NR3L0〜1−(CH0〜4−NR3L−(CH0〜4−、
(3)−(NR3L0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SONR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(c)アリールで置換されたC〜C−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC〜C−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC〜C−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−NR1GC(=O)−、
(2)−C(=O)NR1G−、
(3)−(CH0〜4NHCHC(=O)NR1G−、
(4)−CR2G=CR2G−、
(5)−S(=O)−、
(6)−SO−、
(7)−C(R3G−S(=O)−、
(8)−S(=O)−C(R3G−、
(9)−C(R3G−SO−、
(10)−SO−C(R3G
(11)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(12)−C(R3G−、
(13)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(14)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(15)−C(=O)−C≡C−、
(16)−C≡C−C(=O)−、
(17)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(18)置換若しくは非置換のアリール、
(19)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(20)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
1Gは、置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり;
各R2Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のR2GはHではなく;及び
3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR−、
(2)−C〜C−アルキル−(C=O)NR−、
(3)−C〜C−アルケニル−(C=O)NR−、
(4)−C〜C−アルキニル−(C=O)NR−、
(5)−CHNR−、
(6)−SONR−、
(7)−S(=O)NR−、
(8)−NRC(=O)−、及び
(9)−NR
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
は、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又はR及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
は、(1)H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又は(2)R及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)H、
(2)−(CH0〜4C(R1a,R2a)(CH0〜4OR3a
(3)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(4)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a
(5)−(CH0〜4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
(6)−(CH0〜4C(R1a,R2a)NHC(=NH)N(R4a,R5a)、
(7)−CH(R1a,R2a)、
(8)−C≡CH、
(9)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CN、
(10)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CO3a
(11)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
(12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a、R2a、R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R,R)、
(2)−NHC(=O)N(R,R)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R,R)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R,R)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R,R)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R、R)、
(7)−COH、
(8)−C(=O)NHSO4q
(9)−SONH
(10)−N(OH)C(=O)R1q
(11)−N(OH)SO4q
(12)−NHSO4q
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH0〜1C(=O)N(R,R)、
(15)−CH(SH)(CH0〜1COH、
(16)−CH(OH)(CH0〜1COH、
(17)−CH(SH)CHCO1q
(18)−CH(OH)(CH)SONH
(19)−CH(CHSH)NHCOR1q
(20)−CH(CHSH)NHSO4q
(21)−CH(CHSR5q)COH、
(22)−CH(CHSH)NHSONH
(23)−CH(CHOH)COH、
(24)−CH(CHOH)NHSONH
(25)−C(=O)CHCOH、
(26)−C(=O)(CH0〜1CONH
(27)−OSONHR5q
(28)−SONHNH
(29)−P(=O)(OH)
(30)
Figure 2010530372

(31)
Figure 2010530372

(32)
Figure 2010530372
、及び
(33)−N(OH)C(=O)CR
(式中、
は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC〜C−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル
からなる群から選択され;
は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR及びRは、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC〜Cアルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Gは、
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CR3G=CR3G
からなる群から選択される。
例えば、Gは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−CH=CH−C≡C−又は−C≡C−CH=CH−であり得る。Gが−CH=CH−C≡C−である実施形態では、Gは、以下の構造:
Figure 2010530372
のうちの1つを有し得、Gが−C≡C−CH=CH−である実施形態では、Gは、以下の構造:
Figure 2010530372
のうちの1つを有し得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Xは、−(C=O)NR−である。例えば、Xは、−(C=O)NH−であり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Qは、−(C=O)N(R,R)である。例えば、Qは、−(C=O)NHOHであり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、nは、0である。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Rは、Hである。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Yは、置換又は非置換のアリールである。例えば、Yは、置換若しくは非置換のフェニルであり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Aは、
(1)−(CH0〜4C(R1a,R2a)(CH0〜4OR3a
(2)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、及び
(3)−CH(R1a,R2a
からなる群から選択される。
例えば、Aは、−CH(CH、−CHOH、−CHNH、−CHCHOH、−CHCHNH又は−C(CHOHであり得、あるいはAは、−C(CHNHであり得る。
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Aは、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される。
例えば、Aは、
Figure 2010530372
であり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Rは、Hであり、
Figure 2010530372
は、以下の構造:
Figure 2010530372
を有する。
例えば、Aが−CHCHOH又は−CHCHNHである場合は、
Figure 2010530372
は、以下の構造:
Figure 2010530372
のうちの1つを有する。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Dは、存在する。例えば、Dは、置換若しくは非置換のヘテロアリール(例えば、
Figure 2010530372
からなる群から選択されるヘテロアリールのような)であり得る。あるいは、Dは、置換若しくは非置換のアリール(例えば、置換又は非置換のフェニルのような)であり得る。
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Dは、存在しない。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Lは、存在する。例えば、Lは、置換若しくは非置換のアルキル(例えば−CH−)であり得、あるいはLは、−CH−NH−であってもよい。
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Lは、存在しない。
第2の実施形態では、本発明は、
Eが、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルキニル、
(5)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(6)置換若しくは非置換のアリール、
(7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Lが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(2)−(NR3L0〜1−(CH0〜4−NR3L−(CH0〜4−、
(3)−(NR3L0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
(4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
(5)−(CH0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH0〜4−、
(6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
(7)−CONR3L−、
(8)−NR3LCO−、
(9)−NR3L−、
(10)−SONR3L−、
(11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
(12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(13)置換若しくは非置換のアリール、
(14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1L、R2L、及びR3Lは、
(a)H、
(b)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(c)アリールで置換されたC〜C−アルキル、
(d)ヘテロシクリルで置換されたC〜C−アルキル、及び
(e)ヘテロアリールで置換されたC〜C−アルキル
からなる群から独立に選択され、
又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され;
Dが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Gが、
(1)−(CH0〜4−O−(CH0〜4−、
(2)−(CH0〜4−S−(CH0〜4−、
(3)−(CH0〜4−NR1G−(CH0〜4−、
(4)−C(=O)−、
(5)−NR1GC(=O)−、
(6)−C(=O)NR1G−、
(7)−(CH0〜4NHCHC(=O)NR1G−、
(8)−C≡C−、
(9)−C≡C−C≡C−、
(10)−CR2G=CR2G−、
(11)−S(=O)−、
(12)−SO−、
(13)−C(R3G−S(=O)−、
(14)−S(=O)−C(R3G−、
(15)−C(R3G−SO−、
(16)−SO−C(R3G
(17)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
(18)−C(R3G−、
(19)−CR3G=CR3G−C≡C−、
(20)−C≡C−CR3G=CR3G−、
(21)−C(=O)−C≡C−、
(22)−C≡C−C(=O)−、
(23)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(24)置換若しくは非置換のアリール、
(25)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(26)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
1Gは、置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり;
各R2G及びR3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され;
Yが、存在しないか、又は、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され;
Xが、
(1)−(C=O)NR−、
(2)−C〜C−アルキル−(C=O)NR−、
(3)−C〜C−アルケニル−(C=O)NR−、
(4)−C〜C−アルキニル−(C=O)NR−、
(5)−CHNR−、
(6)−SONR−、
(7)−S(=O)NR−、
(8)−NRC(=O)−、及び
(9)−NR
からなる群から選択され、
又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
は、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又はR及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
は、(1)H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又は(2)R及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
nは、0〜6の整数であり;
Aが、
(1)−C(R1a,R2a)OR3a
(2)−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
(3)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(4)置換若しくは非置換のアリール、
(5)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(6)置換若しくは非置換のヘテロアリール
(式中、
各R1a及びR2aは、置換又は非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択され;
各R3a、R4a、及びR5aは、
(a)H、
(b)ハロゲン原子、
(c)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(d)置換若しくは非置換のアリール、
(e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、
又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
Aが−C(R1a,R2a)OR3aである場合は、この化合物は2−{[(4’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、4’−エチル−N−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド又はN−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−4−(フェニルエチニル)ベンズアミドではない)
からなる群から選択され;
Qが、存在しないか、又は、
(1)−C(=O)N(R,R)、
(2)−NHC(=O)N(R,R)、
(3)−N(OH)C(=O)N(R,R)、
(4)−CH(OH)C(=O)N(R,R)、
(5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R,R)、
(6)−CHR1qC(=O)N(R、R)、
(7)−COH、
(8)−C(=O)NHSO4q
(9)−SONH
(10)−N(OH)C(=O)R1q
(11)−N(OH)SO4q
(12)−NHSO4q
(13)−SH、
(14)−CH(SH)(CH0〜1C(=O)N(R,R)、
(15)−CH(SH)(CH0〜1COH、
(16)−CH(OH)(CH0〜1COH、
(17)−CH(SH)CHCO1q
(18)−CH(OH)(CH)SONH
(19)−CH(CHSH)NHCOR1q
(20)−CH(CHSH)NHSO4q
(21)−CH(CHSR5q)COH、
(22)−CH(CHSH)NHSONH
(23)−CH(CHOH)COH、
(24)−CH(CHOH)NHSONH
(25)−C(=O)CHCOH、
(26)−C(=O)(CH0〜1CONH
(27)−OSONHR5q
(28)−SONHNH
(29)−P(=O)(OH)
(30)
Figure 2010530372

(31)
Figure 2010530372

(32)
Figure 2010530372
、及び
(33)−N(OH)C(=O)CR
(式中、
は、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−OC〜C−アルキル、
(4)−N(R2q、R3q)、及び
(5)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル
からなる群から選択され;
は、
(1)H、
(2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
(3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(4)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
(5)置換若しくは非置換のアリール、
(6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択され、
又はR及びRは、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC〜Cアルキルからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択される
式(I)の化合物を提供する。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Aは、−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)である。例えば、Aは、−C(CHNHであり得る。
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Aは、−C(R1a,R2a)OR3aである。
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Aは、
(1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
(2)置換若しくは非置換のアリール、
(3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
(4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
からなる群から選択される。
例えば、Aは、
Figure 2010530372
であり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Rは、Hであり、
Figure 2010530372
は、以下の構造:
Figure 2010530372
を有する。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Gは、
(1)−C≡C−、
(2)−C≡C−C≡C−、
(3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
(4)−C≡C−CR3G=CR3G
からなる群から選択される。
例えば、Gは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−CH=CH−C≡C−、又は−C≡C−CH=CH−であり得る。Gが−CH=CH−C≡C−である実施形態では、Gは、以下の構造:
Figure 2010530372
のうちの1つを有し得、Gが−C≡C−CH=CH−である実施形態では、Gは、以下の構造:
Figure 2010530372
のうちの1つを有し得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Xは、−(C=O)NR−である。例えば、Xは、−(C=O)NH−であり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Qは、−(C=O)N(R,R)である。例えば、Qは、−(C=O)NHOHであり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、nは、0である。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Rは、Hである。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Yは、置換若しくは非置換のアリールである。例えば、Yは、置換又は非置換のフェニルであり得る。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Dは、存在する。例えば、Dは、置換又は非置換のヘテロアリール(例えば、
Figure 2010530372
Figure 2010530372
からなる群から選択されるヘテロアリールのような)であり得る。あるいは、Dは、置換又は非置換のアリール(例えば、置換又は非置換のフェニルのような)であり得る。
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Dは、存在しない。
上記実施形態のいくつかの実施形態では、Lは、存在する。例えば、Lは、置換又は非置換のアルキル(例えば−CH−)であり得、あるいはLは、−CH−NH−であってもよい。
上記実施形態の他のいくつかの実施形態では、Lは、存在しない。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、E−L−D−G−Yは一緒になって、
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
[式中、Rは、−CH、−C、−CHOH、−OH、−OCH、−OC、−OCF、−CN、−NO、−CO、−COCH、−CONH、−NH、−F、−Cl、−Br、−CF、−N(CH、−NHSOCH、及び−NHCOCHからなる群から選択される]
からなる群から選択され得る。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Gは、
Figure 2010530372
からなる群から選択され得る。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Aは、
Figure 2010530372
であり得る。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、本化合物は、構造:
Figure 2010530372
を有し得る。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Xが−(C=O)NR−であって、R及びAが、それらが結合している原子と一緒に、置換ヘテロ環式環を形成していて、その化合物は、以下の構造:
Figure 2010530372
を有する。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Xが−(C=O)NR−であって、その化合物は、以下の構造:
Figure 2010530372
を有する。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、X及びAが、それらが結合している原子と一緒にヘテロ環式環を形成していて、その化合物は、以下の構造:
Figure 2010530372
を有する。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Qが−N(OH)C(=O)CRであり、R及びRのうちの少なくとも一方はH又はC〜C−アルキルではない。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Xが、
(1)−SONR−、
(2)−S(=O)NR−、
(3)−NRC(=O)−、及び
(4)−NR
(式中、Rは、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又はR及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
からなる群から選択され、
又はXは、
(1)−(C=O)NR−、
(2)−C〜C−アルキル−(C=O)NR−、
(3)−C〜C−アルケニル−(C=O)NR−、
(4)−C〜C−アルキニル−(C=O)NR−、
(5)−CHNR−、
(6)−SONR−、
(7)−S(=O)NR−、
(8)−NRC(=O)−、及び
(9)−NR
(式中、R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成している)
からなる群から選択され、
又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在しない。
例えば、より特定的な実施形態では、Xは、−NH−であり得、Yは、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり得る。そのような実施形態では、Yは、
Figure 2010530372
(式中、Ry1は、S、O、NH又はN(C〜C−アルキル)であり;Ry2は、N、CH、又はC(C〜C−アルキル)であり;及びRy3は、S又はOである)
からなる群から選択され得る。
他のより特定的な実施形態では、Xは、−(C=O)NR−であり得、R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成していることもある。そのような実施形態では、R及びYは、
Figure 2010530372
を形成し得る。
他のより特定的な実施形態では、Yは、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり得、Xは、存在しないことがある。そのような実施形態では、Yは、
Figure 2010530372
であり得る。
上記すべての実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、−X−C(AR)−(CH)n−Qは、−X−Q[式中、
は、存在しないか、又は、
(1)−(C=O)−、
(2)−CR−、
(3)−(C=O)NR−、及び
(4)−NR(C=O)−
(式中、Rは、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルである)
からなる群から選択され;
は、
Figure 2010530372
(式中、
1Qは、炭素若しくは窒素環原子であり、
各R2Qは、存在しないか、又は炭素環原子であり、
1Q及び隣接R2Qは、二重結合を場合により形成し、及び
各炭素環原子は、置換又は非置換のC〜Cアルキル、若しくはオキソ置換基で場合により置換されている)
からなる群から選択される。
例えば、−X−Qは、
Figure 2010530372
Figure 2010530372
(式中、R3Qは、H又は置換若しくは非置換のC〜Cアルキルである)
であり得る。
いくつかの他の実施形態又は上記すべての実施形態では、Aは、少なくとも1個のハロゲン原子を含有している。
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素の阻害を必要としている患者に式(I)の化合物を投与することを含む、そのような酵素を阻害し、それによって細菌増殖に影響を及ぼす方法を提供する。
別の態様で、本発明は、LpxCの阻害を必要としている患者に式(I)の化合物を投与することを含む、そのようなLpxCを阻害し、それによって細菌感染のビルレンスをモジュレートする方法を提供する。式(I)の化合物を用いたLpxCの阻害方法のいくつかの実施形態では、本化合物のIC50値は、LpxCに対しては10μM以下である。他の実施形態では、IC50値は、0.1μM以下であり、0.050μM以下であり、0.030μM以下であり、0.025μM以下であり、あるいは0.010μM以下である。
別の態様で、本発明は、グラム陰性菌感染の治療を必要としている対象に抗細菌薬として有効な量の式(I)の化合物を薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、グラム陰性菌感染を持つ対象の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、ヒトである。
別の態様で、本発明は、発酵性又は非発酵性グラム陰性菌に阻害量の式(I)の化合物を投与する方法を提供する。発酵性又は非発酵性グラム陰性菌に阻害量の式(I)の化合物を投与する方法のより特定的な実施形態では、グラム陰性菌は、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa;緑膿菌)、ステノトロフォモナス・マルトフィラ(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans;脱窒菌)、アシネトバクター属の菌(Acinetobacter species;グラム陰性短桿菌)、エンテロバクテリア科の菌(Enterobacteriaceae;腸内細菌科のグラム陰性桿菌)、ヘモフィルス属の菌(Haemophilus species)、フランシセラシア属の菌[Franciscellaceae species](フランシセラ・ツラレンシス[Franciscella tularensis;野兎病菌])、及びナイセリア属の菌(Neisseria species;双球菌)からなる群から選択される。
別の態様で、本発明は、セラチア属の菌(Serratia species)、プロテウス属の菌(Proteus species)、クレブシエラ属の菌(Klebsiella species)、エンテロバクター属の菌(Enterobacte speciesr species)、シトロバクター属の菌(Citrobacter species)、サルモネラ属の菌(Salmonella species)、プロビデンシア属の菌(Providencia species)、エルシニア属の菌[Yersinia species](エルシニア・ペスティス[Yersinia pestis;ペスト菌])、モルガネラ属の菌(Morganella species)、セデシア属の菌(Cedecea species)、さらにはエドワジエラ属の菌(Edwardsiella species)並びにエシェリキア・コリ(Escherichia coli;大腸菌)などの微生物からなる群から選択されるエンテロバクテリアセエ(Enterobacteriaceae;腸内細菌科)の構成員のようなグラム陰性菌に阻害量の式(I)の化合物を投与する方法を提供する。
別の態様で、本発明は、有効量の式(I)の化合物を薬学的に許容されるその担体と共に含む医薬組成物又は製剤を提供する。
別の態様で、本発明は、治療されている病態に対して特に有効であるがために選択される他の治療剤と共に式(I)の化合物を共投与する方法を提供する。例えば、式(I)の化合物は、他の抗細菌薬剤との組み合わせで有効である。式(I)の化合物は、既存抗菌薬群に対するグラム陰性菌の感受性を増強させる。本発明開示化合物と他の抗細菌薬剤との組み合わせは本発明の範囲内に入る。そのような抗細菌薬剤としては、限定するものではないが、エリスロマイシン、リファムピシン、ナリジクス酸(Nalidixic acid)、カルベニシリン、バシトラシン、シクロセリン、ホスホマイシン、及びバンコマイシンが挙げられる。
本発明のさらなる態様は、感染症、特に細菌性の感染症を治療するためのLpxC阻害剤の使用である。本発明の化合物で治療される細菌性の感染症は、1種の細菌、さらには細菌、ウイルス、寄生虫及び真菌からなる群から選択される1種以上のさらなる感染性の病原因子によって引き起こされる主感染又は共感染であり得る。
本明細書で使われている用語「治療する」とは、そのような用語が適用される障害又は病態、又はそのような障害又は病態の1つ以上の症状の進行を逆転させる、軽減させる、阻止する、又はそのような障害又は病態を予防することを言う。本明細書で使われる用語「治療」とは、「治療する」が直ぐ上で定義されているように、治療するその行為を言う。
本発明の化合物は、細菌が産生する内毒素によって引き起こされる病態、特に、グラム陰性菌並びにリポポリサッカリド(LPS)つまり内毒素の生合成にLpxCを使用する細菌によって引き起こされる病態を治療するのに用いられ得る。
本発明の化合物は、また、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所性炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD:chronic obstructive pulmonary disease)及び慢性気管支炎の急性増悪(AECB:acute exacerbations of chronic bronchitis)のような、細菌が産生するリピドA及びLPSつまり内毒素によって引き起こされる又は悪化される病態に有効である。このような病態には、治療としては、本発明の1化合物(又は本発明の化合物同士の組み合わせ)を場合によっては第2の薬剤(ここではこの第2の薬剤は第2の抗細菌薬剤又は第2の非抗細菌薬剤である)と共に投与することが挙げられる。
敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所性炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び慢性気管支炎の急性増悪(AECB)に対しては、好ましい第2の非抗細菌薬剤としては、内毒素受容体結合性抗体、内毒素結合性抗体、抗−CD14−結合性タンパク質抗体、抗リポポリサッカリド結合性タンパク質抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤を含めた抗内毒素が挙げられる。
重症のあるいは慢性の呼吸器気道感染症の治療では、本発明の化合物は、吸入により投与される第2の非抗細菌薬剤と共にも用いられ得る。このような治療で用いられる代表的な非抗細菌薬剤としては、抗炎症ステロイド、非ステロイド抗炎症性薬剤、気管支拡張剤、粘液溶解剤、抗喘息治療剤及び肺液サーフアクタントが挙げられる。特には、非抗細菌薬剤は、アルブテロール、サルブテロール、ブデゾニド、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ンドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニゾリド、トリアムシノロン、イブプロフィン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、セレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウム、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、気管支拡張剤、粘液溶解剤、カルファクタント、ベラクタント、ポラクタントアルファ、スルファキシン及びプルモチム(ドマーゼアルファとも呼ばれる)からなる群から選択され得る。
本発明の化合物は、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes;通性嫌気性細菌)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli;大腸菌)、クレブシエラ・ニューモニアエ(Klebsiella pneumoniae;肺炎桿菌)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca;内生窒素固定細菌)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、ステノトロフォモナス・マルトフィラ(Stenotrophomonas maltophila)、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa;緑膿菌)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus;ブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans;脱窒菌)、フラボバクテリウム・メニンゴセプチクム(Flavobacterium meningosepticum)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)及びシトロバクター・フレウンディー(Citrobacter freundii)によって引き起こされるもののような重症の肺感染症及び院内感染症も含めた重症の又は慢性の呼吸器気道感染症、ハエモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus Influenzae;インフルエンザ菌)、レジオネラ属の菌(Legionella species)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、グランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、エンテロバクター属の菌(Enterobacter species)、アシネトバクター属の菌(Acinetobacter species;グラム陰性短桿菌)、クレブシエラ属の菌(Klebsiella species)、及びプロテウス属の菌(Proteus species)によって引き起こされるもののような地域性肺感染症、さらにはナイセリア属の菌(Neisseria species;双球菌)、シゲラ属の菌(Shigella species)、サルモネラ属の菌(Salmonella species)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ビブリオ科に属する菌種(Vibrionaceae species)及びボルデテラ科に属する菌種(Bordetella species)などの他の細菌種によって引き起こされる感染症並びに感染がブルセラ属の菌(Brucella species)、フランシセラ・ツラレンシス(Franciscella tularensis;野兎病菌)及び/又はエルシニア・ペスティス(Yersinia pestis;ペスト菌)によって引き起こされる感染症を治療するためには、単独で、又は第2の抗細菌薬剤との組み合わせで用いられ得る。
グラム陰性菌感染症で感染された対象を治療するために用いられる場合、本発明の化合物は、第2の薬剤の影響に対してグラム陰性菌を感受性にするために用いられ得る。
本発明の化合物が第2の抗細菌薬剤との組み合わせで用いられる場合、抗細菌薬剤の非限定的な例は、以下の群:
(1)エリスロマイシン、アジトロマイシン、クラリトロマイシン及びテリトロマイシンなどのマクロライド系又はケトライド系抗生物質;
(2)ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アムピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セパロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セホキシチン、セフィネタゾール、セホタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セホペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、セフトビプロール、さらにはセフタロリンなどのベータ−ラクタム系抗生物質;
(3)ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン及びパズフロキサシンなどのキノロン系抗菌剤;
(4)パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファメトキサゾール及びスルファタリジンを含めた、スルホンアミド系抗菌剤及びスルファニルアミド系抗菌剤;
(5)ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタミシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ジベカシン及びイセパミシンなどのアミノグリコシド系化合物;
(6)テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン系化合物;
(7)リファムピシン(リファムピンとも呼ばれる)、リファペンチン、リファブチン、ベゾキサジノリファマイシン及びリファキシミンなどのリファマイシン系化合物;
(8)リンコマイシン及びクリンダマイシンなどのリンコサミド系化合物;
(9)テラバンシン、バンコマイシン及びテイコプラニンなどのグリコペプチド系化合物又はダプトマイシンなどのリポペプチド系化合物;
(10)キヌプリスチン及びダフロプリスチンなどのストレプトグラミン系化合物;
(11)リネゾリドなどのオキサゾリジノン系化合物;
(12)ポリミキシン、コリスチン及びコリマイシン;及び
(13)トリメトプリム及びバシトラシン
から選択され得る。
第2の抗細菌薬剤は本発明の化合物との組み合わせで投与され得るものであるが、この場合は、第2の抗細菌薬剤は、本発明の1化合物又は複数化合物の前、同時、又は後に投与される。本発明の化合物と第2の薬剤との同時投与が望まれていて、投与の経路が同じである場合、本発明の化合物は第2の薬剤と同じ投与形態に製剤化され得る。本発明の化合物及び第2の薬剤を含有している投与形態の例は、錠剤又はカプセルである。
重症の又は慢性の呼吸器気道感染症を治療するために用いられる場合は、本発明の化合物は、単独で、又は吸入により投与される第2の抗細菌薬剤との組み合わせで用いられ得る。吸入の場合は、好ましい第2の抗細菌薬剤は、トブラマイシン、ゲンタミシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、アジトロマイシン及びクラリトロマイシンからなる群から選択される。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される治療有効量の本発明の化合物を含む。用語「薬学的に許容される担体」とは、本明細書で使われる場合、任意のタイプの非毒性、不活性固体、半固体若しくは液体の増量剤、希釈剤、カプセル化材又は製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセタートなどのセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;カカオバター及び座剤用ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油のような油;ベニバナ油;セサミ油;オリーブ油;トウモロコシ油及びダイズ油;グリコール;例えばプロピレングリコール;エチルオレアート及びエチルラウラートなどのエステル;カンテン;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンを含まない水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、さらにはリン酸緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の適合性のある潤滑剤があり、さらには、製剤する人の判断により、着色剤、放出用材、コーティング材、甘味、香味及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が組成物中に存在していてもよい。本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に経口的、直腸的、非経口的、クモ膜下槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的(粉末、軟膏、又はドロップにより)、経頬的に、あるいは経口又は経鼻スプレーとして、あるいは吸入用の液体エアロゾル又は乾燥粉末製剤として投与され得る。
経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。液体投与形態は、活性化合物に加えて、例えば、水や他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、エチルアセタート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ナンキンマメ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、カスター油、及びセサミ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤のような当技術分野で広く用いられている不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤のような補佐剤も含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、無毒の非経口用として許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として)。許容されるビヒクル及び溶媒の中では、用いられ得るのは、水、リンゲル液、米国薬局方且つ等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、溶媒又は懸濁媒体としては、滅菌の、不揮発性油が簡便に用いられる。本発明の目的のためには、合成のモノ−又はジ−グリセリドも含めたいずれの口当たりのよい不揮発性油も用いられ得る。さらには、注射用の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
薬物の効果を引き延ばすためには、多くの場合、皮下又は筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解性がよくない結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液を用いることにより達成され得る。薬物の吸収速度はしたがってその溶解速度に依存し、これは、代わって、結晶のサイズ及び結晶質の形態に依存し得る。別の形態として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成され得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって製造される。薬物対ポリマーの比及び用いられるその特定のポリマーの特質に応じて、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射製剤は、身体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによっても調製され得る。
直腸又は膣投与用組成物は好ましくは座剤とするが、これは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤又は担体例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座剤ワックス(これらは周囲温度では固体であるが身体温度では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する)と共に混合することにより調製され得る。
経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体投与形態では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤又は担体例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び/又はa)増量剤又は延展剤例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナテス、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアのようなバインダー、c)湿潤剤例えばグリセロール、d)崩壊剤例えばカンテン、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギニン酸、ある種のシリケート、及び炭酸ナトリウム、e)溶液遅流剤例えばパラフィン、f)吸収促進剤例えば四級アンモニウム化合物、g)例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアラートのような湿潤化剤、h)吸着剤例えばカオリン及びベントナイトクレー、及びi)滑剤例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と共に混合される。カプセル、錠剤及び丸剤のケースでは、投与形態は、緩衝剤も含み得る。
ラクトースや乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて同じようなタイプの固体組成物が軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラー(充填剤)としても用いられ得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル例えば医薬製剤化の技術分野で周知の腸溶コーティング及び他のコーティングを塗布して調製され得る。そのようなコーティングは、場合によっては、不透明化剤を含有し得るし、また、そのようなコーティングが活性成分を腸管の特定部分でのみ(又は選択的に)、場合によっては、遅延方式で、放出するという組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
ラクトースや乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて同じようなタイプの固体組成物が軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラー(充填剤)としても用いられ得る。
活性化合物は、上記した1種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態にもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体投与形態は、コーティング及びシェル例えば医薬製剤化の技術分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングを付けて調製され得る。そのような固体投与形態では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと共に混和され得る。そのような投与形態は、また、通常の慣行と同じように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤用滑剤及び他の錠剤助剤例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤のケースでは、投与形態は、また、緩衝剤を含み得る。そのようなコーティングは、場合によっては、不透明化剤を含有し得るし、また、そのようなコーティングが活性成分を腸管の特定部分でのみ(又は選択的に)、場合によっては、遅延方式で、放出するという組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物を局所又は経皮投与するための投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、パウダー、溶液、スプレー、インヘイラント(吸入材)又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされ得る任意の必要な保存剤又は緩衝剤と共に混和される。点眼製剤、点耳剤なども本発明の範囲内に入ると考える。
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物の脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、あるいはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
本発明の組成物は、液体エアロゾル又は吸入可能乾燥パウダーとしての送達用にも製剤化され得る。液体エアロゾル製剤は、もっぱら、慢性気管支炎や肺炎などの気管支感染をもつ患者の、細菌が棲んでいる終末・呼吸細気管支に送達され得る粒子サイズに霧化されるのがよい。病原細菌は、通常、気管支、細気管支及び肺実質に至るまでの気道全体に亘って、特に終末・呼吸細気管支に存在しているものである。感染の増悪の間は、細菌は、肺胞にも存在し得るものである。液体エアロゾル及び吸入可能乾燥パウダー製剤は、好ましくは、終末細気管支さらには最終的には肺実質組織に至るまでの気管支内分枝全体に亘って送達される。
本発明のエアロゾル製剤は、好ましくは質量媒体平均直径がもっぱら1〜5μmにあるエアロゾル粒子が生成されるように選択される、ジェット式の、振動多孔質プレート又は超音波式ネブライザーのようなエアロゾル生成デバイスを用いて送達され得る。さらに、製剤は、好ましくは、モル浸透圧イオン強度とクロリド濃度とがバランスされていて、最小エアロゾル化可能量が本発明化合物の有効用量を感染の部位まで送達できるものにする。さらには、エアロゾル化された製剤は、好ましくは、気道の機能を悪い方には損なわない、また望ましくない副作用も引き起こさないものにする。
本発明のエアロゾル製剤を投与するのに適しているエアロゾル化デバイスとしては、本発明の製剤をもっぱら1〜5μmのサイズ範囲にあるエアロゾル粒子に霧化させることができる、例えば、ジェット式の、振動多孔質プレート、超音波式ネブライザー及びエネルギー付加式の乾燥パウダー吸入器が挙げられる。もっぱらとは、本出願では、発生した全エアロゾル粒子の少なくとも70%(好ましくは90%以上)が1〜5μmの範囲内にあることを意味する。ジェット式ネブライザーは、液体溶液をエアロゾルの液滴に破壊する空気圧によって動作するものである。振動多孔質プレート式ネブライザーは、急速振動する多孔質プレートによってつくられる超音波真空を用いて多孔質プレートから溶媒液滴を押し出すことによって動作するものである。超音波式ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断する圧電結晶によって動作するものである。さまざまな適しているデバイスが、例えば、AeroNeb and AeroDose振動多孔質プレート式ネブライザー(AeroGen,Inc.(カリフォルニア州サニーベール(Sunnyvale)))、Sidestream7ネブライザー(Medic−Aid Ltd.(英国ウエストサセックス(West Sussex)))、Pari LC7及びPari LC Star7ジェット式ネブライザー(Pari Respiratory Equipment,Inc.(バージニア州リッチモンド(Richmond)))、さらにはAerosonic(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH(独国ハイデン(Heiden)))及びUltraAire7(Omron Healthcare,Inc.(イリノイ州バーモンヒルス(Vernon Hills)))超音波式ネブライザーを含めて、利用可能である。
本発明の化合物は、局所用パウダー及びスプレーとして用いるためにも製剤化され得るものであり、これは、本発明の化合物に加えて、賦形剤例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、あるいはこのような物質の混合物を含有し得る。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素のような慣用の推進剤を含有し得る。
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達をもたらすという付加効果を有する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって製造され得る。皮膚を横切っての化合物のフラックスを増大させるためには吸収促進剤も用いられ得る。その速度は、速度制御膜を設けることによって、又は化合物を高分子マトリックス又はジェルに分散させることによって制御され得る。
本発明の治療の方法によれば、ヒト又は下等哺乳動物などの患者における細菌感染は、そのような患者に、本発明化合物の治療有効量を、所望の結果を達成するのに必要とされるような量及び時間で投与することによって治療又は予防される。本発明化合物の「治療有効量」とは、すべての医学的治療に対して適用される合理的な効果/リスク比で細菌感染を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の1日当たりの全体使用量は担当の医師によって理にかなった医学的判断の範囲内で決定されるものであることは理解されるだろう。いずれの特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルも、治療されている障害及びその障害の重症度;用いるその特定化合物の活性;用いるその特定組成物;患者の年齢、体重、一般健康、性別及び食事;用いるその特定化合物の投与の時間、投与の経路、さらには排泄の速度;治療の期間;用いる化合物の組み合わせ又はそれと同時に用いられる薬物;さらには医学分野で周知の同様の要因を含めたさまざまな要因によって左右されるものである。
単位又は分割用量でヒト又は他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の1日当たりの全体用量は、例えば、0.01から50mg/kg体重まで、又はより一般的には0.1から25mg/kg体重までの量であり得る。単位用量組成物は、1日当たりの用量を作り上げるようにそのような量又はそのような量の複数分割量を含有し得るものである。本発明による治療レジメンは、一般に、1日当たり約10mgから約2000mgまでの本発明の化合物を単位用量又は複数回用量でそのような治療を必要としている患者に投与することを含む。
製剤化の方法は当技術分野では周知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)に開示されている。本発明で使用するための医薬組成物は、滅菌、パイロジェンを含まない液体溶液又は懸濁液、コートされたカプセル、座剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形態あるいは当技術分野で知られている他の形態にあり得る。
本出願で使われている「キット」には、医薬組成物を収容するための収容器が含まれており、分割されたボトル又は分割されたフォイルパケットのような分割された収容器が含まれていることもある。収容器は当技術分野で知られているいずれの都合のよい形状又は形体にあってよく、これは、薬学的に許容される材質、例えば紙又は厚紙の箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再密封可能なバッグ(例えば、別の収容器の中に入れるための錠剤の「リフィル」を保持するための)、あるいは治療スケジュールに従ってパックから押し出される、個々の用量が含まれているブリスターパックからできている。用いる収容器は、含まれている正確な投与形態によっても左右され得るものであり、例えば慣用の厚紙の箱は一般には液体懸濁液を保持するのには使われないだろう。単位投与形態を販売するために2個以上の収容器が1個のパッケージ中に一緒に用いられ得ることは実現可能なことである。例えば、錠剤は、次に箱の中に収容されるボトルの中に収容され得る。
そのようなキットの例がいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界ではよく知られており、医薬単位投与形態(錠剤、カプセル、ほか)を包装するのに広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、相対的に硬い材料でできたシートが好ましくは透明のプラスチック材料でできたフォイルでカバーされたものから構成されている。包装工程の間に、プラスチックフォイルに凹部が形成される。凹部は、パックされる個々の錠剤又はカプセルのサイズと形状を有しているか又はパックされる複数の錠剤及び/又はカプセルを収容するサイズと形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセルは適宜に凹部の中に配置され、相対的に硬い材料でできたシートが、凹部が形成された方向とは反対にあるフォイルの面でこのプラスチックフォイルに対してシール(密封)される。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチックフォイルとシートとの間の凹部の中に、所望どおりに、個別にシール又は集合的にシールされる。好ましくは、シートの強度は、手で凹部に圧力を加え、それによって開口部がシートに凹部のところで形成されることで、錠剤又はカプセルがブリスターパックから取り出され得るようなものにする。錠剤又はカプセルは、このあと、そのような開口部から取り出され得る。
書面による記憶補助を提供することが望ましく有り得、ここではこの書面による記憶補助は、医師、薬剤師又は他のヘルスケア提供者、あるいは対象者用の情報及び/又は指示を含んでいるタイプのものであり、例えば、そのように仕様された錠剤又はカプセルが摂取されるべきレジメンの日数と一致する数字が錠剤又はカプセルに隣接してある形態、あるいは同じタイプの情報が含まれているカードの形態にある。そのような記憶補助の別の例はカードに印刷されたカレンダーであり、例えば、「第1週、月曜、火曜」、・・・ほか・・・「第2週、月曜、火曜、・・・」ほかのようにである。記憶補助の他の変形態は容易に明らかであろう。「1日当たりの用量」は、ある与えられた日に摂取されるべき単位の錠剤若しくはカプセル又はいくつかの錠剤若しくはカプセルであり得る。キットに別の組成物が入っている場合、キットの1種以上の組成物の1日当たりの用量は1個の錠剤又はカプセルから構成され得、キットの別の1種以上の組成物の1日当たりの用量はいくつかの錠剤又はカプセルから構成され得る。
キットの別の特定の実施形態は、1日当たりの用量を1つずつその意図される使用の順序で分配するよう設計されたディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、レジメンの順守をさらに容易にするための、記憶補助が装着されたものにする。そのような記憶補助の例は、分配された1日当たりの用量数を表示する機械式カウンター(計数機)である。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の1日当たりの用量が摂取された日にちを読み出す及び/又はいつ次の用量が摂取されるべきかについて注意喚起を発信する、液晶式読み出し機、又は注意喚起シグナル発信機が結合された電池式マイクロチップメモリーである。
本発明のキットは、LpxC阻害剤に加えて、1種以上のさらなる医薬活性化合物も含み得る。好ましくは、このさらなる化合物は、別のLpxC阻害剤又は細菌性感染症に有効な別の化合物とする。このさらなる化合物は、LpxC阻害剤と同じ投与形態で、又は異なる投与形態でも投与され得る。同様に、このさらなる化合物は、LpxC阻害剤と同じ時間に、又は異なる時間に投与され得る。
本発明の組成物は、(1)本化合物のスペクトルによってカバーされる重症のグラム陰性感染症の治療を相乗的に向上させるために、又は(2)複数種の微生物が疑われていて、異なるスペクトルをもつ別の薬剤が本化合物に加えて必要とされているかも知れない重症の感染症でカバー範囲を加えるために、同じようなスペクトルをもつ他の公知の抗細菌薬剤との組み合わせでも用いられ得る。可能性のある薬剤としては、アミノグリコシド系、ペニシリン系、セファロスポリン系、フルオロキノロン系、マクロライド系、グリコペプチド系、リポペプチド系及びオキサゾリジノン系の各構成員が挙げられる。治療は、いずれかの活性薬剤も含む組成物を投与すること、又は本発明化合物を投与しその後に又はその前にさらなる活性抗細菌薬剤を投与することを含み得る。
キャラクタリゼーション及び精製方法
次にある実施例について触れるが、本発明の化合物は、2690 Separation Moduleを有するWaters Milleniumクロマトグラフィー装置(マサチューセッツ州ミルフォード(Milford))を用いる高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によりキャラクタリゼーションを行った。分析カラムは、Alltech(イリノイ州ディアフィールド(Deerfield))製のAlltima C−18逆相、4.6×250mmカラムであった。勾配溶離を用いたが、典型的には5%アセトニトリル/95%水で開始し、40分の時間をかけて100%アセトニトリルまで進行させた。すべての溶媒には0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)が入っていた。化合物は、紫外光(UV)吸収により220nmか254nmで検出した。HPLC溶媒は、Burdick and Jackson(ミシガン州ムスケガン(Muskegan))製、又はFisher Scientific(ペンシルベニア州ピッツバーグ(Pittsburg))製のものであった。一部の例では、純度は、例えば、Baker−Flex Silica Gel 1 B2−Fフレキシブルシートのような、ガラス又はプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを用いる薄層クロマトグラフィー(TLC:thin layer chromatography)により評価した。TLC結果は、紫外光下での目視で、又は周知のヨウ素蒸気並びに他のいくつかの染色手法を用いることにより、容易に検出された。
質量分光分析は、2つのLCMS機器、すなわちWaters System(Alliance HT HPLC及びMicromass ZQ質量分析計;カラム:Eclipse XDB−C−18、2.1×50mm;溶媒システム:5〜95%(若しくは35〜95%、又は65〜95%若しくは95〜95%)アセトニトリル/水(0.05%TFA含有);流量0.8mL/分;分子量範囲500〜1500;コーン電圧20V;カラム温度40℃)及びHewlett Packard System(Series 1100 HPLC;カラム:Eclipse XDB−C18、2.1×50mm;溶媒システム:1〜95%アセトニトリル/水(0.05%TFA含有);流量0.4mL/分;分子量範囲150〜850;コーン電圧50V;カラム温度30℃)のうちの1つで行った。質量は、すべて、プロトン化された親イオンの質量として報告されている。
GCMS分析は、Hewlet Packardの機器(Mass Selective Detector 5973装着HP6890 Seriesガスクロマトグラフィー;注入量:1mL;初期カラム温度:50℃;最終カラム温度:250℃;ランプ時間:20分;ガス流量:1mL/分;カラム:5%フェニルメチルシロキサン、Model #HP 190915−443、寸法:30.0m×25m×0.25m)で行った。
核磁気共鳴(NMR:nuclear magnetic resonance)分析は、Varian 300 Mhz NMR(カリフォルニア州パロアルト(Palo Alto))で行った。スペクトルリファレンスは、TMSか、又は溶媒の既知ケミカルシフトであった。一部の化合物サンプルは、サンプルの溶解性の向上を促進するために高められた温度(例えば75℃)で行った。
一部の本発明化合物の純度は、元素分析(Desert Analytics社(アリゾナ州ツーソン(Tuscon))により評価した。
融点は、Laboratory Devices Mel−Temp装置(マサチューセッツ州ホリストン(Holliston))で測定した。
分取分離は、Flash 40クロマトグラフィー装置及びKP−Sil、60A(Biotage社(バージニア州シャーロットビル(Charlottesville))を用いて、又はシリカゲル(230〜400メッシュ)充填材を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、又はC−18逆相カラムを用いるHPLCにより行った。Flash 40 Biotage system及びフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いた典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エチルアセタート、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミン水溶液及びトリエチルアミンであった。逆相HPLCに用いた典型的な溶媒は、さまざまな濃度のアセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)であった。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法又は当技術分野でよく知られている他の方法を用いて容易に合成され得る。例えば、ヒドロキサム酸、又はさまざまな置換基を有する類似の構造体の合成は、Kline, T., et al., “Potent, novel in vitro inhibitors of the Pseudomonas aeruginosa deacetylase LpxC” J. Med Chem. 2002, 45(14), 3112-29; 米国特許第5,925,659号明細書; Pirrung, M. C., et al., “A Convenient Procedure for the Preparation of Amino Acid Hydrokamates from Esters” J. Org. Chem. 1995, 60, 8084-8085; Nhu, K., et al., “A New and Efficient Solid Phase Synthesis of Hydroxamic Acids” J. Org. Chem. 1997, 62, 7088-7089; 国際PCT公開第WO98/18754号; Mellor, S. L., et al., “N-Fmoc-Aminoxy-2-chlortrityl Polystyrene Resin: A Facile Solid-phase Methodology for the Synthesis of Hydroxamic Acids" Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3311-3314; Khan, S. I., et al., "A Facile and Convenient Solid-phase Procedure for Synthesizing Nucleoside Hydroxamic Acids" Terahedron. Lett. 1998, 39, 8031-8034; Zhang, Y., et al., "Design, Combinatorial Chemical Synthesis, and in vitro Characterization of Novel Urea Based Gelatinase Inhibitors" Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2823-2826; Ito, Y., et al., "Synthetic Reactions by Complex Catalysts. XXXI, A Novel and Versatile Method of Heterocycle Synthesis" J. Am Chem. Soc. 1973, 95, 4447-4448; Ito, Y., et al., "Synthetic Reactions by Complex Catalysts XXXV" Syn. Commun. 1974, 4, 97-103; Witte, H., et al., "Cyclische Imidsaurester aus Nitrilen und Aminoalkoholen" Liebigs Ann. Chem. 1974, 996-1009; Pattenden, G., et al., "Naturally Occurring Linear Fused Thiazoline-Thiazole Containing Metabolites: Total Synthesis of (-) Didehydromirabazole A, a Cytotoxic Alkaloid from Blue-Green Algae" J. Chem. Soc. Perkin Trans 1993, 1, 1629-1636; Boyce, R. J., et al., "Total Synthesis of Thiangazole, A Novel Naturally Occurring HIV-1 Inhibitor from Polyangium sp." Tetrahedron 1995, 51, 7321-7330; Galeotti, N., et al., "Synthesis of Peptidyl Aldehydes from Thiazolines" Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 2459-2462; Charette, A. B., et al., "Mild Method for the Synthesis of Thiazolines from Secondary and Tertiary Amides" J. Org. Chem. 1998, 63, 908-909; Bergeron, R. J., et al., "Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues" J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440; Raman, P., et al., "Titanium (IV)-mediated Tandem Deprotection-cyclodehydration of Protected Cysteine N-Amides: Biomimetic Synthesis of Thiazoline- and Thiazole-containing Heterocycles" Org. Lett. 2000, 2, 3289-3292; Fernandez, X., et al., "Novel Synthesis of 2-Thioazolines" Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3381-3384; and Wipf, P., et al., "C. Thiolysis of Oxazolinenes: A New, Selective Method for the Direct Conversion of Peptide Oxazolines into Thiazolines” Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6395-6398(これらは、参照により、本明細書に組み込まれる)に包括的にレビューされている。
他の非ヒドロキサマート化合物又はより一般的には亜鉛結合性基は、Pirrung, M. C., et al., “Inhibition of the Antibacterial Target UDP-(3-O-acyl)-N-acetylglucosamine Deacetylase (LpxC): Isoxazoline Zinc Amidase Inhibitors Bearing Diverse Metal Binding Groups" J. Med. Chem. 2002, 45(19), 4359-4370; Jackman, J. E., et al., "Antibacterial agents that target lipid A biosynthesis in gram-negative bacteria: inhibition of diverse UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylases by substrate analogs containing zinc binding motifs" J. Bio. Chem. 2000, 275(15), 11002-11009; Brooks, C. D. W., et al, "Modulators of Leukotriene Biosynthesis and Receptor Activation" J. Med. Chem. 1996, 39(14), 2629-2654; Jeng, A. Y., et al., "Endothelin converting enzyme inhibitors" Current Pharmaceutical Design 1997, 3(6), 597-614; Zask, A., et al., "Inhibition of matrix metalloproteinases: structure based design" Current Pharmaceutical Design 1996, 2(6), 624-661; Skotnicki, J. S., et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development 2003, 6(5), 742-759にレビューされている。
ここまでのものは以下の実施例を参照することによりよりよく理解され得るが、これらの実施例は、説明のために提供されているものであり、本発明の思想の範囲を限定するものではない。
以下は、実施例中で使われている略記号である。
AcOH: 酢酸
aq: 水溶液
ATP: アデノシントリホスファート
Boc: tert−ブトキシカルボニル
Boc−Thr(OBn)−OH: 3−(R)−ベンジルオキシ−2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ酪酸
DAP又はDap: ジアミノプロピオナート
DCM: 4−(ジシアノメチレン)−2−メチル−6−(4−ジメチルアミノスチリル)−4H−ピラン
DEAD: ジエチルアゾジカルボキシラート
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
DME: 1,2−ジメトキシエタン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DPPA: ジフェニルホスホリルアジド
EtN: トリエチルアミン
EDC: N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDCI: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
Fmoc: 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Gly−OH: グリシン
h: 時間
HATU: O−(7−アザベンゾトリアアゾール−1−イル)−N,N,N’N’=テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホファート
HBTU: 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Hex: ヘキサン
HOBt: ブチルアルコール
HOBT: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高圧液体クロマトグラフィー
IC50値: 測定された活性の50%低下を引き起こす阻害剤の濃度
iPrOH: イソプロパノール
LC/MS: 液体クロマトグラフィー/質量分光分析
LRMS: 低分解能質量分析計
MeOH: メタノール
min: 分
ml又はmL: ミリリットル
mol: モル
mmol: ミリモル
NaOMe: ナトリウムメトキシド
neat: ニートな(混ぜ物なしの)
nm: ナノメーター
NMP: N−メチルピロリドン
overnight: 一晩
PPh: トリフェニルホスフィン
RP−HPLC: 逆相高圧液体クロマトグラフィー
RT: 室温
sat: 飽和
Step: ステップ
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Thr: トレオニン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Trt−Br: Tert−ブチルブロミド
water: 水。
実施例化合物の命名法は、Advanced Chemistry Development,Inc.から入手可能なACD Nameバージョン5.07ソフトウエア(2001年11月14日)を用いてもたらされた。加えて、化合物の一部は、CambridgeSoft Corporationから入手可能なChemDraw Ultra 9.0及びChemDraw Ultra 11.0ソフトウエアを用いて命名された。一部の化合物及び出発物質は、標準IUPAC命名法を用いて命名された。
N−アリールトレオニン類似体の合成とヒドロキサマートの生成
(実施例1)
3−ブロモ−4−フルオロ−N−{(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド(3)の合成
(2S,3R)−2−(3−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(2)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(6.8mL、39.0mmol)をN下の0℃にある3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(1)(2.152g、9.83mmol)、L−トレオニンメチルエステルヒドロクロリド(1.968g、11.6mmol)、EDCI(2.218g、11.6mmol)及びHOBt(1.410g、10.4mmol)の無水DMF(60mL)中撹拌溶液に加えた。この溶液を0℃にて1時間及び室温で20時間撹拌した。この溶液をEtOAc(300mL)で希釈し、1.0M HCl(2×80mL)、飽和NaHCO(2×80mL)、HO(4×80mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色のシロップを得、これを静置しておくと固化し、3.280g(100%)の(2)を白色の固形物(融点73〜74℃)として得た。MS(ES+)m/z 333.9(C1213BrFNO+Hは334.00必要)。
3−ブロモ−4−フルオロ−N−{(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル] プロピル}ベンズアミド(3)の調製
雰囲気下の0℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド(66mg、0.95mmol)の無水MeOH(2.0mL)中溶液にナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、360mg、1.67mmol)を加えた。直ぐに沈殿物が生成し、この濁った白色の溶液を0℃にて10分間撹拌した。(2)(284mg、0.850mmol)のMeOH(2.0mL)中溶液を加え、この反応物を0℃にて2時間撹拌し、このあと一晩(全部で17時間)徐々に室温まで温めた。1.0M HCl水溶液(10mL)を加え、この溶液を4:1クロロホルム/イソプロピルアルコール(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濃縮して、ピンク色の泡状物を得た。この粗製の固形物をジエチルエーテル(2×8mL)で粉砕させ、真空で乾燥させて、(3)を白色の泡状物(融点152〜153℃)として得た。Rf(10:1 CHCl/MeOHによるシリカゲルで)=0.53。
ヒドロキサマートの調製
(実施例2)
4−ベンゾイル−N−{(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド(2)の合成
雰囲気下の0℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド(121mg、1.74mmol)の無水MeOH(2.0mL)中溶液にナトリウムメトキシド(25重量%/MeOH、680mg、3.14mmol)を加えた。沈殿物が直ぐに観察され、この濁った白色の溶液を0℃にて10分間撹拌した。メチル(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{[4−(フェニルカルボニル)フェニル]カルボニルアミノ}ブタノアート(1)(534mg、1.56mmol)のMeOH(3.0nL)中溶液を加え、この反応物を0℃にて3時間撹拌し、そのあと一晩(全部で18時間)徐々に周囲温度まで温めた。0.5M HCl水溶液(20mL)を加え、この溶液を5:1クロロホルム/イソプロピルアルコール(4×40mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の泡状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により(溶離液極性を30:1 CHCl/MeOHから15:1 CHCl/MeOHまで増大させながら)228mg(43%)の(2)を得た。
(実施例3)
(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボヒドロキサム酸(3)の合成
((2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル)}ピロリジン−2−イル)−N−(フェニルメトキシ)カルボキサミド(2)の調製
0℃にある(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボン酸(1)(405mg、1.27mmol)、ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(243mg、1.52mmol)、HATU(556mg、1.46mmol)、及びHOBt(178mg、1.32mmol)のDMF(10mL)中溶液にジイソプロピルエチルアミン(710mL、4.07mmol)を撹拌しながら加えた。1時間後、冷却バスを取り外し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、そのあとEtOAc(200mL)で希釈した。有機層を1.0M HCl(2×60mL)、飽和NaHCO(2×60mL)及びHO(5×60mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して、493mg(92%)の(2)(無色の油状物)を得、これは、静置しておくとゆっくり結晶化した。Rf(25:1 CHCl/MeOH)=0.35。
(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボヒドロキサム酸(3)の調製
(2)(143mg、0.337mmol)のEtOH(10mL)中溶液に20%Pd(OH)/C(50mg)を加えた。この溶液を水素ガス(1Lバルーンからのおよそ0.5L)でパージし、そのあとHの雰囲気下(バルーン圧)で撹拌した。1時間後、TLC分析は、出発物質はないことを示した。この溶液をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトで濾過し、20:1 EtOAc/EtOH(50mL)で洗浄した。この溶液を濃縮し、真空で乾燥させて、90mg(80%)の(3)をねばねばした白色の泡状物(融点64−65℃)として得た。Rf(10:1 CHCl/MeOH)=0.29。
還元的アミノ化によるN−ベンジルトレオニン類似体の合成
(実施例4)
(2S,3R−3−ヒドロキシ−2−{[(4−フェニルフェニル)メチル]アミノ}ブタンヒドロキサム酸(3)の合成
トリエチルアミン(1.70mL、12.1mmol)をL−トレオニンメチルエステルヒドロクロリド(1.030g、6.07mmol)及び4−ビフェニルカルボキシアルデヒド(1)(1.104g、6.06mmol)のTHF(25mL)中撹拌懸濁液に加えた。20分後に、NaBH(OAc)(1.800g、8.49mmol)を加え、この懸濁液を20時間撹拌した。反応をTLC(50:1 DCM/MeOH、Rf=0.4)により追跡した。反応混合物を飽和NaHCO(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×120mL)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(150:1 DCM/MeOH)による精製により1.220g(67%収率、98%純度)の(2)を淡黄色の油状物として得た。HPLC(260nm、34分ラン)14.2分;LRMS(ES+)m/z 299.9(C1821NO+Hは300.10必要)。
このあと0℃にあるMeOH/NaOMe中NHOHを加え、数時間の時間周囲温度に温めることにより化合物(3)を生成させた。LCMS MH+301.15。
フェニル−安息香酸及びフェニル−ベンゾアートエステルを作り出すための一般法
(以下の実施例5を参照されたい)
Figure 2010530372
Pd(dppf)Cl −DCM触媒及びTHF/H O混合物を用いたスズキ手順
Figure 2010530372
Figure 2010530372
1当量のアリールハロゲン化物(1)を1.2当量の(2)+Pd(dppf)Cl/THFに加え、続いて水を加えて、RTにて8時間撹拌した。完結し次第(通常一晩)、反応物を酢酸エチル(5〜10ml)及び水(1ml)で希釈する。有機層を分離させ、NaHCO(2×3ml)、水(1×3ml)、ブライン(1×3ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、8mlガラスバイアル中で濃縮する。残留物をDMSOに溶解させ、分取HPLC逆相カラムに注入すると、>80%の収率がもたらされる。
Pd(dppf)Cl −DCM触媒及びDMF溶媒を用いたスズキ手順
Figure 2010530372
Figure 2010530372
ハロアレン(1)及びボロン酸(2)を秤出し、反応フラスコに入れた。DMFをアルゴンで5〜10分間スパージし、続いてTEAを加え、そして反応物をアルゴンで少しバブリングした。固体Pd(dppf)Cl触媒を1回で加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、堅く栓をし、およそ80℃にて撹拌又は震盪した。完結に至った時点で(一晩)、反応物を濾過し、分取HPLC逆相カラムに注入した(80%収率)。
メチルDAP類似体の合成
(実施例5)
3−(R)−アミノ−2−(S)−[(4’−エチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル−ヒドロキサム酸(8)
N−トリフェニルメチルアロ−トレオニンメチルエステル(2)の調製
同様の方法については、Righi, P., et al., B. Organic Letters 2002, 4(4), 497-500を参照されたい。
トリチルブロミド(3.2g、10.0mmol)のCHCl(40mL)中溶液をN下の室温にあるアロ−トレオニンメチルエステルHCl塩(1)(2.0g、12.0mmol)とDIEA(5.2ml、30.0mmol)のCHCl(60mL)中撹拌溶液に滴下で加えた。反応は、EtOAc/Hex(40:60)(Rf=0.3)で溶離するTLCにより追跡することができた。12時間撹拌した後、反応物を褐色の油状物まで濃縮した。この粗製の生成物をEtOAc(170ml)で希釈し、0.2Nクエン酸(2×50ml)、水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、3.73g(85%収率、95%純度)の(2)を黄色の固形物として得た。HPLC(220nm、41分ラン)30.90分;HPLC(220nm、17分ラン)14.86分;LCMS:LC(214nm)3.06分、MS(ES+)m/z 376.2(C2425NO +Hは376.18必要)。
3−(R)−アジド−2−(S)−(トリチル−アミノ)−酪酸メチルエステル(3)の調製
同様の方法については、Matsuda, A., et al., J. Med.Chem. 1991, 34, 999-1002を参照されたい。
不純物を含まないDEAD(2.9ml、17.8mmol)のTHF(5mL)中溶液をN下の0℃にあるtrt−アロ−トレオニンメチルエステル(2)(4.1g、10.9mmol)及びPPh(2.9g、10.9mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液にゆっくり滴下で加えた。3分後に、DPPA(6.4ml、29.7mmol)のTHF(5mL)中溶液をこの0℃にあるオレンジ色〜黄色の反応溶液に加えた。1時間後に、反応物を室温まで昇温させた。40時間後、TLC(ヘキサン/DCM/EtOAc(64:20:16)(Rf=0.6))及びLCMSによると、反応は、完結に達していた。この黄色の溶液を濃縮して、18gの粗製の物質を得、これをヘキサン/EtOAc(88:12)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、蒸発後3.5gの70%純度の生成物を得た。この生成物をもう一度(反応中に生成したトリチルアルコール及びクロチル副生成物を開裂により除去するために)ヘキサン/DCM/EtOAc(76:20:4)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮・乾燥した後、1.65g(38%収率)の(3)を淡黄色の油状物として得た。トリチル保護基は、サンプルをHPLCに流している間にTFAに曝されると加水分解するであろうことに注目されたい。
別の方法として、この反応は、乾燥DCM中で行うこともできた。5.44g(14.5mmol)のtrt−アロ−トレオニンメチルエステル(2)/DCM(100mL)を用いてPPh(3.8g、14.5mmol)と反応させ、この手順に続いて不純物を含まないDEAD(3.4ml、21.8mmol)/DCM(5ml)及びDPPA(6.3ml、24.0mmol)/DCM(10mL)を合わせた。3日後、TLC及びLCMSによると、反応は、さらには進まなかった。同じ後処理のあと、2.97gの生成物を51%の収率で得た。
HPLC(220nm、41分ラン)40.5分;HPLC(220nm、17分ラン)16.32分;LCMS:LC(214nm)3.7分、MS(ES+)m/z 401.2(C2425+Hは401.15必要)。
2−(S)−アミノ−3−(R)−アジド−酪酸メチルエステルHCl塩(4)の調製
Trt−アジド−Thr−OMe(3)(4.8g、12.0mmol)を室温にある95%TFA/DCM溶液(60mL)に撹拌しながら溶解させた。2.5時間後、LCMSによると、反応は、完結していた。この鮮やかな黄色の溶液を0.5N HCl水溶液(300ml)で希釈した。水層をDCM(2×30mL)で抽出し、そのあと乾固まで凍結乾燥させた。この白色の固形物をAcCN/水(50:50)(100mL)に溶解させ、もう一度乾固まで凍結乾燥させて、堅固な粉末を生成させ、TFAを可能な限り除去した。このアジド−Thr生成物(4)、2.26g(97%収率、95%純度)の白色の固形物を、そのHCl塩として得た。HPLC(220nm、41分ラン)7.91分;HPLC(220nm、17分ラン)3.36分;LCMS:LC(214nm)0.48分、MS(ES+)m/z 159.3(C10+Hは159.08必要)。
3−(R)−アジド−2−(S−[(4’−エチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル(6)の調製
EDC.HCl(249mg、1.3mmol)をN下の室温にあるアジド−Thr−OMe.HCl(4)(195mg、1.0mmol)、HOBT(158mg、1.0mmol)、4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(5)(226mg、1.0mmol)及びDIEA(0.44ml、2.5mmol)のDCM(10mL)中無色撹拌溶液に加えた。24時間後、TLC(ヘキサン/EtOAc(60:40)(Rf=0.3))及びLCMSによると、反応は、完結に達していた。反応物を減圧下で褐色のタール状物まで蒸発させた。この粗製の生成物をEtOAc(100ml)に溶解させ、0.2N HCl水溶液(2×50ml)、NaHCO飽和水溶液(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の褐色の固形物を得た。この粗製の物質をヘキサン/EtOAc(70:30)で溶離するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、真空での蒸発・乾燥後、245mg(67%収率)の不純物を含まない生成物(6)を得た。HPLC(220nn、41分ラン)33.87分;HPLC(220nm、17分ラン)15.61分;LCMS:LC(214nm)3.25分、MS(ES+)m/z 367.2(C2022+Hは367.17必要)。
3−(R)−アミノ−2−(S)−[(4’−エチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル(7)の調製
ビフェニルアジド−Thrメチルエステル(6)(244mg、0.67mmol)のMeOH(10mL)中溶液をその牛乳様沈殿物が消えるまで超音波処理することにより作り出した。この反応溶液に窒素を30秒間バブリングさせた後に、10%Pd/Cを1回で加えた。反応物をRTの窒素下で撹拌した。反応物をアスピレーター真空に曝して窒素を除去し、そのあとバルーン圧(およそ1atm)の水素ガスに開放した。反応物を3時間撹拌し、この時点で水素を窒素で交換した。反応物をセライトのパッドで濾過してパラジウムを除去した。セライトパッドをMeOH(30ml)で洗浄した。合わせたMeOHのフラクションを減圧下で蒸発させ、真空で乾燥させて、225mg(99%収率)の不純物を含まない生成物(7)を白色の固形物として得た。HPLC(220nm、17分ラン)10.79分;LCMS:LC(214nm)2.21分、MS(ES+)m/z 341.2(C2024+Hは341.18必要)。
3−(R)−アミノ−2−(S)−[(4’−エチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル−ヒドロキサム酸(8)の調製
ビフェニル−アミノ−Thrメチルエステル(7)(225mg、0.6mmol)及びヒドロキシルアミンHCl塩(460mg、6.6mmol)のMeOH(7mL)+DCM(5mL)中撹拌懸濁液に新鮮な固体NaOMe粉末(430mg、7.92mmol)を1回で加えた。窒素下の室温で2分間撹拌した後には、ウェットpH紙上の反応物pHはおよそ7〜8であった。懸濁液は、白色固形物の大粒子から細かく分断された牛乳状の粘稠物に変わっていた。少量のNaOMe(50〜100mg)を加え、2分間反応を平衡化させてから反応物のpHをチェックした。最終量のNaOMeを加えた後には(全部で250mg)、反応物のpHは安定な11〜12に達した。pH11で反応を開始させると、迅速に進んだ。30分後には、反応は、LCMSにより測定される85%完結に達し、そしてこの反応物を−10℃のバス中に入れた。この冷混合物をブフナー漏斗上の細かいフィルター紙で濾過した。この白色の残留物をMeOH(15ml)で洗浄した。有機フラクションを採集し、減圧下で濃縮して、粗製生成物(750mg)を得た。この粗製の生成物(たった1つの150mgの量)をDMSO(1ml)、AcCN(100ml)及び水(100ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。TFA塩としてのこの生成物をAcCN/水(50:50)(5ml)、1N HCl水溶液(1当量)に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、11.5mgの(8)を塩としての白色の粉末として得た(23%収率)。HPLC(220nm、41分ラン)19.31分;HPLC(220nm、17分ラン)9.39分;LCMS:LC(214nm)1.98分、MS(ES+)m/z 342.2(C1923+Hは342.17必要)。
4’−ベンズアミドビフェニルトレオニンヒドロキサム酸の合成
(実施例6)
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸4’−[(3−Boc−アミノ−プロピル)−アミド] 4−[((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−アミド](6)
及び
(実施例7)
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸4’−[(3−アミノ−プロピル)−アミド] 4−[((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−アミド](7)
(2S,3R)−2−アミノ−3−(フェニルメトキシ)−N−(フェニルメトキシ)ブタンアミド(1)の合成
0℃にあるベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(8.310g、52.06mmol)、Boc−Thr(OBn)−OH(14.01g、45.28mmol)、EDCI(10.01g、52.21mmol)、及びHOBt(6.90g、51.06mmol)のCHCl(300mL)中懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(28.3mL、162mmol)を撹拌しながら加えた。1時間後冷却バスを取り除き、この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、そのあとCHCl(300mL)で希釈した。有機層を1.0M HCl(2×200mL)、飽和NaHCO(2×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して、14.5gの白色の固形物を得た。この粗製の固形物をトリフルオロ酢酸(90mL)のCHCl(90mL)中溶液で処理し、2.5時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そのあとCHCl(600mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO(2×200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して、黒っぽいオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(50:1 CHCl/MeOH)による精製により(1)(8.9g)を淡黄色の油状物として得た。R(50:1 CHCl:MeOH/シリカゲル)=0.2。
(1S,2R)−4’−(2−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシカルバモイル−プロピルカルバモイル)−ビフェニル−4−カルボン酸(3)の調製
4,4’−ビフェニルジカルボン酸(2)(1.360g、5.61mmol)のDMF(180mL)中懸濁液にBOP(2.007g、4.54mmol)とDIEA(1.7mL、9.8mmol)を加えた。(1)(944mg、3.00mmol)のDMF(20mL)中溶液を加え、この反応物を18時間撹拌した。この溶液をEtOAc(250mL)で希釈し、1.0M HCl(500mL)で洗浄した。この水層をEtOAc(250mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を1.0M HCl(250mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して、粗製の黄色の固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(60:1 CHCl/MeOH)による精製により210mgの(3)(13%収率)を黄色の固形物として得た。R=0.80(10:1 CHCl/MeOH);LRMS(ES+)m/z 539.1(C3230+H39.22は必要)。
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸4’−[(3−(Boc)−アミノ−プロピル)−アミド]4−[(2R)−ベンジルオキシ−(1S)−ベンジルオキシカルバモイル−プロピル)−アミド](5)の調製
(3)(200mg、0.371mmol)、EDCI(78mg、0.407mmol)、及びHOBt(52mg、0.385mmol)のDMF(2mL)中溶液にt−ブチルN−(3−アミノプロピル)カルバマート(4)(71mg、0.407mmol)とDIEA(180mL、1.0mmol)を加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、1.0M HCl(2×60mL)、飽和NaHCO(2×60mL)、HO(3×60mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して、粗製の白色の固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(25:1 CHCl/MeOH)による精製により194mg(75%収率)の(5)を白色の固形物として得た。R=0.15(50:1 CHCl/MeOH);LRMS(ES+)m/z 695.2(C4046+Hは695.35必要)。
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸4’−[(3−Boc−アミノ−プロピル)−アミド] 4−[((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−アミド](6)の調製
(5)(190mg、0.273mmol)のTHF(5mL)+MeOH(3mL)中溶液にPd(OH)(20%/C、20mg、0.04mmol)を投入し、水素雰囲気下(バルーン圧)で16時間撹拌した。この粗製の混合物を2:1 MeOH/THF(15mL)で溶離するセライトのプラグに通して濾過し、濃縮して、オレンジ色のシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(5:1:1 THF/MeOH/CHCl)による精製により110mg(78%収率)の(6)を白色の泡状物(融点75〜77℃)として得た。R=0.20(10:1 CHCl/MeOH);LRMS(ES+)m/z 515.4(C2634+Hは515.26必要)。
ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸4’−[(3−アミノ−プロピル)−アミド] 4−[((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−アミド](7)の調製
(6)(80mg、0.155mmol)が入っているフラスコを50%TFA/CHCl(6.0mL)で処理し、2.5時間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して褐色のシロップを得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜70%、0.1%TFA、UV分析300nm、36分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、14mg(21%収率)の(7)を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 415.3(C2126 +Hは415.20必要);RP−HPLC(300nm、36分ラン)18.2分。
(実施例8)
N−(2−(N−ヒドロキシカルバモイル)(2S)−2−{[4−(4−エチルフェニル)フェニル]カルボニルアミノ}エチル)アセトアミド(4)の合成
3−アセチルアミノ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸(2)の調製
無水酢酸(425uL)/THF(5mL)をFmoc−DAP−H(1)(980mg、3.0mmol)及びピリジン(483uL、6.0mmol)のTHF(15mL)中濁った混合物に撹拌しながら室温にて加えた。LCMSによれば、4時間後には、この透明な淡黄色の溶液は、完全に反応していた。この反応物を減圧下で蒸発させた。この残留物をEtOAc(150ml)に溶解させ、0.1M NaHSO(50ml)、水(50ml)、飽和ブライン(50ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1.1gの粗製生成物を白色の固形物として得た。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製して0.99g(90%収率)の(2)を得た。
(2−アセチルアミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルトリチルレジン(3)の調製
(2)(980mg、0.56mmol)、HATU(0.146g、0.56mmol)のNMP(1.7mL)中溶液を作り出した。2分の震盪の後、この活性化された酸を脱プロトン化されたHN−O−Trtレジン(120mg、0.113mmol)に震盪しながら室温にて加えた。レジンからのFmoc基の脱保護は20%ピペリジン/DMF(4mL)を2時間2回用いて行った。レジンを液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。20時間震盪した後、反応物を液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。このレジン(3)を乾燥させ、そのまま次の反応で用いた。
N−(2−(N−ヒドロキシカルバモイル)(2S)−2−{[4−(4−エチルフェニル)フェニル]カルボニルアミノ}エチル)アセトアミド(4)の調製
レジン(3)を20%ピペリジン/DMF(4mL)で2時間2回処理した。このレジンを液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。レジンを真空で乾燥させた。4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(91mg、0.4mmol)、HATU(152g、0.4mmol)のNMP(1.0mL)中溶液を作り出した。2分の震盪の後、この活性化された酸を脱プロトン化されたH−DAP(Ac)−Trtレジン(120mg、0.113mmol)に震盪しながら室温にて加えた。18時間震盪した後、この反応物を液抜きし、DMF(2×5ml)及びDCM(2×5ml)で洗浄した。レジンを真空で乾燥させた。TFA(500uL)、DCM(500uL)及び水(50uL)の溶液で25分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なDCM(2ml)で洗浄した。合わせたTFA及びDCMのフラクションを減圧下で蒸発させた。この残留物をCHCN/水(1:1)(10mL)で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 カラムを用いた。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体の残留物をもう一度CHCN/水(1:1)(5mL)から凍結乾燥させて、8.6mgの不純物を含まない生成物(4)(およそ21%収率)を得た。
(実施例9)
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(1−ヒドロキシカルバモイル−2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド(3)の合成
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−アミドトリチルレジン(2)の調製
Pd(PPh(438mg、0.35mmol)を、ビフェニル−DAP(Alloc)−Trtレジン(1)(500mg、0.35mmol)、ジメチルバルビツル酸(600mg、3.5mmol)及びPPh(438mg、0.35mmol)/DCM(11mL)が入っているバイアルにアルゴン下の室温にて加えた。この混合物をアルゴンでスパージし、16時間震盪した。この鮮やかな黄色の混合物を液抜きし、DMF(8×10ml)及びDCM(8×10)で洗浄した。このレジンを真空で乾燥させて、脱プロトン化されたDAPレジン(2)を得た。
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸(1−ヒドロキシカルバモイル−2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド(3)の調製
メタンスルホニルクロリド(85uL、1.1mmol)を、脱プロトン化DAPレジン(2)(160mg、0.11mmol)及びルチジン(190uL、1.6mmol)のDCM(1.5ml)中混合物に加えた。16時間震盪した後、この混合物を液抜きし、DMF 10×2ml)及びDCM(5×2ml)で洗浄した。TFA/水(4:1)(1.5ml)で処理することにより生成物をレジンから開裂させた。45分間震盪した後、濾過によりレジンからTFA溶液を回収し、そしてレジンをTFA(1ml)及びTFA/水(1:1)(10ml)で洗浄した。合わせたTFAフラクションを減圧下で赤色がかった褐色の固形物まで濃縮した。LCMSにより同定されるこの生成物を、22ml/分の4%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体残留物をもう一度CHCN/水(1:1)(5mL)から凍結乾燥させて、4mgの不純物を含まない生成物を白色の固形物(3)(およそ9%収率)として得た。
(実施例10)
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸[2−(3,3−ジメチル−ウレイド)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−アミド(3)の合成(上記実施例9の(2)から続く)
ジメチルカルバミルクロリド(103mg、0.96mmol)を脱プロトン化されたDAPレジン(2)(125mg、0.096mmol)及びルチジン(225uL、1.92mmol)のDCM(1.5ml)中混合物に加えた。室温にて5時間撹拌したあと、この混合物を液抜きし、DCM(5×2ml)、DMF(5×2ml)及びDCM(5×2ml)で洗浄した。TFA/水(4:1)(1.5ml)で処理することにより生成物をレジンから開裂させた。45分間震盪した後、濾過によりTFA溶液をレジンから回収し、そしてレジンをTFA/水(1:1)(2ml)で洗浄した。合わせたTFAフラクションを減圧下で赤色がかった茶褐色の固形物まで濃縮した。LCMSにより同定されるこの生成物を、22ml/分の4%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この固体残留物をもう一度CHCN/水(1:1)(5mL)から凍結乾燥させて、5mgの不純物を含まない生成物を白色の固形物(3)(およそ13%収率)として得た。
(実施例11)
4’−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−アミド(2)の合成
NaBHCN(3.1mg、0.05mmol)、続いて酢酸(6uL、1.0mmol)を、4ml バイアル中のビフェニル−DAP−ヒドロキサマート(1)(20mg、0.096mmol)及びBoc−アミノ−アセトアルデヒド(6.4mg、0.4mmol)のMeOH(1.5mL)中撹拌懸濁液に加えた。反応をLCMSにより追跡した。12時間撹拌した後、この濁った反応物は、たったの50%完結であった。この反応物を減圧下で濃厚なスラリーまで濃縮し、これをDMSOに溶解させた。生成物を、22ml/分の3%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。この乾燥粉末をCHCN/水(1:1)(1mL)+1M HCl(700uL)に溶解させた。50℃で75分間加熱した後、この反応混合物をもう一度乾固まで凍結乾燥させて、7.1mgの(2)を2xHCl塩白色粉末(およそ17%収率)として生成させた。
(実施例12)
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)1S,2R)−2−ヒドロキシプロピル)[4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルボキサミドの合成
4−フェニルエチニル−安息香酸(3)の調製
アルゴン下の丸底フラスコ中で4−ヨード−安息香酸メチルエステル(1)(20.0g、76.34mmol)、エチニル−ベンゼン(2)(8.56g、83.96mmol)、PdCl(PPh(0.65g、0.92mmol)、及びCuI(0.35g、1.83mmol)をTHF(110mL)と混合した。この乾燥THFは、使用直前に乾燥、酸素を含まないアルゴンで少なくとも5分間スパージしたものである。反応物を10℃まで冷却させてTEA(16mL)を加えた。冷却バスを取り外し、反応物をアルゴン下のRTにて撹拌した。2.5時間後、反応物をEtOAc(400mL)で希釈し、その固形物をセライトのパッドで濾別した。この有機濾液を1M HCl(60ml)、飽和NaHCO(60ml)水溶液、水(60ml)、ブライン(60ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製の固形物メチルエステルをMeOH(400ml)、6M NaOH(30ml)及び水(50ml)に溶解させた。この反応物を70℃にて透明な溶液が生成されるまで撹拌した(約1時間)。LCMSにより反応を追跡することができた。反応物を冷却させ、水(500ml)及びヘキサン(100ml)で希釈した。pHをpH6〜7に調整した。生成した白色の固形物を回収し、水(3×60ml)及びヘキサン(3×60ml)で洗浄した。この固形物(3)を真空で乾燥させて17.3g(99%純度のおよそ所定量の収率)を得た。
3−ヒドロキシ−2−(4−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−酪酸メチルエステル(4)の調製
トレオニンメチルエステル(1.66g、9.8mmol)とDIEA(1.53ml、8.8mmol)のDMF(10mL)中溶液を(3)(1.55g、7.0mmol)とDIEA(1.53ml、8.8mmol)のDMF(11mL)中撹拌溶液に室温にて加えた。12時間後、この反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、0.5M HCl(2×60ml)、NaHCO飽和水溶液(60ml)、50%希釈ブライン(60ml)、飽和ブライン(60ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。真空で乾燥させて、2.34gの白色の固形物(4)を得た(99%純度のおよそ所定量の収率)。
N−(2−ヒドロキシ−1ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(5)の調製
(4)(2.34g、7.0mmol)のMeOH(20mL)+DCM(30mL)中溶液をヒドロキシルアミンHCl塩(4.81g、70.0mmol)及びNaOMe(4.16g、77.0mmol)のMeOH(30ml)中冷却(−10℃バス)懸濁液に加えた。LCMSにより反応を追跡した。2時間撹拌した後、反応は、50%完結で行き詰っているように見えた。さらなる1当量のNaOMe(0.416g)を加えた。3時間後、反応は、75%完結であった。さらなる0.5当量のNaOMe(0.21g)を加えた。4時間後、反応は、90%完結であった。さらなる0.15当量のNaOMe(0.064g)を加え、全部で12.65当量のNaOMeを加えた。反応物のpHは、11〜12の間にあり、約95%完結に反応していた。反応物をEtOAc(500ml)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(2×60ml)、50%希釈ブライン(60ml)、飽和ブライン(60ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を最少量のDMAに溶解させた。生成物を、2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を行う逆相Ultro 120 C18カラムを用いる分取HPLCにより精製した。この精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させた。TFA塩としてのこの生成物をAcCN/水(50:50)(80ml)、1N HCl水溶液(13当量)に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、1.3gの白色の粉末(5)を55%収率及び>97%純度で得た。
(実施例13)
3−(R)−アミノ−2−(S)−(3−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−ブチル−ヒドロキサム酸(10)の合成
3−(R)−アジド−2−(S)−(3−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−酪酸メチルエステル(9)の調製
上記実施例12で得た化合物(3)を用いて上記実施例5中の化合物(6)に対しての手順と同じ手順で化合物(9)を作り出した。生成物(9)を92%収率(952mg)で得た。HPLC(220nm、41分ラン)32.64分;HPLC(220nm、17分ラン)15.08分 LCMS:LC(214nm)3.16分、MS(ES+)m/z 363.1(C2018+Hは363.14必要)。
3−(R)−アミノ−2−(S)−(3−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−ブチル−ヒドロキサム酸(10)の調製
室温にてトリフェニルホスフィン(526mg、2.0mmol)を(9)(726mg、2.0mmol)の撹拌溶液に加えた。TLC(EtOAc/Hex(2:1))及びLCMSにより判定したところ3日後に反応は完結に到達していた。この反応物を減圧下で濃縮して、象牙色をした固形物を得た。この粗製のアミノ−ホスフィンをMeOH(20mL)に溶解させて、淡黄色の溶液を得た。このアミノ−ホスフィンの溶液にヒドロキシルアミンHCl塩(1.4g、20.0mmol)、続いて新鮮な固体NaOMe粉末(1.3g、24.0mmol)を順次加えて、牛乳様のpH10懸濁液を作り出した。36時間後、LCMSによれば反応は完結していた。この反応物を減圧下で蒸発させて黄色の固形物を得、これを真空で乾燥させた。この粗製の生成物(2.75g)をエーテル(3×50mL)で粉砕させて、不純物(P(O)Ph)を除去し、そのあと15分間の超音波処理で純EtOH(120mL)に溶解させた。細かい白色の粉末を吸引濾別し、そしてその透明な黄色のエタノール部分を少量まで濃縮した。この粗製の生成物をDMSO(8mL)に溶解させ、5から70%までの勾配(AcCN/水、0.1%TFA)を55分で行う分取HPLC(Ultro 120 C18 75×300mmカラム)により精製した。精製したフラクションを一緒に貯留し、乾固まで凍結乾燥させた。TFA塩としてのこの生成物をAcCN/水(50:50)(100ml)、1N HCl水溶液(1当量)に溶解させ、もう一度凍結乾燥させて、325mgの(10)を淡黄色のHCl塩としての粉末(43%収率)を得た。HPLC(220nm、41分ラン)18.31分;HPLC(220nm、17分ラン)9.11分;LCMS:LC(214nm)1.91分、MS(ES+)m/z 338.1(C1919+Hは338.14必要)。
4’−(N−アシルアミノ)−トランDap類似体の合成
(実施例14)
4−({4−[(アミノアセチル)アミノ]フェニル}エチニル)−N−[(1S)−1−(アミノメチル)−2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミドの合成
2−N−Boc−アミノ−N−(4−ヨード−フェニル)−アセトアミド(2)の調製
Boc−Gly−OH(1.752g、10.0mmol)のDCM(18mL)+DMF(1mL)中溶液をEDCI(1.994g、10.4mmol)及びHOBt(1.351g、10.0mmol)で処理した。15分撹拌した後、4−ヨードアニリン(1)(2.290g、10.4mmol)を加え、反応をTLC(25:1 DCM/MeOH(Rf=0.6))により追跡した。24時間後、溶液をEtOAc(250mL)で希釈し、1.0M HCl(3×100mL)、飽和NaHCO(3×100mL)、ブライン(3×100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して2.900g(77%収率)の(2)を白色の固形物として得た。
(2S)−3−N−Boc−アミノ−(4−エチニル−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(4)の調製
ジエチルアミン(3.5mL、20.0mmol)を4−エチニル安息香酸(3)(910mg、6.22mmol)、H−Dap(Boc)−OMeヒドロクロリド(1.903g、7.47mmol)、EDCI(1.432g、7.47mmol)、及びHOBt(910mg、6.73mmol)のDMF(50.0mL)中撹拌溶液に加えた。20時間撹拌した後、この反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、1.0M HCl(2×100mL)、飽和NaHCO(2×100mL)、HO(4×100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、2.140g(99%収率)の(4)を黄褐色の固形物(融点=110〜111℃)として得た。LCMS(ES+)m/z 346.9(Cl822+Hは347.10必要)。
メチル(2S)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−2−({4−[2−(4−{2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]アセチルアミノ}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニルアミノ)プロパノアート(5)の調製
メチル(2S)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−2−[(4−エチニルフェニル)カルボニルアミノ]プロパノアート(4)(200mg、0.577mmol)及び2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−N−(4−ヨードフェニル)アセトアミド(2)(476mg、1.26mmol)の懸濁液にEtN(350mL、2.5mmol)を加えた。この溶液をN気流で数分間パージし、PdCl(PPh(20mg、0.028mmol)及びCuI(10.6mg、0.055mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度にて22時間撹拌し、このあとロータリーエバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30:1 CHCl/MeOH)によりこの粗製の黒色の残留物を2回クロマトグラフィー処理して285mg(83%)の(5)を黄色の泡状物として得た。
N−(4−{2−[4−(N−{1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S)−2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]エチニル}フェニル)−2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]アセトアミド(6)の調製
0℃にあるヒドロキシルアミンヒドロクロリド(98mg、1.41mmol)のMeOH(1.3mL)中溶液に25重量%NaOMe(460mg、2.13mmol)を加えた。この溶液を0℃で15分間撹拌し、そのあと(5)(279mg、0.469mmol)のTHF(1.5mL)+MeOH(0.6mL)中溶液を投入した。この反応物を0℃にて30分間及び室温にて2.5時間撹拌した。この反応混合物を4:1 CHCl/iPrOH(50mL)で希釈し、0.1M HCl(30mL)で洗浄した。層を分離させ、水層をもう一度4:1 CHCl/iPrOH(30ml)で抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製の残留物を10:1 CHCl/MeOH(4mL)に懸濁させ、濾過し、そして50:1 CHCl/MeOH(2mL)及びEtO(10mL)で洗浄し、180mg(64%)の(6)を白色の粉末として得た。
4−({4−[(アミノアセチル)アミノ]フェニル}エチニル)−N−[(1S)−1−(アミノメチル)−2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(7)の調製
(6)(130mg、0.218mmol)が入っているオーブン乾燥フラスコに1:1 TFA/CHCl(2.5mL)を加えた。得られたピンク色の溶液を2時間撹拌し、濃縮して、ピンク色のガム状物を得た。この粗製の残留物をCHCl(4mL)で濯ぎ洗いし、ロータリーエバポレーターで濃縮して、THF(2mL)及びMeOH(0.4mL)に溶解させた。4M HCl/ジオキサン(200mL)溶液を加え、得られた沈殿物を濾過し、そしてEtO(10mL)で洗浄して90mgの(7)を淡褐色の粉末として得た。
ヨードアニリンとブロモアセチルブロミドの反応
Figure 2010530372
ブロモアセチルブロミド(175mL、2.00mmol)を滴下で5分かけて4−ヨードアニリン(438mg、2.00mmol)及びEtN(280mL、2.00mmol)のベンゼン(5mL)中溶液に加えた。この反応物を1時間撹拌し、モルホリン(1.0mL、11.5mmol)で処理し、一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、0.1M KOH水溶液(50nmL)、HO(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(100:1 CHCl/MeOH)による精製により630mg(91%)のN−(4−ヨードフェニル)−2−モルホリン4−イルアセトアミドをワックス状褐色の固形物として得た。実施例14と同じようにしてこの生成物を類似体に変換させた。
(実施例A)
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステルの調製
DIEA(9.7ml、55.1mmol)を4−ヨード−安息香酸(5.49g、22.2mmol)、HOAT(3.08g、22.6mmol)、EDC(4.33g、22.6mmol)のDMF(85ml)中撹拌溶液に加えた。2分後、H−DAP(Boc)−OMe(1)を1回で加えた。12時間後、LCMSにより反応は完結と判明した。この反応物をEtOAc/ヘキサン(1:1)(500ml)で希釈した。有機相を1N HCl(2×80ml)、1N NaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、飽和ブライン(80ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、9.3gの生成物(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(4−ヨード−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル)を93%収率で得た。上述した実施例と同じようにしてこの生成物を類似体に変換させた。
(実施例15)
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S,2R)−2−ヒドロキシプロピル)(4−{2−[4−(モルホリン4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボキサミド(5)
(2S、3R)−2−[4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノl−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(3)の調製
(2S,3R)−メチル−2−(4−エチニルベンズアミド)−3−ヒドロキシブタノアート(1)(745mg、2.85mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(2)(902mg、3.89mmol)、及びEtN(900mL、6.5mmol)のTHF(50mL)中溶液をN気流で2分間パージし、そのあとPdCl(PPh(70mg、0.10mmol)及びCuI(34mg、0.18mmol)で処理した。この反応混合物を40時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(40:1 DCM/MeOH)により精製して、0.833g(80%収率)の(3)を淡黄色の粉末(融点=143〜144℃)として得た。R=0.3(25:1 DCM/MeOH);LRMS(ES+)m/z 366.1(C2119NO +Hは366.13必要);HPLC(300nm、47分)15.3分。
(2S、3R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(4)の調製
雰囲気下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.670g、3.16mmol)をベンズアルデヒド(3)(0.822g、2.25mmol)及びモルホリン(260mL、2.97mmol)のTHF(15mL)中溶液に加え、TLC(25:1 DCM/MeOH、R=0.2)により反応を追跡した。4時間撹拌した後、この反応混合物を飽和NaHCO(150mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(35:1 DCM/MeOH)による精製により0.844g(86%収率)の(4)をねばねばした白色の泡状物として得た。
(2S、3R)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(5)の調製
雰囲気下の0℃にてナトリウムメトキシド(25重量%/MeOH、1.860g、8.60mmol)をヒドロキシルアミンヒドロクロリド(400mg、5.76mmol)の無水MeOH(5mL)中撹拌溶液に加えた。20分撹拌した後、メチルエステル(4)(829mg、1.90mmol)の1:1 MeOH/THF(6mL)中溶液を加え、この反応混合物を0℃で1時間及び室温で4時間撹拌した。この反応物を1.0M HCl(6mL)でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮して有機溶媒を除去し、DMSO(4mL)で希釈した。分析RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜35%、0.1%TFA、UV分析300nm、16分)により85%の純度が粗製の生成物混合物に対してしめされた。分取RP−HPLCによる精製及び回収されたフラクションの凍結乾燥により701mg(81%)の(5)をフワフワした白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 438.1(C2427+Hは438.20必要);RP−HPLC(300nm、16分ラン)8.7分。
トラニルヒドロキサマートを合成するためのレジン手順
(実施例16)
4−[(4−{[(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ}フェニル)エチニル]−N−{(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニルプロピル}ベンズアミドの合成
Figure 2010530372
1.Fmocヒドロキシルアミンレジンへのカップリング
レジンを、DCMを加え30分間震盪することにより予膨潤させた。レジンを液抜きし、DMF中20%ピペリジンを加え、レジンを1.25時間震盪し、そして最後に液抜きし、2×DMF及び2×DCMで洗浄した。完全に液抜きしてから、20%ピペリジン/DMFを加えて、開裂を1.25時間で達成した。レジンを4×DMF、4×DCM洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコに、アミノ酸(Fmoc−Thr tBu−OH、又はFmoc−DAP Boc−OH、4当量)を混合し、HATU(4当量)、DMF(60ml)及びヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(8当量)を加え、2〜3分間撹拌した。この混合物をレジンに加え、20〜24時間震盪した。その後、レジンを液抜きし、標準洗浄(1×DCM、4×DMF及び4×DCM)を行った。Fmocを、アミノ酸から、20%ピペリジン/DMFを加えて1.25時間震盪し、液抜きし、そして標準洗浄(1×DCM、4×DMF及び4×DCM)を行うことによって脱離させた。
2.アミノ酸レジンへの4−ヨード安息香酸のカップリング
4−ヨード安息香酸(4当量)、HBTU(4当量)、DMF(60mL)の混合物を数分間震盪した。ヒューニッヒ塩基(8当量)を続いて加え、この混合物をさらに2〜3分間震盪した。この予活性化混合物をこのあと調製Thr又はDAPレジン(Fmocは除去、7.5g、5.775mmol)に加えた。この反応物を12〜16時間震盪し、そのあと標準洗浄(1×DCM、4×DMF及び4×DCM)した。
3.レジンへのアルキンカップリング
4−ヨード安息香酸レジン(4g、3.08mmol)に4−アミノフェニルアセチレン(3当量)、Pd(PPhCl(0.04当量)、CuI(0.08当量)及びTHF(アルゴンでパージ済み)を加えた。1分間混合した後、TEA(4.5当量)を加え、この反応物をアルゴン下のRTにて12時間震盪した。
4.ブロモアセチルクロリドによるレジンへのアニリンカップリング
アニリンレジン(4g、3.08mmol)にDCM(30mL)ルチジン(10当量)を加え、1分間震盪した。ブロモアセチルクロリド(8当量)/DCM(5mL)をゆっくり加えた。添加した後、このスラリーを1.5〜1.75時間震盪した。続いて液抜きし、2×DCM、4×DMF及び4×DCMによる洗浄をそのあと行った。
5.アミンによるレジンへの置き換え
ブロモアセチルレジン(125mg)に、NMP(1.5mL)、続いてアミン(0.2g又はml、すなわち過剰)を加え、このスラリーをRTにて12〜16時間震盪した。この塩を中和するために、TEAを加えた。イミダゾールを38℃で24時間加熱した(アニリンの場合は、38℃で48時間加熱した)。この反応混合物を液抜きし、4×DMF及び4×DCM洗浄した。
6.レジンからの開裂及びThr tBuとDAP Bocの脱保護
レジン(125mg)をTFA/水(80:20 v/v)(1.5mL)にRTで45分間浸した。開裂後この溶液を回収し、レジンをさらなるTFA/水混合物(0.75ml)で洗浄した。このTFA/生成物溶液にアセトニトリル/水溶液(1:1 v/v、10ml)及び不純物を含まない水(2.5ml)を加えた。この混合物を液体窒素中で15分間凍結させて凍結乾燥させた。この乾燥残留物をアセトニトリル/水溶液(1:1 v/v、10mL)にもう一度溶解させ、続いて1M HCl水溶液(塩基性窒素当たり1.2当量)を加え、凍結させ、そして粉末に凍結乾燥させた。
3’−ニトロ−トラントレオニンヒドロキサム酸の合成
(実施例17)
(1S,2R)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(3−ニトロ−フェニルエチニル)−ベンズアミド
(1S,2R)−N−(2−tert−ブトキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−エチニル−ベンズアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(3)の調製
Fmoc−トレオニンレジン(1)(0.522g、0.365mmol、0.70mmol)をDCM(5mL)中で2時間膨潤させた。このレジンを20%ピペリジン/DMF(6mL)で1時間処理し、DMF(4×6mL)及びDCM(4×6mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−エチニル安息香酸(2)(0.160g、1.10mmol)、DIC(0.280mL、1.79mmol)、HOBt(0.148g、1.10mmol)及びDIEA(0.4mL、2.30mmol)をDCM(1mL)+DMF(4mL)に溶解させ、15分撹拌し、このレジンに加えた。36時間震盪した後、この混合物を液抜きし、DMF(4×6mL)及びDCM(4×6mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、0.495gの(3)を黄色のレジンとして得た。
(1S,2R)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(3−ニトロ−フェニルエチニル)−ベンズアミド(5)の調製
レジン(3)(100mg、0.070mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。1−ヨード−3−ニトロベンゼン(4)(87.1mg、0.350mmol)及びEtN(150mL、1.10mmol)のDMF(1.5mL)中溶液をNバブル気流で2分間パージし、レジンに加えた。5分間混合した後、PdCl(PPh(10.0mg、0.014mmol)及びCuI(7.0mg、0.036mmol)を加え、この混合物を26時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、28分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、6.0mg(22%収率)の(5)を白色の泡状物として得た。LRMS(ES+)m/z 384.2(C1917+Hは384.15必要);RP−HPLC(300nm、28分ラン)15.2分。
4’−トリフルオロメトキシ−トランDapヒドロキサム酸の合成
(実施例18)
(1S)−N−(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−ベンズアミド(5)
(1S)−N−(2−(Boc)−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−エチニル−ベンズ−アミド担持ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(3)の調製
Fmoc−Dapレジン(1)(1.330g、0.931mmol、0.70mmol/g)をDCM(15mL)中で2時間膨潤させ、液抜きした。このレジンを20%ピペリジン/DMF(20mL)で1時間処理し、DMF(3×15mL)及びDCM(3×15mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−エチニル安息香酸(2)(0.408g、2.793mmol)、DIC(0.70mL、4.470mmol)、HOBt(0.377g、2.793mmol)及びDIEA(1.0mL、5.7mmol)をDCM(10mL)+DMF(2mL)に溶解させ、15分撹拌し、このレジンに加えた。36時間震盪した後、この混合物を液抜きし、DMF(3×15mL)及びDCM(3×15mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、1.290gの(3)を黄色のレジンとして得た。
(1S)−N−(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−ベンズアミド(5)の調製
レジン(3)(120mg、0.084mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。4−(トリフルオロメトキシ)ヨードベンゼン(4)(96.8mg、0.336mmol)及びEtN(150mL、1.10mmol)のDMF(2.0mL)中溶液をNバブル気流で2分間パージし、このレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl(PPh(18.0mg、0.025mmol)及びCuI(8.0mg、0.042mmol)を加え、この混合物を24時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(2.0mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートTFA(3.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜55%、0.1%TFA、UV分析300nm、28分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、9.0mg(25%収率)の(5)を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 408.0(C1916+Hは408.11必要);RP−HPLC(300nm、28分ラン)18.0分。
(実施例19)
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S,2R)−2−ヒドロキシプロピル)[4−(4−フェニルブタ−1,3−ジイニル)フェニル]カルボキサミドの合成
Wang, S., et al., J.Org.Chem. 1999, 64, 8873-8879の方法により4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(2)を作り出した。
(2)(5.76g、18.0mmol)、エチニル−ベンゼン(3)(2.57g、25.2mmol)、Pddba3(164mg、0.18mmol)、トリス(4−メトキシフェニル)ホスフィン(TMPP)(253mg、0.72mmol)の溶液をアルゴンパージした(5分)DMF(60ml)に溶解させた。この反応物をアルゴンで1分間スパージした。この撹拌反応混合物にTEA(7.5ml、54.0mmol)を加え、これをアルゴン下の85℃で3.5時間加熱した。LCMSにより反応は完結であることが判明した。反応物を室温まで冷却させ、EtOAc/ヘキサン(1:1)(300ml)で希釈した。有機相を1M HCl(2×50ml)、1M NaOH(3×50ml)、水(2×50ml)、飽和ブライン(50ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5.25gの粗製生成物を油状物として得た。この油状物をおよそ20mlの20%EtOAc/ヘキサン溶液で処理し、これを加熱してその残留物を溶解させた。フラスコの壁を上記20%EtOAc/ヘキサン溶液(5mL)で洗浄し、これを冷却させて、1.45gの不純物を含まない生成物(31%収率)を白色の固形物として得た。残りの粗製の反応生成物を、溶離液としてEtOAc(8%)/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この不純物を含まないフラクションを蒸発させ、真空で乾燥させて、追加生成物を典型的には25〜30%追加収率で得た。
Wang, S., et al., Org. Lett. 2000, 2(18), 2857-2860の方法により4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸メチルエステル(4)を作り出した。
4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸(5)の調製
室温にて3M NaOH水溶液(20mL)をメチルエステル(4)(1.45g、5.6mmol)のMeOH(100mL)中撹拌溶液に加えた。この反応溶液を還流に45分間反応が透明に変わるまで還流に加熱した。TLC及びHPLCによればすべての出発物質はなくなっていた。この反応物を室温まで冷却させ、一部のMeOH(およそ50mL)を、減圧下で蒸発させることにより除去した。この混合物に水(100mL)を加えた。この撹拌溶液に濃HClを、滴下で、pH紙(pH2)による酸性となるまで加えた。生成した白色の沈殿物を吸引濾過により回収した。この固形物を水(3×20ml)及びヘキサン(2×20mL)で洗浄し、乾燥の後、1.35gの(5)を99%収率で得た。
続いての化合物(5)のN−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−(ペンタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(7)への変換をN−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(化合物5)の合成についての実施例12で述べた方法に従って行った。LCMS MH+363.13。
(実施例B)
N−[(1S)−1−(アミノメチル)−2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]−4−[4−(4−アミノフェニル)ブタ−1,3−ジイニル]ベンズアミドの合成
2−{4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(2)の調製
DIEA(10.5ml、60.3mmol)を4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(1)(5.0g、19.1mmol)、HOBT(2.72g、20.1mmol)、EDC(3.85g、20.1mmol)のDMF(80ml)中撹拌溶液に加えた。2分後、H−DAP(Boc)−OMe(5.12g、2.1mmol)を1回で加えた。室温にて12時間後、LCMSにより反応は完結と判明した。この反応物をEtOAc/ヘキサン(4:1)(500ml)で希釈した。有機相を1N NaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、飽和ブライン(80ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をEtOAc/ヘキサン(4:1)で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、8.02gの(2)を91%収率で得た。続いての(2)の最終ヒドロキサム酸への変換をN−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(化合物5)の合成についての実施例12で述べた方法に従って行った。
(以下の実施例20のような)1,3−ジイニル類似体を作り出すための4−(ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸(4)の合成
4−(4−トリメチルシラニル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸メチルエステル(3)の調製
光の不存在下のN雰囲気下でメチル4−ヨードベンゾアート(2)(4.510g、17.2mmol)、PdCl(PPh(483mg、0.690mmol)、及びCuI(262mg、1.37mmol)のCHCN(50mL)中溶液を0℃まで冷却させた。トリエチルアミン(7.2mL、52.0mmol)を加え、その後にトリメチルシリル−1,3−ブタジイン(1)(5.240g、42.8mmol)を加え、この反応物を0℃にて3時間及び周囲温度にて30時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して粗製黒色残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/EtOAc)により精製して、3.450g(79%収率)の(3)を褐色の固形物(融点=67−68℃)として得た。
4−(ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸(4)の調製
光の不存在下で水酸化カリウム(3.700g、65.9mmol)をHO(10mL)に溶解させて(3)(3.420g、13.5mmol)のTHF(26mL)中溶液に加えた。16時間撹拌した後、この反応物を1.0M HCl(120mL)でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、1:1ヘキサン/ベンゼン(150mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、2.100g(91%収率、98%純度)の(4)を褐色の固形物(融点>230℃)として得た。ジイン(4)は室温では不安定であることが判明したがこれは0℃ではTLCで観測されるほんの少量の分解を伴って数週間保存できた。Rf=0.2(4:1ヘキサン/EtOAc);HPLC(300nm、28分ラン)16.0分;LRMS(ES+)m/z 171.0(C11+Hは171.04必要)。
3’−ニトロフェニル−ジアセチレン系−Dapヒドロキサム酸の合成
(実施例20)
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S)−2−アミノエチル){4−[4−(3−ニトロフェニル)ブタ−1,3−ジイニル]フェニル}カルボキサミド(6)
Fmoc−Dap(Boc)−NHOH/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(2)の調製
N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(1)(3.288g、2.53mmol、0.77mmol/g、Novabiochem)のDCM(40mL)中懸濁液を2時間震盪し、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(40mL)で1時間処理し、DMF(2×40mL)で洗浄し、2回目として20%ピペリジン/DMF(40mL)で処理し、DMF(3×40mL)及びDCM(3×40mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、Fmoc−Dap(Boc)−OH(3.175g、7.44mmol)、HATU(2.829g、7.44mmol)及びDIEA(4.3mL、24.7mmol)をDMF(35mL)に溶解させ、3分撹拌してこのレジンに加えた。48時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、3.530gの(2)を黄色のレジンとして得た。
(S)−N−(2−N−Fmoc−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−ブタ−1,3−ジイニル−ベンズアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(4)の調製
レジン(2)(3.530g、2.53mmol、0.71mmol/g)をDCM(40mL)中で2時間膨潤させ、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(40mL)で1時間処理し、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−ブタ−1,3−ジイニル−安息香酸(3)(1.076g、6.32mmol)、EDCI(1.457g、7.60mmol)、HOBt(1.048g、7.75mmol)及びDIEA(2.2mL、12.6mmol)をDCM(25mL)及びDMF(5mL)に溶解させ、45分の撹拌をしてこのレジンに加えた。48時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、3.35gの(4)を淡褐色のレジンとして得た。
(S)−N−(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(6)の調製
レジン(4)(176mg、0.135mmol)をDCM(3mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。1−ヨード−3−ニトロベンゼン(5)(118mg、0.474mmol)及びEtN(200mL、1.43mmol)のDMF(3.0mL)中溶液をNバブル気流で2分間パージしてこのレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl(PPh(6.0mg、0.009mmol)及びCuI(10.0mg、0.052mmol)を加え、この混合物を36時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(4×3mL)、DCM(4×3mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(2mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(2mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(4.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、30分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、12.0mg(22%)の470を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 392.9(C2016+Hは393.11必要);RP−HPLC(300nm、30分ラン)14.9分。
4’−ベンズアミドジアセチレンDapヒドロキサム酸の合成
(実施例21)
N−((2S)−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−{4−[4−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−ベンズアミド(3)
(1S)−N−(2−(Boc)−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−エチニル−ベンズ−アミド/ヒドロキシルアミン−2−クロロレジン(1)(145mg、0.111mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。4−エチニルベンズアミド(2)(124mg、0.288mmol)及びEtN(100mL、0.72mmol)のDMF(2.0mL)中溶液を加え、このレジンを5分間撹拌した。PdCl(PPh(21mg、0.030mmol)+CuI(22mg、0.110mmol)の混合物を加え、レジンを60時間撹拌した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜55%、0.1%TFA、UV分析300nm、26分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、2.6mg(5%収率)の(3)を得た。LRMS(ES+)m/z 434.0(C2323+Hは434.19必要);RP−HPLC(300nm、26分ラン)15.3分。
レジン上でのN−[4−ブタジイニル−ベンゾイルl−Thr(tBu)の合成(続いて実施例22及び23を作り出す)
(2S、3R)−2−N−Fmoc−アミノ−3−tert−ブトキシ−N−ヒドロキシ−ブチルアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(2)の調製
N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(1)(3.188g、2.45mmol、0.77mmol/g、Novabiochem)のDCM(40mL)中懸濁液を2時間震盪し、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(40mL)で1時間処理し、DMF(2×40mL)で洗浄し、2回目として20%ピペリジン/DMF(40mL)で処理し、DMF(3×40mL)及びDCM(3×40mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、Fmoc−Thr(tBu)−OH(2.927g、7.36mmol)、HATU(2.798g、7.36mmol)及びDIEA(4.3mL、24.6mmol)をDMF(40mL)に溶解させ、3分撹拌してこのレジンに加えた。24時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×40mL)及びDCM(4×40mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、3.500gの(2)を黄色のレジンとして得た。
4−ブタ−1,3−ジイニル−N−(2−tert−ブトキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(4)の調製
レジン(2)(2.030g、1.56mmol、0.77mmol/g)をDCM(20mL)中で2時間膨潤させ、液抜きした。レジンを20%ピペリジン/DMF(20mL)で1時間処理し、DMF(4×20mL)及びDCM(4×20mL)で洗浄し、完全に液抜きした。別のフラスコ中で、4−ブタ−1,3−ジイニル−安息香酸(3)(0.617g、3.63mmol)、EDCI(0.834g、4.35mmol)、HOBt(0.588g、4.35mmol)及びDIEA(1.0mL、5.7mmol)をDCM(15mL)+DMF(4mL)に溶解させ、45分撹拌してこのレジンに加えた。36時間震盪後、この混合物を液抜きし、DMF(4×20mL)及びDCM(4×20mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、1.900gの(4)を淡褐色のレジンとして得た。
ジアセチレン系トレオニンヒドロキサム酸の合成
(実施例22)
(2S,3R)−4−[4−(3−アミノメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(3)
レジン(1)(先の合成から得られたレジン(4))(100mg、0.077mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。3−ヨードベンジルアミンヒドロクロリド(2)(83.0mg、0.308mmol)及びEtN(250mL、1.80mmol)のDMF(1.5mL)中溶液をNバブル気流で2分間パージしてこのレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl(PPh(11.0mg、0.016mmol)及びCuI(7.0mg、0.037mmol)を加え、この混合物を36時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(4×2mL)、DCM(4×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.5mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(3.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、28分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、4.3mg(14%)の(3)を白色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 392.0(C2221+Hは392.15必要);RP−HPLC(300nm、28分ラン)10.0分。
ジアセチレン系ベンジルアミン類似体の合成
(実施例23)
(1S、2R)−N−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−メオルホイン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(4)
トレオニンジアセチレン系ベンズアルデヒド/レジン(3)の調製
レジン(1)(先の合成から得られたレジン(4))(1.00g、0.77mmol)をDCM(25mL)で14時間予膨潤させ、液抜きした。4−ヨードベンズアルデヒド(2)(715mg、3.08mmol)及びEtN(1.00mL、7.17mmol)のDMF(20mL)中溶液をNで2分間パージしてこのレジンに加えた。5分間混合した後、PdCl(PPh(40.0mg、0.057mmol)及びCuI(19.0mg、0.100mmol)を加え、この反応物を48時間震盪した。レジンを液抜きし、DMF(4×20mL)、DCM(4×20mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、1.100gの(3)を暗黄色のレジンとして得た。
(1S、2R)−N−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(4)の調製
モルホリン(75mL、0.860mmol)及びトリメチルオルトホルマート(100mL、0.914mmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、レジン結着ジアセチレン系ベンズアルデヒド(3)が入っているTeflon張りネジ栓式バイアルに加えた。このレジンを10分間撹拌し、順次酢酸(100mL、1.75mmol)及びNaCNBH(40.0mg、0.637nmmol)のMeOH(1.0mL)溶液で処理し、44時間震盪した。レジンを濾過し、DMF(3×3mL)及びDCM(3×3mL)で洗浄し、液抜きした。レジンからの開裂は、10%TFA/DCM(2.0mL)で処理し、20分間震盪することにより達成された。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(2.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(3.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の黄色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜35%、0.1%TFA、UV分析300nm、18分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、19.0mg(29%)の(4)をフワフワした黄色の固形物として得た。LRMS(ES+)m/z 462.0(C2627+Hは462.10必要);HPLC(300nm、18分ラン)10.3分。
4’−ベンズアミドジアセチレントレオニンヒドロキサム酸の合成
(実施例24)
(1S,2R)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−{4−[4−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−ベンズアミド(5)
N−(2−トリチル−アミノ−エチル)−4−エチニル−ベンズアミド(3)の調製
4−エチニル安息香酸(1)(292mg、2.00mmol)、EDCI(382mg、2.00mmol)、及びHOBt(270mg、2.00mmol)のDMF(10mL)溶液にN−トリチルエチレンジアミン(2)(810mg、2.67mmol)とDIEA(1.4mL、8.0mmol)を加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、EtOAc(200mL)で希釈し、0.5M HCl(60mL)、飽和NaHCO(2×60mL)、HO(4×60mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して、836mg(97%収率)の(3)を白色の固形物(融点50〜51℃)として得た。R=0.40(1:1ヘキサン/EtOAc)。
(1S,2R)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−{4−[4−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−ベンズアミド(5)の調製
レジン(4)(先の合成からのレジン(1))(150mg、0.116mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。4−エチニルベンズアミド(3)(151mg、0.350mmol)及びEtN(150mL、1.10mmol)のDMF(2.0mL)中溶液を加え、このレジンを5分間撹拌した。PdCl(PPh(21mg、0.030mmol)とCuI(28mg、0.147mmol)の混合物を加え、レジンを60時間撹拌した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mIL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、26分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、2.0mg(4%収率)の(5)を得た。LRMS(ES+)m/z 449.1(C2424 +Hは449.18必要);RP−HPLC(300nmn、26分ラン)17.0分。
3’−ピリジンジアセチレントレオニンヒドロキサム酸の合成
(実施例25)
N−((2R)−ヒドロキシ−(1S)−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−ピリジン−3−イル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンズアミド(3)
(1S,2R)−N−(2−tert−ブトキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−エチニル−ベンズアミド/ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジン(1)(142mg、0.109mmol)をDCM(2mL)中で1時間膨潤させ、液抜きした。3−エチニルピリジン(2)(38mg、0.368mmol)+EtN(200mL、1.4mmol)のDMF(2mL)中溶液を加え、このレジンを5分間撹拌した。PdCl(PPh(22mg、0.031mmol)とCuI(25mg、0.131mmol)の混合物を加え、レジンを72時間撹拌した。レジンを液抜きし、DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)で洗浄し、10%TFA/DCM(1.5mL)で20分間開裂させた。溶液を回収し、レジンをさらなる10%TFA/DCM(1.0mL)で濯ぎ洗いした。開裂フラクションを合わせ、ニートなTFA(2.0mL)で処理し、室温にて1時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製の褐色の残留物を得た。RP−HPLC(C18カラム、CHCN勾配5〜65%、0.1%TFA、UV分析300nm、24分)により精製し、回収されたフラクションを凍結乾燥させて、4.4mg(11%収率)の(3)を得た。LRMS(ES+)m/z 364.0(C2017+Hは364.13必要);RP−HPLC(300nm、24分ラン)11.2分。
(実施例26)
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル)(1S,2R)−2−ヒドロキシ プロピル){4−[4−(6−モルホリン4−イル(3−ピリジル))ブタ−1,3−ジイニル]フェニル}カルボキサミド(5)の合成
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステルの調製
Wang ShenおよびSheela A.Thomas(Org.Lett. 2000, 2(18), 2857-2860)の方法に従って4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸を作り出した。
4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(1)(9.6g、30.0mmol)、2−クロロ−5−エチニル−ピリジン(2)(5.43g、39.0mmol)、Pddba3(274mg、0.3mmol)、トリス(4−メトキシフェニル)ホスフィン(TMPP)(422mg、1.2mmol)をアルゴンスパージし(5分)、DMF(60ml)に溶解させて溶液とした。この反応物をアルゴンで1分間スパージした。この撹拌反応混合物にTEA(12.5ml、90.0mmol)を加え、これをこのあとアルゴン下に85℃で3時間加熱した。LCMSにより反応は完結であることが判明した。この反応物を室温まで冷却させ、EtOAc/ヘキサン(1:1)(500ml)で希釈した。有機相を1M NaOH(2×80ml)、水(2×80ml)、飽和ブライン(80ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この残留物をEtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカフィルタープラグで濾過した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、9.06gの生成物を良好な純度(およそ96%純度)で得た。この物質をさらに精製することなく受け入れた。
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(3)の調製
室温にて6M NaOH水溶液(15mL)を4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステル(9.06g、30mmol)のMeOH(350mL)中撹拌溶液に加えた。この反応溶液を還流に3時間加熱した。反応物は混合物のままであり、透明には変わらなかった。HPLC及びLCMSは、反応が副生成物を生成していることを示した。この反応物を室温まで冷却させ、一部のMeOH(およそ200mL)を、減圧下で蒸発させることにより除去した。この混合物に水(400mL)を加えた。濃HClをこの撹拌溶液にpH紙(pH2)による酸性となるまで加えた。生成した黄色の沈殿物を吸引濾過により回収した。この固形物を水(3×20ml)及びヘキサン(2×20mL)で洗浄して、粗製生成物を得た。HPLCは、混合物中にはおよそ40%の生成物があることを示した。この粗製の反応生成物を、溶離液としてEtOAc(8〜10%)/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この不純物を含まないフラクションを蒸発させ、真空で乾燥させて、4.2gの生成物(3)を50%収率で得た。
[4−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイル]−HN−Thr(OtBu)−ヒドロキサム酸トリチルレジン(4)の調製
実施例26に対して用いたと同じ手順に従ってヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジンに予負荷されたtert−ブチル保護トレオニンに(3)をカップリングさせた。カップリングにはDIC及びHOBTを用いた。[N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジンはNovabiochemからcat.# 01−64−0165で購入した。]
N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(5)の調製
モルホリン(300uL)のNMP(1ml)中溶液を(4)(150mg、0.12mmol)が入っている バイアルに加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、85〜90℃で24時間加熱した。このレジンを液抜きし、DMF及びDCMで交互に数回洗浄した。TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機フラクションをCHCN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、2.2mgの不純物を含まない生成物(5)をそのTFA塩(およそ32%収率)として得た。
(実施例27)
4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(4)の合成
2{4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−3−tert−ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサム酸トリチルレジン(3)の調製
DIEA(2.7ml、15.6mmol)を4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(2)(1.64g、6.3mmol)、HOBT(0.85g、6.3mmol)、DIC(0.98ml、6.3mmol)のDMF(50ml)中撹拌溶液に加えた。2分後、H−Thr(Boc)−NHO−Trtレジン(1)(5.8g、4.5mmol)を1回で加えた。[N−Fmoc−ヒドロキシルアミン2−クロロトリチルレジンはNovabiochemからcat.# 01−64−0165で購入]。室温にて12時間後、LCMSにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、DMF及びDCMで交互にそれぞれ3回洗浄した。生成物(3)をさらに処理することなくそのまま続いての反応に用いた。
4−[4−(4−アミノ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(4)の調製
TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物(4)(120mg、0.09mmol)をレジン(3)から開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機物フラクションをCHCN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、2.2mgの不純物を含まない生成物をそのTFA塩として得た。大半のTFAを除去するための10当量のHClを含むCHCN/水から生成物をもう一度凍結乾燥させて、2mgの(4)をそのHCl塩(およそ53%収率)として得た。
(実施例28)
4−{4−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(6)の合成(上記実施例27の化合物(3)から続く)
2−{4−(4−[4−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−ベンゾイルアミノ)−3−tert−ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサマートトリチルレジン(5)の調製
ブロモ−アセチルクロリド(0.75g、0.58mmol)のDCM(2ml)溶液を(3)(0.75g、0.58mmol)、ルチジン(1.1ml、9.2mmol)及びDCM(4mL)の混合物に室温にて震盪しながら加えた。1.5時間震盪後、LCMSにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、DCM(2×10ml)、DMF(3×10mL)で洗浄し、そしてDCM(3×10mL)でもう一度洗浄した。このレジンを液抜きし、真空で乾燥させた。この生成物レジン(5)をさらに処理することなく続いての反応にそのまま用いた。
4−{4−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(6)の調製
ジメチルアミン(0.2mL)のNMP(1.2ml)中溶液を(5)(125mg、0.09mmol)に室温にて震盪しながら加えた。12時間震盪後、LCMSにより反応は完結と判明した。このレジンを液抜きし、DCM(2×10)、DMF(3×10)そしてDCM(3×10)でもう一度洗浄した。TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物(6ml)をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機物フラクションをCHCN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。分取HPLCによりこの生成物を精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、2mgの不純物を含まない生成物(6)をそのTFA塩(およそ37%収率)として得た。
(実施例29)
4−{4−[4−(2−アミノ−4−メチル−ペンタnoylアミノ)−フェニル]−ブタ−1,3−ジイニル}−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(7)の合成(先の実施例27の化合物(3)から続く)
Fmoc−L−ロイシン(0.135g、0.38mmol)、HATU(0.146g、0.38mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を作り出した。2分震盪した後、この活性化された酸を(3)(125mg、0.09mmol)に室温にて震盪しながら加えた。36時間震盪後、反応物を液抜きし、DCM(2×4ml)、DMF(3×4 m1)そしてDCM(3×4mL)でもう一度洗浄した。レジンを20%ピペリジン/DMF(4ml)で2時間2回処理した。このレジンを液抜きし、DMF及びDCMで交互に数回洗浄した。TFA/水溶液(80:20)(1.5mL)で45分間処理することにより生成物をレジンから開裂させた。レジンを濾過し、新鮮なTFA/水溶液(80:20)(0.5ml)で洗浄した。合わせたTFA及び有機物フラクションをCHCN/水(1:1)(10ml)、水(2mL)で希釈し、凍結乾燥させた。分取HPLCによりこの粗製の生成物を精製した。この粗製の生成物をDMSO(1ml)に溶解させ、Teflon製注射器型フィルターを通過させ、そしてこの透明濾液を分取HPLCに注入した。精製には、22ml/分の2%勾配(AcCN/水、0.1%TFA)で16分間行う20×50mm Ultro 120 C18カラムを用いた。精製されたフラクションを乾固まで凍結乾燥させて、1.7mgの不純物を含まない生成物(7)をそのTFA塩(およそ30%収率)として得た。
(実施例30)
ステップ1
Figure 2010530372
NaBH(OAc)(1.38g、6.03mmol)を0℃にて4−ヨードベンジルアルデヒド(1.0g、4.31mmol)及びモルホリン(462mg、5.37mmol)のTHF(30mL)溶液に加えた。この反応混合物をこのあと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。溶媒を除去し(RV)、この残留物をNaHCO水溶液(pH=8〜9)からEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、乾固まで濃縮した(RV)。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM 0〜100%)により化合物(1)(980mg、74.8%収率、M+H=304.0)を得た。
ステップ2
Figure 2010530372
化合物(1)(2.0g、6.6mmol)及びプロパルギルアルコール(407mg、7.26mmol)のTHF(20mL)中溶液を窒素で30分間パージし、その後にPdCl(PPh(55.6mg、0.079mmol)及びCuI(30mg、0.158mmol)を加えた。この反応混合物を0℃まで冷却してトリエチルアミン(1.0g、9.9mmol)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩N下で撹拌した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を濃縮した。この残留物を水(200mL)で処理し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×2)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(NaSO)。この粗製の生成物をEtOAc/ヘキサン(0〜50%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、1.5gの生成物(2)(98.7%収率、M+H=232.0)を得た。
ステップ3
Figure 2010530372
0℃にてデス−マーチン(Dess-Martin)試薬(1.37g、3.25mmol)を化合物(2)(500mg、2.1mmol)のCHCl(5mL)中溶液に加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物をCHCl(200mL)で希釈し、NaHCO(飽和)でpH=8〜9まで塩基性化し、そのあと水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物(3)(900mg、MS+H=230.0)は非常に安定なものではなかったが、さらに精製することなく次の反応で直接用いた。
ステップ4
Figure 2010530372
密封試験管中の4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(1.0g、4.37mmol)とP(OEt)(3mL)の混合物を150℃で一晩加熱した。室温まで冷却させ、この反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をEtOAc/ヘキサン(0〜100%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物(4)(800mg、64.0%収率、M+H=286.9)を得た。
ステップ5
Figure 2010530372
化合物(4)(741mg、2.59mmol)のTHF(5mL)中溶液にNaH(114mg、2.85mmol)を加えた。室温にて1時間撹拌し、その後に化合物(3)(900mg)のTHF溶液(5mL)を加え、得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(300mL)で処理し、水(200ml×2)及びブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をEtOAc/ヘキサン(0〜60%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物(5)(188mg、20.0%収率、M+H=362.0)を得た。
ステップ6
Figure 2010530372
化合物(5)(188mg、0.521mmol)のMeOH(5mL)中溶液にNaOH(84mg、1.08mmol)を加えた。この反応混合物を還流で4時間加熱し、室温まで冷却させ、反応混合物をHCl溶液(4N/ジオキサン)でpH=7まで中和した。溶媒を減圧下で除去し、その固体残留物をCHClで洗浄した。合わせたCHClを蒸発させて、粗製化合物(6)(259mg、70%純度、100%収率、MS=348.0)を得た。
ステップ7
Figure 2010530372
化合物(5)(320mg、0.886mmol)のMeOH(5mL)中溶液にNaOH(142mg、3.54mmol)を加えた。この反応混合物を還流で4時間加熱し、室温まで冷却させた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を分取HPLCにより精製して、化合物(6a)(105.5mg、25.8%収率、MS=348.0)及び(6b)(30.9mg、7.4%、MS=348.0)をTFA塩として得た。
ステップ8
Figure 2010530372
化合物(6)(44mg、0.126mmol)及びメチル3−Boc−2、3−ジアミノプロパノアート(64mg、0.253mmol)及びPyBOP(131mg、0.253mmol)のDMF(2mL)中溶液にDIPEA(81mg、0.65mmol)を加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水(50ml)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml×2)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をMeOH/CHCl(0〜5%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物7(47mg、68.1%、MS=548.1)を得た。
ステップ9
Figure 2010530372
化合物(7)(48mg、0.08mmol)のCHCl(1mL)/MeOH(2mL)中溶液にNHOH.HCl(61mg、0.88mmol)及びNaOH(58mg、1.05mmol)を加えた。この反応混合物を室温にて3日間撹拌し、そのあとCHCl(20mL)で希釈し、次いでNHCl(飽和)溶液で処理してpH=7まで調整した。有機層を分離し、そしてその水相をCHCl(20mL×2)で抽出した。合わせたCHCl層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をCHCl/MeOH(0〜10%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(8)(10mg、22.8%.MS=549.1)を得た。
ステップ10
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(6a)(100mg、0.217mmol)、L−トレオニンエチルエステル(75mg、0.434mmol)、HATU(165mg、0.434mmol)及びDIPEA(138mg、1.07mmol)/DMF(3mL)を反応させることにより所望の生成物(9a)(90mg、89.7%、MS=463.1)を調製した。
ステップ11
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(6a)(30mg、0.065mmol)、L−トレオニンエチルエステル(22mg、0.13mmol)、HATU(49mg、0.138mmol)及びDIPEA(42mg、0.325mmol)/DMF(1mL)を反応させることにより所望の生成物(9b)(26mg、90%、MS=463.1)を調製した。
ステップ12
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(6)(60mg、0.17mmol)、バリンメチルエステル(54mg、0.323mmol)、HATU(128mg、0.338mmol)及びDIPEA(104mg、0.81mmol)/DMF(3mL)を反応させることにより所望の生成物(10)(36mg、46.0%、MS=461.1)を調製した。
ステップ13
Figure 2010530372
化合物(8)(48mg、0.088mmol)のCHCl(1ml)中溶液にHCl(1ml、4N/ジオキサン)を加えた。この反応混合物を室温にて2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この固体残留物を分取HPLCにより精製して、化合物(30−11a)(53mg、90%収率)及び(30−11b)(0.3mg、0.5%収率)をTFA複塩として得た。
ステップ14
Figure 2010530372
化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(9a)(90mg、0.195mmol)及びNHOH.HCl(134mg、1.95mmol)及びNaOMe(128.7mg、2.34mmol)/MeOH(5mL)を反応させることにより所望の生成物(30−12a)(53.8mg、14.9%、MS=464.1)を調製した。
ステップ15
Figure 2010530372
化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(9b)(26mg、0.056mmol)及びNHOH.HCl(38.7mg、0.56mmol)及びNaOMe(37mg、0.672mmol)/MeOH(3ml)を反応させることによって化合物(30−12b)(6.2mg、24%収率)を調製した。
ステップ16
Figure 2010530372
化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(10)、NHOH.HCl及びNaOH/CHCl/MeOHを反応させることにより所望の生成物(13)を調製する。
ステップ17
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(6)及び(2S,3R)−2−アミノ−3−Fmoc−酪酸メチルエステルヒドロクロリドを反応させることにより所望の生成物(14)を調製する。化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(14)、NHOH.HCl及びNaOMe/CHCl/MeOHを反応させることにより所望の生成物(15)を調製する。
(2S,3R)−2−アミノ−3−Fmoc−酪酸メチルエステルヒドロクロリドの合成
Figure 2010530372
(2S,3S)−メチル−3−ヒドロキシ−2−(トリチルアミノ)ブタノアート(14−2)
H−アロ−Thr−OMe.HCl(化合物14−1)(CAS 79617−27−9、Chem−Impex、5g、29.5mmol)のCHCl(30mL)+DIEA(15mL,88.5mmol)中溶液にトリチルブロミド(10g、32.4mmol)/CHCl(30mL)を添加漏斗から滴下で0℃にて加えた。この反応混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌し、そうして水(2×10mL)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を濃厚な油状物として得たが、これは、真空で白色の結晶質物質に固化した。この固形物をエチルエーテルで処理し、30分間超音波処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄して、不純物を含まない生成物(14−2)(8g、21.3mmol、72%収率、分子量375.5)を白色の固形物として得た。
(2S,3R)−メチル3−アジド−2−(トリチルアミノ)ブタノアート(14−3)
窒素下の0℃にある化合物(14−2)(6g、16mmol)、PPh(4.2g、16mmol)のCHCl(30mL)中混合物に撹拌しながらジエチルアゾジカルボキシラート(DIAD)(5.2g、25.6mmol)/CHCl(5mL)をゆっくり加え、その後にジフェニルホスホン酸アジド(DPPA)/CHCl(5mL)を加えた。この反応混合物を室温まで昇温させた。室温にて一晩撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をヘキサン/EtOAcで溶離するISCOシステムのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(14−3)(2.9g、およそ7.2mmol、45%分子量400.5)を黄色の油状物(NMRは、生成物中にはDIADがあることを示した)として得た。
(2S,3R)−メチル2−アミノ−3−アジドブタノアート(14−4)
化合物(14−3)(2.9g)のCHCl(10mL)+HCl(5mL、4 M/ジオキサン)中混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をヘキサンで処理した。生成した懸濁液を濾過して、所望の生成物(14−4)(600mg、52%)を白色の固形物として得た。(別の方法として、化合物(14−3)をTHF(1g:8mL)に溶解することができ、0℃にてHCl 2M(3当量)/エーテルを加えらることができる。反応を昇温させ、およそ3時間後には完結する。この反応混合物をエーテルで希釈して生成物をHCl塩として沈殿させることができ、これを濾過し、エーテルで洗浄する。真空で乾燥した後、得られた白色の粉末はきわめて純粋であり、約86%収率、分子量158.2の遊離塩基及び194.2の1 HCl塩が得られる。さらなる精製は必要とされない。)
(2S,3R)−3−アジド−2−Boc−アミノ−酪酸メチルエステル(14−5)
ジ−tert−ブチルジカルボナート(810mg、3.7mmol)、(2S,3R)−2−アミノ−3−アジド−酪酸メチルエステルヒドロクロリド(化合物14−4)(660mg、3.38mmol)及びDIEA(645μL、3.7mmol)のi−PrOH(10mL)中溶液を周囲温度に10時間維持した。この反応混合物を真空で蒸発させた。この残留物を水(4mL)に溶解させ、ヘキサン/エーテル(1:1)(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml(EtOAc);移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜50%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、化合物(14−5)(564mg、2.2mmol、65%収率、分子量258.3)を無色の油状物として得た。(別の方法として、反応を、1.2当量BocO+2.5当量DIEA/ACN(1g(14−5)/30mL ACN)を用いて行うこともできる。一晩撹拌した後、この反応物を濃縮し、10〜15%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを集めて、98%収率、>98%純度を透明な油状物として得た。
(2S,3R)−3−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル(14−6)
化合物(14−5)(786mg、3.05mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、その後にPd/C(5重量%、200mg)を加えた。この反応混合物を周囲温度での水素化(Parr装置、80psi)に40分間付した。固体触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、化合物(14−6)(682mg、96%収率、分子量232.3)を無色の油状物として得た。
(2S,3R)−2−Boc−アミノ−3−Fmoc−アミノ酪酸メチルエステル(14−7)
化合物(14−6)(682mg、2.94mmol)及びFmoc−OSu(1.04g、3.08mmol)のアセトン(5ml)中混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物をEtOAc(50ml)に溶解させ、5%NaHCO(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で蒸発させた。この残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml(EtOAc);移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜45%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、化合物(14−7)(1.10g、2.4mmol、82%収率、分子量454.5)を無色の油状物として得た。この油状物は真空下にある間に固化した。(別の方法として、溶媒として、アセトンの代わりにTHFを用いてもよい。また、反応を促進させるために1当量のDIEAを用いることが推奨される。DIEAは、Fmoc試薬の後に反応に加える。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1Mシトラート又は5%NaHSO、水、5%NaHCO、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で蒸発させることができる。25%EtOAc/ヘキサンで溶離する標準的なシリカカラム精製を行って、99%純度及び91%収率を得ることができる。)
(2S,3R)−2−アミノ−3−Fmoc−アミノ酪酸メチルエステルヒドロクロリド(14)
窒素下の周囲温度にて化合物(14−7)(1.10g、2.42mmol)を4N HCl/ジオキサン(8ml)に20分間溶解させた。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、その沈殿物を濾過し、エーテル(3×10mL)で洗浄した。 化合物(14)を真空で乾燥させて、その塩酸塩(840mg、2.15mmol、89%、分子量354.4遊離塩基、HCl塩390.4)を白色の固形物として得た。[M+H]=355.0。肘時間:4.11分 [Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/12分の勾配溶離、検出254nm]。
代替中間体009の合成
Figure 2010530372
(E)−メチル4−(2−ヨードビニル)ベンゾアート(1)
0℃の窒素下で無水塩化クロム(8.9g、73mmol、8当量)を100mL THFに溶解させた。トリヨードメタン(14.4g、37mmol、4当量)/150mL THFを滴下で10分で加えた。そのあと化合物(1S)(1.5g、9.1mmol、1当量)/20mL THFを滴下で加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌し、そのあと室温でさらに1時間撹拌した。この混合物を氷で冷やした水に注ぎ入れて、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を20%NaS2O水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(NaSO)。この粗製の生成物をEtOAc/石油エーテル(0〜2%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物(1)(2.2g、85%)を得た。MS (m/z):[M+H]=289.7。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):3.92 (s, 3H), 7.01〜7.05 (d, 1H), 7.33〜7.34 (d, 1H), 7.35〜7.36 (d, 1H), 7.44〜7.49 (d. 1H), 7.97〜7.98 (d, 1H), 7.99〜8.00 (d, 1H)。
(E)−メチル4−(4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)ベンゾアート(2)
窒素下の室温にて化合物(1)(2g、6.9mmol、1当量)、ジイソプロピルアミン(0.7g、6.9mmol、1当量)及びPdCl(PPh(0.24g、0.34mmol、0.05当量)を20mLのトリエチルアミンに溶解させた。この混合物を15分間撹拌し、その後に化合物(004)(1.4g、6.9mmol、1当量)を加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。この反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。このあと、この残留物を100mLのEtOAcで希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をEtOAc/石油エーテル(0〜10%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物(2)(1.5g、60%)を得た。MS(m/z):[M+H]=362。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):2.32〜2.34 (d, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.54〜3.57 (t, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.77〜6.82 (d. 1H), 7.13〜7.18 (d, 1H), 7.32〜7.34 (d, 2H), 7.43〜7.45 (d, 2H), 7.68〜7.71 (d, 2H), 7.90〜7.93 (d, 2H)。
(E)−4−(4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)安息香酸(009)
室温にて化合物(2)(1.5g、4.2mmol、1当量)を溶媒(THF:MeOH:HO=1:1:1、20mL)に溶解させた。このあと、水酸化リチウム(0.35g、6.4mmol、2当量)を加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。酢酸によりpHを7に調整した。この混合物を1時間撹拌した。この固形物を濾過し、水(20mL)、エーテル20mLで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物(009)(0.9g、62%)を得た。MS(m/z):[M+H]=348。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):2.32〜2.35 (t, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.54〜3.57 (t, 4H), 6.75〜6.80 (d. 1H), 7.12〜7.18 (d, 1H), 7.32〜7.35 (d, 2H), 7.43〜7.45 (d, 2H), 7.66〜7.68 (d, 2H), 7.88〜7.91 (d, 2H)。
代替中間体(011)の合成
Figure 2010530372
(4−ヨードフェニル)メタノール(2)
化合物(1)(50g、0.21mol、1.0当量)のメタノール(500mL)溶液にNaBH(20.5g、0.5mol、2.5当量)をゆっくり10℃下で1時間かけて加え、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水(300mL)でクエンチし、そしてEtOAc(300mL×3)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物(2)(49g、97%)を得た。
Tert−ブチル(4−ヨードベンジルオキシ)ジメチルシラン(3)
化合物(2)(9g、38.5mmol、1.0当量)、TBSCl(5.8g、38.5mmol、1.0当量)及びイミダゾール(5.3g、77mmol、2.0当量)のDMF(18mL)中溶液を45℃にて2時間撹拌した。この反応混合物をCHCl(200mL)で希釈し、水(200mL×3)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を高真空下で一晩乾燥させて、標題の化合物(3)(11.6g、87%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 4.64 (s, 2H), 7.09〜7.11 (d. 2H), 7.66〜7.69 (d, 2H)。
Tert−ブチルジメチル(4−((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルオキシ)シラン(4)
窒素下で、エチニルトリメチルシラン(3.929g、37mmol、1.1当量)を化合物(3)(11.6g、33.4mmol、1.0当量)、PdCl(PPh(2.345g、3.34mmol、0.1当量)、CuI(0.636g、3.34mmol、0.1当量)及びi−Pr2NH(10.05mL)のTHF(無水、200ml)中溶液に室温にて加えた。この混合物を周囲温度にて3時間反応させた。次いで、沈殿物を単離した。この濾過ケイキをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(300mL)に溶解させ、水(50ml)、1M HCl水溶液(50ml)、水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル0〜2%)により精製して、標題の化合物(4)(9.2g、87%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):0.10 (s, 6H), 0.26 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.23〜7.26 (d. 2H), 7.42〜7.44 (d, 2H)。
Tert−ブチル(4−エチニルベンジルオキシ)ジメチルシラン(5)
化合物(4)(5.2g、16.4mmol、1.0当量)のメタノール(100mL)中溶液にKOH/メタノール(0.457g/5mL)でゆっくり10℃以下で処理し、次いでこの混合物を周囲温度で5分間反応させた。この反応混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させた。有機層を5%NaCO水溶液(50ml×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物(5)(4g、99%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 4.09 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 7.26〜7.29 (d. 2H), 7.41〜7.43 (d, 2H)。
(E)−メチル4−(4−(4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)ベンゾアート(010)
窒素下で,(E)−メチル4−(2−ヨードビニル)ベンゾアート(1g、3.47mmol、1.0当量)を化合物(5)(0.855g、3.47mmol、1.0当量)、PdCl(PPh(0.244g、0.347mmol、0.1当量)、CuI(0.066g、0.347mmol、0.1当量)及びi−Pr2NH(2mL)のTHF(無水、10mL)中溶液に室温にて加えた。この混合物を周囲温度で3時間反応させた。このあと、沈殿物を濾過した。この濾過ケイキをEtOAcで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(30ml)に溶解させ、水(10ml)、1M HCl水溶液(10ml)、水(10ml×2)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル0〜3%)により精製して、目的の化合物(010)(9.2g、86.6%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-CDCl3):0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.46〜6.52 (d. 1H), 7.01〜7.07 (d, 1H), 7.26〜7.31 (t, 2H), 7.43〜7.49 (m, 4H), 7.99〜8.02 (t,. 2H)。
(実施例31)
ステップ1
Figure 2010530372
エチル4−ヨード−ベンゾアート(2.43g、8.81mmol)及びプロパルギルアルコール(543.3mg、9.69mmol)のTHF(35mL)中溶液を窒素で30分間パージし、その後にPdCl(PPh(74mg、0.106mmol)及びCuI(40mg、0.212mmol)を加えた。この反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(1.34g、13.22mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、N下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を濃縮した。この残留物を水(200mL)で処理し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×2)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(NaSO)。この粗製の生成物をEtOAc/ヘキサン(0〜50%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、1.53g(85%収率)の生成物(20)を得た。
デス・マーチン試薬(4.78g、11.25mmol)を化合物(20)(1.53g、7.5mmol)のCHCl(20mL)中溶液に0℃にて加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。この反応混合物をCHCl(200mL)で希釈し、NaHCO(飽和)でpH=7まで塩基性化し、そのあと水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をEtOAc/ヘキサン(0〜40%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(21)(1.24g、81.8%)を得た。
ステップ2
Figure 2010530372
p−トルエンスルホン酸(721mg、12%HOAc溶液)を4−ブロモメチル−ベンズアルデヒド(1g、5.03mmol)及びエチレングリコール(623mg、10.06mmol)のベンゼン(30mL)溶液に加えた。この反応物を還流しながら一晩加熱した。室温まで冷却させて、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をEtOAc/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(22)(1.13g、92.8%)を得た。
トリフェニルホスフィン(1.34g、5.11mmol)を化合物(22)(1.13g、4.65mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に加えた。この反応物を70℃に4時間加熱した。室温まで冷却させた後、この有機溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この残留物に激しく撹拌しながらジエチルエーテル(50mL)を加えて、ウィティッヒ塩を沈殿させた。濾過の後、回収された固形物をエーテル(3×50mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物(23)(2g、85%収率)を得た。
ステップ3
Figure 2010530372
化合物(23)(1.36g、2.69mmol)のDCM(10ml)中溶液にDIPEA(694mg、5.38mmol)を加えた。この反応混合物を室温にて10分間撹拌し、その後に化合物(21)(544mg、2.69mmol)のDCM(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(100ml)で処理し、水(2×100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をシリカゲル(0〜20%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物(24)(600mg、63.9%)を得た。
ステップ4
Figure 2010530372
化合物(24)(718mg、2.35mmol)のTHF(6mL)+HOAc(6ml)中溶液にNaBHCN(211mg、3.55mmol)を加えた。この反応物を室温にて30分間攪拌した。この反応混合物をこのあと減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc(200mL)で希釈し、NaHCO(飽和)でpH=8まで処理した。分離させた後、水層をEtOAc(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層をHO(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。ロータリーエバポレーターにより濃縮し、この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物(25a)(300mg)及び(25b)(187.5mg)を67%全体収率で得た。
ステップ5
Figure 2010530372
化合物25(300mg、0.98mmol)+DIPEA(158mg、1.23mmol)のDCM溶液(5mL)を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(124mg、1.08mmol)を加えた。この反応物を室温まで昇温させ、30分間攪拌した。モルホリン(171mg、1.96mmol)を反応に加え、室温にて2時間撹拌した。EtOAc(200ml)で希釈し、反応混合物をHO(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。減圧下で濃縮し、粗製の生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物(27)(345mg)を94%収率で得た。
ステップ6
Figure 2010530372
化合物(27)の調製の合成手順に従って化合物(26)(244mg、0.8mmol)、MsCl(80.5mg、0.88mmol)、モルホリン(106mg、1.22mmol)及びDIPEA(100mg、0.88mmol)で所望の生成物(28)(284mg、95%)を調製した。
ステップ7
Figure 2010530372
化合物(27)(345mg、0.92mmol)のTHF/MeOH/HO(1:1:1)混合溶液(6ml)にLiOH(44mg、1.84mmol)を加えた。反応を室温で撹拌した。反応にpH=7までHOAcを加えた。反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をCHCN(1ml)+HO(2ml)に再溶解させ、凍結乾燥機で乾燥させて、粗製生成物(29)(482mg、66%純度、100%収率)を得た。
ステップ8
Figure 2010530372
化合物(29)の調製の合成手順に従って化合物(28)(284mg、0.76mmol)、LiOH(36mg、1.52mmol)で所望の生成物(30)(374mg、76%純度、100%収率)を調製した。
ステップ9
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(29)(100mg、0.29mmol)、L−トレオニンメチルエステル(88mg、0.44mmol)、HATU(176mg、0.46mmol)及びDIPEA(187mg、1.45mmol)/DMF(2mL)を反応させることにより所望の生成物(31)(65mg、48%、MS=463.1)を調製した。
ステップ10
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(29)(100mg、0.29mmol)、メチル3−Boc−2、3−ジアミノプロパノアート(112mg、0.44mmol)、HATU(176mg、0.46mmol)及びDIPEA(187mg、1.45mmol)/DMF(12mL)を反応させることにより所望の生成物(32)(100mg、63%、MS=548.1)を調製した。
ステップ11
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(30)(100mg、0.29mmol)、L−トレオニンメチルエステル(88mg、0.44mmol)、HATU(176mg、0.46mmol)及びDIPEA(187mg、1.45mmol)/DMF(2mL)を反応させることにより所望の生成物(33)(70mg、52%、MS=463.1)を調製した。
ステップ12
Figure 2010530372
化合物(7)の調製の合成手順に従って化合物(30)(100mg、0.29mmol)、メチル3−Boc−2、3−ジアミノプロパノアート(112mg、0.44mmol)、HATU(176mg、0.46mmol)及びDIPEA(187mg、1.45mmol)/DMF(12mL)を反応させることにより所望の生成物(34)(90mg、56.7%、MS=548.1)を調製した。
ステップ13
Figure 2010530372
化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(31)(65mg、0.14mmol)とNHOH.HCl(96.6mg、1.4mmol)とNaOMe(115mg、2.1mmol)/MeOH(5ml)とを反応させることにより所望の生成物(35)(20mg、14.9%、MS=464.1)を調製した。
ステップ14
Figure 2010530372
化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(32)(100mg、0.182mmol)とNHOH.HCl(126mg、1.8mmol)とNaOMe(148.5mg、2.7mmol)/MeOH(5mL)とを反応させることにより所望の生成物(36)(30mg、30%、MS=464.1)を調製した。
ステップ15
Figure 2010530372
化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(33)(70mg、0.152mmol)とNHOH.HCl(104mg、1.52mmol)とNaOMe(125mg、2.28mmol)/MeOH(5ml)とを反応させることにより所望の生成物(37a)(20mg、28.4%、MS=464.1)を調製した。
ステップ16
Figure 2010530372
化合物(8)の調製の合成手順に従って化合物(34)(90mg、0.164mmol)とNHOH.HCl(114mg、1.65mmol)とNaOMe(136.1mg、2.47mmol)/MeOH(5ml)とを反応させることにより所望の生成物(37b)(40mg、44.5%、MS=548.1)を調製した。
ステップ17
Figure 2010530372
化合物(36)(30mg、0.055mmol)のCHCl(1ml)中溶液にHCl(1ml、4N/ジオキサン)を加えた。この反応混合物を室温にて2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この固体残留物を分取HPLCにより精製して、化合物(38)(10mg、40%収率、MS=449.1)をTFA複塩として得た。
ステップ18
Figure 2010530372
化合物(37b)(40mg、0.073mmol)のCHCl(1ml)中溶液にHCl(1ml、4N/ジオキサン)を加えた。この反応混合物を室温にて2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この固体残留物を分取HPLCにより精製して、化合物(39)(15mg、45.8%収率、MS=449.1)をTFA複塩として得た。
ステップ19
Figure 2010530372
所望の生成物(40)及び(41)は上述の合成手順に従って合成され得る。
(実施例32)
Figure 2010530372
ステップ1
Figure 2010530372
NaBH(OAc)(2.28g、0.76mmol)を0℃にて4−エチリニル−ベンジルアルデヒド(1.0g、7.69mmol)及びモルホリン(462mg、5.37mmol)のTHF(20mL)中溶液に加えた。この反応混合物をこのあと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。溶媒を除去し(RV)、この残留物をEtOAc(2×)でNaHCO水溶液(pH=8〜9)から抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、乾固まで濃縮した(RV)。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM 0〜50%)により化合物(40)(1.31g、84.8%収率、M+H=202.0)を得た。
ステップ2
Figure 2010530372
メチル4−ホルミルベンゾアート(1g、6.09mmol)+p−TSA(12%/AcOH、104mg、0.609mmol)のベンゼン溶液(50mL)を還流で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、EtOAc(200ml)で希釈し、水(200mL×2)及びブライン(200mL)で洗浄した。この粗製の生成物をEtOAc/ヘキサン(0〜50%)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物(41)(1.1g、87%)を得た。
ステップ3
Figure 2010530372
0℃にてNaHMDSを化合物(40)のTHF中溶液に加えた。この反応物を1時間撹拌し、その後に化合物(41)/THFを0℃にて加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。この反応混合物をNHCl(飽和)で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
さらなるステップ
Figure 2010530372
(実施例33)
Figure 2010530372
(実施例34)
Figure 2010530372
(実施例35)
Figure 2010530372
(実施例36)
Figure 2010530372
以下の化合物は、この(及び上述の)実施例に記載したようにして合成され得る。
Figure 2010530372
(実施例37A及び37B)
Figure 2010530372
(実施例38)
Figure 2010530372
(実施例39)
Figure 2010530372
以下の化合物は、この実施例に記載したようにして合成され得る。
Figure 2010530372
(実施例40)
Figure 2010530372
(実施例41)
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−[1−(4−ホルミル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸メチルエステル(1)の合成
4−(4−メトキシカルボキシフェニル)ピペリジンHCl(256mg、1.0mmol)、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(105μL、1.0mmol)及びKCO(250mg、1.8mmol)のDMF(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を水(30ml)で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、水(20ml)及びエーテル(20ml)で洗浄し、そして一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(1)(203mg、63%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]324.3(C2021NO+H、324.41必要)。
4−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸メチルエステル(2)の合成
化合物(1)(200mg、0.62mmol)、NaBH(OAc)(158mg、0.75mmol)及びモルホリン(60μL、0.68mmol)のDCM(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(225mg、92%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]308.1(C2430+H、395.53必要)。
4−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(225mg、0.57mmol)及び1M NaOH水溶液(10ml、10mmol)のジオキサン(6ml)中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液でpHおよそ6に酸性化した。揮発性の溶媒を真空で蒸発させた。生成した沈殿物を濾過し、水(10ml)及び冷エーテル(5mL)で洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の二塩酸塩(211mg、89%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]381.4(C2328+H、381.50必要)。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{4−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)(70mg、0.15mmol)、HATU(63g、0.17mmol)及びDIEA(131μL、0.75mmol)のDMF(800μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(37mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(73mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]496.3(C2837+H、496.63必要)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド(41−5)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(63mg、0.9mmol)のMeOH(2ml)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(308μL、4.5mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物4(73mg、0.15mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(41−5)の二トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]497.7(C2736+H、497.62必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例42)
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1)の合成
N−Boc−4−(4−カルボキシフェニル)ピペリジン(305mg、1.0mmol)及び1M BH THF(3.1ml、3.1mmol)のTHF(3ml)中溶液を一晩周囲温度の窒素下に維持した。反応物を5%NHCl水溶液(5ml)でクエンチし、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層を5%NaHCO(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(1)(272mg、93%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]292.3(C1725NO+H、292.40必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2)の合成
化合物(1)(272mg、0.93mmol)とDIEA(198μL、1.14mmol)のDCM(5ml)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(87μL、1.12mmol)を加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、その後にDIEA(179μL、1.1mmol)とモルホリン(90μL、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、EtOAc(80ml)で希釈した。有機層を5%NaHCO(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(315mg、94%)を茶色っぽい油状物として得た。LC−MS[M+H]361.4(C2132+H、361.51必要)。
4−(4−ピペリジン−4−イル−ベンジル)−モルホリン(3)の合成
化合物(2)(315mg、1.13mmol)、TFA(3ml、40mmol)のDCM(3ml)中溶液を周囲温度に3時間維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。生成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(3)の二塩酸塩(281mg、91%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]261.1(C1624O+H、261.39必要)。
4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)(261mg、0.78mmol)、4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(388mg、2.16mmol)、Cu(OAc)(216mg、1.19mmol)、モレキュラーシーブ(4Å、200mg)及びEtN(750μL、5.6mmol)のDCE(5ml)中混合物を一晩窒素下の周囲温度で撹拌した。生成した沈殿物を濾過した。濾液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;10%B〜60%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をEtOAc(25ml)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で抽出し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)(24mg、6%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]394.8(C2430+H、395.53必要)。
4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−安息香酸(5)の合成
化合物(4)(24mg、0.06mmol)及び1M NaOH水溶液(500μL、0.5mmol)のジオキサン(500μl)中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液でpHおよそ2まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水(10mL)で洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質(5)の二塩酸塩(24mg、88%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]381.4(C2328+H、381.50必要)。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(6)の合成
化合物(5)(24mg、0.053mmol)、HATU(25g、0.066mmol)及びDIEA(52μL、0.3mmol)のDMF(600μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(14mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(6)(26mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]496.4(C2837+H、496.63必要)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ベンズアミド(42−7)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(24mg、0.34mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(117μL、0.51mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(6)(26mg、0.053mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物42−7の二トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]497.5(C2736+H、497.62必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例43)
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ホルミル−フェニル)−ピペラジン−−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1)の合成
4−(tert−ブチル−1−ピペラジン−カルボキシラート(556mg、3.0mmol)、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(315μL、3.0mmol)及びKCO(514mg、3.7mmol)のDMF(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を水(20ml)、1M HCl水溶液(20ml)、水(20ml×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をヘキサンで粉砕させた。生成した沈殿物を濾過し、一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(1)(342mg、39%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]291.2(C1622+H、291.38必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペラジン−−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2)の合成
化合物(1)(342mg、1.18mmol)、NaBH(OAc)(300mg、1.42mmol)及びモルホリン(113μL、1.3mmol)のDCM(5ml)中混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(408mg、96%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]361.9(C2031+H、362.50必要)。
4−(4−ピペラジン−1−イル−ベンジル)−モルホリン(3)の合成
化合物(2)(408mg、1.13mmol)、TFA(5ml、68mmol)のDCM(5mL)中溶液を周囲温度に40分間維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を1M NaOH水溶液(10mL)に溶解させ、EtOAc(30ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(3)(212mg、72%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]262.3(C1523O+H、262.38必要)。
4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)(140mg、0.54mmol)、メチル4−フルオロベンゾアート(76μL、0.59mmol)及びDIEA(141μL、0.81mmol)のDMSO(2mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、160℃)で2時間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(30ml)で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、EtOAc(100ml)に溶解させた。溶液を5%NaHCO水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(98mg、46%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]396.2(C2329+H、396.52必要)。
4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸(5)の合成
化合物(4)(98mg、0.57mmol)及び1M NaOH水溶液(2ml、2mmol)のジオキサン(2mL)中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液でpHおよそ6まで酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;0%B〜45%B/72分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(5)の三塩酸塩(30mg、24%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]382.6(C2227+H、382.49必要)。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(6)の合成
化合物(5)(30mg、0.06mmol)、HATU(25g、0.066mmol)とDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(500μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(14mg、0.084mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(6)(30mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]479.0(C2736+H、497.62必要)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド(43−7)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(63mg、0.36mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(123μL、0.36mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(6)(30mg、0.06mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(43−7)の三トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]498.3(C2635+H、498.61必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
以下の化合物は、この実施例に記載したようにして合成され得る。
Figure 2010530372
(実施例44)
Figure 2010530372
(実施例45)
Figure 2010530372
(実施例46)
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルスルファニル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(1)の合成
(4−(モルホリノメチル)フェニル)メタノール(207mg、1.0mmol)とDIEA(192μL、1.1mmol)のDCM(3mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(94μL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃に1時間維持し、その後にDIEA(192μL、1.1mmol)とメチル−4−メルカプトベンゾアート(185mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を周囲温度に40分間維持し、EtOAc(80ml)で希釈した。有機層を5%NaHCO(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物(1)をそのまま次の変換に用いた。LC−MS[M+H]358.1(C2023NOS+H、358.49必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルスルファニル)−安息香酸(2)の合成
化合物(1)(1.0mmol)のジオキサン(1ml)溶液に1M NaOH水溶液(1.5ml、1.5mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、1M HCl水溶液でpHおよそ5まで酸性化した。溶媒を蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜50%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(2)の塩酸塩(161mg、54%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]344.1(C1921NOS+H、344.46必要)。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(3)の合成
化合物(2)(34mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)及びDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(800μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(18mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(3)(40mg、98%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]459.2(C2430S+H、459.59必要)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルスルファニル)−ベンズアミド(46−4)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(19mg、0.27mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(94μL、0.41mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(3)(40mg、0.09mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(46−4)のトリフルオロ酢酸塩(25.8mg、50%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]460.2(C2329S+H、460.58必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
化合物(5)及び(6)
化合物(5)及び(6)は、ジクロロメタン中でのオキソン酸化を用いて化合物4から合成され得る。
(実施例47)
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルスルファニル)−ベンズアミド−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ヨード−ベンジル)−モルホリン(1)の合成
モルホリン(353μL、4.06mmol)のDMSO(5mL)中溶液に4−ヨードベンジルブロミド(402mg、1.35mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を5%NaHCO(100mL)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層をブライン(30ml)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(344g、84%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]304.1(C1114INO+H、304.15必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(2)の合成
化合物(1)(260mg、0.86mmol)、メチル−4−メルカプトベンゾアート(159mg、0.94mmol)、CuI(16.3mg、0.086mmol及びKCO(237mg、1.72mmol)のNMP(2mL)中混合物を撹拌し、マイクロ波オーブン(最大出力250W、160℃)で40分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、5%NaHCO水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物(2)(289mg、98%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]344.3(C1921NOS+H、344.46必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルスルファニル)−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(289mg、0.84mmol)のジオキサン(500μl)中溶液に1M NaOH水溶液(1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度に1.5時間維持し、1M HCl水溶液でpHおよそ5に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=10ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜50%B/72分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(3)の塩酸塩(77mg、25%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]330.1(C1819NOS+H、330.43必要)。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルスルファニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)(33mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)及びDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(800μl)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後に化合物H−Thr−OMeヒドロクロリド(18mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(80ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(39mg、98%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]445.3(C2328S+H、445.56必要)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルスルファニル)−ベンズアミド(47−5)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(39mg、0.54mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(188μL、0.81mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(0.09mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(47−5)のトリフルオロ酢酸塩(25.8mg、52%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]446.2(C2227S+H、446.55必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
化合物(6)
化合物(6)は、中でのオキソン酸化を用いて化合物(5)から合成され得る。
(実施例48)
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−安息香酸メチルエステル(1)の合成
4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(304mg、2.0mmol)、メチル4−(ブロモメチル)−ベンゾアート(229mg、1.0mmol)、Pd(PPh(12mg、0.01mmol)及び1M KCO水溶液(400μl)のACN(800μl)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、160℃)で7分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5%NaHCO水溶液(30ml)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(1)(224mg、88%)を黄色の油状物として得た。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−安息香酸メチルエステル(2)の合成
化合物(1)(204mg、0.8mmol)とDIEA(191μL、1.1mmol)のDCM(2mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(86μL、1.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃に1時間維持し、その後にDIEA(191μL、1.1mmol)及びモルホリン(131μL、1.5mmol)を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、EtOAc(80ml)で希釈した。有機層を5%NaHCO(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=15ml/分;注入体積1.0ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;15%B〜70%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をEtOAc(25ml)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(20ml)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(2)(73mg、28%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]326.3(C2023NO+H、326.42必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(73mg、0.22mmol)のジオキサン(500μl)中溶液に1M NaOH水溶液(1.5ml、1.5mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度に維持し、1M HCl水溶液でpHおよそ5まで酸性化した。溶媒を蒸発させた。残留物をDMSO(1mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−A C−18カラム(30×100mm);流量=15ml/分;注入体積1ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜50%B/70分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。この残留物をi−PrOH(15mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。得られた残留物をi−PrOH(5mL)に溶解させ、1M HCl/エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、目的生成物(3)の塩酸塩(38mg、50%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]312.4(C1921NO+H、312.39必要)。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)(31mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)及びDIEA(63μL、0.36mmol)のDMF(800μl)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後にH−Thr−OMeヒドロクロリド(18mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(31mg、82%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]427.1(C2430+H、427.53必要)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−ベンズアミド(48−5)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(15mg、0.22mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(75μL、0.33mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物4(31mg、0.07mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(48−5)のトリフルオロ酢酸塩(18.8mg、50%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]428.1(C2329+H、428.51必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例49)
Figure 2010530372
(実施例50A及び50B)
Figure 2010530372
(実施例51)
Figure 2010530372
(実施例52)
Figure 2010530372
(実施例53)
Figure 2010530372
(実施例54)
Figure 2010530372
(実施例55)
Figure 2010530372
(実施例56)
Figure 2010530372
(実施例57)
Figure 2010530372
(実施例58)
Figure 2010530372
(実施例59)
(S)−3−アミノ−N−ヒドロキシ−2−(7−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンアミド(59−8)
Figure 2010530372
2−アミノ−4−ヨード安息香酸(2)
2−アミノ−4−ブロモ安息香酸(1)(2.15g、10mmol)の脱気されたDMF(25ml)、CuI(3.80g、20mmol)及びKI(8.8g、50mmol)中溶液を密封試験管中で18時間130℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、固形物を濾別した。この濾液を乾固まで濃縮し、この残留物を酢酸エチル(400ml)+水(100ml)中で撹拌し、その有機層を取り出し、濃縮した。この粗製の生成物をこのあとシリカゲルカラムで精製し、(2)(0.98g)を得た。
(S)−メチル2−(2−アミノ−4−ヨードベンズアミド)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(4)
2−アミノ−4−ヨード安息香酸(2)(0.98g、3.37mmol)、DAPヒドロクロリドメチルエステル(化合物3)(0.952g、3.74mmol)、DIEA(2mL、過剰)のアセトニトリル(26mL)中溶液にHATU(1.42g、3.74mmol)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、濃縮した。この粗製の生成物酢酸エチル(200mL)で抽出し、濃縮して、(4)を得、そのまま次のステップで用いた。
(S)−メチル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(7−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパノアート(5)
化合物(4)(1.42g)を24時間120℃のニートなトリエチルオルトホルマート(18mL)中で加熱した。過剰トリエチルオルトホルマートを減圧下で除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムで精製して、化合物(5)(0.48g)を得た。
(S)−メチル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(7−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパノアート(7)
CuI(15mg)及びPdCl(PPh(21mg)を(S)−メチル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(7−ヨード−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパノアート(5)(0.48g、1.01mmol)、ジイソプロピルアミン(2mL)及び4−(4−エチニルベンジル)モルホリン(6)(0.21g、1.05mmol)の脱気されたTHF(10ml)溶液に加え、1時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、化合物(7)(0.521g)を得た。
(S)−3−アミノ−N−ヒドロキシ−2−(7−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンアミド(59−8)
化合物(7)(0.18g、0.338mmol)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(118mg、1.69mmol)のメタノール(10ml)中撹拌溶液に、KOH(113mg、2mmol)を加えて、30分間攪拌した。過剰の溶媒を除去し、粗製生成物を希AcOH(10%)で酸性化し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル中でHClガスを用いてBOC基を脱保護した後、HPLCを用いて粗製生成物を精製して、化合物(59−8)を得た。[M+H]=448。
(実施例60)
N−ヒドロキシ−2−イソプロピル−N’−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−フェニル]−マロンアミド
Figure 2010530372
2−(4−ヨード−フェニルカルバモイル)−3−メチル−酪酸(1)の合成
イソプロピルマロン酸(613mg、4.2mmol)及びDIC(330μL、2.1mmol)のクロロホルム(2mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後に4−ヨードアニリン(438mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間周囲温度にて撹拌し、EtOAc(150ml)で希釈した。溶液を水(30ml×2)及びブライン(30ml)で抽出し、そしてMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDCM(2mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、80g、Teledyne Isco);流量=60ml/分;注入体積2.5ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜60%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(1)(89mg、13%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]348.1(C1214INO+H、348.16必要)。
2−(4−ヨード−フェニルカルバモイル)−3−メチル−酪酸メチルエステル(2)の合成
化合物(1)(89g、0.26mmol)及びHCl(濃、500μl)の2,2−ジメトキシプロパン(2.0ml、16mmol)中溶液を一晩周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を2回繰り返した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(2)の塩酸塩(84mg、99%)を白色の非晶質固形物として得た。LC−MS[M+H]361.9(C1316INO+H、362.19必要)。
2−[4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−フェニルカルバモイル]−3−メチル−酪酸メチルエステル(3)の合成
化合物(2)(84mg、0.23mmol)、4−エチニルベンズアルデヒド(36mg、0.28)、Ph3P(6mg、0.23mmol)及びジ−イソプロピルアミン(400μl)のTHF(無水、800μl)中溶液を乾燥窒素で2分間パージし、その後にPdCl(PPh(5mg、0.007mmol)とCuI(3mg、0.014mmol)の混合物を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で10分間照射し、周囲温度まで冷却させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(80mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(3)(82mg、99%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]364.2(C2221NO+H、364.43必要)。
3−メチル−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−フェニルカルバモイル]−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)(82mg、0.23mmol)、AcOH(52μL、0.92mmol)及びモルホリン(30μL、0.35mmol)のDCE(1mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(98mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(4)(98g、98%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]435.0(C2630+H、435.55必要)。
N−ヒドロキシ−2−イソプロピル−N’−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−フェニル]−マロンアミド(60−5)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(97mg、1.38mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(473μL、1.8mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(98mg、0.23mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(60〜5)のトリフルオロ酢酸塩(12mg、9.4%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]436.0(C2529+H、436.54必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例61)
Figure 2010530372
(実施例62)
(R)−N−ヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イル−メチル−フェニルエチニル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−フェニルプロピオンアミドの合成
Figure 2010530372
4−(4−ブロモ−ベンジル)−モルホリン(1)の合成
モルホリン(2.61ml、30mmol)のDMSO(25mL)中溶液に4−ブロモベンジルブロミド(2.5g、10mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(2.27g、87%)を白色の固形物として得た。
4−(4−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル)−モルホリン(2)の合成
化合物(1)(2.27g、8.9mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.0g、10mmol)、PPh(262mg、1mmol)及びジプロピルアミン(5ml、36.5mmol)のDMF(10mL)中溶液にPdCl(PPh(130mg、0.18mmol)とCuI(100mg、0.5mmol)の混合物を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で25分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を5%NaHCO水溶液(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.36g、97%)を褐色の油状物として得た。LC−MS[M+H]274.1(C1623NOSi+H、274.46必要)。
4−(4−エチニル−ベンジル)−モルホリン(3)
化合物(2)(2.36g、8.6mmol)のDCM(3mL)中溶液にTFA(10ml、135mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間周囲温度に維持した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(15mL)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Nanosyn−Pack Microsorb 100−10 C−18カラム(50×300mm);流量=50ml/分;注入体積18ml;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;5%B〜20%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をエーテル(100ml)に溶解させ、1M NaOH水溶液(50ml)、その後ブライン(50ml)で洗浄した。有機層をMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)(687mg、40%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]202.4(C1315NO+H、202.28必要)。
(R)−N−ヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド(62−4)の合成
プランジャー及びプラスチック製フリットが装着された3ccプラスチック製シリンジに2−クロロトリチル−N−Fmoc−ヒドロキシルアミンレジン(50mg、0.03mmol)を入れた。レジンを10分間周囲温度のDCM(2mL)中で膨潤させた。DCMを排出させ、その後に20%ピペリジン/DMF(2ml×2×10分)で処理した。溶媒を排出させ、レジンをDCM(2ml×6×5分)で洗浄し、その後にFmoc−D−Phe−OH(47mg、0.12mmol)、HATU(46mg、0.12mmol)及びDIEA(42μL、0.24mmol)のDMF(500μl)中混合物を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで一晩周囲温度にて85rpmで撹拌されていた。溶液を排出させ、レジンをDMF(2ml×6×5分)で洗浄し、その後に20%ピペリジン/DMF(2ml×2×10分)で処理した。溶媒を排出させ、レジンをDCM(2ml×6×5分)で洗浄し、その後に化合物(3)(48mg、0.24mmol)、PdCl(PPh(20mg、0.03mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)及びジ−プロピルアミン(200μl)のDMF(400μl)中混合物を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで一晩周囲温度にて85rpmで撹拌していた。溶液を排出させ、レジンをDMF(3ml×4×5分)及びDCM(3ml×4×5分)で洗浄し、その後に80%TFA水溶液(2ml)を加えた。シリンジはオービタルシェーカーで3分間周囲温度にて85rpmで撹拌されていた。溶液を回収し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(62−4)のトリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]520.5(C2829S+Hは520.63必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.5分の勾配溶離、検出254nm]。
以下の化合物をこの実施例に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例63)
(2S,3R)−3,N−Diヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゼンスルフィニルアミノ]−ブチルアミド
Figure 2010530372
(2S,3R)−2−(4−ブロモ−ベンゼンスルフィニルアミノ)−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(1)の合成
4−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩二水和物(250mg、0.9mmol)のSOCl(3ml、41.1mmol)中溶液を3時間周囲温度に維持した。溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(8mL)に溶解させ、H−Thr−OMeヒドロクロリド(253mg、1.5mmol)と合わせ、その後に滴下でDIEA(500μL、3.0mmol)を5分間かけて加えた。周囲温度でさらに1時間撹拌した後、反応混合物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積10ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜100%B/40分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(1)(100mg、33%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]337.8(C1114BrNOS+H、337.22必要)。
(2S,3R)−2−[4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゼンスルフィニルアミノ]−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(2)の合成
化合物(1)(100mg、0.30mmol)、4−エチニルベンズアルデヒド(43mg、0.32mmol)、Ph3P(123mg、0.34)及びジ−プロピルアミン(1mL)のDMF(2mL)中溶液を乾燥窒素で5分間パージした。触媒PdCl(PPh(30mg、0.043mmol)、及びCuI(15mg、0.079mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射(最大出力250W、120℃)に15分間付した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、EtOAc(100mL)で希釈し、水(30ml)、2%HSO水溶液(30ml)、水(30ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(2)を茶色っぽい非晶質の固形物として得た。LC−MS[M+H]385.6(C2019NOS+H、386.45必要)。化合物(2)をそのまま次の変換に用いた。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゼンスルフィニルアミノ]−酪酸メチルエステル(3)の合成
化合物(2)(0.30mmol)及びモルホリン(52μL、0.6mmol)のクロロホルム(10mL)中溶液をNaBH(OAc)(100mg、0.47mmol)で窒素下の周囲温度にて5時間処理した。反応物を5%NaHCO水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をDCM(2mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積3ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜5%B/15分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(3)(92mg、33%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]457.3(C2428S+H、457.58必要)。
(2S,3R)−3,N−ジヒドロキシ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゼンスルフィニルアミノ]−ブチルアミド(4)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(84mg、1.2mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(411μL、3.15mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(3)(92mg、0.20mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(800μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、1N NaOH水溶液で中和した。有機物を真空で蒸発させた。水層をEtOAc(10mL)で抽出し、NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)の遊離塩基(4mg、4.4%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]458.1(C2327S+H、458.56必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.5分の勾配溶離、検出254nm。
(実施例64)
N−(ヒドロキシカルバモイル−ピロリジン−3−イル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾニトリル(1)の合成
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl(PPh(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
4−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニルエチニル)−ベンゾニトリル(2)の合成
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C2018O+H、303.39必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C2019NO+H、322.39必要)。
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−カルボキシ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(4)の合成
Boc−DL−ピロリジン−3−イル−酢酸(2.0g、8.6mmol)の水(2mL)中溶液に溶液のFmoc−OSu(621mg、1.84mmol)のACN(5ml)中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応物をEtOAc(50ml)で希釈した。有機層を水(30ml×2)及びブライン(30ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(4)(500mg、58%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]467.2(C2630+H、467.55必要)。
3−(アミノ−メトキシカルボニル−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(5)の合成
化合物(4)(500mg、1.07mmol)及びHCl(濃、100μl)の2,2−ジメトキシプロパン(3ml、24mmol)中溶液を一晩周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜30%B/43分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(5)の塩酸塩(300mg、67%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]381.1(C2224+H、381.46必要)。
3−{メトキシカルボニル−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)ベンゾイル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(6)の合成
化合物(3)ヒドロクロリド(110mg、0.34mmol)、HATU(136mg、0.36mmol)及びDIEA(330μL、1.9mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後に化合物5ヒドロクロリド(150mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(6)(228mg、99%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]684.6(C4241+H、684.82必要)。
N−(ヒドロキシカルバモイル−ピロリジン−3−イル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(64−7)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(140mg、0.33mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(678μL、2.0mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(6)(228mg、0.33mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(64−7)の二トリフルオロ酢酸塩(4.8mg、2.1%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]463.2(C2630+H、463.56必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例65)
N−((S)−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−イル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾニトリル(1)の合成
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)/THF(無水、360mL)中溶液にPdCl(PPh(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
4−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニルエチニル)−ベンゾニトリル(2)の合成
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C2018O+H、303.39必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C2019NO+H、322.39必要)。
4−{(S)−カルボキシ−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4)の合成
化合物(3)(110mg、0.31mmol)、HATU(136mg、0.36mmol)とDIEA(330μL、1.9mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を30分間周囲温度に維持した。H−Gly[4−Pip(Boc)]−OH(150mg、0.36mmol)及びBSA(170μL、0.7mmol)のジオキサン(1.5mL)中混合物を100℃にて10分間撹拌し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を合わせ、一晩周囲温度にて撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml)、2%HSO水溶液(20ml)、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(4)(172mg、99%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]562.2(C3239+H、562.69必要)。
(S)−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−ピペリジン−4−イル−酢酸メチルエステル(5)の合成
化合物(4)(172mg、0.31mmol)及びHCl(濃、1mL)の2,2−ジメトキシプロパン(5ml、40mmol)中溶液を60℃に3時間維持した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜20%B/30分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(5)の塩酸塩(44mg、91%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]476.4(C2833+H、476.60必要)。
N−((S)−ヒドロキシカルバモイル−ピペリジン−4−イル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(65−6)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(118mg、0.28mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(575μL、2.52mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(5)(144mg、0.28mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(65−6)の二トリフルオロ酢酸塩(11.1mg、5.6%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]477.5(C2630+H、463.56必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例66)
N−((S)−ヒドロキシカルバモイル−フェニル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾニトリル(1)の合成
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl(PPh(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
4−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニルエチニル)−ベンゾニトリル(2)の合成
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C2018O+H、303.39必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C2019NO+H、322.39必要)。
S)−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)ヒドロクロリド(143mg、0.4mmol)、HATU(152mg、0.4mmol)及びDIEA(278μL、1.6mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後にH−Phg−OMeヒドロクロリド(89mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)(181mg、97%)を褐色の非晶質固形物として得た。LC−MS[M+H]469.2(C2928+H、469.57必要)。
N−((S)−ヒドロキシカルバモイル−フェニル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(66−5)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(168mg、2.4mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(832μL、3.78mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(181mg、0.4mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(66−5)のトリフルオロ酢酸塩(143mg、8.3%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]470.2(C2827+H、470.56必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
以下の化合物をこの実施例に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例67)
N−[ヒドロキシカルバモイル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メチル]−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾニトリル(1)の合成
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl(PPh(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
4−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニルエチニル)−ベンゾニトリル(2)の合成
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C2018O+H、303.39必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C2019NO+H、322.39必要)。
[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸メチルエステル(4)の合成
化合物(3)ヒドロクロリド(110mg、0.31mmol)、HATU(167mg、0.44mmol)及びDIEA(330μL、2.0mmol)のDMF(3mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後にDL−(4−テトラヒドロピラニル)Ala−OMeヒドロクロリド(84mg、0.4mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(30ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、真空中で蒸発させ、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)(144mg、98%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]477.2(C2832+H、477.59必要)。
N−[ヒドロキシカルバモイル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メチル]−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(67−5)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(126mg、1.8mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(616μL、2.7mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(4)(144mg、0.30mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(67−5)のトリフルオロ酢酸塩(65.7mg、37%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]408.2(C2731+H、478.58必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
以下の化合物をこの実施例に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例68)
N−((S)−シクロプロピル−ヒドロキシカルバモイル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾニトリル(1)の合成
4−エチニルベンゾニトリル(2.27g、17.9mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5.40g、23.3)及びトリエチルアミン(7.0ml、2.3mmol)のTHF(無水、360mL)中溶液にPdCl(PPh(400mg、0.6mmol)とCuI(216mg、1.1mmol)の混合物を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(50ml×2)及びブライン(50ml)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩周囲温度の真空中で乾燥させて、目的物質(1)(3.75g、90%)を黄色の固形物として得た。
4−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニルエチニル)−ベンゾニトリル(2)の合成
化合物(1)(2.0g、8.6mmol)及びモルホリン(1.08ml、12.4mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.80g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。反応物を5%NaHCO水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(150ml×2)で抽出した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(2)(2.65g、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]303.2(C2018O+H、303.39必要)。
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(3)の合成
化合物(2)(2.65g、8.8mmol)及び2M LiOH水溶液(22ml、44mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、130℃)で45分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(100ml×2)で抽出した。水層を1M HClでpHおよそ3まで酸性化し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。有機層を水(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO(無水)で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(3)の塩酸塩(2.23g、71%)を黄色っぽい固形物として得た。LC−MS[M+H]322.1(C2019NO+H、322.39必要)。
(S)−アミノ−シクロプロピル−酢酸メチルエステル(4)の合成
Boc−L−シクロプロピルグリシン(97mg、0.45mmol)及びHCl(濃、500μl)の2,2−ジメトキシプロパン(5ml、40mmol)を一晩40℃に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を2回繰り返した。残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的生成物(4)の塩酸塩(73mg、98%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]130.0(C11NO+H、130.17必要)。
(S)−シクロプロピル−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酢酸メチルエステル(5)の合成
化合物(3)ヒドロクロリド(143mg、0.4mmol)、HATU(176mg、0.44mmol)及びDIEA(313μL、1.8mmol)のDMF(1mL)中溶液を10分間周囲温度に維持し、その後に化合物(4)ヒドロクロリド(73mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をDCM(1mL)に溶解させ、RediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積1.5ml;移動相A:DCM;移動相B:MeOH;勾配0〜30%B/38分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的生成物5(112mg、65%)を灰白色の粉末として得た。LC−MS[M+H]433.2(C2628+H、433.53必要)。
N−((S)−シクロプロピル−ヒドロキシカルバモイル−メチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(68−6)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(107mg、1.6mmol)のMeOH(無水、2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(534μL、2.34mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃まで冷却させ、そして化合物(5)(122mg、0.26mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後に反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(68−6)のトリフルオロ酢酸塩(39.5mg、28%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]434.3(C2527+H、434.52必要)。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例69)
Figure 2010530372
(実施例70)
Figure 2010530372
(実施例71)
Figure 2010530372
(実施例72)
Figure 2010530372
(実施例73)
Figure 2010530372
(実施例74)
Figure 2010530372
(実施例75)
Figure 2010530372
(実施例76)
Figure 2010530372
(実施例77)
Figure 2010530372
(実施例78)
Figure 2010530372
(実施例79)
Figure 2010530372
(実施例80)
Figure 2010530372
(実施例81)
Figure 2010530372
以下にある実施例についての一般手順
方法1−A(1−ブロモ−1−アルキン/アルキンカップリング)
1−ブロモ−1−アルキン(0.35mmol、1.0当量)、アルキン(0.35mmol、1.0当量)、PdCl(PPh(0.0035mmol、0.01当量)、P(tBu)HBF(0.007mmol、0.02当量)、Cu(I)I(0.0018mmol、0.005当量)及びEtN(1.05mmol、3.0当量)の脱酸素THF(5mL)中溶液をN下の周囲温度にて、TLC又はLC−MS分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
方法1−B(ビニルジブロミド/アルキンカップリング)
ビニルジブロミド(2.0mmol、1.0当量)、アルキン(2.8mmol、1.4当量)、Pd(dba)(0.02mmol、0.01当量)、トリ(4−メトキシフェニル)ホスフィン(0.08mmol、0.04当量)及びEtN(6.0mmol、3.0当量)の脱酸素DMF(5mL)中溶液を80℃で2〜6時間窒素下で加熱した。反応をLC−MSによりビニルジブロミドがなくなるまで追跡した。この反応混合物をEtOAc(120〜150mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
揮発性のアルキル−又はシクロアルキルアセチレンの場合は、アセチレンの量を2〜3当量まで増やし、また加熱の前に反応容器を密封した。
方法1−C(カディオ・ホトキェヴィチカップリング[Cadiot-Chodkiewicz Coupling])
0℃にあるアルキン(8.37mmol、1.0当量)のMeOH(25mL)中溶液にEtNH水溶液(70%、35mL)及びCu(I)Cl(0.419mmol、0.05当量)を加えた。この0℃にある溶液にこのあと1−ブロモ−1−アルキン(8.37mmol、1.0当量)のTHF(25mL)中溶液を加えた。固体NHOH HCl(8.37mmol、1.0当量)をこのあと1回で加え、この溶液を0℃にて、TLC又はLC−MS分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この溶液をこのあとEtOAc(50mL)及び脱イオン水(50mL)で希釈した。層を分離させ、有機層をHCl水溶液(0.1N、2×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。この有機物をこのあと乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をこのあとフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
方法2−A(塩基性加水分解)
メチルエステル(1.0〜1.5mmol、1.0当量)の1,4−ジオキサン(2〜4mL)中溶液に1.5N NaOH(水溶液)(4〜6mL、6.0当量)を加え、この混合物を70〜90℃で1〜4時間加熱し、LC−MSにより出発物質が消費されるまで追跡した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を2N HCl(水溶液)**で酸性化し、そうして濾過により固形物を回収し、水(2×)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
代替法として、THF又はEtOHが用いられ得る。
**代替法として、10%HPO(水溶液)又はAcOHが用いられ得る。
方法2−B(酸性加水分解)
メチルエステル(1−2mmol、1.0当量)の2N HCl(水溶液)(8mL、8〜16当量)中溶液を80℃で6〜10分間加熱し、LC−MSにより出発物質が消費されるまで追跡した。この反応混合物を5℃まで冷却させ、その固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、所望の化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
方法3−A(HATUカップリング)
酸(0.50mmol、1.0当量)とDIEA(1.5mmol、3.0当量)のDMF(0.1〜0.5M)中溶液にHATU(0.60mmol、1.2当量)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。このあとアミン(0.55mmol、1.1当量)を加え、この混合物を周囲温度にて18時間又はTLC若しくはLC−MS分析により測定される出発物質が消費されるまで撹拌した。この混合物をこのあとHCl水溶液(0.1N、50mL)に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物を得た。粗製の生成物は、さらなる精製つまり順相フラッシュクロマトグラフィーによる精製なしに次の合成ステップで用いられ得るものである。
規模が2mmol以上の場合はアイス/ウォーターバスを使用すべきである。
方法3−B(EDC/HOBTカップリング)
カルボン酸(1.15mmol、1.0当量)、アミン(1.27mmol、1.1当量)、EDC(2.30mmol、2.0当量)及びHOBT(2.30mmol、2.0当量)を無水CHCl(12mL)中で撹拌した。このスラリーにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.40mmol、4.0当量)を1回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度にて完全変換がLCMS分析により観測されるまで撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、粗製の固形物を順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
方法4−A(Boc脱保護)
Boc保護アミン(0.5mmol、1.0当量)に4M HCl/ジオキサン(3−6mL)を加え、そしてこの混合物を0.5〜2時間、又はTLC又はLC−MS分析により完結が測定されるまで周囲温度にて撹拌した。揮発分を真空又は窒素気流下で除去して、所望の化合物をそのヒドロクロリド塩として得た。
方法4−B(Boc脱保護)
Boc保護アミン(0.50mmol、1.0当量)/CHCl(10mL)にTFA(2mL)を加え、この混合物をTLC又はLC−MS分析により完結が測定されるまで周囲温度にて撹拌した。揮発分を真空又は窒素気流下で除去して、所望の化合物をそのTFA塩として得た。
方法4−C(Fmoc脱保護)
0℃にあるFmoc保護アミン(13.5mmol、1.0当量)/DMF(135mL)にモルホリン(25mL)を加えた。この溶液をTLC又はLC−MS分析により完結が測定されるまで0℃にて撹拌した。溶液をこのあとセライトのパッドを通して真空濾過し、EtOAc(400mL)で希釈した。この有機物をこのあと脱イオン水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質をこのあと順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
方法5−A(ヒドロキサマート生成、水溶液)
イソプロピルアルコール(1〜4mL)を対応するメチルエステル(およそ0.5mmol、1.0当量)に加え、この混合物を、場合により、アイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。この混合物にNHOH(50%水溶液)(1〜4mL)を、最初の1/2量については滴下で、加えた。5分後、アイスバスを取り除き、この反応混合物を6〜24時間、又は反応混合物のLC−MS分析により完結が測定されるまで撹拌した。窒素気流を用いて溶媒量を半分まで減少させ、水(10〜15mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。この固形物に水(10〜15mL)を加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。湿潤固形物を場合により凍結乾燥により乾燥させて、粗製の対応するヒドロキサマートを得た。
方法5−B(ヒドロキサマート生成及びFmoc脱保護、無水)
アイス/ソルト/ウォーターバス中で−5℃に冷却された対応するメチルエステル(およそ0.5mmol、1.0当量)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(5mmol、10当量)の無水MeOH(2mL)+場合により無水THF(2mL)中撹拌懸濁液に、25%NaOMe/MeOH(1.2mL、10mmol)を窒素下にて滴下で加えた。この反応混合物を−5℃でさらなる5分間撹拌し、そのあと0.5〜2時間又は反応混合物のLC−MS分析により完結が測定されるまで撹拌した。反応混合物を冷却させ、1M HClでpHおよそ6まで酸性化し、そうして真空又は窒素気流下で濃縮して、対応する粗製ヒドロキサマートを得た。
方法6(DASTフッ素化)
対応するアルコール(2.8mmol、1.0当量)の無水CHCl(50mL)中撹拌溶液にジエチルアミノイオウトリフルオリド(2.8mmol、1.0当量)を0℃にてゆっくり加えた。この溶液を1時間又はTLC若しくはLC−MS分析により完結が測定されるまで撹拌した。溶液をこのあと飽和NaHCO水溶液(50mL)で希釈し、層を分離させた。水層をCHCl(1×25mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をそのまま用いたか又は順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
精製A(1〜200mg規模)
粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、0%B〜100%Bの勾配溶離、UV(254nm)及びMS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物のトリフルオロアセタート塩を白色の固形物として得た。
精製B(200〜2500mg規模)
[Varian L/L 4002−2カラム(5×50cm.;Microsorb 100−10 C−18)、流量=50ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;20%B〜95%B/90分の勾配溶離、検出254nm]。
(2S,3R)−2−アミノ−3−(Fmoc−アミノ)−酪酸メチルエステルヒドロクロリド(6)の合成
Figure 2010530372
ステップ1:(2S,3S)−3−ヒドロキシ−2−(トリチル−アミノ)−酪酸メチルエステル(2)
H−アロ−Thr−OMe.HCl(1、45.8g、270mmol)の無水CHCl(225mL)中懸濁液を氷冷却させた。無水NEt(85ml、610mmol)を加え、その後にトリチルクロリド(79g、284mmol)の無水CHCl(225mL)中溶液を加えた(滴下で30分かけて)。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、この白色の固形物をCHCl(2×450ml)で洗浄した。濾液を最初のCHCl洗浄液と合わせ、飽和NaHCO(225ml)及びブライン(225ml)で洗浄した。2回目のCHCl洗浄液を用いて、この水性抽出物を逆抽出した。合わせたCHCl溶液を乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン(450mL)を加え、得られた混合物を濃縮した。得られた固形物をヘキサン(600ml)で粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、2(102.5g、100%収率、98%純度[NMRによる])を白色の固形物として得た。
ステップ2:(2S,3R)−3−アジド−2−(トリチル−アミノ)−酪酸メチルエステル(3)
2(98.4g、262mmol)及びPPh(68.7g、262mmol)の無水CHCl(1.7 l)中溶液を氷冷却させた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD、78ml、396mmol)を滴下で20分かけて加え、その後にジフェニルリン酸(DPPA、93ml、432mmol)を滴下で20分間かけて加えた。得られた溶液を室温まで温め、2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(各回2kgのSiO、30%CHCl/ヘキサンで溶離、1%NEt含有)により2回精製して、3(46.7g、45%収率)を透明な油状物として得た。
ステップ3A:(2S,3R)−3−アミノ−2−(トリチル−アミノ)−酪酸メチルエステル(4A)
3(10g、25mmol)のEtOAc(200mL)中溶液にPd/C(5重量%、2.5g)を加え、得られた混合物を2日間室温にあるHバルーン下で撹拌した。この反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物4A(9.2g、99%収率)を得、これを直接次のステップで用いた。
ステップ4A:(2S,3R)−3−(Fmoc−アミノ)−2−(トリチル−アミノ)−酪酸メチルエステル(5A)
4A(0.94g、2.5mmol)及びFmoc−OSu(0.89g、2.63mmol)の無水THF(5mL)中溶液を室温にて3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash、40gシリカゲルカラム、35ml/分、10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5A(1.2g、81%収率)を白色の固形物として得た。
ステップ5A:(2S,3R)−2−アミノ−3−(Fmoc−アミノ)−酪酸メチルエステル(6)
5A(1.2g、2mmol)の無水THF(6mL)中溶液に2M HCl/エーテル(3ml、6mmol)を加え、得られた溶液を室温にて撹拌した。沈殿物がゆっくり生成し出した。3.5時間後無水エーテル(9mL)を加え、得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。濾過によりこの固形物を回収し、エーテル(15mL)で洗浄して、6(0.7g、約90%収率)を得た。この物質は約4%のトリチルアルコールを含有していることがNMRにより示された。エーテル中での粉砕が進行中である。
(2S,3R)−2−アミノ−3−(Boc−アミノ)−酪酸メチルエステルヒドロクロリド(6A−HCl)の合成
Figure 2010530372
注記:ステップ1、2及び3Aは、先の(6)の実験に記載されている。
ステップ4B:(2S,3R)−3−(Boc−アミノ)−2−(トリチル−アミノ)−酪酸メチルエステル(5B)
4A(137g、366mmol)及びBoc無水物(96g、438mmol)の無水CHCl(350mL)中溶液を一晩室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5B(111.8g、64%収率)を白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (bd, J=7.2 Hz, 6H), 7.26 (bt, J=7.2 Hz, 6H), 7.18 (bt, J=7.2 Hz, 3H), 6.98 (bd, J=8.8 Hz, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.24 (dd, J=11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.66 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
ステップ5B:(2S,3R)−2−アミノ−3−(Boc−アミノ)−酪酸メチルエステル(6A)
5B(126.8g、267mmol)の無水MeOH(1.4 l)中溶液にPd/C(10%、湿潤、19.5g)を加え、得られた混合物を2日間Parr装置(50psi圧力)中で水素化させた。この反応混合物をCeliteで濾過し、溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、50〜100%EtOAc/ヘキサン、次いで0〜10%MeOH/EtOAc)により精製して、6A(57.6g、92%収率)を油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (bd, J=9.1 Hz, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.28 (d, J=4.1 Hz, 1H), 1.69 (bs, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
ステップ5C:(2S,3R)−2−アミノ−3−(Boc−アミノ)−酪酸メチルエステルHCl塩(6A−HCl)
6A(57.6g、248mmol)の無水エーテル(300mL)中溶液を氷冷却させた。HClのエーテル中溶液(2M、124ml、248mmol)を滴下で15分かけて加えた。得られた溶液を5分撹拌し、ヘキサン(900mL)を加え、そして得られた固形物を濾過により回収した。この固形物をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、6A−HCl(63.3g、95%収率)を白色の固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (bs, 3H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 3H)。MS (APCI, pos):233 (M+1, 20%), 177 (233-CH2=CMe2, 100%), 133 (177-CO2)。元素分析:実測:C 44.16、H 7.90、N 10.06、Cl 13.03。計算:C 44.10、H 7.92、N 10.29、Cl 13.02(C1021Cl.0.2HO)。LC純度:100%(MS、TIC)。
(2S、3S)−メチル3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−2−アミノブタノアートヒドロクロリド(7)
(2R,3S)−メチル3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−2−アミノブタノアートヒドロクロリド(8)
(2R,3R)−メチル3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−2−アミノブタノアートヒドロクロリド(9)
Figure 2010530372
化合物(6)の合成で記載したと同じ方法を用いて(7)、(8)及び(9)を調製した。
2−アミノ−3−(Boc−アミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステル(C001)の合成
Figure 2010530372
2−アミノ−3−ニトロ−3−メチル−酪酸メチルエステル(1)の合成
参考文献:J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2659-2660 (1999)。
2−ニトロプロパン(4.1mL、46mmol、2当量)をKOH(3g、54mmol、2.3当量)含有60mLの水に取り込んだ。グリオキシル酸水和物(2.15g、23mmol、1当量)の溶液を30mLのアンモニア水(28〜30%、約10当量)で処理し、そしてこれをニトロプロパン含有混合物に加えた。この透明な、無色の反応混合物を室温にて3時間激しく撹拌した。この反応混合物を氷水中で冷却させ、濃HCl(水溶液)でpH=1〜2に処置した。この反応混合物は約pH4で青色に到達したが均質のままであった。この青色を2×50mL及び1×25mLのクロロホルムで順次洗浄することにより除去し、次いで水層をストリッピングして白色の固形物を得た。この固形物をこのあと1リットルの無水エタノールに取り込んだ。濾過により不溶物質を取り除いて廃棄し、そして濾液をストリッピングして、2−アミノ−3−メチル−3−ニトロブタン酸(1)を白色の固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。
この物質をメタノールに取り込み、氷中で冷却した。HClガスを約1時間バブリングし、そしてこの反応混合物を一晩室温にて撹拌した。白色の固形物が生成したので、これを濾過により取り出したが、1H NMRによれば生成物でないように思われた。メタノールを真空で除去し、得られた若干油のような白からはずれた色の固形物を750mLのクロロホルムに取り込み、500mLの飽和NaHCO(水溶液)と共に撹拌して、HClを除去した。層を分離させ、クロロホルムの層をNaSOで乾燥させ、次いでストリッピングして、油状物を得た。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより不純物を含まない生成物を得た。溶媒を除去した後、得られた黄色の油状物を真空下で1時間以上乾燥させて、物質の消失を回避した。1H NMRでは溶媒は検出されなかった。収量:24g(50%)。TLC R=0.31(40%酢酸エチル/ヘキサン)。APCI(+)m/z=177、130amu(後者のピークが最も突出しており、そしてこれは、質量分光計中で起こっているHNOの消失によるものである)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.15 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.58 (s, 1H)。C12はC:40.91;H:6.87;N:15.90必要。実測C:41.50;H:6.99;N:15.34。
2−(Z−アミノ)−3−メチル−3−ニトロ−酪酸メチルエステル(2)
2−アミノ−3−ニトロ−3−メチル−酪酸メチルエステル1(5.37g、30.5mmol)の60mLのTHF+DIEA(6.6mL、40mmol)中溶液にZ−OSu(7.23g、29mmol)を加え、この反応混合物を室温にて4時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、この残留物をEtOAc(200mL)に取り込んだ。有機物を水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して、無色の油状物2(5.9g、62%)を得、これを精製することなく次のステップで用いた。
2−(Z−アミノ)−3−アミノ−3−メチル−酪酸メチルエステル(3)
化合物2(5.9g、19mmol)の10mLのAcOH+40mlのTHF中冷(アイスバス)溶液に、Zn粉(16.5g、250mmol、13当量)を2分間かけて加えた。亜鉛粉を加えた後、反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応をLCMSにより追跡した。2〜3時間後、LCMSは、酸の小ピーク(およそ5%)と一緒のアミンの主ピークを示した。THFを用いてこの反応混合物をCeliteを通して濾過して濯ぎ洗いし、そうしてその濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、濃厚なシロップを得た。(注記:このシロップはいくらかの量のZn(OAc)を含有していたが、これは次の反応には影響を及ぼさないと考える)。
2−(Z−アミノ)−3−(Boc−アミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステル(4)
上記シロップを40mlのTHFに再溶解させた。BocO(9.1g、41.8mmol、2.2当量)を加え、その後にDIEA(10ml、57mmol、3当量)を加えた。この反応混合物を周囲温度にて3時間撹拌した。LC−MSが反応の完結を表示した時、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、80g Siゲルカラム、40ml/分、0〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の化合物(5.3g、74%/2ステップ)を白色の結晶物として得た。
2−アミノ−3−(Boc−アミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステル(C001)
化合物4(5.2g、14mmol)の70mlのMeOH中溶液にPd/C(5重量%、800mg)を加え、得られた混合物をParrシェーカー(50psi H)を用いて30分間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、目的化合物C001(3.3g、白色の結晶物として、97.3%)を得た。
S−アルファ−メチルベンジルアミン経由(2S)−2−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステルHCl塩(E−(S)−HCl)
Figure 2010530372
3−メチル−3−ニトロ−(2(S)−(1(S)−フェニルエチル−アミノ))−酪酸(A−(S))の合成
2−ニトロプロパン(90.87g、1.02mol、1.02当量)及び水(1.0L)を窒素下で大きな撹拌バー(2インチ×3/8インチ)が入った2L三角フラスコに入れた。よく撹拌しながら、水酸化カリウム(およそ90%;74.81g、1.20mol、1.2当量)を一挙に加えた(溶液はおよそ40℃まで昇温した)。45℃に制御されたウォーター若しくはオイルバス中にフラスコを入れた。(S)−アルファ−メチルベンジルアミン(130mL、1.02mol、1.02当量)を測定し、きわめて素早く加えた(非常に急速なCO吸収)。反応混合物をおよそ44〜46℃に維持し、グリオキシル酸(50%水溶液、112mL、1.00mol、1.00当量)を滴下漏斗を介してゆっくり滴下で加え(60分、最後の三分の一については最もゆっくり)、速やく撹拌した。反応混合物は濁ったが、そのあと透明になり、そして固形物が再度生成し出した時に添加を減速した。全部添加した後、反応を窒素下でさらに2〜4時間撹拌すると、温度が25〜30℃まで冷却された。さらなる水(200mL)を加え、この反応混合物を34℃(内部)まで昇温させ、3.00M塩酸水溶液(610mL、1.83mol、1.83当量)を滴下漏斗中で昇温させそして20〜30分かけてストリームとして加えそのあと速やく撹拌した。この濃厚な若干白からはずれた色の懸濁液を室温にて0〜16時間撹拌した(また必要な場合は、そのあと−10℃のバスに入れておよそ18〜20℃の内部温度まで冷却させた)。この冷却された懸濁液をこのあと吸引でペーパーを通して濾過し、希塩酸水溶液(0.2M、2L)、水(2L)及びエチルエーテル(500mL)で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと30〜60分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと20℃のデシケーター又は真空オーブンに移し、2〜6時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに50〜60℃で2〜4時間、及び90℃で2〜4時間入れて置いて、A−(S)を若干灰白色の粉末(127.0g、47.7%収率)として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は、4.5:95.5比のジアステレオマー(2.13分(小)、2.30分(主))の、全体純度が94%の生成物を示した。いずれのピークも同じ分子量(MH=266.7)を示す。LC−MS[M+H]267.7(C1318+H、267.30必要)。
[一般HPLC法:Onyxモノリシック C18カラム、50×4.6mm;1.5mL/分;0.1%TFAを含む5%〜60%MeCN/HOの9.10分勾配;UV(254nm);MS;ELSD。特に注記がない限り保持時間はUV(254nm)に対して報告されている]。
3−メチル−3−ニトロ−(2(S)−(1(S)−フェニルエチル−アミノ))−酪酸(A−(S))の精製
希塩酸水溶液(3.0M、250mL)、水(3.0L)及び酢酸(350mL)の溶液を4L三角フラスコに入れ、これを45〜60℃のバスに浸して40℃(内部)まで温めながらよく撹拌した。溶液が温度に達したら、アミノ−酸A−(S)(およそ10:90の希釈比、33.03g)を撹拌温DMSO(50℃、乾燥、150mL)に溶解させ、100mLの酢酸を加えて、透明な溶液を生成させる。この溶液を、温められてあって150mLの温酢酸及び100mLの温DMSOが入っている分離(滴下)漏斗に注ぎ入れて混合する。この滴下漏斗を三角フラスコ中の速い渦の上に懸架し、この温DMSO溶液を三角フラスコに均一な滴下速度(およそ5〜10mL/分、およそ45〜60分の添加)で加える。この懸濁液をこのあと吸引により紙を通して濾過し、希塩酸水溶液(0.2M、2L)、水(4L)、イソプロパノール(150mL)及びエチルエーテル(500mL)で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと20〜40分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと20℃の真空オーブンに移し、3〜12時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに50〜60℃で2時間、及び90〜95℃で2〜4時間入れて、A−(S)を淡黄褐色〜白色の粉末(29.66g、89.8%収率)として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は、1.2:98.8比のジアステレオマー(HPLC−MS:2.12分(小)、2.29分(主);いずれもMH=267.6)の、全体純度が>99%の生成物を示した。
3−メチル−3−ニトロ−(2(S)−(1(S)−フェニルエチル−アミノ))−酪酸(A−(S))の第2の精製
(手順は、先の第1の沈殿と同様である)。希塩酸水溶液(3.0M、250mL)、水(3.0L)及び酢酸(450mL)の溶液を4L三角フラスコに入れ、これを45〜60℃のバスに浸して40℃(内部)まで温めながらよく撹拌した。溶液が温度に達したら、アミノ−酸A−(S)(1.2:98.8の希釈比、31.05g)を撹拌温DMSO(50℃、乾燥、175mL)に溶解させ、100mLの酢酸を加えて、透明な溶液を生成させる。この溶液を、温められてあって110mLの温酢酸及び75mLの温DMSOが入っている分離(滴下)漏斗に注ぎ入れて混合する。この滴下漏斗を三角フラスコ中の速い渦の上に懸架し、この温DMSO溶液を三角フラスコに均一な滴下速度(およそ5〜10mL/分、およそ45〜60分の添加)で加える。添加が完了したら、この懸濁液を撹拌し、−10℃のバスに入れて、内部的におよそ20〜22℃まで冷却させる。この懸濁液をこのあと吸引により紙を通して濾過し、希塩酸水溶液(0.2M、2L)、水(4L)、イソプロパノール(150mL)及びエチルエーテル(500mL)で濯ぎ洗いした。この濾過ケイキをこのあと20〜40分かけて堅く締まった「乾固」まで吸引した。濾過ケイキをこのあと20℃の真空オーブンに移し、3〜12時間完全真空下で乾燥させた。この固形物をこのあと粉砕し、真空オーブンに50〜60℃で2時間、及び90〜95℃で2〜4時間入れて、A−(S)を若干灰白色の粉末(29.6g、95%収率)として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は、0.15:99.85比のジアステレオマー(2.12分(小)、2.31分(主))の、全体純度が>99%の生成物を示した。
3−メチル−3−ニトロ−2(S)−(1(S)−フェニルエチル−アミノ)−酪酸メチルエステル(B−(S))の合成
撹拌棒が入っている乾燥100mLフラスコにアミノ−酸A−(S)(9.77g、36.7mmol)及び炭酸セシウム(12.55g、38.05mmol、1.05当量)を窒素下で入れた。急速撹拌しながらジメチルホルムアミド(37mL)を素早く加え、10分間撹拌した(1分間超音波処理)。この反応混合物をこのあと10〜15℃のウォーターバス中で冷却しながら第1の部分のヨードメタン(1.75mL、2.63mLの三分の二)を滴下で15分かけて加えた。バスを取り除き、反応を20分かけて室温までもって行った。第2の部分のヨードメタン(0.88mL、2.63mLの三分の一)をよりゆっくり30分かけて滴下で加えた。反応物をさらに20分間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、少量のSMのピーク(2.64分、およそ0.75%)を伴った主生成物ピーク(5.89分、MH=281.7;99.2%変換)を示した。反応をさらに60分間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、生成物ピークへの完全変換を示した。反応をこのあとEtOAc及び水で洗浄し、EtOAc(250mL)、水(70mL)及び3M HCl水溶液(12.8mL、38.4mmol)が入っている分離漏斗の中に入れた。相を震盪し、水層をpHおよそ7〜8まで調整して、分離させた。有機相を3%Li2SO水溶液(3×100mL)、半飽和NaHCO水溶液(50mL)及び飽和NaCl水溶液(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、ヘプタンをチェーサーとして減圧下で蒸発させて、アンバー色の油状物とした。>4時間完全真空下に置いた後、アミノ−エステルB−(S)(9.88g、96%収率)を得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(3.32分、MH=281.7)を示した。LC−MS[M+H]281.7(C1420+H、281.33必要)。
3−アミノ−3−メチル−(2(S)−(1(S)−フェニルエチル−アミノ))−酪酸メチルエステル(C−(S))の合成
アミノ−エステルB−(S)(9.88g、35.24mmol)を活性化粉末モレキュラーシーブ(4A、12g)と一緒に乾燥THF(100mL)+氷酢酸(150mL)に溶解させ、緩やかに2〜4時間窒素下で撹拌した。フラスコをこのあと0℃のバスに入れ、20分間よく撹拌した。この冷却された反応混合物にこのあと亜鉛粉(20.74g、317mmol、9当量)を一部(1当量の亜鉛粉(2.30g))を加え、フラスコをバスから取り出し、10分間撹拌し、そして20℃のバスに浸し、20分間撹拌した。もう2当量部分の亜鉛粉(4.61g)を加え、この混合物をおよそ20〜30分バブラーからの微かなベントが止むまで撹拌した。この操作を3回繰り返して亜鉛粉(全部で9当量)の添加を終了した。全部で18時間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(3.36分、MH=251.7)並びにより小さいジアミノ−酸ピーク(1.38分、MH=237.6)を示した。この混合物をこのあとTHF(およそ150mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、さらにTHF(およそ300mL)で洗浄した。この若干濁った溶液を完全真空下でロータリーエバポレーターにより蒸発させて、若干黄色の油質の固形物(32.6g)を得た。この物質を3:1クロロホルム/イソプロパノール(200mL)に溶解させ、3:1のクロロホルム/イソプロパノール(500mL)とpH10.5〜11の0.25M EDTA溶液(275mL)が入っている分離漏斗に注ぎ入れた。4M NaOH水溶液(18mL)を加え、この混合物を震盪し、この水溶液のpHをチェックした。さらなる4M NaOH溶液を少しずつ加えてpH10.5〜11.0に到達させた。漏斗の内容物を十分震盪し、そしてその水相を分離させた。この有機相をpH10.5〜11の0.25M EDTA溶液と共に十分震盪し、そして分離させた。この有機相をこのあと飽和NaCl水溶液(3×150mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で蒸発させ、その後にヘプタン(3×100mL)を加え、蒸発させて、淡いアンバー色の油状物として得た。完全真空下におよそ1〜2時間置いた後、ジアミノ−エステルC−(S)(7.62g、86.4%収率)を得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(3.32分、MH=251.7)を示した。LC−MS[M+H]251.7(C1422+H、251.34必要)。
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−(2(S)−(1(S)−フェニルエチル−アミノ))−酪酸メチルエステル(D−(S))の合成
窒素下でジアミノ−エステルC−(S)(7.62g、30.44mmol、1.0当量)をTHF(150mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(5.8mL、33.5mmol、1.10当量)をこの溶液に加えた。tert−ブチルピロカルボナート(9.96g、45.66mmol、1.50当量)を2部に分けて加えた:第1の部分(7.97g、1.20当量)そしてその1時間後に第2の部分(1.99g、0.30当量)。10時間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(4.94分、MH=351.7)並びにより小さいSMピーク(3.59分、およそ2%)を示した。16時間撹拌した後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、反応完結を示した。この反応混合物をこのあとEtOAc(およそ300mL)に溶解させ、1当量HCl(0.3M HCl、100mL)、半飽和NaHCO溶液(100mL)、およそ14%NHOH水溶液(2×75mL)、飽和NaCl水溶液(2×70mL)が入っている水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、BOC−ジアミノ−エステルD−(S)(10.5g)を一部結晶質の油質の残留物を得た。この物質を最少量のDCMに溶解させ、Combiflashカラム(シリカゲル、230〜400メッシュ、400g)に詰め入れ、溶離液としてDCM(85mL/分)を10分間用い、続いてEtOAc(0〜10%/40分)/DCMの勾配を用いるクロマトグラフィーにより処理した。不純物を含まないフラクションは、0.6%〜5%EtOAc/DCMに溶離させた。蒸発させて、6.30gの不純物を含まないBOC−ジアミノ−エステルD−(S)を若干結晶質の粘稠な油状物として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(4.85分、MH=351.7)を示した。LC−MS[M+H]351.7(C1930+H、351.46必要)。
(2S)−2−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステル(E−(S))の合成
合わせたBOC−ジアミノ−エステルD−(S)(6.30g、17.98mmol)をParrシェーカーボトル中のTHF(5%溶液、125mL)に溶解させ、窒素下に置いておいた。水酸化パラジウム触媒(2.27g、18重量%)を素早く秤量して、このシェーカーフラスコに入れ、続いて窒素でフラッシュした。シェーカーフラスコをこのあと水素に連結し、排出と充満を3回行った。フラスコをこのあと水素(70psi)で満たし、震盪を開始した。水素が消費されるのと共に圧力を60psi以上に維持した。1時間後、HPLC−MSによるサンプルの検査は、不完全脱保護を示した。11時間後、HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(2.55分(MS−TIC)、2.59(ELSD)、MH=247.5)を示し、UV(254nm)、MS、又はELSDにより可視可能な他のピークは示されなかった。この混合物をこのあと注意しながら窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し、さらにMeOH(およそ250mL)で洗浄した。この透明な溶液を減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ(35℃に)、続いてヘプタン(50mL)を加え、蒸発させて、「水」透明な油状物(4.2g)を得、これを真空下に保持した。LC−MS[M+H]247.5(C1122+H、247.31必要)。
(2S)−2−アミノ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステルHCl塩(E−(S)−HCl)の合成
窒素下にあるBOC−MeDAPメチルエステル(E−(S))(506mg、2.05mmol)をジエチルエーテル(3mL)に溶解させ、0℃のバス中で冷却させ、速く撹拌しながら2M塩酸/EtO溶液(1.05mL、2.10mmol、1.02当量)を1分間かけて加えた。さらに4分撹拌した後、ヘキサン(25mL)を加え、そしてこの懸濁液を震盪し、遠心分離し、デカンテーションした。さらなるヘキサン(およそ20mL)を加え、この懸濁液を震盪し、0℃のバス中で冷却させ、遠心分離し、デカンテーションした。この白色の沈殿物を完全真空下で乾燥させて、BOC−ジアミノ−エステルヒドロクロリド塩(E−(S)−HCl)(592mg、101.9%収率)を得た。HPLC−MSによるこのサンプルの検査は、主生成物ピーク(2.89分(MS−TIC)、2.92(ELSD)、MH=247.5)を示し、UV(254nm)、MS、又はELSDによる可視可能な他のピークは示されなかった。LC−MS[M+H]247.5(C1122+H、247.31必要)。
Figure 2010530372
−[HPLC法:OnyxモノリシックC18カラム、50×4.6mm;1.5mL/分;0.1%TFAを含む5%〜60%MeCN/HOの9.10分勾配;UV(254nm);MS;ELSD、保持時間はUV(254nm)に対して報告]。
(2R)−2−アミノ−3−(Boc−アミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステル(C002)の合成
Figure 2010530372
化合物(E−(S)−HCl)の合成で述べたと同じ方法を用いて代替のR−アルファ−メチルベンジルアミンにより(C002)を調製した。
ジ−Me−(S)−Serメチルエステルの合成
Figure 2010530372
−10℃にて塩化チオニル(0.34ml、4.7mmol)を滴下でH−(S)−di−Me−Ser−OH(250mg、1.88mmol)のMeOH(4mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を低温で30分間攪拌し、そのあと反応温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を50℃で2日間加熱した後、続いて、この反応混合物にさらなる量の塩化チオニル(0.34ml、4.7mmol)を低温にて加えた。撹拌を50℃で3日間続けた。反応の完結をTLC(出発アミノ酸をチェックするため)及びLCMSにより追跡した。完結後(5〜6日)、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的化合物ヒドロクロリド(343mg、100%)を白色の固形物として得た。化合物をさらに精製することなくそのまま次のステップの変換に用いた。
(実施例82)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(82−1)
Figure 2010530372
1−エトキシメチル−4−エチニル−ベンゼン(1a)の合成
0℃にある4−エチニルベンジルアルコール(500mg、3.8mmol)及びヨードエタン(336mL、4.2mmol)の無水THF(3mL)中溶液にNaH(212mg、5.3mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で30〜60分間撹拌し、出発物質が残っていなくなるまでLC−MSにより追跡した。この溶液をMeOH(1mL)でクエンチし、揮発分を真空で除去した。この粗製の混合物をHCl水溶液(1N、10mL)とEtOAc(10mL)とに分配させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO、EtOAc/Hex)により粗製の物質を精製して、所望の化合物(300mg、61%)を淡黄色の油状物として得た。
1−(Fmoc−アミノ)−4−エチニル−ベンゼン(1b)の合成
0℃にある4−エチニルアニリン(1.4g、11.9mmol)とDIEA(33mL、20mmol)のCHCl(20mL)中冷溶液にFmoc−Cl(3.25g、5.3mmol)を2分かけて加えた。この溶液を一晩周囲温度で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(200mL)に再溶解させ、水(2×70mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物を褐色の固形物(3.35g、83%)として得た。[M+H]=439.1;保持時間(方法A)=6.78分。
4−[4−(4−Mエトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステル(2)の合成
1c(2.0g、15.1mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(4.00g、12.5mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製した。順相フラッシュクロマトグラフィー(80g SiO、0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の化合物2(940mg、26%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)7.76分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
4−[4−(4−Mエトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(3)の合成
化合物2(470mg、1.62mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(412mg、92%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)6.34分。
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物3(150mg、0.543mmol)及び(2S,3R)−3−メチルDap・HCl(160mg、0.598mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物4(448mg、168%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]=491.2;保持時間(方法A)6.99分。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(82−1)の合成
化合物4(266mg、0.543mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、粗製の生成物(119mg、56%)を灰白色の固形物として得た。粗製の生成物を精製法Aにより精製して、所望化合物82−1のTFA塩(9mg、3%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=392.4;保持時間(方法A)4.34分。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
適切なフェニルアセチレン(1a及び1b以外はすべて市販されている)、アミノ酸及び脱保護を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
(実施例83)
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(83−1)
Figure 2010530372
(4−tert−ブトキシ−フェニルエチニル)−トリメチル−シラン(2)の合成
20mLマイクロ波試験管に1−ブロモ−4−tert−ブトキシベンゼン1(1.0g、4.36mmol)、PdCl(dppf)(71mg、0.087mmol)、CuI(33mg、0.174mmol)、DIPA(0.924mL、6.55mmol)、及びTHF(15mL)の混合物を投入した。試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中100℃で5分間照射した。溶液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)及びブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO、0〜30%EtOAc/Hex)により精製して、所望の化合物2(488mg、45%)を透明な無色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)7.87分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.2 (s, 9H), 1.3 (s, 9H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
1−tert−ブトキシ−4−エチニル−ベンゼン(3)の合成
化合物2(488mg、1.98mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(373mg、108%)を透明な無色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)5.87分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.3 (s, 9H), 3.0 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
4−[4−(4−t−ブトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステル(4)の合成
化合物3(373mg、2.14mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(822mg、2.57mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物4(160mg、23%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)8.28分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 3.9 (s, 3H), 6.9 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.0 (d, 2H)。
4−[4−(4−tert−ブトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(5)の合成
化合物4(160mg、0.482mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物5(130mg、85%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)7.10分。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[4−(4−tert−ブトキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル(6)の合成
化合物5(65mg、0.205mmol)及び(2S,3R)−3−メチルDap(56mg、0.227mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6(117mg、104%)を淡いアンバー色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=547.2;保持時間(方法A)8.23分。
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(83−1)の合成
化合物6(112mg、0.205mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物83−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物83−1のTFA塩(36mg、35%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=391.8;保持時間(方法A)3.65分。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
以下の化合物を先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例84)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(84−1)
Figure 2010530372
1−ブロモ−4−(2−クロロ−エトキシ)−ベンゼン(1)の合成
4−ブロモフェノール(2.0g、11.6mmol)とKCO(3.20g、23.2mmol)のDMF(50mL)中混合物に3−クロロエチルp−トルエンスルホナート(2.52mL、13.9mmol)を加え、この混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてこの残留物を水(200mL)及びCHCl(50mL)とに分配させた。水層をさらにCHCl(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物1(3.12g、115%)を淡いアンバー色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)5.83分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
1−ブロモ−4−ビニルオキシ−ベンゼン(2)の合成
化合物1(2.7g、11.6mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、0℃にて、カリウムtert−ブトキシド(1.95g、17.3mmol)を3回に分けて加えた。10分後この溶液を周囲温度まで昇温させ、16時間撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、水(150mL)とCHCl(50mL)とに分配させた。水層をさらにCHCl(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO、100%Hex)により精製して、所望の化合物2(1.70g、74%)を透明な油状物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)5.95分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.45 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
1−ブロモ−4−シクロプロポキシ−ベンゼン(3)の合成
化合物2(1.70g、8.55mmol)及びCH(5.52mL、68.4mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(75mL)中撹拌溶液に、N下0℃にて注意しながらジエチル亜鉛(1.0M、68.4mL)のヘキサン中溶液を加えた。30分後この溶液を周囲温度まで昇温させ、64時間撹拌した。溶液をこのあと注意しながら飽和、NHCl水溶液(200mL)に加えた。この混合物を震盪し、層を分離させ、そして水層をCHCl(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(1.0N、1×100mL)、水(1×100mL)、飽和NaHCO(水溶液)(1×100mL)及びブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮して粗製の生成物を得、これを順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO、100%Hex)により精製して、所望の化合物3(1.31g、72%)を透明な油状物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)5.87分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
(4−シクロプロポキシ−フェニルエチニル)−トリメチル−シラン(4)の合成
化合物3(900mg、4.22mmol)、PdCl(Ph3P)(150mg、0.211mmol)、CuI(80mg、0.420mmol)、Ph3P(1.44g、5.49mmol)、及びDIPA(5mL、35.4mmol)のDMF(10mL)中混合物に、20mLマイクロ波試験管中で、エチニルトリメチルシラン(0.716mL、5.07mmol)を加えた。試験管をNで入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中120℃で15分間照射した。溶液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)及びブライン(1×60mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲル、0〜10%EtOAc/Hex)により精製して、目的化合物4(840mg)及びトリフェニルホスフィンの混合物を得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)7.52分。
1−シクロプロポキシ−4−エチニル−ベンゼン(5)の合成
化合物4(972mg、4.22mmol)のMeOH(15mL)中溶液にNaOH(400mg、10mmol)を加え、この混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。溶液を水(150mL)で希釈し、0℃に冷却させ、HCl水溶液(1.0N)で中和し、そしてCHCl(4×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×80mL)及びブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を分取規模逆相HPLC(Varian Microsorb 100−10 C−18カラム(50×300mm)、流量:50mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、10%B〜80%B/90分の勾配溶離、UV 254nmモニター)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、NaHCO(水溶液)で中和した。真空での蒸発によりアセトニトリルを除去し、そしてこの残留の水溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×60mL)及びブライン(1×60mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物5(34mg、5%)を透明な油状物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)5.55分;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (m, 4H), 3.0 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)。
4−[4−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステル(6)の合成
化合物5(34mg、0.216mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(83mg、0.259mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物6(40mg、59%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)8.03分。
4−[4−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(7)の合成
化合物6(40mg、0.127mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物7(33mg、86%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)6.81分。
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[4−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(8)の合成
化合物7(33mg、0.109mmol)及び(2S,3R)−3−メチルDap(32mg、0.120mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物8(89mg、158%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]=517.4;保持時間(方法A)7.55分。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(84−1)の合成
化合物8(56mg、0.109mmol)を用いて方法4−A続いて方法5−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物84−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物84−1のTFA塩(25mg、44%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=418.4;保持時間(方法A)4.84分。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例85)
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンズアミド(85−1)の合成
Figure 2010530372
4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸メチルエステル(1)の合成
フェニルアセチレン(760mg、7.44mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(1.70g、5.31mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物1(1.14g、82%)を灰白色の固形物として得た。
4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸(2)の合成
化合物1(1.14g、4.37mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物2(995mg、92%)を白色の固形物として得た。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(3)の合成
化合物2(100mg、0.40mmol)及び(2S)(Boc)Dap・HCl(111mg、0.42mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(127mg、70%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=447.3;保持時間(方法A)6.87分。
(S)−3−アミノ−2−[4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(4)の合成
化合物3(127mg、0.28mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物4(100mg、95%)を得た。LC−MS:[M+H]=347.4;保持時間(方法A)4.82分。
(S)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−アセチルアミノ]−2−[4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(5)の合成
化合物4(100mg、0.40mmol)及びN−シクロプロピル−N−Boc−グリシン・HCl(111mg、0.42mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物3(127mg、70%)を得た。LC−MS:保持時間(方法A)5.34分。
(S)−3−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−2−[4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(6)の合成
化合物5(127mg、0.23mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6を得た。LC−MS:[M+H]=444.5;保持時間(方法A)4.99分。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−(4−フェニル−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンズアミド(85−1)の合成
化合物6(235mg、0.40mmol)を用いて方法5−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物85−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物85−1のTFA塩(16mg、7%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=445.1;保持時間(方法A)6.75分。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
以下の化合物を適切なアミノ酸及び脱保護を用いて先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例86)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンズアミド(86−1)の合成
Figure 2010530372
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(2)の合成
化合物1(390mg、1.4mmol)及び(S)−Boc−Me−Dap−OMe・HCl(403mg、1.5mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物2(660mg、96%)を得た。LC−MS:[M+H]=491.2;保持時間(方法A)5.98分。
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(4)の合成
0℃にある化合物2(660mg、1.35mmol)及びTEA(0.42mL、3.0mmol)のCHCl(6mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(113mg、1.45mmol)を加えた。この溶液をこのあと周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌した。化合物3が入っているこの溶液に2,2−ジフルオロエチルアミン(273mg、3.37mmol)を滴下で加え、一晩50℃で撹拌した。すべての揮発分を真空で除去し、この粗製の物質をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×40mL)、ブライン(1×40mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物4を得た。LC−MS:[M+H]=554.5;保持時間(方法A)4.81分。
(2S,3R)−3−アミノ−2−[4−(4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(5)の合成
化合物4(374mg、0.68mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物5を得た。LC−MS:[M+H]=454.8;保持時間(方法A)3.07分。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンズアミド(86−1)の合成
化合物5(355mg、0.675mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物86−1を得た。粗製の物質を精製法Aにより精製して、所望の化合物86−1のTFA塩(76mg、16%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=455.8;保持時間(方法A)3.79分。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
適切なアミン及びアミノ酸を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例87)
N−(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−[4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(87−1)の合成
Figure 2010530372
シクロプロピル−(4−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル)−アミン(2)の合成
0℃にある化合物1(10g、48.9mmol)とDIEA(16mL、96.5mmol)のCHCl(25mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(4.56mL、58.7mmol)を滴下で加えた。この溶液を周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌した。シクロプロピルアミン(25.69g、450mmol)を滴下で加え、得られた溶液を一晩周囲温度で撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(200mL)で希釈し、水(2×70mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相クロマトグラフィー(120g SiO、CHCl/MeOH)により精製して、所望の化合物2(3.6g、30%)を褐色の液状物として得た。LC−MS:[M+H]=244.2;保持時間(方法A)4.86分。
シクロプロピル−(4−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)の合成
化合物2(3.6g、14.8mmol)及びEtN(4.17mL、30mmol)のCHCl(15mL)中溶液に、BocO(3.55g、16.26mmol)を加え、得られた混合物を2時間室温にて撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(150mL)で希釈し、水(2×70mL)、ブライン(1×80mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物3(4.32g)を褐色の油状物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)8.31分。
シクロプロピル−(4−エチニル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4)の合成
NaOH(0.20g、5.0mmol)のMeOH(75mL)中溶液に化合物3(4.32g、12.6mmol)を加え、得られた混合物を1時間室温にて撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製の物質をEtOAc(120mL)で希釈し、水(2×30mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の物質を順相フラッシュクロマトグラフィー(40g SiO、EtOAc/Hex)により精製して、所望の化合物4(1.58g、47%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=観測されず;保持時間(方法A)6.38分。
4−(4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸メチルエステル(5)の合成
4(1.07g、3.94mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(1.38g、4.33mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製して、所望の化合物5(615mg、36%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=430.4;保持時間(方法A)8.73分。
4−(4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸(6)の合成
化合物5(615mg、1.4mmol)を用いて方法2−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6(509mg、88%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=416.5;保持時間(方法A)7.44分。
3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−1,3−ジイニル)−ベンゾイルアミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル(7)の合成
化合物6(400mg、0.96mmol)及び(2S)−3−ジメチルDap−(OMe)(249mg、1.01mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物6(585mg、96%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=644.5;保持時間(方法A)8.47分。
3−アミノ−2−{4−[4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル(8)の合成
化合物7(585mg、0.91mmol)を用いて方法4−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物8(407mg)を得た。LC−MS:[M+H]=444.5;保持時間(方法A)3.42分。
N−(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−[4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(87−1)の合成
化合物8(407mg、0.91mmol)を用いて方法5−Aに記載したようにして調製して、粗製の化合物87−1を得た。粗製生成物を精製法Aにより精製して、所望化合物87−1のTFA塩(266mg、18%)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=445.5;保持時間(方法A)3.10分。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
適切なアミノ酸を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例88)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(88−1)の合成
Figure 2010530372
4−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸メチルエステル(2)の合成
5−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾール(220mg、2.10mmol)及びメチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(700mg、2.18mmol)を用いて方法1−Bに記載したようにして調製し、精製法Bにより精製して、所望の化合物2のTFA塩(482mg、59%)を黄色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=265.1;保持時間(方法A)3.97分。
4−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−安息香酸(3)の合成
化合物2(482mg、1.83mmol)を用いて方法2−A(ピリジル誘導体については方法2−B)に記載したようにして調製して、所望の化合物3(334mg、73%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]=250.9;保持時間(方法A)3.13分。
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−{4−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物3(100mg、0.40mmol)及び(2S,3R)Fmoc−3−Me−Dap(OMe)HCl(164mg、0.67mmol)を用いて方法3−Aに記載したようにして調製して、所望の化合物4(235mg)を得た。LC−MS:[M+H]=586.7;保持時間(方法A)5.21分。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ブタ−1,3−ジイニル]−ベンズアミド(88−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物88−1を作り出した。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法A)2.03分、MH=366.2)を示した。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物88−1のトリフルオロアセタート塩(112.4mg、47.3%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.13分;[M+H]366.3(C1919+H、366.4必要)。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
Figure 2010530372
tert−ブチルチアゾール−2−イルカルバマート2
チアゾール−2−アミン(10.0g、0.10mol、1.0当量)、(Boc)O(26.2g、0.12mol、1.2当量)、及びDIPEA(25.8g、0.20mol、2.0当量)のTHF(150mL)中溶液を50℃で12時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(300mL)を加えた。このあと、有機層を水(250mL×2)及びブライン(250mL×2)により洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空中で濃縮して、目的生成物(6.3g、31.5%).[M+1]:201.1を得た。
tert−ブチル5−ブロモチアゾール−2−イルカルバマート3
NBS(6.2g、34.6mmol、1.1当量)及びtert−ブチルチアゾール−2−イルカルバマート(6.3g、31.5mmol、1.0当量)のTHF(100mL)中懸濁液を室温にて12時間撹拌した。このあと、この反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物(6.5g、73.9%)を得た。
tert−ブチル5−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール−2−イルカルバマート4
tert−ブチル5−ブロモチアゾール−2−イルカルバマート(6.5g、23.3mmol、1.0当量)、エチニルトリメチルシラン(3.4g、34.9mmol、1.5当量)、PdCl(PPh(0.16g、0.23mmol、0.01当量)、CuI(0.14mg、0.84mmol、0.03当量)のTEA(50mL)中混合物を80℃で4時間窒素下で撹拌した。この反応混合物をEtOAc(500mL)で抽出し、有機物を水(200mL×2)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物(1.5g、30%)を得た。
tert−ブチル5−エチニルチアゾール−2−イルカルバマート5
tert−ブチル5−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール−2−イルカルバマート(1.50g、5.1mmol、1.0当量)のTHF(50mL)中溶液にKOH/メタノール(10.2mmol、0.57g/10mL、2当量)をゆっくり10℃以下にて加え、次いでこの混合物を室温にて1時間反応させた。このあと、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させた。有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を一晩真空中で乾燥させて、標題の化合物(1.1g、96%)を得た。
メチル4−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−5−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート6
メチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(1.10g、5.4mmol、1.1当量)、tert−ブチル5−エチニルチアゾール−2−イルカルバマート(1.70g、4.9mmol、1.0当量)、Pd(dba)(9mg、0.01mmol、0.02当量)、TMPP(14mg、0.02mmol、0.04当量)及びTEA(97mg、9.8mmol、2当量)のDMF(20mL)中混合物を45℃で12時間窒素下で撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機物を水(100ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物(0.9g、46%)を得た。1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6):δ 1.50 (s, 9 H), 3.87 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=2.4Hz, 6.4 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=2.0 Hz, 6.0 Hz), 12.09 (s, 1 H)。
4−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−5−イル)ブタ−1,3−ジイニル)安息香酸7
メチル−4−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−5−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(0.9g、2.4mmol、1当量)のTHF(10mL)+MeOH(10mL)中溶液に2M NaOH水溶液(2.0mL)を加え、この反応物を室温にて1時間撹拌した。冷却後この反応混合物を10%HClで1〜2のpHに酸性化した。生成した固形物を濾過により回収し、水(2×10ml)及び氷−冷MeOH(10ml)で洗浄した。濾過物を一晩真空中で乾燥させて、最終生成物(650mg、71%)を得た。[M+1]:369.0;1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6):δ 1.50 (s, 9 H), 7.68 (d, J=6.0 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.97 (d, J=6.4 Hz)。適切なアミノ酸を用いて化合物7を化合物88−17及び88−18の合成に用いた。
適切なアミノ酸及び脱保護を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
(実施例89)
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド
Figure 2010530372
4−(2,2−ジブロモビニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(1)の合成
1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(1.00g、9.08mmol)及び四臭化炭素(3.16g、9.54mmol)をCHCl(27mL)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却させた。この冷やされた溶液にこのあとPPh(5.01g、19.1mmol)を4回に分けて5分かけて加えた。この溶液をこのあと18時間周囲温度まで昇温させた。この溶液をヘキサン(30mL)で希釈し、15分間撹拌した。このスラリーを濾過し、その濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物1を白色の固形物(1.72g、71%)として得た。LC−MS[M+H]=266.8(理論値、CBr2N+=266.9)。
メチル4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(2)の合成
メチル4−エチニルベンゾアート(1.09g、6.79mmol)及び化合物1(1.72g、6.47mmol)をDMF(65mL)に溶解させ、この溶液を、Nで10分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとEtN(1.3mL、9.39mmol)を加えた。Nでこのあとさらに5分間バブリングし、その後にPd(dba)(0.060g、0.065mmol)及びトリ(4−メトキシフェニル)ホスフィン(0.091g、0.259mmol)を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと80℃で18時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、脱イオン水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CHCl)により精製して、所望の生成物2を黄色の固形物(1.03g、60%)として得た。LC−MS[M+H]=265.0(理論値、C1613+=265.1)。
4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)安息香酸(3)の合成
化合物2(1.03g、3.90mmol)のTHF(13mL)、MeOH(13mL)、及び水(13mL)の混合物中溶液にLiOH一水和物(0.491g、11.7mmol)を1回で加えた。この溶液を周囲温度にて18時間撹拌した。溶液のpHをHCl水溶液(1.0 N)及びNaHCO水溶液(飽和)でpHおよそ7.5に調整した。得られた溶液をこのあとEtOAc(3×100mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物3(0.400g、41%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]=251.0(理論値、C1511+=251.1)。
(2S,3R)−メチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート(4)の合成
化合物3(0.400g、1.60mmol)、(2S,3R)−メチル3−(Boc)−2−アミノブタノアートHCl(0.473g、1.76mmol)、EDC(0.613g、3.20mmol)及びHOBT(0.432g、3.20mmol)をCHCl(16mL)中にスラリー化した。このスラリーにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL、6.40mmol)を1回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度で18時間撹拌した。この溶液をこのあと真空で濃縮し、この粗製固形物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CHCl)により精製して、所望の生成物4(0.785g、81%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 8.43 (d, J=8.4, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9, 2H) 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.3, 2H) 7.00 (d, J=9.7, 1H), 4.62 (dd, J=4.2, 8.2, 1H) 4.22-4.27 (m, 1H) 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (d, J=7.0, 3H)。
(2S,3R)−メチル3−アミノ−2−(4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート(5)の合成
化合物4(0.286g、0.616mmol)のCHCl(10mL)中溶液にTFA(2mL)をゆっくり加えた。この溶液を周囲温度にて1時間撹拌し、そのあと真空で濃縮した。この濃厚な油状物をこのあとCHCl(3×)で共沸させて、所望の生成物5のTFA塩(0.284g、100%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]=365.1(理論値、C2021 =365.2)。
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(89−1)の合成
室温にて5のTFA塩(0.284g、0.616mmol)をイソプロピルアルコール(6mL)に溶解させてヒドロキシルアミン溶液(0.81mL、12.3mmol)を1回で加え、この溶液を18時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相HPLC(5〜30%MeCN/H20、含0.1%TFA)により精製し、そのあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物(89−1)(0.090g、40%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]=366.1(理論値、C1920+=366.2)として得た。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例90)
(S)−4−((1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)−N−(3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド(90−1)の合成
Figure 2010530372
tert−ブチル4−ヨード−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1)の合成
NaH(247mg、6.18mmol)を0℃にある4−ヨード−1H−ピラゾール(1.0g、5.15mmol)のDMF(50ml)溶液に加えた。この反応物を0℃で30分撹拌した。(Boc)2O(1.68g、7.76mmol)を0℃にあるこの反応物に加えた。反応物を室温まで温めて一晩撹拌した。HO(200ml)を加え、反応をクエンチした。この混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をHO(2X200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜20%EtOAc/DCM)で精製した。化合物20(1.3g)を86%の収率で得た。
tert−ブチル4−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(2)の合成
ガスを30分間通すことでTHFを脱ガスした。TEA(6.0ml、11.5mmol)を化合物1(1.69g、5.75mmol)、トリメチルシリルエチン(845mg、8.63mml)、PdCl(PPh)2(404mg、0575mmol)及びCuI(109mg、0.575mmol)のTHF溶液(20ml)に加えた。この反応物を一晩撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。この有機物溶液をHO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラムで精製した。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜2%EtOAc/DCM)で精製した。化合物21(1.02g、67.2%)を得た。
tert−ブチル4−エチニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(3)の合成
TBAF(5.2ml、1.0M/THF)を0℃にある化合物2(1.02g、3.46mmol)のTHF溶液(10ml)に加えた。この反応物を0℃で10分間撹拌した。THFを除去し、この残留物をEtOAcに溶解させた。このEtOAc溶液をHO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラムで精製した。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物3(362.3mg、54.5%)を得た。
メチル4−(ブロモエチニル)ベンゾアート(4)の合成
NBS(13.4g、75mmol)を4−エチニル−安息香酸メチルエステル(8g、50mmol)及びCFCOOAg(850mg、5mmol)のアセトン溶液(250ml)に加えた。この反応物を室温にて2時間撹拌した。この反応物を氷−水(500ml)に注ぎ入れ、30分間攪拌した。分離させた後、HO層をEtOAc(300ml×3)で抽出した。合わせたEtOAc層をHO(2×200ml)及びブライン(200ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物27(12.0g、100%)を得た。
メチル4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(5)の合成
ガスを30分間通すことでTHFを脱ガスした。TEAを化合物3(362mg、1.89mmol)、化合物4(666mg、2.27mmol)、PdCl(PPh(133mg、0.189mmol)、PPh(25mg、0.095mmol)及びCuI(36mg、0.189mmol)のTHF溶液(10ml)に加えた。この反応物を室温にて30分間撹拌し、その後にCuIを加えた。この反応物を45℃に一晩加熱した。この反応物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。この有機物溶液をHO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相カラムで精製した。この粗製の生成物をISCO順相カラム(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物28(150mg、19.7%)を得た。
4−((1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)安息香酸(6)の合成
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物6(120mg、94%)を作り出し、さらに精製することなく次のステップに用いた。
メチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)−3−メチルブタノアート(7)の合成
HATUカップリングの一般法を用いて化合物7(100mg、48%)をBocDAP−OMeにカップリングさせ、精製することなく次のステップで用いた。
(S)−メチル2−(4−((1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)−3−アミノ−3−メチルブタノアート(8)の合成
Boc脱保護の一般法を用いて化合物8を作り出し、精製することなく次のステップで用いた。化合物8(65mg、100%)。
(S)−4−((1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)−N−(3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド(90〜1)の合成
ヒドロキサマート法の一般法3−A(ヒドロキシアミド生成、水性)を従うことによって目的の生成物(33mg、50%、m+z=366.66)を調製した。
上記手順を用いることによって対応する酸及びアミンで以下の化合物を合成した。
Figure 2010530372
(実施例91)
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−ヘキサ−1,3−ジイニル−ベンズアミド(91−1)
Figure 2010530372
4−ヘキサ−1,3−ジイニル−安息香酸メチルエステル(2)の合成
ドライアイス/アセトニトリルバス中で冷却された、4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−安息香酸メチルエステル(1)(1.5g、4.69mmol)、Pddba3(45mg、1mol%)、TMPP(60mg、4mol%)、及びTEA(1.94mL、14.1mmol)のDMF(15mL)中溶液に、1−ブチン(0.75mL、9.4mmol)を−78℃コールドフィンガーへの窒素雰囲気下での凝縮により導入した。反応容器を密封し、そうして80℃で16時間加熱した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、ねばねばした褐色の固形物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜30%B/70分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(1.093mg、110%)を若干ねばねばした淡褐色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.67分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, t), 2.35 (2H, q), 3.9 (3H, s), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
4−ヘキサ−1,3−ジイニル−安息香酸(3)の合成
化合物2(4.69mmol)にTHF(8mL)及び3M NaOH(水溶液)(12mL、36mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%HPO(水溶液)でpH3に酸性化し、そして濾過した。固形物を水(3×50mL)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、目的化合物3(766.9mg、1からは83.4%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.38分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(4−ヘキサ−1,3−ジイニル−ベンゾイルアミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステル(4)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて化合物4(231.6mg、112%)をねばねばしたアンバー色の固形物として調製し、精製することなく次のステップで用いた。LC−MS:RT(方法A)6.90分;[M+H]427.1(C2430+H、427.53必要)。
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−ヘキサ−1,3−ジイニル−ベンズアミド(91−1)の合成
化合物4(およそ0.485mmol)に4M HCl/ジオキサン(4mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、ねばねばしたアンバー色の固形物を得た。LC−MS:RT(方法A)4.31分;[M+H]327.1(C1922+H、327.41必要)。イソプロピルアルコール(4mL)をこの固形物に加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。NHOH(50%、水溶液)(4mL)をこの混合物に加えた(最初の2mLについては滴下で)。反応混合物をアイスバス中で5分間撹拌し、次いで周囲温度にて16時間撹拌した。窒素の流れ下で溶媒体積をおよそ半分まで減少させ、そして水(10mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(10mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。含水固形物を凍結乾燥により乾燥させて、粗製生成物(127mg、3からは80.3%の粗製物収率)を灰白色の固形物として得た。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物91−1のトリフルオロアセタート塩(64.8mg、3からは30.3%の収率、粗製の生成物からは37.8%の回収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)3.77分;[M+H]328.3(C1821+H、328.40必要)。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
中間体酸IC−1
Figure 2010530372
シクロブチルアセチレン(2)の合成
この合成は、米国特許第6,303,057号明細書[発明の名称「シクロアルキルアセチレン化合物の調製(Preparation of cycloalkylacetylene compound)」]に従って行った。
添加漏斗及び還流凝縮器が装着された0.5リットルの丸底フラスコの中に、ジイソプロピルアミン(10.1g、0.1mol)及びTHF(250ml)を入れた。ブロモエタン(59.9g、0.55mol)を滴下でこの混合物に添加漏斗を介して溶液の還流が維持されるような速度で加えた。エタンがこの添加の間に発生した。反応は、すべてのマグネシウムが消費され次第完結とみなした。この方法によりEtMgBr及び(iPr)NMgBrを含有している溶液を生成させた。
6−クロロヘキシン(23.32g、0.2mol)を滴下で加え、得られた反応混合物を65℃で36時間撹拌した。この冷却された反応混合物を砕かれた氷に注いだ。有機上層を分離させ、3回水(3×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過によりNaSOを分離させて、21.7gの黄色の液状物を得、これを精製することなく次のステップで用いた。
4−(4−シクロブチル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸(IC−1)の合成
Figure 2010530372
ソノガシラカップリング(Sonogashira Coupling)の一般法を用いて4−(4−シクロブチル−ブタ−1,3−ジイニル)−安息香酸メチルエステル(4)を作り出し、分離した。収率:11.3%。(黄色の固形物)。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法A)7.58分、[MH]=239.2)を示した。この生成物を塩基性加水分解に付して、所望の酸IC−1を得、化合物10−16及び10−17を調製するのに用いた。
以下のアルキル並びにシクロアルキルジアセチレンの合成には、市販のアセチレンを用いた。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Boc保護アミノ酸及びHCl脱保護を用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
中間体酸IC−2
Figure 2010530372
メチル4−(7−メチルオクタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(2)
化合物1(2.8g、11mmol)、Pd(PPhCl(0.411g、0.58mmol)及びCuI(0.11g、0.58mmol)の乾燥THF(50mL)中脱気溶液に5−メチルヘキサ−1−イン(1.35g、1.86mL、14mmol)、その後にジイソプロピルアミン(3.56g、4.9ml、35.1mmol)を滴下で加えた。ジイソプロピルアミンの添加の後、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この懸濁液を濾過し、ケイキをCHClで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。この残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1)により精製して、化合物2(2.25g、75%)を褐色の固形物として得た。
4−(7−メチルオクタ−1,3−ジイニル)安息香酸(3)
Figure 2010530372
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物3(1.5g、70%)を白色の固形物として作り出し、分離した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.89 (d, J=6.4, 6H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 13.24 (s, 1H)。
以下の類似体を作り出すための中間体酸を化合物10−18の合成方法と同じ方法を用いることにより合成した。以下の化合物のそれぞれをBoc保護アミノ酸及びHCl脱保護を用いて先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
(実施例92)
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((R)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド及びN−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((S)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(92−1及び92−2)
Figure 2010530372
(rac)−メチル4−(5−ヒドロキシヘキサ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(1)の合成
メチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(3.00g、9.38mmol)をDMF(50mL)に溶解させ、この溶液を、Nで10分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとEtN(1.3mL、9.39mmol)及び2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.342g、4.07mmol)を加えた。Nでこのあとさらに5分間バブリングし、その後にPdCl(PPh(0.022g、0.031mmol)及びP(tBu)HBF(0.036g、0.125mmol)を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと85℃で3時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、脱イオン水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物1を褐色の固形物(1.10g、71%)として得た。LC−MS[M+H]=229.1(理論値、C1513+=229.1)。
(rac)−メチル4−(5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(2)の合成
化合物1(0.400g、1.75mmol)を無水CHCl(20mL)にN下で溶解させ、0℃に冷却させた。この冷やされた溶液に無水メタンスルホン酸(0.336g、1.93mmol)を1回で加え、その後にEtN(0.37mL、2.63mmol)をゆっくり加えた。この溶液を0℃で30分間撹拌し、そのあとモルホリン(5mL)を加え、この溶液を50℃で30分間加熱した。溶液をこのあと熱から離し、周囲温度にて18時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、この粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CHCl)により精製して、所望の生成物2(0.468g、90%)を固形物として得た。LC−MS[M+H]=298.1(理論値、C1820NO+=298.1)。
(rac)−4−(5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)安息香酸(3)の合成
化合物2(0.468g、1.57mmol)の、THF(5mL)、MeOH(5mL)、及び水(5mL)の混合物中溶液にLiOH一水和物(0.198g、4.71mmol)を1回で加えた。この溶液を4時間周囲温度にて撹拌した。揮発性有機物をこのあと注意しながら除去し、得られた水溶液のpHをNaHSO(1.0 N)でおよそ2に調整した。得られたスラリーを真空濾過し、この固形物を脱イオン水(1×20mL)で洗浄して、所望の生成物3(0.445g、99%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]=284.1(理論値、C1718NO+=284.1)。
(2S,3R)−メチル3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−2−(4−((R)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート及び(2S,3R)−メチル3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−2−(4−((S)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート(4)の合成
化合物3(0.445g、1.57mmol)、(2S,3R)−メチル3−(Fmoc)−2−アミノブタノアート(0.676g、1.73mmol)、EDC(0.602g、3.14mmol)及びHOBT(0.424g、3.14mmol)をCHCl(15mL)中にスラリー化した。このスラリーにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.02mL、6.28mmol)を1回で加えた。この溶液をこのあと周囲温度で18時間撹拌した。この溶液をこのあと水(20mL)及びCHCl(15mL)で希釈し、次いでその層を分離させた。水層をCHCl(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の固形物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CHCl)により精製して、所望のジアステレオマー4の混合物(0.785g、81%)を油状物として得た。LC−MS[M+H]=620.3(理論値、C3738+=620.2)。
(2S,3R)−メチル3−アミノ−2−(4−((R)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート及び(2S,3R)−メチル3−アミノ−2−(4−((S)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート(5)の合成
ジアステレオマー4の混合物(0.785g、1.27mmol)をDMF(13mL)に溶解させ、モルホリン(2.2mL、25.4mmol)を1回で周囲温度にて加え、18時間撹拌した。得られたスラリーを真空濾過し、濾液を真空で濃縮した。この粗製の固形物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CHCl)により精製して、所望のジアステレオマー5の混合物(0.307g、61%)を淡黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]=398.2(理論値、C2228+=398.2)。
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((R)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(92−1)及びN−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((S)−5−モルホリノヘキサ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(92−2)の合成
ジアステレオマー5の混合物(0.307g、0.722mmol)をイソプロピルアルコール(8mL)に溶解させ、このヒドロキシルアミン溶液(1.02mL、15.4mmol)を1回で周囲温度にて加えた。これにこのあと固体水酸化カリウム(0.130g、2.31mmol)を1回で加え、この溶液を18時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相HPLC(5〜40%MeCN/H20、含0.1%TFA)により精製し、このあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物92−1(0.0xxg、xx%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]=399.1(理論値、C2127+=399.2)、1H NMR (DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.60 (d, J=8.3, 1H), 8.36 (br s, 3H), 7.91 (d, J=8.2, 2H), 7.71 (d, J=8.0, 2H), 4.33 (q, J=6.6, 1H), 3.60-3.70 (m, 6H), 2.55-2.65 (m, 4H), 1.37 (d, J=6.7, 3H), 1.15 (d, J=8.3, 3H) として、及び92−2(0.0xxg、xx%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]=399.0(理論値、C2127+=399.2)、1H NMR (DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.6, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.3, 2H) 7.72 (d, J=8.0, 2H) 4.39-5.41 (m, 2H), 3.78 (br s, 4H), 3.56-3.59 (m, 1H) 2.97-3.09 (m, 4H), 1.49 (d, J=5.9, 3H), 1.20 (d, 6.4, 3H)として得た。
(実施例93)
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド(93−1)
Figure 2010530372
メチル4−((4−アミノフェニル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(1)の合成
メチル4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾアート(2.73g、8.54mmol)及び4−エチニルアニリン(1.00g、8.54mmol)をDMF(40mL)に溶解させ、この溶液を、Nで10分間バブリングすることによって脱酸素した。この脱酸素溶液にこのあとEtN(3.6mL、25.6mmol)を加えた。Nでこのあとさらに5分間バブリングし、その後にPd(dba)(0.078g、0.085mmol)及びトリ(4−メトキシフェニル)ホスフィン(0.121g、0.342mmol)を加えた。この暗褐色の溶液をこのあと80℃で18時間撹拌し、そのあと周囲温度に冷却した。この溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、脱イオン水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/CHCl)により精製して、所望の生成物1を黄色の固形物(0.671g、29%)として得た。LC−MS[M+H]=276.0(理論値、C1814NO+=276.1)。
メチル4−((4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(2)の合成
化合物2(0.370g、1.34mmol)のCHCl(13mL)中溶液にメタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.47mmol)をゆっくり加え、その後にEtN(0.21mL、1.47mmol)を滴下で加えた。この溶液を周囲温度にて3時間撹拌した。この溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、HCl水溶液(1.0N、1×25mL)、NaHCO水溶液(飽和、1×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。この有機物をこのあと乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物2(0.345g、73%)をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 7.99 (d, J=7.3, 2H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.5, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
4−((4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ブタ−1,3−ジイニル)安息香酸(3)の合成
化合物2(0.345g、0.976mmol)の、THF(3mL)、MeOH(3mL)、及び水(3mL)の混合物中溶液にLiOH一水和物(0.123g、2.93mmol)を1回で加えた。この溶液を90分間周囲温度にて撹拌した。溶液のpHをHCl水溶液(1.0 N)でpHおよそ1に調整した。得られた溶液をこのあとEtOAc(3×20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮し、所望の生成物3(0.176g、53%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.9, 2H), 7.71 (d, J=8.0, 2H), 7.60 (d, J=8.4, 2H), 7.23 (d, J=8.5, 2H), 3.09 (s, 3H)。
(2S,3R)−メチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−((4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート(4)の合成
Figure 2010530372
一般EDCカップリングを用いて化合物4(0.285g、99%)を黄色の固形物として調製した。1H NMR (DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.2, 1H), 7.92 (d, J=8.4, 2H) 7.74 (d, J=8.4, 2H), 7.60 (d, J=8.6, 2H), 7.23 (d, J=8.6, 2H) 7.00 (d, J=9.7, 1H), 4.62 (dd, J=4.1, 8.5, 1H) 4.22-4.25 (m, 1H) 3.61 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.8, 3H)。
(2S,3R)−メチル3−アミノ−2−(4−((4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)ブタノアート(5)の合成
化合物4(0.285g、0.515mmol)のCHCl(10mL)中溶液にTFA(2mL)をゆっくり加えた。この溶液を1時間周囲温度にて撹拌し、そのあと真空で濃縮した。この濃厚な油状物をこのあとCHCl(3×)で共沸させて、所望の生成物5のTFA塩(0.284g、100%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]=454.1(理論値、C2324S+=454.1)。
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド93−1の合成
5のTFA塩(0.284g、0.515mmol)をイソプロピルアルコール(6mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン溶液(0.68mL、10.3mmol)を1回で周囲温度にて加え、この溶液を18時間室温にて撹拌した。揮発分を真空で除去し、得られた粗製の物質を逆相HPLC(5〜40%MeCN/HO、含0.1%TFA)により精製して、このあと乾固まで凍結乾燥させて、所望の生成物(93−1)(0.067g、29%)を白色の固形物;LC−MS[M+H]=455.1(理論値、C2223S+=455.1)として得た。
(実施例94)
4−(シクロプロピルブタ−1,3−ジイニル)−N−(2−(ヒドロキシアミノ)−1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−2−オキソエチル)ベンズアミド94−1の合成
Figure 2010530372
1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロプロパノール(1)の合成
オーバーヘッドスタラーが装着された三頸フラスコ中のメチル3,3−ジメトキシプロパノアート(28.2g、190mmol)の溶液を0℃にN下で冷却させた。Ti(OiPr)(11.3mL、38.1mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を10分間0℃にて撹拌した。この冷却された溶液に激しく撹拌しながらこのあとEtMgBr溶液(158mL、475mmol)をシリンジポンプを介しておよそ3mL/分でポンプ送りした。添加が完了した後、この溶液をゆっくり周囲温度まで昇温させ、さらに18時間撹拌した。溶液をこのあと0℃に冷却し、激しく撹拌しながら脱イオン水(45mL)をゆっくり加えた。0℃にて20分間撹拌した後、この混合物を無水MgSOのパッドを通して真空濾過した。この透明な、無色の溶液をこのあと真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物(1)を透明な、無色の油状物(8.60g、31%)として得た。1H NMR (DMSO) δ 5.04 (s, 1H), 4.62 (t, J=5.3, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.69 (d, J=5.3, 2H) 0.50 (dd, J=4.9, 6.9, 2H), 0.37 (dd, J=4.2, 6.2, 2H)。
1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロプロピルアセタート(2)の合成
化合物1(8.60g、58.8mmol)のCHCl中溶液にDMAP(0.718g、5.88mmol)及びピリジン(7.13mL、88.2mmol)を順次加えた。この溶液をこのあと0℃に冷却させ、無水酢酸を滴下で加えた。添加が完了した後、この溶液を0℃で10分間撹拌し、このあと周囲温度まで昇温させ、18時間撹拌した。この溶液をこのあとNaHSO水溶液(1.0N、2×100mL)、NaHCO水溶液(飽和、2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。所望の生成物を単離して、(2)を透明な、無色の油状物(11.1g、99%)として得た。1H NMR (DMSO) δ 4.50 (t, J=5.5, 1H), 3.21 (2, 6H), 1.95 (d, J=5.3, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H)。
2−(1−アセトキシシクロプロピル)酢酸(3)の合成
化合物2(11.1g、58.8mmol)をTHF(50mL)+水(100mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。この冷却された溶液にOxone(登録商標)を少しずつ加えた。添加が完了した後このスラリーを0℃で10分間撹拌し、そのあと周囲温度まで温めた。周囲温度にて8時間後、スラリーを脱イオンHO(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。生成物(3)を濃厚な、無色の油状物(9.1g、98%)として単離した。1H NMR (DMSO) δ 2.66 (s, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.77-0.85 (m, 4H)。
メチル2−(1−アセトキシシクロプロピル)−2−ブロモアセタート(4)の合成
化合物3(3.35g、21.2mmol)を無水DCE(60ml)にN下で溶解させ、0℃に冷却させた。塩化チオニル(3.5g、30mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を30分間還流させた。周囲温度にて、NBS(4.78g、26mmol)及び4滴の濃HBrを加え、この溶液を還流下で4時間撹拌した。MeOH(50ml)を室温にて加え、この溶液を室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(100ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、3.8gの4を得た。
メチル2−アミノ−2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセタート(5)の合成
ブロミド生成物4を乾燥DMF(20ml)に再溶解させ、NaN(2.05g、30mmol)を加え、85℃で4時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水5mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。この生成物(2.6g)をこのあとPd/C(1.2g)で2時間水素化(40psi)した。触媒を濾別し、エタノール溶液を濃縮して、5(2.42g)を得た。
メチル2−(4−(シクロプロピルブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)−2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセタート(7)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて化合物(7)(172mg)を調製し、さらに精製することなく次のステップで用いた。LC−Ms(M+1)338。
4−(シクロプロピルブタ−1,3−ジイニル)−N−(2−(ヒドロキシアミノ)−1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−2−オキソエチル)ベンズアミド(94−1)の合成
ヒドロキシルアミン水溶液(2ml、50%水溶液)をエステル7(0.17g、0.51mmol)のイソプロパノール(15ml)中撹拌溶液に加え、18時間撹拌した。過剰の溶媒を除去し、生成物を逆相HPLCで精製して、化合物(94−1)(42mg)LC−MS(M+1)339:化学式:C1918、分子量:338.36を得た。
(実施例95)
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法、Boc脱保護の一般法及びヒドロキサマート生成の一般法を用いることによって実施例95を調製した。
中間体酸IC−3の合成
Figure 2010530372
(1s、4s)−メチル4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート 2
メタノール(104mL)をアイス−NaClバス中で冷却させ、SOCl(15.2mL)を滴下で加えた。得られたHClのメタノール中溶液に、化合物1(15g、0.1042mol、1.0当量)を加え、この反応混合物を1時間還流させた。次いで、メタノールを蒸発させ、もう104mLの、先と同じ方法で調製した2M HCl/MeOH溶液を加え、この反応混合物をもう1時間還流させた。メタノールをもう一度蒸発させて、化合物2(16.3g、99%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.47-1.83 (m, 9H), 2.36-2.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.26 (s, 1H)。
(1s、4s)−メチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサンカルボキシラート(3)
化合物2(16.3g、0.1032mol、1.0当量)及びイミダゾール(14.03g、0.206mol、2.0当量)の乾燥DMF(100mL)中溶液にTBSCl(17.1g、0.114mol、1.1当量)を8部分に分けて0℃にて加え、次いでこの反応混合物を30℃まで温め、この温度で2時間反応させた。DMFを蒸発させ、DCM(150mL)を加え、水(80mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、DCMを蒸発させ、シリカ−ゲルカラム(EA:PE、1:50)により精製して、化合物3(17g、61%)を無色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.032 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (s, 1H)。
(1s、4s)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル)メタノール(4)
LiAlH(1.9g、0.05mol)の乾燥THF(50mL)中撹拌懸濁液に、N下で、0℃に冷却して、化合物3(17g、0.0625mol)の乾燥THF(20mL)中溶液を滴下で加えた。この反応混合物を1.5時間0℃で撹拌し、次いでNaSO・10HO(5g)を加えてクエンチし、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカ−ゲルカラム(EA:PE、1:20)により精製して、化合物4(10.5g、69%)を濃厚な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 0.02 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.14-1.41 (m, 7H), 1.51-1.55 (m, 2H), 3.17 (t, J=10.8Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 4.36 (t, J=10.8Hz, 1H)。
(1s、4s)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサンカルバルデヒド(5)
IBX(14.45g、0.052mol)をDMSO(50mL)に完全に溶解させ、次いで化合物4(10.5g、0.043mol)を1回で加え、30℃で3時間反応させた。水(60mL)を加えて反応をクエンチし、濾過し、EA(100mL)を加え、水(80mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、EAを蒸発させ、この残留物をシリカ−ゲルカラム(EA:PE、1:50)により精製して、化合物5(6.29g、50%)を無色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.021 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.51-1.60 (M, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。
Tert−ブチル((1s、4s)−4−エチニルシクロヘキシルオキシ)ジメチルシラン(6)
化合物5(6.29g、0.026mol)とKCO(7.18g、0.052mol)のメタノール(50mL)中溶液にジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホナート(5.99g、0.031mol)を加え、一晩撹拌した。この反応混合物をEtO(50mL)で希釈し、NaHCOの水溶液(5%)(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから溶媒を真空で蒸発させて、化合物6(3.09g、50%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.025 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.51 (d, J=4.8Hz, 2H), 1.74-1.87 (m, 3H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.83-2.86 (m, 1H), 3.6-3.74 (m, 1H)。
メチル4−(((1s、4s)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル)ブタ−1、3−ジイニル)ベンゾアート(7)
Figure 2010530372
IC−2を作り出すための方法と同じ方法を用いて化合物7(2.9g、58%)を淡黄色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.032 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.23-1.95 (m, 8H), 2.57-2.73 (m, 1H), 3.59-3.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.67 (d, J=8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H)。
4−(((1s、4s)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル)ブタ−1,3−ジイニル)安息香酸(8)
Figure 2010530372
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物8(2.0g、71%)を白色の固形物として作り出し、分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.036 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.28-1.95 (m, 8H), 2.57-2.77 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 1H), 7.64 (d, J=8Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 13.23 (s, 1H)。
中間体酸IC−4の合成
Figure 2010530372
ジエチルテトラヒドロピラン−4,4−ジカルボキシラート(1)
アイスバス下で、三頸フラスコに600mLのEtOHを加え、次いで23g(1mmol)のNaを加えた。Naがほとんど溶解した後、ジエチルマロナート160ml(1mol)及び1−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)エタン(118ml、1.2mol)を滴下で順次にこの溶液に室温にて加え、もう1時間撹拌した。このあとこの混合物を還流に1時間加熱し、室温に冷却させ、次いでNaOEt(25gのNaを600mLのEtOHに溶解)溶液(1.2mol)の他の部分をこの混合物に注ぎ入れ、一晩還流させた。次の日、溶媒を蒸発させた。この残留物を水に溶解させ、生成物をEtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これから蒸留によりその不純物を含まない生成物(120g、Y=52%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 4.2 (q, 4H), 3.68 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.26 (t, 6H)。
テトラヒドロピラン−4,4−ジカルボン酸(2)
化合物1(40.0g、1.0当量)のCHOH/THF/HO=5/5/1(600mL)中溶液にNaOH(27.8g、4.0当量)を加え、この混合物を25℃で一晩反応させた。このあと、反応溶媒を除去し、1N HClでPH=3〜5まで中和した。この生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、所望の生成物2(27.3g、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 12.84 (S, 2H), 3.53 (M, 4H), 1.89 (m, 4H)。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(3)
2(27.3g)をボトルに入れ、ガスが止むまで1時間かけてゆっくり170℃に加熱した。残った固形物が所望の生成物3(20.4g、Y=100%)であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 12.19 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(4)
3(6.5g、50mmol、1当量)を乾燥THF(150mL)に溶解させ、BF.EtO(7.0mL、50mmol、1.0当量)を滴下で加えた。この混合物を還流に加熱した。この温度にある間に1M/L BH.THF(55mL、55mmol、1.1当量)を滴下で加えた。添加が終了した時点で、この混合物を一晩還流したままにしておいた。次の日混合物を室温に冷却しながら3M/L NaOH溶液(970ml、4.0当量)を加え、還流に1.5時間再加熱した。そのあと、溶媒を除去し、生成物をEtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=6:1−2:1)により精製して、不純物を含まない所望生成物4(4.8g、Y=83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 4.31 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 0.98 (m, 2H)。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒド(5)
IBX(5.8g、1.2当量)を30mLのDMSOに40℃にて溶解させ、4(2.0g、1.0当量)をこの混合物に加え、一晩撹拌したままにしておいた。次の日、固形物を濾過し、濾液を80mLの水で希釈し、そして生成物をエーテルで4回抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒をアイスバス下で蒸発させて、粗製の生成物を1.3g得た(この生成物は空気下で崩壊した)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 9.62 (s, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。
4−(2,2−ジブロモビニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン(6)
化合物18−5(1.3g、11.4mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(4.2g、12.5mol、1.1当量)の乾燥CHCl(30ml)中0℃溶液にトリフェニルホスフィン(6.27g、24.0mmol、2.1当量)を4回に分けて2分間隔で加えた。この反応物をこのあと25℃で1時間撹拌した。ヘキサンをこの反応混合物によく撹拌しながら加え、そうして得られたスラリーをシリカゲルを通して濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=0〜10%)により精製して、不純物を含まない生成物6(2.0g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 6.20 (d, J=8.8Hz), 3.87 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。
メチル4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(7)
6(2.0g、7.4mmol、1当量)、メチル4−エチニルベンゾアート(1.80g、11.1mmol、1.5当量)、Pddba3(68mg、0.08mmol、0.01当量)、TMPP(106mg、0.32mmol、0.04当量)及びTEA(3mL、22.2mmol、3当量)の無水DMF(30ml)中溶液をNでフラッシュし、80℃で10時間加熱した。このあと、大半のDMFを減圧下で蒸発させ、この残留物をEtOAc(500ml)に溶解させ、半−飽和NaCl溶液(300ml×4)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをクロマトグラフィー(EA/PE=1/20〜1/5)により精製して、所望の生成物7(360mg、30%)を得た。MS:[M+1] 269。
4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−1,3−ジイニル)安息香酸(IC−4)
Figure 2010530372
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物IC−4(310mg、98%)を作り出し、分離した。MS:[M+1] 255。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 13.21 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.44 (m, 2H0, 2.93 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。
中間体酸IC−5の合成
Figure 2010530372
メチル4−(2,2−ジフルオロシクロプロピルブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(5)
IBX(2.8g、10mmol)をDMSO(20mL)に1回で加えた。IBXが完全に溶解してから、化合物1を1回でくわえ、この混合物を3時間25℃で撹拌した。このあと、80mLの水を加え、この白色の沈殿物を吸引なしで濾別した。濾液をトルエン(3×15mL)で抽出した。このあと有機層を水(5×10mL)で洗浄し、一晩無水MgSOで乾燥させた。MgSOを濾別し、この固形物を2回トルエンで洗浄した。KCO(2.61g、18mmol)が投入された3−頸フラスコを窒素で3回フラッシュした。このあと、MeOH(30mL)、前のステップからのトルエン溶液及びジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホナート(1.728g、9mmol)を順次加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、蒸留水(3×10mL)で洗浄した。このあと、有機層を無水MgSOで4時間乾燥させた。吸引なしで濾過して、次のステップ用の化合物3のトルエン溶液を得た。メチル4−エチニルベンゾアート(480mg、3mmol)、Pd(PPhCl(105mg、0.15mmol)、CuI(57mg、0.3mmol)が入っている別の3−頸フラスコにNを注入した。化合物3が入っているこの乾燥トルエン溶液をシリンジでフラスコの中に入れた。ジイソプロピルアミン(909mg、9mmol)を滴下で加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、濾過した。この固形物をEtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、化合物5(262mg、3ステップからの収率11%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ ppm, 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H)。
4−(2,2−ジフルオロシクロプロピルブタ−1,3−ジイニル)安息香酸(IC−5)
化合物5(260mg、1mmol)のTHF(5mL)中溶液に、MeOH(5mL)及びNaOH(160mg、4mmol)の水(2mL)中溶液を0℃にて加えた。このあと、この混合物を室温で2時間撹拌し、TLCにより追跡した。溶媒を蒸発させ、20mLの水を加えた。このあと、この混合物のpH値を2〜3に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物IC−5(200mg、81%)を淡いピンク色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm, 7.94 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H)。
中間体酸IC−6の合成
Figure 2010530372
ステップ1:トリメチル(4−メチルペンタ−3−エン−1−イニル)シラン2
窒素下で、エチニルトリメチルシラン1(3.5g、0.036mol、1.2当量)を90℃にある化合物SM1(4g、0.03mol、1.0当量)、PdCl(PPh(1.05g、1.5mmol、0.05当量)及びCuI(0.6g、0.003mmol、0.1当量)のTEA(50mL)中溶液に加えた。この混合物を一晩反応させた。このあと、この沈殿物を単離した。この濾過ケイキをEtO(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をEtO(100mL)に溶解させ、1M HCl水溶液(200mL)、水(200mL×2)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物2の粗製生成物を液状物(3g、65%収率)として得た。LCMSによる純度は約70%であった。
ステップ2:メチル4−(6−メチルヘプタ−5−エン−1,3−ジイニル)ベンゾアート3
化合物2(2g、0.02mol、1.0当量)のDMF(50mL)中溶液にKCO(16g、0.12mol、4当量)を加えて室温にて処理した。このあと、この混合物を室温にて1時間撹拌した。このあと、反応体メチル4−(ブロモエチニル)ベンゾアートSM2(5g、0.02mol、1.0当量)、PdCl(PPh(0.7g、0.001mol、0.05当量)及びCuI(0.38g、0.002mmol、0.1当量)並びにジイソプロピルアミンHN(i−Pr)(4g、0.04mol、2.0当量)をこの反応混合物に素早くNの保護下で加えた。この混合物を一晩撹拌した。このあと、この反応混合物にEtOAc(200mL)を加え、希HCl水溶液(150×2)、HO(200×2)で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物3(0.4g、10%)を得た。LCMS(m/z):[M+H]=239.0。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.97-7.99 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
ステップ3:4−(6−メチルヘプタ−5−エン−1,3−ジイニル)安息香酸4
化合物3(0.25g、1.7mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)中溶液にKOH/HO(0.3g/3mL)を加えて室温にて処理した。この反応混合物を酢酸及びEtOAc(100mL)で中和した。有機層を5%NaCO水溶液(50mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を真空で乾燥させて、標題の化合物IC−6(0.2g、87%)を得た。LCMS(m/z):[M+H]=225.0。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 7.93-7.95 (d, 2H), 7.66-7.68 (d, 2H), 5.58 (m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
中間体酸IC−7の合成
Figure 2010530372
メチル4−(5−(メチルスルホニルオキシ)ペンタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(2)
化合物1(0.7g、3.27mmol)、TEA(0.55mL、3.92mmol)のジクロロメタン(30mL)+THF(10mL)中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.56g、0.38mL、4.9mmol)を滴下で氷冷下にて加えた。添加後、冷却バスを取り外し、撹拌を2時間続けた。この混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NHCl(20mL)、ブライン(50mL)で続けて洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過した。この残留物を蒸発させて、粗製の生成物を暗褐色の固形物として得た。MS(m/z):[M+H]=293。
メチル4−(5−(ジメチルアミノ)ペンタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(3)
化合物2(0.533g、3.27mmol)のDMF(20mL)中溶液に、ジメチルアミンヒドロクロリド(3.2g、39mmol)を加え、その後にDIPEA(5.9g、7.9mL、45.8mmol)を加えた。65℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却させ、飽和NaHCO水溶液で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせ有機層を洗浄(水、ブライン)し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させて、乾燥させた。この粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)により精製して、所望の生成物(0.2g、25%)を得た。MS(m/z):[M+H]=242。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.22 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 2H)。
4−(5−(ジメチルアミノ)ペンタ−1,3−ジイニル)安息香酸(IC−7)
化合物3(0.2g、0.83mmol)のTHF(20mL)+CHOH(10mL)の混合溶液中溶液に2N NaOH(5mL)を滴下で周囲温度にて加えた。この混合物を室温で3時間反応させ、溶媒を蒸留し、エーテルで抽出した。水層を2NHCl水溶液でpHを7に調整し、濾過して、化合物4(129mg、68%)を黄色の固形物として得た。MS(m/z):[M+H]=228。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.23 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.59(s, 3H), 7.69 (d, J=8Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.6Hz, 2H)。
中間体酸IC−8の合成
Figure 2010530372
5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)オキサゾール(2)
トシルメチルイソシアニド(0.56g、2.88mmol)、KCO(0.4g、2.88mmol)の乾燥CHOH(15mL)中脱気溶液に化合物1(0.5g、2.9mL、2.6mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下で2時間還流させた。揮発分を真空で除去し、この残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=50:1)により精製して、化合物2(0.45g、75%)を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.04 (d, J=4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=4 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.86(s, 1H)。
5−(5−((トリメチルシリル)エチニル)チオフェン−2−イル)オキサゾール(3)
窒素下でエチニルトリメチルシラン(85mg、0.13mL、0.87mmol)を60℃にある化合物2(0.1g、0.43mmol)、Pd(PPhCl(10mg、0.014mmol)、CuI(8mg、0.04mmol)のTEA(5mL)中溶液に加えた。この溶液を90℃で2時間加熱した。この反応物をEA(100mL)で処理し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空で蒸発させた。この残留生成物をシリカゲルカラム(PE:EA=50:1)により精製して、所望生成物(73mg、68%)を淡黄色の固形物として得た。
5−(5−エチニルチオフェン−2−イル)オキサゾール(4)
化合物3(4.3g、17.4mmol)のメタノール(40mL)+THF(50mL)混合溶液中溶液にKOH/CHOH(0.49g/10mL)を滴下で加えて10℃以下にて処理した。この反応混合物を室温にて0.5時間反応させた。この反応溶液を酢酸でPH=7に中和し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=50:1)により精製して、所望生成物(2.0g、67%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):3.44 (s, 1H), 7.23 (d, J=2, 1H), 7.26 (d, J=1.6, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.87(s, 1H)。
メチル4−((5−(オキサゾール−5−イル)チオフェン−2−イル)ブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(5)
化合物4(1.9g、10.8mmol)、メチル4−(ブロモエチニル)ベンゾアート(2.7g、11.4mmol)、Pd(PPhCl(0.38g、0.54mmol)、CuI(0.10g、0.54mmol)のTHF(90mL)中脱気溶液にi−Pr2NH(3.29g、4.6mL、32.5mmol)を室温にて加えた。この混合物をこの温度で3時間反応させた。この混合物をEA(300mL)で処理し、水(200mL)、飽和NHCl(100mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=1:1)により精製して、所望生成物(1.45g、40%)を黄色の固形物として得た。
4−((5−(オキサゾール−5−イル)チオフェン−2−イル)ブタ−1,3−ジイニル)安息香酸(IC−8)
化合物5(1.43g、4.3mmol)のTHF(300mL)+CHOH(50mL)の混合溶液中溶液に2N NaOH(10mL)を周囲温度にて加えた。この反応溶液を3時間反応させた。このあと有機溶媒を蒸発させ、2N HClでpHを6に調整した。濾過して粗製の生成物を得、これをTHF中で粉砕させた。濾過により沈殿物を回収して、所望生成物(0.262g、20%)を黄色の固形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):7.52 (d, J=4, 1H), 7.6 6 (d, J=3.6, 1H), 7.72-7.74 (m, 3H), 7.98 (d, J=8, 2H), 8.51 (s, 1H)。
中間体酸IC−9の合成
Figure 2010530372
メチル4−(ブロモブタ−1,3−ジイニル)ベンゾアート(1)
0(368mg、2mmol、1.0当量)及びAgNO(40mg、0.1当量)を50mLのアセトンに溶解させ、室温にて2時間撹拌した。このあと、NBS(4mmol、2.0当量)をこの混合物に加え、2時間撹拌した。TLCにより反応を追跡した。反応が完結したら、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、EtOAcに溶解させた。有機層を飽和NaHCO、HO及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物1を精製することなく得た(526mg、Y=100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
メチル4−(シクロプロピルヘキサ−1,3,5−トリイニル)ベンゾアート(2)
窒素下で、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1mL、3.0当量)及びエチニルシクロプロパン(4mmol、2.0当量)をアイスバス中の化合物1(526mg、2mmol 1.0当量)、PdCl(PPh(0.181g、0.05mmol、0.025当量)及びCuI(0.191g、0.1mmol、0.1当量)の乾燥THF(50mL)中溶液に加えた。この混合物を室温にて一晩反応させた。このあと、溶媒を蒸発させ、この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない所望生成物2(380mg、76.6%)を得た。MS:[M+1]=249。
4−(シクロプロピルヘキサ−1,3,5−トリイニル)安息香酸(IC−9)
化合物2(380mg、1.0当量)のCHOH/THF/HO=5/5/1(50mL)中溶液にNaOH(300mg、4.0当量)を加えた。このあと、この混合物を250℃で一晩撹拌した。このあと、溶媒を除去し、1N HClでPH=3〜5に中和した。この生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、所望の生成物IC−9(310mg、86.6%)を得た。LC−MS:[M−H]=233。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 13.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
中間体酸IC−10の合成
Figure 2010530372
方法1−C(カディオ・ホトキェヴィチカップリング[Cadiot-Chodkiewicz Coupling])の一般手順、方法6(DASTフッ素化)及び方法2−A(塩基性加水分解)を従うことによって目的の生成物を調製した。
先に記載したようにして以下の化合物を合成した。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
(実施例96)
(E)−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]安息香酸(1)の合成
Figure 2010530372
4−モルホリン−4−イルメチルベンズアルデヒド(2)
ジクロロメタン(50mL)中にモルホリン(5.25mL、60mmol)を含有している溶液にHCl(5mL、20mmol、4 M/ジオキサン)を滴下で加え、続いて4−ジエトキシメチルベンズアルデヒド(1、2.08g、10mmol)、NaBHCN(0.44g、7mmol)及びAliquat 336(2.93g、7mmol)を加えた。このあと1gの4Aモレキュラーシーブを加えた。この混合物を室温にて一晩撹拌し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このあと200mLの水をこの残留物に加え、pHを0.5Mクエン酸により4に調整した。この混合物を1時間撹拌し、このあとエーテル(2×100mL)で抽出した。水層のpHを1.0M水酸化ナトリウムにより9に調整した。これをエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物2(1.0g、48%)を得た。MS(m/z):[M+H]=206。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.48 (br s, 4 H), 3.59 (s, 2 H), 3.70 -3.78 (m, 4 H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.0 (s, 1 H)。
(E)−4−[4−(2−ヨードビニル)ベンジル]モルホリン(3)
無水塩化クロム(19.1g、155mmol、8当量)を窒素下にあるTHF(400mL)に加えた。トリヨードメタン(30.7g、78mmol、4当量)のTHF(500mL)中溶液を窒素下の0℃にて滴下で加えた。このあと2(4.0g、19.5mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液を滴下で加えた。この混合物を0℃で2時間、そのあと室温で2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機相を20%NaS2O水溶液(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲル(0〜5%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物3(3.55g、55%)を得た。MS(m/z):[M+H]=330。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 6.80 (d, J=15 Hz, 1 H), 7.22-7.27 (m, 4 H), 7.41 (d, J=15 Hz, 1 H)。
(E)−4−[4−(4−モルホリン−4−イル−メチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−安息香酸メチルエステル(5)
3(290mg、0.88mmol、1.0当量)、4(141mg、0.88mmol、1.0当量)、ジイソプロピルアミン(0.125mL、0.88mmol)及びPdCl(PPh(32mg、0.044mmol、0.05当量)のEtN(15mL)中混合物にCuI(18mg、0.09mmol、0.1当量)を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO)。濾過及び濃縮の後、その残留物をクロマトグラフィー/シリカゲル(0〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題の化合物5(209mg、66%)を得た。MS(m/z):[M+H]=362。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.44 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 3.70 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 6.36 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 2 H)。
(E)−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]安息香酸(1)
5(4.3g、11.9mmol、1.0当量)のTHF/MeOH/HO(80mL、1/1/1)中溶液にLiOH.HO(1.0g、23.8mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温にて24時間撹拌した。pHを1M HClにより7に調整した。この混合物を1時間撹拌した。この固形物を濾過し、水(40mL)及びエーテル(40mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この固形物のエーテル(40mL)中懸濁液にHCl(24mL、48mmol、2M/エーテル)を加えた。この混合物を室温にて1時間撹拌した。この固形物を濾過し、エーテル(40mL)で洗浄し、そして45℃の真空で一晩乾燥させて、目的の生成物1−HCl(3.0g、71%)を得た。MS(m/z):[M+H]=348。1H NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 2.95-3.20 (m, 4 H), 3.75-4.00 (m, 4 H), 4.29 (s, 2 H), 6.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.67 (br, s, 4 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 11.7 (br s, 1 H)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(96−1)
Figure 2010530372
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(2)の合成
化合物1(70mg、0.20mmol)とH−(S)−Thr−OMeヒドロクロリド(41mg、0.24mmol)のDMF(1.5mL)中混合物にBOP(115mg、0.26mmol)、続いてDIEA(104μL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて20分間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL×2)及びブライン(30mL)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物2(92mg、100%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]463.3(C2730+H、463.55必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(96−1)の合成
化合物2(92mg、0.2mmol)とヒドロキシルアミンヒドロクロリド(84mg、1.2mmol)のMeOH(無水、2mL)+THF(無水、2mL)中撹拌懸濁液にNaOtBu(154mg、1.6mmom)粉末を1回で窒素下にある−5℃にて加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌した。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後(20分で)反応混合物を低温にて1N HCl/MeOHでpHおよそ6に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物(15−1)のトリフルオロアセタート塩(20.5mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]464.3(C2629+H、464.54必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例97)
N−((1S,2R)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メトキシ−プロピル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(97−1)
Figure 2010530372
(2S,3R)−3−メトキシ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物2に対して述べたBOPカップリングを用いて化合物3(100mg、95%)を淡黄色の油状物として調製した。LC−MS[M+H]463.2(C2730+H、463.5必要)。
N N−[(1S,2R)−2−メトキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシカルバモイル)−プロピル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(4)の合成
化合物3(100mg、0.22mmol)、DIC(51μL、0.33mmol)及びHOAT(45mg)のCHCl(1.67mL)+DMF(0.33mL)中溶液を0℃で10分間撹拌し、その後にTHP−O−NH(52mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。このあと反応混合物を周囲温度まで昇温させ、水(50mL)で希釈し、CHCl(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で濃縮した。この残留物物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより目的生成物4(63mg、51%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]562.4(C3239+H、562.7必要)。
N−((1S,2R)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メトキシ−プロピル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(97−1)の合成
化合物4(63mg、0.11mmol)の0.5mLのジオキサン中溶液を0℃まで冷却させ、続いて4N HCl/ジオキサン(0.5mL、2mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をDMSO(400μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物97−1のトリフルオロアセタート塩(12.8mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]478.2(C2731+H、478.7必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
以下の化合物を先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例98)
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−1)
N−[(S)−2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−2)
N−((S)−2−アセチルアミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−3)
の合成
Figure 2010530372
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物2に対して述べたBOPカップリングを用いて生成物2(338mg、77%)を黄色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]548.4(C3137+H、548.6必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−アミノ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて生成物3(321mg、100%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]448.4(C2629+H、448.5必要)。
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−1)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物96−1に対して述べたヒドロキシアミド生成を用いて生成物4(20.5mg)を白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]449.2(C2528+H、449.5必要)。
Figure 2010530372
−化合物3の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(S)−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(5)の合成
化合物3ジ−ヒドロクロリド(104mg、0.20mmol)とジメチルアミノアセチルクロリドヒドロクロリド(41mg、0.26mmol)のDMF(0.5mL)+CHCl(1.5mL)中混合物にDIEA(210μL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、5%NaHCO溶液(50mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物5(75mg、71%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]533.5(C3036+H、533.6必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
N−[(S)−2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−2)の合成
Figure 2010530372
化合物(98−1)の合成の手順と同じ手順を用いて化合物を調製した。LC−MS[M+H]534.4(C2935+H、534.6必要)。
Figure 2010530372
−化合物3の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(S)−3−アセチルアミノ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(7)の合成
化合物3ジ−ヒドロクロリド(104mg、0.20mmol)と無水酢酸(36μL、0.38mmol)のDMF(0.5mL)+CHCl(1.5mL)中混合物にDIEA(210μL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、5%NaHCO溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物7(70mg、71%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]490.3(C2831+H、490.5必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
N−((S)−2−アセチルアミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(98−3)の合成
Figure 2010530372
化合物(98−1)の合成の手順と同じ手順を用いて化合物を調製した。LC−MS[M+H]491.2(C2730+H、491.5必要)。
Figure 2010530372
−化合物3の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(実施例99)
4−[(E)−4−(4−{[エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−N−((S)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(99−1)
Figure 2010530372
(S)−3−ヒドロキシ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物2に対して述べたBOPカップリングを用いて生成物2(179mg、100%)を白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]449.4(C2628+H、449.51必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−メチルアミノ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(3)の合成
化合物2(179mg、0.4mmol)とDIEA(140μL、0.8mmol)のCHCl(5mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(37μL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を0℃に30分間維持し、その後に2Mメチルアミン/THF溶液(2ml、4mmol)を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を周囲温度に維持した。完結後(30分以内に)溶媒を真空で除去した。残留物をEtOAc(50ml)に溶解させ、水(30ml×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、化合物3(120mg、65%)を淡黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]462.4(C2731+H、462.5必要)。
4−[(E)−4−(4−{[エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−N−((S)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(99−1)の合成
Figure 2010530372
化合物(98−1)の合成の手順と同じ手順を用いて生成物99−1(11.2mg)を白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]463.3(C2630+H、463.5必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(実施例100)
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(100−1)
Figure 2010530372
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物2の合成に関して述べたBOPカップリングを用いて生成物2(207mg、94%)を黄色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]548.4(C3137+H、548.6必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−アミノ−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて生成物3(208mg、100%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]448.4(C2629+H、448.5必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−2−[4−((3E,5E,7E)−5,8−ジメチル−9−モルホリン−4−イル−ノナ−3,5,7−トリエン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(4)の合成
化合物3ジ−ヒドロクロリド(207mg、0.40mmol)とDIEA(180μl)のCHCl(4mL)中混合物にブロモアセチルブロミド(35μL、0.4mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、5%NaHCO溶液(50mL)及びブライン(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的生成物4(146mg、64%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]570.1(C2830BrN+H、569.5必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−2−{4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(5)の合成
化合物4(146mg、0.26mmol)のCHCl(4mL)中溶液にシクロプロピルアミン(36μL、0.52mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、その後混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。完結後溶媒を真空で除去した。残留物をEtOAc(60mL)に溶解させ、水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDMSO(800μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[YMC−Pack ODS−AC−18カラム(30×100mm);流量=40mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;10%B〜50%B/50分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させ、真空で一晩乾燥させて、目的の生成物5の二トリフルオロアセタート塩(70mg、36%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]545.0(C3136+H、545.6必要)。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(100〜1)の合成
Figure 2010530372
化合物(98−1)の合成の手順と同じ手順を用いて生成物100−1(18.4mg)を白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]546.6(C3035+H、546.6必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(実施例101)
(E)−4−[4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)ブタ−3−エン−1−イニル]安息香酸メチルエステル(I−2)の合成
Figure 2010530372
ステップ1:4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(2)
テレフタルデヒド(200g、1.492mol、1.0当量)のTHF(1500mL)中懸濁液を0℃まで冷却させた。NaBH(16.94g、0.448mol、0.3当量)を1回で加えた。この混合物を10〜20℃で一晩撹拌した。800mLの1N HClを加え、この混合物を20分間撹拌すると、透明に変わった。大半のTHFを真空中で除去した。このあと、この残留物をEtOAc(500mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(2×400mL)、ブライン(400mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して、化合物2(200g、98%)を得、これをさらに精製することなく直接次のステップで用いた。
ステップ2:4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンズアルデヒド(3)
化合物2(200g、1.47mol、1.0当量)、TBSCl(220g、1.47mol、1.0当量)及びイミダゾール(200g、2.94mol、2.0当量)のDMF(1000mL)中溶液を45℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮して大半のDMFを除去し、DCM(2000mL)を加えた。この混合物を水(500mL×2)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー/シリカゲル(0〜5%EtOAc/PE)により精製して、化合物3(130g、35.4%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 4.80 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 9.98 (s, 1H)。
ステップ3:(E)−tert−ブチル−[4−(2−ヨード−ビニル)ベンジルオキシ]ジメチルシラン(4)
無水塩化クロム(29.3g、240mmol、6当量)をTHF(500mL)に窒素下で加えた。トリヨードメタン(31.4g、80mmol、2当量)のTHF(200mL)中溶液を0〜10℃の窒素下にて滴下で加えた。このあと、化合物3(10.0g、40mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液を滴下で加えた。この混合物を0〜10℃で2時間、そのあと10〜20℃でさらに2時間撹拌した。400mLの氷水を加え、この混合物を20分間撹拌し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相を20%NaS2O水溶液(500mL)、水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲル(0〜2%EtOAc/PE)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物4(9g、60%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 0.09 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 6.79 (d, J=15Hz, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.41 (d, J=15 Hz, 1H)。
ステップ4:(E)−4−{4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]ブタ−3−エン−1−イニル}安息香酸メチルエステル(6)
化合物4(1.02g、2.7mmol、1.0当量)、5(0.43g、2.7mmol、1.0当量)、PdCl(PPh(190mg、0.27mmol、0.1当量)及びEtN(5mL)のTHF(50mL)中混合物にCuI(51mg、0.27mmol、0.1当量)を窒素下で加えた。この混合物を10〜20℃で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO)。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル(0〜2%EtOAc/PE)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物6(0.625g、57%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):ppmで, 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.36 (d, J=18 Hz, 1H), 7.08 (d, J=18 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H)。
ステップ5:(E)−4−[4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)ブタ−3−エン−1−イニル]安息香酸メチルエステル(I−2)
化合物6(5.65g、13.9mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液にEtN−3HF(6.72g、21.7mmol、3当量)を室温にて加えた。この混合物を10〜20℃で10時間撹拌した。この混合物を濃縮して溶媒を除去し、EtOAc(100mL)、NaHCO(50mL)を加えた。この混合物を濾過し、濾液の有機物を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSOにより乾燥させ、濾過した。濾液を10mLに濃縮し、濾過した。合わせた濾過ケイキを真空中で乾燥させて、目的の化合物I−2(3.25g、80%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):ppmで, 3.86 (s, 3H), 4.51 (d, J=5.76 Hz, 2H), 5.25 (t, J=5.76 Hz, 1H) 6.65 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.52 Hz, 2H)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(101−1)
Figure 2010530372
4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−安息香酸(2)の合成
Figure 2010530372
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物2(710mg、90%)を白色の固形物として作り出し、分離した。
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物2の合成に関して述べたBOPカップリングを用いて化合物3(120mg、92%)を灰白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]394.3(C2323NO+H、394.4必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
4 N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(101−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて目的の生成物101−1(20.7mg)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]395.2(C2222+H、395.4必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
−Boc保護基は4M HCl/ジオキサンにより中間体から脱離された。
**−diMeSerのメチルエステルは一般法に従って調製した。
(実施例 102)
4−[(E)−4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(102−1)
Figure 2010530372
4−[(E)−4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−安息香酸メチルエステル(2)の合成
化合物1(750mg、2.56mmol)とDIEA(1.1mL、6.40mmol)のCHCl(15mL)中溶液を0℃まで冷却させ、その後にMsCl(0.22mL、2.82mmol)を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、その後にシクロプロピルアミン(0.89mL、12.8mmol)を加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応混合物を一晩周囲温度に維持した。完結後溶媒を真空で除去した。残留物をEtOAc(150mL)に溶解させ、水(150mL×2)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、化合物2(848mg、100%)を淡黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]332.2(C2221NO+H、332.41必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
4−((E)−4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−3−エン−1−イニル)−安息香酸(3)の合成
Figure 2010530372
Boc保護の一般法を用いて化合物3(795mg、75%)を白色の固形物として作り出し、分離した。LC−MS[M+H]418.3(C2627NO+H、418.5必要)。
(2S,3R)−2−[4−((E)−4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(4)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物2の合成に関して述べたBOPカップリングを用いて生成物4(140mg、71%)を淡黄色の油状物として調製した。LC−MS[M+H]533.4(C3136+H、533.6必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(2S,3R)−2−{4−[(E)−4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(5)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて生成物5(121mg、100%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]433.4(C2628+H、433.5必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
4−[(E)−4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−ベンズアミド(102−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物102−1(57.6mg)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]434.4(C2527+H、434.5必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
−di−Me−Serのメチルエステルは一般手順に従って調製した。
**−ヒドロキサマート生成前のBoc保護基は2N HCl/ジオキサンで脱離させた。
(実施例103)
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(103−1)
Figure 2010530372
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
実施例96において化合物2の合成に関して述べたBOPカップリングの手順を用いて化合物2(191mg、100%)を灰白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]479.3(C2730+H、479.5必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−アミノ−2−{4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて生成物3(165mg、100%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]379.1(C2222+H、379.4必要)。
(S)−3−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−2−{4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(4)の合成
Figure 2010530372
実施例100の化合物4で述べた方法を用いて目的の生成物4(199mg、100%)を(黄色の固形物として)調製した。LC−MS[M+H]501.3(C2423BrN+H、500.4必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−2−{4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(5)の合成
Figure 2010530372
実施例100の化合物5で述べた方法を用いて目的の化合物5(124mg、65%)を固形物として調製した。LC−MS[M+H]476.3(C2729+H、476.6必要)。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−[(E)−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ブタ−3−エン−1−イニル]−ベンズアミド(103−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物6(12.2mg)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]477.3(C2628+H、477.5必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(実施例104)
(E)−4−(4−フェニルブタ−3−エン−1−イニル)安息香酸(I−3)の合成
Figure 2010530372
(E)−(2−ヨードビニル)ベンゼン(2)
無水塩化クロム(37.1g、302mmol、8当量)をTHF(400mL)に窒素下の室温にて加えた。トリヨードメタン(59.7g、151mmol、4当量)のTHF(500mL)中溶液を窒素下の0℃にて滴下で加えた。このあとベンズアルデヒド1(4.0g、37.7mmol、1当量)のTHF(100mL)中溶液を滴下で加えた。この混合物を0℃で2時間、そのあと室温でさらに2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(800mL×2)で抽出した。有機相を20%NaS2O水溶液(300mL)、水(800mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をEtOAc及びヘキサンで粉砕させた。濾過の後、濾液を濃縮して、標題の化合物2(7.2g、83%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ ppm, 6.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 5H), 7.43 (d, J=14.8 Hz, 1H)。
(E)−4−(4−フェニルブタ−3−エン−1−イニル)安息香酸メチルエステル(3)
化合物2(3.77g、16.4mmol、1.0当量)、4(2.62g、16.4mmol、1.0当量)、PdCl(PPh(0.58mg、0.82mmol、0.05当量)及びEtN(10mL)のTHF(100mL)中混合物にCuI(0.32g、1.64mmol、0.1当量)を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(300mL)に溶解させ、水(300mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO)。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル(0〜15%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物3(2.56g、60%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ ppm, 3.87 (s, 3H), 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 4H), 7.97 (d, J=8.22 Hz, 2H)。
(E)−4−(4−フェニルブタ−3−エン−1−イニル)安息香酸(I−3)
塩基性加水分解の一般法を用いて生成物I−3(1.45g、61%)を作り出し、分離した。MS(m/z):[M−H]=247、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 6.70 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.58-7.61 (m, 4H), 7.95 (d, J=8.5Hz, 2H)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(104−1)
Figure 2010530372
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて生成物2(123mg、100%)を白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]364.7(C2221NO+H、364.42必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(23)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物104−1(58.7mg、48%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]365.4(C2120+H、365.4必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
−diMeSerのメチルエステルは一般法に従って調製した。
**−ヒドロキサマート生成前のBoc保護基は4N HCl/ジオキサンで脱離させた。
(実施例105)
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(105−1)
N−{(S)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−エチル}−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(105−2)
Figure 2010530372
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて生成物2(328mg、100%)を灰白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]433.8(C2628+H、433.52必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−アミノ−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて生成物3(292mg、100%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]349.7(C2120+H、349.41必要)。
(S)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−アセチルアミノ]−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(4)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて生成物4(207mg、100%)を淡黄色の油状物として調製した。LC−MS[M+H]546.4(C3135+H、546.64必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(5)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて生成物5(183mg、100%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]446.3(C2627+H、446.52必要)。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(105−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物105−1(21.7mg、10%)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]447.3(C2526+H、447.52必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(S)−3−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(7)の合成
Figure 2010530372
実施例19の化合物4で述べた方法を用いて目的の生成物7(150mg、85%)を(黄色の固形物として)調製した。LC−MS[M+H]470.7(C2321BrN+H、470.34必要)。
(S)−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−3−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(8)の合成
Figure 2010530372
実施例19の化合物5で述べた方法を用いて目的の化合物8(155mg、95%)を、固形物として調製した。LC−MS[M+H]510.3(C3131+H、510.61必要)。
N−{(S)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−エチル}−4−((E)−4−フェニル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(105−2)
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物105−2(41.7mg)を白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]511.8(C3030+H、511.61必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例106)
メチル4−[(3E)−4−クロロブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾアート
Figure 2010530372
メチル4−[(3E)−4−クロロブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾアート
メチル4−エチニルベンゾアート(2.0g、12.5mmol、1当量)を200mLの無水THFに窒素下で溶解させた。n−ブチルアミン(2.5mL、25.3mmol、2当量)を加え、続いてトランス−1,2−ジクロロエチレン(1.95mL、25.3mmol、2当量)を加えた。ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(0.44g、0.63mmol、0.05当量)を固形物として加え、そしてこの反応混合物を20〜30分窒素下で撹拌した。ヨウ化銅(0.26g、1.4mmol、0.11当量)をこの透明なアンバー色の溶液に固形物として加えたが、これは10分以内に非常に黒っぽくなった。窒素下室温での撹拌を一晩続けた。この反応混合物をCeliteで濾過し、THFを濾過ケイキに濾液が無色となるまで通した。揮発分をロータリーエバポレーターにより除去し、この暗赤褐色の残留物を酢酸エチルと水とに分配させた。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そしてストリッピングして、生成物を暗褐色の固形物として得た。この粗製の物質を溶離液として2.5%酢酸エチル/ヘキサン用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収量:1.55g、56%。TLC Rf=0.46(1:9酢酸エチル:ヘキサン)。APCI(−)m/z=219amu(小シグナルとして)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm:7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J=13.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
メチル4−[(3E)−4−ピリジン−4−イルブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾアート
Figure 2010530372
メチル4−[(3E)−4−ピリジン−4−イルブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾアート
メチル4−[(3E)−4−クロロブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾアート(47mg、0.21mmol、1当量)、4−ピリジルボロン酸(28mg、0.23mmol、1.1当量)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(58mg、0.21mmol、1当量)をフラスコに入れ、5mLのトルエンに溶解させた。KPO水溶液(3M、0.20mL、0.60mmol、2.8当量)を加え、その後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.016mmol、0.08当量)を加えた。この反応混合物を還流にて3時間加熱し、次いで室温にて一晩撹拌した。1:9の酢酸エチル:ヘキサンでのTLCにより出発物質がないことが確認された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、次いでその揮発分をロータリーエバポレーターにより除去した。この残留物をシリカにプレート付けし、33%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、生成物を黄色の固形物として得た。収量:26mg(46%)。TLC Rf=0.20(40%酢酸エチル/ヘキサン)。APCI(+)m/z=246amu。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm:8.60 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−((E)−4−ピリジン−4−イル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(106−1)
Figure 2010530372
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[4−((E)−4−ピリジン−4−イル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて化合物2(146mg、100%)を淡黄色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]365.7(C2120+H、365.4必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−((E)−4−ピリジン−4−イル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンズアミド(106−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて生成物106−1(52mg)を灰白色の固形物として作り出した。LC−MS[M+H]366.8(C2019+H、366.4必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法A。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
−di−Me−Serのメチルエステルは一般手順に従って調製した。
**−ヒドロキサマート生成前のFmoc保護基は20%ピペリジン/EtOAcで脱離させた。
(実施例107)
4−((E)−4−シクロプロピル−ブタ−3−エン−1−イニル)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−ベンズアミド(107−1)
Figure 2010530372
((E)−2−ヨード−ビニル)−シクロプロパン(2)の合成
塩化クロム(II)(15.0g、122.1mmol)を撹拌バーを有するグローブボックス中のフラスコに入れ、壁で栓をした。よく撹拌しながら、THF(無水、120mL)を素早く周囲温度にて加えた。アルゴン下で15〜30分間撹拌した後、フラスコをアイスバス中に30分間浸した。この冷懸濁液に滴下でヨードホルム(11.42g、29.0mmol)のTHF(無水、75mL)中溶液を加えた。5分後、シクロプロピルアルデヒド1(2.43mL、30.5mmol)のTHF(無水、60mL)中溶液を手際よく滴下でこの激しく撹拌されている懸濁液に加えた。0℃で2時間撹拌した後、この反応物を一晩室温に温めた。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ペンタン(300mL×2)で抽出した。有機相を20%NaS2O水溶液(150mL)、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、次いで乾燥させ/MgSO(無水)、濾過し、ペンタンを220mbarの真空で最少量(20mL)まで濃縮した。この残留物をさらに精製(注意:シクロプロピルビニルヨージドは揮発性の物質である)することなく次のステップで用いた。
4−((E)−4−シクロプロピル−ブタ−3−エン−1−イニル)−安息香酸メチルエステル(3)の合成
4−エチニル−安息香酸メチルエステル(1.76g、11.0mmol)、ジイソプロピルアミン(4.7mL、33mmol)、触媒PdCl(dppf)(302mg、0.37mmol)及びヨウ化銅(I)(46mg、0.24mmol)のTHF(無水、30mL)中溶液を乾燥窒素で10分間パージした。このあと、この混合物を化合物1のペンタン溶液(13.5mL、C=およそ200mg/mL、およそ2.7g、14mmol)に加えた。反応混合物を80℃で20分間加熱し、周囲温度まで冷却させた。この反応混合物をこのあとEtOAc(200mL)に溶解させ、水(150mL)、0.5N HCl(150mL)及びブライン(150mL×2)で洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜30%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の物質を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的物質3(1g、40%)を黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]227.7(C1514+H、227.29必要)。
4−((E)−4−シクロプロピル−ブタ−3−エン−1−イニル)−安息香酸(4)の合成
Figure 2010530372
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物4(800mg、85%)を白色の固形物として作り出し、分離した。LC−MS[M+H]213.5(C1412+H、213.3必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。LC−MSによるサンプルの検査は、およそ12%のシス異性体(Rt=4.96分)(HPLC−MS方法A)を含む主生成物ピーク(Rt=5.10分、E−異性体)を示した。
(S)−2−[4−((E)−4−シクロプロピル−ブタ−3−エン−1−イニル)−ベンゾイルアミノ]−3−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸メチルエステル(5)の合成
Figure 2010530372
−di−Me−Serのメチルエステルは一般手順に従って調製した。
HATUカップリングの一般法を用いて化合物5(130mg、96%)を白色の固形物として調製した。LC−MS[M+H]342.8(C2023NO+H、342.4必要)。
4−((E)−4−シクロプロピル−ブタ−3−エン−1−イニル)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−ベンズアミド(107−1)の合成
イソプロピルアルコール(2mL)をトリプル〜ダブルエステル5(130mg、0.38mmol)に加え、この混合物をアイスバス中で5分間冷却した。NHOH(50%水溶液、2mL、32.8mmol)をこの混合物に加えた。5分後、アイスバスを取り除き、この反応混合物を反応が完結するまで撹拌した(およそ16時間、LC−MS分析により測定)。窒素気流を用いて溶媒体積を半分まで減少させて水(8mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(8mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。固形物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的の生成物(66.3mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]343.7(C1922+H、343.4必要)。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
−ヒドロキサマート生成前のBoc保護基は2N HCl/ジオキサンで脱離させた。
**−この生成物用の所望構造体はイソブチルアルデヒドから出発して調製した。
(実施例108)
(E)−4−(ヘキサ−3−エン−1−イニル)安息香酸(IC−10)の合成
Figure 2010530372
(E)−1−ヨードブタ−1−エン(2)
0℃にある密封可能試験管中のブタ−1−イン(1.5g、27.78mmol)にDIBAL−H/ヘキサン(1M;28mL、28mmol)を加えた。試験管を密封し、室温にて30分間静置しておいてから55〜60℃で4時間加熱した。冷ましてから、この反応混合物を真空で蒸発させ(真空マニホールドを使用)、その残留物をTHF(15mL)に0℃にて溶解させた。得られた溶液を−78℃まで冷却させ、I(8.47g、33.3mmol)/THF(30mL)を滴下で加えた。この混合物を0℃まで昇温させた。そうしてカニューラを介して1M HCl(70mL)とEtO(40mL)の撹拌混合物に移した。層を分離させ、水層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(40mL)、1M NaOH(40mL)、蒸留水(40mL)及びブライン(40ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、そして0℃にあるロータリーエバポレーターで蒸発させて、化合物2を褐色の液状物として得、さらに精製することなく次のステップに送った。
(E)−メチル4−(ヘキサ−3−エン−1−イニル)ベンゾアート(4)
Figure 2010530372
実施例96の化合物5で述べた方法を用いて化合物4(1.8g、52%)を淡黄色の液状物として調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ ppm, 1.06 (t, J=15Hz, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.70 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.46 (d, J=8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H)。
(E)−4−(ヘキサ−3−エン−1−イニル)安息香酸(IC−10)
Figure 2010530372
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物IC−10(1.5g、89%)を白色の固形物として作り出し、分離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ ppm, 1.0 (t, J=15Hz, 3H), 2.18(m, 2H), 5.83 (d, J=16Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 2H), 13.12(s, 1H)。
(E)−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−3−エン−1−イニル)安息香酸(IC−11)の合成
Figure 2010530372
(E)−4−(2−ヨードビニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(2)
Figure 2010530372
実施例96の化合物5で述べた方法を用いることによって目的の化合物2(635mg、33%)を調製した。[M+1]:234.9。1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6):δ 3.87 (s, 3 H), 6.43 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, J=14.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H)。
(E)−メチル4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−3−エン−1−イニル)ベンゾアート(4)
化合物(E)−4−(2−ヨードビニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(635mg、2.7mmol、1.0当量)、メチル4−エチニルベンゾアート(434g、2.7mmol、1.0当量)、PdCl(PPh(190mg、0.3mmol、0.1当量)及び(i−Pr)NH(546mg、5.4mmol、2当量)のTHF(100mL)中混合物にCuI(51mg、0.3mmol、0.1当量)を窒素下の室温にて加えた。この混合物を室温にて12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO)。濾過と濃縮の後、この残留物をシリカゲル(0〜5%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物4(532mg、74%)を得た。[M+H]:267.0。
(E)−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−3−エン−1−イニル)安息香酸(IC−11)
Figure 2010530372
塩基性加水分解の一般法を用いて生成物(650mg、71%)を作り出し、分離した。[M+1]:369.0。1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6):δ 3.83 (s, 3 H), 6.29 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.00 (s, J=16.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.92およそ7.96 (m, 3 H)。
4−(4−メチルペンタ−3−エン−1−イニル)安息香酸(IC−12)の合成
Figure 2010530372
メチル4−(4−メチルペンタ−3−エン−1−イニル)ベンゾアート(2)
メチル4−エチニルベンゾアート(3.84g、24mmol)、Pd(PPh(2.22g、1.92mmol)、CuI(0.32g、1.68mmol)及びPPh(1.13g、4.32mmol)の脱気ピペリジン(160mL)中溶液に1−ブロモ−2−メチルプロパ−1−エン(6.38g、47.26mmol)を室温にて加えた。この混合物を60℃で3時間加熱した後、この反応物を飽和NHCl溶液でクエンチし、そのあと酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過してから、濾液を蒸発させ、そしてこの残留物をシリカ−ゲルカラム(1%酢酸エチル/鉱油)により精製して、化合物2(1.9g、収率は37%であった)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm, 1.88 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.49 (s, 1H), 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H)。
4−(4−メチルペンタ−3−エン−1−イニル)安息香酸(IC−12)
塩基性加水分解の一般法を用いて化合物(IC−12)(1.45g、82%)を白色の固形物として作り出し、分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm, 1.87 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 5.59(s, 1H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.91 (d, J=8Hz, 2H), 13.01(s, 1H)。
以下の化合物を先に記載したようにして合成した対応する中間体酸を用いることにより調製した。
Figure 2010530372
(実施例109)
4−(2−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)−N−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド(109−1)の合成
Figure 2010530372
4−(2−ブロモ−2−フルオロビニル)ベンゾニトリル(1)の合成
p−シアノベンズアルデヒド(1.31g、10.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.14g、12mmol)及びトリブロモフルオロメタン(3.25g、12mmol)のTHF溶液(10ml)を0℃まで冷却させた。ジエチル亜鉛(1.47g、12mmol)のTHF溶液(1ml)を20分かけて滴下で加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、NHCl水溶液(飽和、20ml)を加えて反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。合わせた有機層をHCl(1N、100ml)、HO(100ml×2)及びブライン(100ml)で洗浄した。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜10%EtOAc/Hex)で精製して、1.33gの所望生成物1をトランス/シス混合物(1:1)を58.8%の収率で得た。
4−(2−フルオロ−4−(4_(モルホリノメチル)フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル)ベンゾニトリル(3)の合成
化合物1(226mg、1.0mmol)及び2(201mg、1.0mmol)のTHF溶液(5ml)にNガスを15分間投入した。PdCl(PPh)2(21mg、0.03mmol)、CuI(19.0mg、0.1mmol)及びTEA(0.5mml)を反応に室温にて順次加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。EtOAcで希釈し、この反応混合物をセライトで濾過した。濾液をブライン(50ml)で洗浄し、濃縮した。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/Hex)で精製して、300mgの化合物3を86.7%の収率でF−二重結合に関してのトランス及びシスの1:1混合物として得た。
4−(2−フルオロ−4−(4_(モルホリノメチル)フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル)安息香酸(4)の合成
化合物3(300mg、0.87mmol)を10mlのDioxin+5mlのHOに溶解させた。LiOH(104mg、4.3mmol)をこの溶液に加えた。この反応物をマイクロ波下で2時間120℃に加熱した。室温まで冷却した後、、この反応混合物を1N HClでpH=3〜4に酸性化した。HOで希釈し、この混合物をEtOAcで抽出して、240mgの化合物4を粗製生成物として75.5%の収率で得た。
4−(2−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)−N−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド(6)の合成
DIPEA(0.67ml、3.85mmol)を化合物4(240mg、0.77mmol)及び5(211mg、1.15mmol)並びにHATU(380mg、1.0mmol)のDMF溶液(5ml)に室温にて加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。HOを加えて反応をクエンチした。この反応混合物をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をHO(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、そのあとNaSOで乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、化合物6(140mg、37.8%)をF−二重結合に関してのトランス及びシスの1:1混合物として得た。
4−(2−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)−N−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド(109−1)の合成
NHOH水溶液(50%/HO、0.5ml)を化合物6(140mg、0.29mmol)のIPA溶液(4ml)に室温にて加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。反応溶媒を除去してから、粗製の生成物を分取HPLCにより精製して、化合物(109−1)(二重結合に関してのトランス及びシスの混合物)(13mg、7.4%、m+z=482.2)をTFA塩として得た。
Figure 2010530372
(2S,3R)−メチル2−(4−((Z)−3−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イニル)ベンズアミド)−3−ヒドロキシブタノアート109−2の合成
Figure 2010530372
4−(2−ブロモ−2−フルオロビニル)ベンズアルデヒド(2)の合成
化合物1(417mg、1.85mmol)をDCM/Tol混合溶媒(6ml、1:1)に溶解させた。この溶液を−78℃まで冷却させた。DIBAL(2.2mL、2.21mmol、1.0M/DCM)を滴下で加えた。この反応物を−78℃にて2時間撹拌した。NHCl(50ml、飽和水溶液)を加えて反応をクエンチし、この混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をHO(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄した。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜20%EtOAc/Hex)で精製して、250mgの化合物2(250mg、59%)を二重結合に関しての1:1トランス/シス混合物として得た。
(E)−4−(4−(2−ブロモ−2−フルオロビニル)ベンジル)モルホリン(3)の合成
NaBH(OAc)(693mg、3.27mmol)を化合物2(250mg、1.09mmol)及びモルホリン(190mg、2.18mmol)のTHF溶液(5ml)に加えた。この反応物を室温にて一晩撹拌した。THFを除去し、この残留物を50mlのEtOAc+50mlのHOに溶解させた。分離させた後、水層をEtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層をHO(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/DCM)で精製して、化合物3(209mg、63.9%)をNMRによる7:1の比にあるトランス/シスの混合物として得た。
メチル4−(3−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イニル)ベンゾアート(4及び5)の合成
化合物3(210mg、0.67mmol)及びメチル4−エチニルベンゾアート(119mg、0.75mmol)を5mlの脱気THFに溶解させた。PdCl(PPh(14mg、0.02mmol)、CuI(13mg、0.07mmol)及びTEA(0.3ml、2.0mmol)をこの反応物に室温にて順次加えた。この反応物を室温にて4時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過した固形物をEtOAc(100ml)で洗浄した。この有機物溶液をHO(50ml×2)及びブライン(50ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。この粗製の生成物をISCO順相シリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/DCM)で精製して、化合物4(197mg)及び5(33mg)を81.4%の全体収率で得た。
(Z)−4−(3−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イニル)安息香酸(6)の合成
化合物4(197mg、0.52mmol)をTHF/MEOH(4ml、1:1)に溶解させた。LiOH(25mg、1.04mmol)の水溶液(2ml)をこの反応物に加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。HO(10ml)で希釈し、この反応混合物をHOAcでpH=7まで酸性化し、EtOAc(20ml×5)で抽出して、180mgの粗製生成物6を94.8%の収率で得た。
(2S,3R)−メチル2−(4−((Z)−3−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イニル)ベンズアミド)−3−ヒドロキシブタノアート7の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて化合物7を86.6%の収率で調製した。
(2S,3R)−メチル2−(4−((Z)−3−フルオロ−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−3−エン−1−イニル)ベンズアミド)−3−ヒドロキシブタノアート109−2の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物109−2(70mg、30.7%、m+z=482.2)をHCl塩として作り出した。
以下の化合物を先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例110)
(E)−4−(4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)安息香酸(1)の合成
Figure 2010530372
詳細な手順については代替の中間体009の合成の実施例30を参照。
実施例96で述べた、また化合物110−12については実施例97で述べたと同じ合成ルートにより以下の化合物のそれぞれを調製した。
Figure 2010530372
(実施例111)
N−[2−アミノ−1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−ベンズアミド(111−1)
N−[2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−ベンズアミド(111−2)
N−[2−アセチルアミノ−1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−(111−3)
N−[1−((S)−ヒドロキシカルバモイル)−2−メチルアミノ−エチル]−4−[(E)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ブタ−1−エン−3−イニル]−ベンズアミド(111−4)
実施例98及び99で述べたと同じ合成ルートにより以下の化合物を調製した。
Figure 2010530372
(実施例112)
(E)−メチル4−(4−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ブタ−1−エン−3−イニル)ベンゾアート(1)の合成
Figure 2010530372
詳細な手順については代替の中間体011の合成の実施例30を参照。
実施例101で述べたと同じ合成ルートを用いて以下の化合物のそれぞれを合成した。
Figure 2010530372
(実施例113)
実施例102で述べた、また化合物113−11については実施例103で述べたと同じ合成ルートを用いて以下の化合物のそれぞれを合成した。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
(実施例114)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンズアミドの合成
Figure 2010530372
4−((E)−2−ヨード−ビニル)−安息香酸メチルエステル(2)の合成
実施例96の化合物4の手順を用いて標題の化合物2(3.8g)を若干黄色の固形物として調製した。HPLC−MSによるサンプルの検査は、生成物のピーク(保持時間(方法C)3.10分、MH=289.2)を示した。0〜30%のEtOAcを含むヘキサン又はペンタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりこの物質をさらに精製することができた。
4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−安息香酸メチルエステル(4)の合成
4−((E)−2−ヨード−ビニル)−安息香酸メチルエステル(403mg、1.40mmol、1.0当量)、フェニルアセチレン(157mg、1.54mmol、1.1当量)、ヨウ化銅(I)(10.7mg、0.056mmol、0.04当量)及びPdCl(dppf)(22.9mg、0.028mmol、0.02当量)をTHF(4.5mL)+ジイソプロピルアミン(396uL、2.8mmol、2.0当量)で溶解させ、窒素下で密封した。この反応混合物をこのあと1分間速く撹拌し、80〜120℃のマイクロ波反応器に6〜18分間ヨウ化ビニルが消費されるまで(HPLC−MS)入れた。この反応混合物をこのあと撹拌し、窒素気流下でスラリーまで蒸発させ、EtOAc(25mL)及び水(10mL)で希釈した。混合し、3M HClでpHおよそ5に調整した後、水相を除去した。有機相を0.3M HCl(15mL、2×)、及び飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄した。この褐色の溶液をNaSOに通して濾過し、その溶媒を蒸発させて、標題の化合物を粗製生成物(およそ450mg)として得た。0〜100%のEtOAcを含むヘキサン又はペンタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりこの物質をさらに精製することができ、そして蒸発させて、標題の化合物を黄色のガラス状物として得た。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法C)3.53分、MH=263.3)を示した。
−脂肪族アルキンに対しては、同じような収率を得るためには3当量のアルキンを用いることが必要である。
4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−安息香酸(5)の合成
Figure 2010530372
「塩基性加水分解の一般法」を用いて4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−安息香酸メチルエステルを加水分解し、その酸を沈殿させた。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法A)5.79分、[MH+DMSO]=327.1)を示した。
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(6)の合成
Figure 2010530372
“HATUカップリングの一般法”を用いて4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−安息香酸をFmoc−Me−DAPにカップリングした。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法C)3.57分、MH=585.4)を示した。
(2S,3R)−3−アミノ−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(7)の合成
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステルのFMOC基を50%ピペリジン/THF(6mL)に溶解させることで脱保護し、1〜8時間撹拌し、そしてその揮発分を真空又は窒素気流下で蒸発させて、所望の生成物残留物を得た(これは0〜100%のEtOAcを含むヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより場合により精製され得る)。HPLC−MSによるサンプルの検査は主生成物ピーク(保持時間(方法C)2.51分、MH=363.2)を示した。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンズアミド(114−1)の合成
(2S,3R)−3−アミノ−2−[4−((E)−4−フェニル−ブタ−1−エン−3−イニル)−ベンゾイルアミノ] 酪酸メチルエステルをジオキサン(0.6mL)、イソプロパノール(2.4mL)及び50%ヒドロキシルアミン水溶液(3mL)に溶解させ、さらには場合によっては触媒量のシアン化カリウム(2mg)を室温にて加え、8〜24時間メチルエステル(HPLC−MS)が消失するまで撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、そして有機層を分離させ、乾燥させ(NaSO)、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させてスラリーを得、これをDMSOに溶解させた。サンプルを分取HPLCに付し、主ピークを回収した。これは、所望の生成物のHPLC−MSを示した(保持時間(方法A)4.10分、MH=364.2)。分取HPLCから得られた次のより小さいピークもヒドロキサム酸の異性体として回収することができた。
適切なアルキンを用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
以下の化合物のそれぞれを適切なアルキン、トレオニンメチルエステルヒドロクロリド又は(S)−Me−BOC−DAP−OMe及びBOC脱保護用いて先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
以下の実施例の一般手順
方法6(ソノガシラカップリング)
マイクロ波試験管にブロモ−又はヨード−フェニル誘導体(1.9mmol)、4−エチニル−安息香酸メチルエステル又は酸(2.0mmol)、PdCl(dppf)・CHCl(0.038mmol、2mol%)、CuI(0.076mmol、4mol%)、DIPA(4mL)、及びTHF(12mL)を投入した。この試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中100〜125℃で10〜20分間照射した。THFを真空で除去し、この残留物をEtOAc(100mL)に取り込んだ。有機層を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製生成物をヘキサン−EtOAc勾配溶離を用いるCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、濃縮して、目的の化合物(Fmoc保護基は反応の間に開裂された)を得た。
(実施例115)
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−((4−((4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド(115−1)
Figure 2010530372
4−エチニル−安息香酸(1)の合成
4−エチニルベンゾニトリル(1.27g、10mmol)及び2M LiOH水溶液(25ml、50mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で30分間照射し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、1M HCl水溶液でpHおよそ3に酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、一晩真空中で乾燥させて、目的物質の塩酸塩(2.30g、63%)を黄色の固形物として得た。
4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−安息香酸(2)の合成
化合物1(1.46g、10mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(2.32g、10mmol)及びジイソプロピルアミン(3mL)のTHF(6mL)中溶液を乾燥窒素で10分間パージした。PdCl(PPh(210mg、0.03mmol)、及びCuI(114mg、0.06mmol)の混合物を加え、反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。生成した沈殿物を濾過した。濾液を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(30ml)と一緒に撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、水、EtOAc、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、目的生成物(2.4g、96%)を灰白色の固形物として得た。
4−[4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニルエチニル]−安息香酸(3)の合成
化合物2(150mg、0.6mmol)、4−フルオロピペリジンヒドロクロリド(84mg、0.6mmol)、AcOH(30μl)及びシリカ−担持NaCNBH(120mg、0.12mmol)のEtOH(1mL)中混合物をマイクロ波オーブン(最大出力250W、120℃)で25分間照射し、周囲温度まで冷却させた。固形物を濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をEtOAc(100ml)に溶解させ、5%NaHCO水溶液(30ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を一晩真空中で乾燥させて、目的物質(68mg、34%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]338.4。
(2S,3R)−3−アジド−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル(4)の合成
ジ−tert−ブチルジカルボナート(810mg、3.7mmol)、(2S,3R)−2−アミノ−3−アジド−酪酸メチルエステルヒドロクロリド(660mg、3.38mmol)及びDIEA(645μL、3.7mmol)のi−PrOH(10mL)中溶液を10時間周囲温度に維持した。反応混合物を真空で蒸発させた。残留物を水に溶解させ、ヘキサン/エーテル(1:1)で抽出した。合わせた有機物を無水MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜50%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物(564mg、65%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]259.0。
(2S,3R)−3−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル(5)の合成
化合物4(786mg、3.05mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、続いてPd/C(5重量%、200mg)を加えた。反応混合物を周囲温度での水素化(Parr装置、80psi)に40分間付した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、3(682mg、96%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]233.0。
(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル−アミノ)−酪酸メチルエステル(6)の合成
5(682mg、2.94mmol)及びFmoc−OSu(1.04g、3.08mmol)のアセトン(5mL)中混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAc(50ml)に溶解させ、5%NaHCO、さらにはブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、40g、Teledyne Isco);流量=35ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜45%B/1時間が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、6(1.10g、82%)を無色の油状物として得たが、これは真空乾燥中に固化した。LC−MS[M+H]455.3。
(2S,3R)−2−アミノ−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステルヒドロクロリド(7)の合成
化合物6(1.10g、2.42mmol)を4N HCl/ジオキサン(8mL)に溶解させ、溶液を周囲温度に20分間維持した。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、この沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。化合物を真空中で乾燥させて、7のヒドロクロリド(840mg、89%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]355.2。
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−{4−[4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニルエチニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(8)の合成
3(31mg、0.09mmol)、HATU(34g、0.09mmol)とDIEA(50μL、0.27mmol)のDMF(1mL)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後に化合物7ヒドロクロリド(35mg、0.09mmol)を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、目的化合物(41mg、67%)を褐色の固形物として得た。LC−MS[M+H]674.6。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(115−1)の合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(26mg、0.36mmol)のMeOH(2mL)中溶液を−5℃まで冷却させ、その後に25%NaOMe/MeOH(125μL、0.55mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−5℃でさらに5分間撹拌し、−20℃に冷却し、そして8(41mg、0.061mmol)のTHF/MeOH(1:1、2mL)中溶液を滴下で5分間かけて加えた。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。反応混合物を1N HCl水溶液でpHおよそ7に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(500μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜28%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、115−1のトリフルオロアセタート塩を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]452.9。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.6分の勾配溶離、検出254nm]。
以下の化合物を先に115−1に対して記載したようにして作り出した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Dを用いて。
LC−MS分析法Bを用いて。
(実施例116)
(S)−N−(3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−((4−((2−アミノアセトアミド)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド(116−1)
Figure 2010530372
(S)−2−[4−(4−アミノメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(2)の合成
化合物1(500mg、1.42mmol)、DAP(Fmoc、OMe)・HCl(589mg、1.56mmol)、HATU(597mg、1.57mmol)、DIEA(0.791mL、4.54mmol)及びDMF(2mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、真空で濃縮した。LC−MS:RT(方法A)7.37分;[M+H]674.4。この残留物をジオキサン(10mL)に溶解させ、4M HCl/ジオキサン(25mL、100mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、そして揮発分を真空で除去して、目的化合物2(1.134g、131%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.07分;[M+H]574.5。
(S)−2−(4−{4−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンゾイルアミノ)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド(3)の合成
化合物2(365mg、0.598mmol)、Boc−Gly−OH(126mg、0.719mmol)、HATU(274mg、0.721mmol)、DIEA(0.365mL、2.09mmol)及びDMF(1mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、真空で濃縮した。LC−MS:RT(方法A)6.36分;[M+H]731.5(C4242+H、731.84必要)。この残留物をジオキサン(5mL)に溶解させ、4M HCl/ジオキサン(15mL、60mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、そして揮発分を真空で除去して、目的化合物3(489mg、122%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.23分;[M+H]631.5。
(S)−N−(3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−((4−((2−アミノアセトアミド)−メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド(116−1)
Figure 2010530372
ヒドロキサマートの一般法を従うことによって目的の化合物116−1(3.1mg、2.2%収率)を白色の固形物として調製した。LC−MS:RT(方法A)2.39分;[M+H]410.5。
Figure 2010530372
反応の最後のステップで用いた化合物の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例117)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−メチルカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(117−1)及び(2S,3R)−3−アミノ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸(117−2)
Figure 2010530372
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(2)の合成
化合物1(137mg、0.383mmol)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(150mg、0.384mmol)、HATU(173mg、0.455mmol)、DIEA(0.298mL、1.71mmol)及びDMF(1mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(314mg、125%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.35分;[M+H]658.4。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−メチルカルバモイル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(117−1)の合成
化合物2(およそ0.19mmol)の2M NHMe/THF中溶液(2mL)を密封容器中80℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、この残留物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、5%B〜40%B/90分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物117−1のトリフルオロアセタート塩(10.8mg、8.58%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.80分;[M+H]435.4。
Figure 2010530372
最後のステップで用いた化合物の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(2S,3R)−3−アミノ−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸(117−2)の合成
化合物2(およそ0.19mmol)のTHF(1mL)中溶液に、2M NaOH(水溶液)(0.475mL、0.950mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(水溶液)で中和し、真空で濃縮した。この残留物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、5%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物117−2のトリフルオロアセタート塩(26.7mg、21.6%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.42分;[M+H]422.1。
Figure 2010530372
最後のステップで用いた化合物の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例118)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−アゼチジン−1−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(118−1)
Figure 2010530372
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(2)の合成
化合物1(615mg、2.44mmol)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(954mg、2.44mmol)、HATU(928mg、2.93mmol)、DIEA(1.4mL、8.04mmol)及びDMF(5mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(1.429g、99.6%)を得た。LC−MS:RT(方法A)6.19分;[M+H]589.3。
(2S,3R)−2−[4−(4−アゼチジン−1−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(3)の合成
アイス/ソルトバス中で冷却された、化合物2(1.429g、2.43mmol)とDIEA(1.27mL、7.29mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.571mL、7.38mmol)を滴下で加えた。反応混合物を周囲温度まで到達させ、30分間撹拌した。この反応混合物の六分の一(およそ1.8mL、およそ0.41mmol)をアゼチジン(0.111mL、1.64mmol)とDIEA(0.286mL、1.64mmol)のDCM(1mL)中溶液に滴下で加えた。反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(247mg、96%)を得た。LC−MS:RT(方法A)2.90分;[M+H]628.4。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−アゼチジン−1−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(118−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマートの一般法を従うことによって目的の化合物118−1(3.0mg、1.2%収率)を白色の固形物として調製した。LC−MS:RT(方法A)2.54分;[M+H]407.3。
Figure 2010530372
1 反応の最後のステップで用いた化合物の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例119)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンズアミド(119−1)
Figure 2010530372
(3S,4R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[4−(4−ホルミル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(2)の合成
化合物1(448mg、1.79mmol;実施例Aを参照されたい)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(700mg、1.79mmol)、HATU(816mg、2.15mmol)、DIEA(1.09mL、6.26mmol)及びDMF(3mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(1.533g、146%)を得た。LC−MS:RT(方法A)7.06分;[M+H]587.2。
(2S,3R)−2−(4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンゾイルアミノ)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(3)の合成
化合物2(147mg、0.251mmol)と2,2−ジフルオロエチルアミン(27mg、0.337mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、NaBH(OAc)(74mg、0.349mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて72時間撹拌した。この反応混合物のLC−MS分析はたったの10%の所望生成物への変換を示した。2,2−ジフルオロエチルアミン(20mg、0.251mmol)、酢酸(0.1mL、1.75mmol)及びNaBH(OAc)(100mg、0.472mmol)を加え、そしてこの反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応混合物のLC−MS分析は所望生成物への完全変換を示した。反応混合物を5%NaHCO(水溶液)(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(178mg、109%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.60分;[M+H]652.3。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−{4−[(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンズアミド(119−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマートの一般法を従うことによって目的の化合物119−1(20.1mg、12.2%収率)を白色の固形物として調製した。LC−MS:RT(方法A)2.38分;[M+H]431.1(C2224+H、431.47必要)。
Figure 2010530372
還元的アミノ化で用いた化合物の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
以下の化合物を先に115−1に対して記載したようにして作り出した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Aを用いて。
LC−MS分析法Bを用いて。
(実施例120)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(120〜1)
Figure 2010530372
1−エトキシメチル−4−エチニル−ベンゼン(2)の合成
4−エチニルベンジルアルコール(436mg、3.30mmol)のTHF(2mL)中溶液にNaH(101mg、4.21mmol)及びヨードエタン(0.486mL、6.08mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。反応混合物をブライン(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をLuknovaフラッシュカラム(80gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:60mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜30%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(290mg、55%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.16分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(3)の合成
化合物2(271mg、1.69mmol)、4−ヨード安息香酸(419mg、1.69mmol)、PdCl(PPh(36mg、0.051mmol)、CuI(19mg、0.100mmol)、DIPA(4mL、28.3mmol)、及びTHF(12mL)をマイクロ波試験管中に合わせた。この試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中120℃で10分間照射した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、2%HSO(75mL)及び水(75mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空で濃縮して、目的化合物3(470mg、99%)を得た。LC−MS:RT(方法A)5.79分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
(2S,3R)−2−[4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物3(115mg、0.410mmol)、MeDAP(Fmoc、OMe)・HCl(161mg、0.412mmol)、HATU(187mg、0.492mmol)、DIEA(0.235mL、1.34mmol)及びDMF(0.8mL)を合わせ、この混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(230mg、91%)を得た。LC−MS:RT(方法A)7.45分;[M+H]617.2。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(120〜1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマートの一般法を従うことによって目的の化合物120−1(28.7mg、15.1%収率)を白色の固形物として調製した。LC−MS:RT(方法A)4.06分;[M+H]396.2(C2225+H、396.47必要)。
Figure 2010530372
最後のステップで用いた化合物の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
化合物5の手順に従って以下の化合物を合成した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Aを用いて。
LC−MS分析法Bを用いた。
(実施例121)
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(121−1)
Figure 2010530372
スキームI
Figure 2010530372
スキームII
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(2)の合成
化合物1(1.467、3.86mmol)をEtOH(10mL)に溶解させ、3M NaOH(水溶液)(10mL、30mmol)を加え、そしてこの混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水(50mL)に溶解させ、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、そして10%HPO(水溶液)でpH2に酸性化した。混合物をEtOAc(30mL、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(0.977g、69.1%)を粘稠な透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.96分;[M+H]367.3(C1826+H、367.43必要)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(3)の合成
化合物2(967mg、2.64mmol)及びPFP(680mg、3.69mmol)のDCM(15mL)中溶液にDCC(653mg、3.16mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして固形物(DCU)をDCM(3×5mL)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮し、そしてこの残留物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜40%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物3(1.025g、72.9%)を粘稠な透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.25分;[M+H]533.2。
[3−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,1−ジメチル−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4)の合成
化合物3(1.025g、1.92mmol)、(R)−(+)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(0.5117g、2.89mmol)、LiBr(0.3344g、3.85mmol)、TEA(0.5366mL、3.85mmol)、及びTHF(10mL)を合わせ、周囲温度にて14時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水(50mL)とEtOAc(30mL)とに分配させた。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(1.153g、115%)を灰白色の固体泡状物として得た。LC−MS分析(方法A)は、保持時間RT=6.60分、RT=6.78分の化合物5及び6の、ジアステレオマーを示した。いずれも[M+H]526.3(C2835+H、526.62必要)。
ジアステレオマー、[(R)−1−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(5)及び[(S)−1−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル]カルバミン酸ベンジルエステル(6)、の分離
方法1:
粗製化合物4(1.153g)を精製し、その構成成分ジアステレオマーをLuknovaフラッシュカラム(80gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:50mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜10%B/5分、次いで10%B〜25%B/90分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離させた。25mLのフラクション。ジアステレオマー過剰(d.e.:diastereomeric excess)が95%より大きい目的化合物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、生成物を白色の固体泡状物(789.9mgの全体収量、3からは78.1%)として得た。F104−110:化合物6、106.3mg、96%d.e.。F111−127:オーバーラップ、5と6の混合物、580.9mg。F128−140:化合物5、102.7mg、およそ96%d.e.。
方法2:
合わせたフラクション111−127からの残留物(580.9mg)(方法Aによる精製からのオーバーラップ物)を分取規模逆相HPLC(Varian Microsorb 100−10 C−18カラム(50×300mm)、流量:50mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、20%B〜95%B/90分の勾配溶離、UV 254nmモニター、50mLフラクション)に付した。d.e.が95%より大きい目的化合物を含有しているフラクションを合わせ、NaHCO(水溶液)で中和し、元の体積のおよそ半分まで真空で濃縮し、そしてEtOAc(3×1:2 EtOAc体積:水溶液体積)で抽出した。合わせた有機層を水(1:2 HO体積: 有機物体積)及びブライン(1:2ブライン体積:有機物体積)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、生成物を白色の固体泡状物(441mgの全体収量、75.9%回収)として得た。F56−58:化合物5、153mg、99.7%d.e.。F59+60:オーバーラップ、5と6の混合物、181mg。F61−63:化合物6、107mg、97.7%d.e.。
[(S)−2−アミノ−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−1,1−ジメチル−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルヒドロクロリド(7)の合成
化合物6(207mg、0.394mmol)(分離法1と2からの合わせた部分、96.7%d.e.)のMeOH(2.5mL)中溶液に、1N HCl(0.394mL)及び10%Pd/C(22.3mg)を加えた。反応容器を空にし、Hで3回入れ満たし、そして反応混合物を周囲温度にあるHの雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、目的化合物7(174.6mg、103%)を粘稠な透明な油状物として得た(これは静置しておくと結晶化した)。LC−MS:RT(方法A)4.11分;[M+H]392.4。
[(S)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−2−(4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンゾイルアミノ)−1,1−ジメチル−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9)の合成
化合物8(167.7mg、0.428mmol)とDIEA(0.355mL、2.04mmol)のDMF(5mL)中溶液にHATU(162.9mg、0.428mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。化合物7(174.6mg、0.408mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(80mL)に加え、そうしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物9(351mg、112%)をねばねばしたアンバー色の固体泡状物として得た。LC−MS:RT(方法A)8.60分;[M+H]765.7。
[(S)−2−(4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシカルバモイル−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10)の合成
化合物9(0.408mmol)をジオキサン(8mL)に超音波処理で溶解させ、そして50%NHOH(水溶液)(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度にて64時間撹拌した。真空での濃縮により反応混合物を元の体積のおよそ1/3まで減少させ、水(50mL)で希釈し、1M HCl(水溶液)で中和し、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物10をアンバー色の固体泡状物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.72分;[M+H]621.6。
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−(4−シクロプロピルアミノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(121−1)の合成
化合物10に4M HCl/ジオキサン(5mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、ねばねばしたアンバー色の固形物残留物をえた。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、5%B〜20%B/90分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物121−1のトリフルオロアセタート塩(44.6mg、7から20.1%の収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.61分;[M+H]421.3。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
以下の化合物を先に121−1に対して記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
1LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例122)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンズアミド(122−1)
Figure 2010530372
4−{4−[(2−Mエトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステル(2)の合成
アイス/ウォーターバス中で冷却させた、化合物1(200mg、0.751mmol)とDIEA(0.654mL、3.76mmol)のDCM(3mL)中撹拌懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(0.070mL、0.901mmol)を滴下で加えた。5分後アイス/ウォーターバスを取り除き、反応混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。LC−MS:RT(方法A)6.03分;化合物は有意にはイオン化可能でない。反応混合物を2−メトキシエチルアミン(0.5mL、5.83mmol)のDMF(5mL)中溶液に滴下で加え、そしてこの混合物を周囲温度にて15分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水(100mL)とEtOAc(50mL)とに分配させた。層を分離させ、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(257mg、106%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.19分;[M+H]324.3。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
4−(4−{[tert−ブトキシカルボニル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニルエチニル)−安息香酸(3)の合成
CHCl(15mL)に溶解させた化合物2(0.751mmol)にDIEA(0.262mL、1.50mmol)とBocO(197mg、0.903mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物のLC−MS分析は反応の完結を示した。LC−MS:RT(方法A)7.48分;[M+H]424.4。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をEtOH(5mL)に溶解させた。NaOH(3M、水溶液)(2mL、6mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%HPO(水溶液)でpH2に酸性化し、そうしてEtOAc(40mL、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(326mg、1から106%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.20分;[M+H]410.2。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
二級アミンに対してはBoc保護を省略した。
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−{[tert−ブトキシカルボニル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物3(100mg、0.244mmol)とDIEA(0.128mL、0.735mmol)のDMF(2mL)中溶液にHATU(111.4mg、0.293mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(72.2mg、0.269mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(80mL)に加え、そうしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(207.8mg、136%)をねばねばしたアンバー色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.00分;[M+H]624.4(C3445+H、624.76必要)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニルエチニル}−ベンズアミド(122−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマートの一般法を従うことによって目的の化合物122−1(11.0mg、3からは8.37%の収率)を白色の固形物として調製した。LC−MS:RT(方法A)2.35分;[M+H]425.2。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
122−1に対して記載したようにして以下の化合物を合成した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Aを用いて。
LC−MS分析法Bを用いて。
(実施例123)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−シクロプロポキシメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(123−1)
Figure 2010530372
4−(4−ビニルオキシメチル−フェニルエチニル)−安息香酸メチルエステル(1)の合成
Pd(TFA)(3.1mg、0.5mol%)及びバトフェナントロリン(3.1mg、0.5mol%)をBVE(5mL、38.8mmol)にバイアル中で溶解させ、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。化合物1(500mg、1.88mmol)とDIEA(0.0164mL、0.094mmol)を加え、バイアルを窒素で入れ満たし、栓をし、そして75℃で20時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてこの残留物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜40%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(0.394g、71.8%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.28分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
4−(4−シクロプロポキシメチル−フェニルエチニル)−安息香酸メチルエステル(3)の合成
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物2(150mg、0.513mmol)とCH(0.100mL、1.24mmol)の無水DCE(3mL)中撹拌溶液に、窒素下で、ジエチル亜鉛(1.0M/ヘキサン;1.13mL、1.13mmol)を注意しながら加えた。5分後アイス/ウォーターバスを取り外し、反応混合物を周囲温度にて20時間撹拌した。反応混合物を注意しながら飽和NHCl(水溶液)(50mL)に加え、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(30mL)、水(30mL)、飽和NaHCO(水溶液)(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(180mg、115%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.30分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.5-0.65 (4H, m), 3.3 (1H, m), 3.9 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.3 (2H, d), 7.5-7.6 (4H, m), 8.0 (2H, d)。
4−(4−シクロプロポキシメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(4)の合成
化合物3(およそ0.513mmol)にEtOH(5mL)、DCM(2mL)、及び3M NaOH(水溶液)(2mL、6mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%HPO(水溶液)でpH3に酸性化し、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(113.9mg、2からは76%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.06分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−シクロプロポキシメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(5)の合成
化合物4(111mg、0.382mmol)とDIEA(0.200mL、1.15mmol)のDMF(5mL)中溶液にHATU(174mg、0.458mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(113mg、0.420mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に加え、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物5(239.2mg、123%)をねばねばしたアンバー色の固体泡状物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.87分;[M+H]507.0(C2934+H、507.61必要)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−シクロプロポキシメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(123−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマートの一般法を従うことによって目的の化合物123−1(67.5mg、4から33.9%の収率)を白色の固形物として調製した。LC−MS:RT(方法A)4.19分;[M+H]408.3。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例124)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(124−1)
Figure 2010530372
4−(4−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルエチニル)−安息香酸メチルエステル(2)の合成
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物1(200mg、0.751mmol)とDIEA(0.262mL、1.5mmol)のDCM(5mL)中懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(0.070mL、0.901mmol)を滴下で加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで到達させ、10分間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。合わせた水層をDCM(2×20mL)で逆抽出した。合わせ有機層を無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物2(254.5mg、98.4%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.05分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−フェニルエチニル]−安息香酸(3)の合成
ナトリウム(25mg、1.09mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール(8mL、111mmol)に完全に溶解させた。化合物2(254.5mg、0.739mmol)を加え、そしてこの混合物を還流に5分間加熱した。NaOH(3M、水溶液)(6mL、18mmol)を加え、そしてこの混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%HPO(水溶液)でpH3に酸性化し、そうして濾過した。固形物を水(3×50mL)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させて、目的化合物3(238.9mg、96.7%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.01分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−フェニルエチニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(4)の合成
化合物3(100mg、0.299mmol)とDIEA(0.156mL、0.897mmol)のDMF(2mL)中溶液にHATU(136mg、0.359mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(88.4mg、0.329mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(80mL)に加え、そうしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物4(192mg、117%)をねばねばした淡いアンバー色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.81分;[M+H]549.5。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(124−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマートの一般法を従うことによって目的の化合物124−1(38.1mg、3から22.6%の収率)を白色の固形物として調製した。LC−MS:RT(方法A)4.35分;[M+H]449.9。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
先の124−1の手順に従って以下の化合物を合成した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例125)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−シクロプロポキシ−フェニルエチニル)−ベンズアミド(125−1)
Figure 2010530372
1−ブロモ−4−(2−クロロ−エトキシ)−ベンゼン(1)の合成
4−ブロモフェノール(2.0g、11.6mmol)とKCO(3.20g、23.2mmol)のDMF(50mL)中混合物に3−クロロエチルp−トルエンスルホナート(2.52mL、13.9mmol)を加え、そしてこの混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そしてこの残留物を水(200mL)とDCM(50mL)とに分配させた。水層をさらにDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物1(3.12g、115%)を淡いアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.83分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.8 (2H, t), 4.2 (2H, t), 6.8 (2H, d), 7.4 (2H, d)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
1−ブロモ−4−ビニルオキシ−ベンゼン(2)の合成
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物1(およそ11.6mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(1.95g、17.3mmol)を3回に分けて加えた。10分後アイス/ウォーターバスを取り除き、反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水(150mL)とDCM(50mL)とに分配させた。水層をさらにDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相:ヘキサンが装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(1.702g、4−ブロモフェノールからは74%)を透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.95分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.45 (1H, dd), 4.75 (1H, dd), 6.6 (1H, dd), 6.85 (2H, d), 7.4 (2H, d)。
1−ブロモ−4−シクロプロポキシ−ベンゼン(3)の合成
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物2(1.702g、8.55mmol)とCH(5.52mL、68.4mmol)の無水DCE(75mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ジエチル亜鉛(1.0 M/ヘキサン;68.4mL、68.4mmol)を注意しながら加えた。30分後アイス/ウォーターバスを取り除き、反応混合物を周囲温度にて64時間撹拌した。反応混合物を注意しながら飽和NHCl(水溶液)(200mL)に加え、混合物を震盪し、層を分離させ、そして水層をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)、飽和NaHCO(水溶液)(100mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、淡いアンバー色の油状物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相:ヘキサンが装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物3(1.310mg、71.9%)を透明な油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.87分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (4H, m), 3.7 (1H, m), 6.9 (2H, d), 7.4 (2H, d)。
4−(4−シクロプロポキシ−フェニルエチニル)−安息香酸メチルエステル(4)の合成
マイクロ波試験管に化合物3(400mg、1.88mmol)、4−エチニル−安息香酸メチルエステル(330mg、2.06mmol)、PdCl(dppf)・CHCl(30.7mg、2mol%)、CuI(14.3mg、4mol%)、DIPA(0.40mL、2.83mmol)、及びDMF(6mL)を投入した。試験管を窒素で入れ満たし、密封し、そうしてマイクロ波反応器(最大出力250W)中160℃で5分間照射した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、ねばねばした褐色の固形物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(40gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:40mL/分;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;0%B〜40%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物4(47.7mg、8.7%)を淡い褐色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.32分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75 (4H, m), 3.7 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.0 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.6 (2H, d), 8.0 (2H, d)。
4−(4−シクロプロポキシ−フェニルエチニル)−安息香酸(5)の合成
化合物4(47.7mg、0.163mmol)にEtOH(5mL)及び3M NaOH(水溶液)(2mL、6mmol)を加えた。反応混合物を70℃で30分加熱した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、10%HPO(水溶液)でpH3に酸性化し、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物5(44.7mg、98.8%)を若干灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.11分;化合物は有意にはイオン化可能でない。
(2S,3R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−シクロプロポキシ−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(6)の合成
化合物5(44.7mg、0.161mmol)とDIEA(0.084mL、0.482mmol)のDMF(2mL)中溶液にHATU(73.5mg、0.193mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。メチルDAP・HCl(47.6mg、0.177mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に加え、そうしてDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物6(159.7mg、201%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.89分;[M+H]493.2。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−シクロプロポキシ−フェニルエチニル)−ベンズアミド(125−1)の合成
化合物6(およそ0.161mmol)に4M HCl/ジオキサン(3mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去し、この残留物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、遠心分離して各洗浄後に上澄み液を除去して、淡いアンバー色の粉末状の固形物を得た。LC−MS:RT(方法A)4.91分;[M+H]393.2(C2324+H、393.47必要)。イソプロピルアルコール(4mL)をこの固形物に加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。NHOH(50%、水溶液)(4mL)をこの混合物に加えた(最初の2mLについては滴下で)。反応混合物をアイスバス中で5分間撹拌し、次いで周囲温度にて16時間撹拌した。窒素気流下で溶媒体積をおよそ半分まで減少させ、そして水(10mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(10mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。含水固形物を凍結乾燥により乾燥させて、粗製生成物(41.7mg、5からは69.3%の粗製物収率)を灰白色の固形物として得た。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物125−1のトリフルオロアセタート塩(30.2mg、5からは37.0%の収率、粗製生成物からは56.1%の回収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.39分;[M+H]394.3。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例126)
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(126−1)
Figure 2010530372
4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−安息香酸(2)の合成
化合物1(1.5g、5.63mmol)の乾燥DMSO(30mL)中溶液に水素化ナトリウム(2.25g、56.3mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて10分間撹拌した。ヨードエタン(0.591mL、7.32mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、アイス/ウォーターバス中で冷却させ、1M HCl(水溶液)でpH3に酸性化し、そうしてEtOAc(80mL、2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(80mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、黄色の固形物を得た。粗製生成物をLuknovaフラッシュカラム(80gシリカゲル、40〜60μm平均粒子サイズ、60Åポアサイズ);流量:50mL/分;移動相A:CHCl;移動相B:MeOH;0%B〜8%B/60分の勾配溶離が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion(商標)装置での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮して、目的化合物2(995mg、63%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.89分;化合物は有意にはイオン化可能でない。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (3H, t), 3.6 (2H, q), 4.5 (2H, s), 7.4-8.0 (8H, m)。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル(3)の合成
化合物2(150mg、0.535mmol)とDIEA(0.280mL、1.61mmol)のDMF(5mL)中溶液にHATU(244mg、0.642mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて5分間撹拌した。キラルジメチルDAP(145mg、0.589mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて20分間撹拌した。反応混合物を0.1M HCl(水溶液)(100mL)に加え、そうしてEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物3(386mg、142%)を粘稠なアンバー色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)7.20分;[M+H]509.3。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−(4−エトキシメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(126−1)の合成
化合物3に4 B:0.1%TFA/ACN、20%B〜55%B/90分の勾配溶離、MS検出法HCl/ジオキサン(4mL)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、ねばねばしたアンバー色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.70分;[M+H]408.9(C2428+H、409.51必要)。イソプロピルアルコール(4mL)をこの固形物に加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間冷却させた。NHOH(50%、水溶液)(4mL)をこの混合物に加えた(最初の2mLは滴下で)。反応混合物をアイスバス中で5分間撹拌し、次いで周囲温度にて16時間撹拌した。窒素気流下で溶媒体積をおよそ半分まで減少させ、そして水(10mL)を加えた。この懸濁液を十分撹拌し(振動ミキサー及び超音波)、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。水(10mL)をこの固形物に加え、この懸濁液を十分撹拌し、遠心分離し、その上澄み液を廃棄した。含水固形物を凍結乾燥により乾燥させて、粗製生成物(160.7mg、2からは73.3%の粗製物収率)を灰白色の固形物として得た。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物126−1のトリフルオロアセタート塩(44.7mg、2からは16%の収率、粗製生成物からは22%の回収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)4.07分;[M+H]410.5(C2327+H、410.50必要)。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
以下の化合物のそれぞれを先に化合物4に対して記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例127)
N−[2−(ホルミル−ヒドロキシアミノ)−エチル]−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(127−1)
Figure 2010530372
N−(2−N,O−di−Boc−ヒドロキシアミノエチル)フタルイミド(1)の合成
N−(2−ブロモエチル)−フタルイミド(473mg、1.86mmol)とN,O−di−Boc−ヒドロキシルアミン(500mg、2.14mmol)のDMF(5mL)中混合物にKCO(483mg、3.49mmol)を加えた。反応混合物を65℃で一晩撹拌し、続いてEtOAc(50ml)で希釈した。溶液を水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜50%B/25分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物450mg(59.2%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]407.0。
2−N,O−DiBoc−ヒドロキシアミノエチルアミン(2)の合成
化合物2(450mg、1.11mmol)とN×HO(250mg、5.00mmol)のEtOH(5mL)中溶液を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、生成した白色の沈殿物を濾過し、EtOH(5ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、真空で4時間乾燥させた。化合物2をさらに精製することなくそのまま次の化学変換に用いた。LC−MS[M+H]277.4。
N−(2−N,O−di−Boc−ヒドロキシアミノ−エチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(4)の合成
化合物2(0.55mmol)、化合物3(160mg、0.5mmol)、DIEA(330μL、2.0mmol)及びHATU(230mg、0.6mmol)の混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、続いてEtOAc(50mL)で希釈し、水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜30%B/30分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物250mg(86.2%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]480.2(−Boc)。
N−(2−ヒドロキシアミノ−エチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(5)の合成
化合物4(250mg、0.43mmol)の4M HCl/ジオキサン(5mL)中溶液をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させて、化合物5の二ヒドロクロリド(184mg、95%)を黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]380.1。
N−[2−(ホルミル−ヒドロキシアミノ)−エチル]−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(127−1)
化合物5(184mg、0.43mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルホルマート(74mg、0.58mmol)、DIEA(165μL、1.0mmol)のTHF(5mL)中混合物を65℃で2時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、この残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;10%B〜40%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩(40.3mg、17.9%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]408.4。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.5分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例128)
N−[2−(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−1−ヒドロキシメチル−エチル]−4−(4−モルホリン−4−イル−メチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(128−1)
Figure 2010530372
(2−tert−ブトキシ−1−ヨードメチル−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1)の合成
N−Cbz−O−tert−Bu−セリノール(420mg、1.5mmol)、Ph3P(487mg、1.86mmol)及びイミダゾール(150mg、2.2mmol)の混合物をTHF(10mL)に溶解させ、続いてI(483mg、3.49mmol)を少しずつ3分間の間に加えた。この反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、その後にEtOAc(100ml)で希釈し、そうして水(50ml×3)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。この残留物をさらに精製することなくそのまま次の化学変換に用いた。LC−MS[M+H] 392.0。
(2−tert−ブトキシ−1−(N,O−di−Boc−ヒドロキシアミノメチル−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(2)の合成
化合物1(1.5mmol)、N,O−di−Boc−ヒドロキシルアミン(350mg、1.5mmol)及びKCO(483mg、3.49mmol)のDMF(5mL)中混合物を65℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、そうして水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、12g、Teledyne Isco);流量=30ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜95%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物(518mg、2ステップ全体としては73.3%)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H] 497.2。
(2−tert−ブトキシ−1−(N,O−di−Boc−ヒドロキシアミノメチル)−エチルアミン(3)の合成
化合物2(518mg、1.04mmol)の15mlのMeOH中溶液と5%Pd/C(200mg)の混合物を65psiのParrシェーカー中で一晩水素化に付した。Pd/Cを濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して無色の油状物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。LC−MS[M+H] 363.4。
N−(2−tert−ブトキシ−1−(N,O−di−Boc−ヒドロキシアミノメチル)−エチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(5)の合成
化合物3(1.04mmol)、化合物4(250mg、0.71mmol)、DIEA(496μL、3.0mmol)及びHATU(380mg、1.0mmol)の混合物を周囲温度にて45分間撹拌し、続いてEtOAc(50mL)で希釈し、水(15ml×2)及びブライン(30ml)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)フラッシュカラム(順相、35〜60ミクロン平均粒子サイズシリカゲル、4g、Teledyne Isco);流量=18ml/分;注入体積2ml;移動相A:ヘキサン;移動相B:EtOAc;勾配0〜60%B/60分が装着されたCombiFlash(登録商標)Companion装置でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、目的化合物5 250mg(48.2%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]666.1。
N−(2−ヒドロキシアミノ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(6)の合成
化合物5(0.37mmol、250mg)と4N HCl/ジオキサン(6ml、24mmol)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、HCl塩をTHF/DIEA混合物(10ml/220μl)に溶解させた。得られた溶液の半分を次のステップで用いた。LC−MS[M+H] 410.0。
N−[2−(ホルミル−ヒドロキシアミノ)−エチル]−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(128−1)
Figure 2010530372
トリフルオロエチルホルマート(20mg、2mmol)を前のステップからの溶液(およそ5mL)に加え、この反応混合物を55 ℃で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDMSO(600μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20ml/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;10%B〜40%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩(10.6mg、10.7%)を白色の固形物として得た。
Figure 2010530372
−[Chromolith SpeedRod RP−18e C18カラム(4.6×50mm);流量1.5ml/分;移動相A:0.1%TFA/水;移動相B 0.1%TFA/ACN;5%B〜100%B/9.5分の勾配溶離、検出254nm]。
(実施例129)
3−アミノ−N−ヒドロキシ−3−メチル−2−[3−(4−モルホリン−4ylメチル−フェニル)−プロピノイルアミノ]−ブチルアミド(129−1)
Figure 2010530372
3−アミノ−2−[4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル(2)の合成
0℃にある化合物1(700mg、1.7mmol)の6mL NMP+10mL AcOHの冷溶液に、Zn粉(1.2g、18mmol)を加えた。この反応混合物を25℃にて2時間激しく撹拌し、LC−MSにより出発物質が残っていなくなるまで追跡した。この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、この固形物をDCM(3×10mL)及びMeOH(2×10mL)で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、420mg(65%)の不純物を含まない化合物2を無色の油状物として得た。LC−MS:RT(方法A)3.36分;[M+H]638.7。
3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル(3)の合成
0℃にある化合物2(320mg、0.84mmol)のTHF(4mL)中冷溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(200mg、0.92mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)は出発物質の消失を示した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、次いで濃縮して、粗製の化合物3を370mg(92%)得た。
3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−2−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(5)の合成
化合物3(370mg、0.77mmol.)とDIEA(0.30mL、1.6mmol)の冷溶液にMsCl(0.12mL、1.54mmol.)を0℃にて加えた。この反応混合物を周囲温度にて30分間撹拌すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)は出発物質の消失を示した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物4(400mg、90%)を得た。メタンスルホナート4をDCM(10mL)に再溶解させた。0℃にあるこの溶液に、モルホリン(0.35mL、4.0mmol)を滴下で加えた。この混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水(30mL)とEtOAc(30mL)とに分配させた。層を分離させ、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、化合物5(439mg、100%)を灰白色の固形物として得た。
N−(2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(6)の合成
化合物5(148mg)のジオキサン(4mL)中混合物に、HCl(4M/ジオキサン、4mL)を0℃にて加えた。この反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌すると、LC−MSは出発物質の消失を示した。HCl及び溶媒を真空で除去し;この残留物をDCMに溶解させ、飽和NaHCO、さらにはブラインで洗浄し、濃縮して、粗製化合物6を得た。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(129−1)の合成
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物7を作り出した。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物129−1のトリフルオロアセタート塩(11.4mg、6.2%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)2.79分;[M+H]451.1。
Figure 2010530372
1 化合物5を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例130)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(130−1)
Figure 2010530372
(4−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)の合成
4−ヨードアニリン(1.95g、5.0mmol)のiPrOH(10mL)中溶液にBocO(1.199g、5.5mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。iPrOHを真空で除去し、この残留物をEtO/ヘキサン混合物から結晶化させて、目的化合物1(1.219g、76%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.14分;[2M+H]638.7。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルエチニル)−安息香酸(2)の合成
Figure 2010530372
ソノガシラカップリングの一般法を用いて化合物2を作り出した(但し、PPhなしで)。収率:355mg。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。LC−MS:RT(方法A)6.05分、[M+H]338.6。
(2S,3R)−2−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて化合物3を作り出した。LC−MS:RT(方法A)7.49分、[M+H]674.2。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
(2S,3R)−2−[4−(4−アミノ−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(4)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて化合物4を作り出した。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
(2S,3R)−2−{4−[4−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−フェニルエチニル]−ベンゾイルアミノ}−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(5)の合成
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物5(137mg、0.22mmol)とDIEA(96uL、0.55mmol)のCHCl(1mL)中懸濁液に、ブロモアセチルクロリド(24μL、0.29mmol)を滴下で加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで到達させ、1.5時間撹拌した。この反応混合物を次のステップで用いた。LC−MS:RT(方法A)6.91分、MH=695.5。
(2S,3R)−2−{4−[4−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルエチニル]−ベンゾイルアミノ}−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(6)の合成
シクロプロピルアミン(24μL、0.35mmol)を化合物6の反応混合物に加え、得られた混合物を1時間室温にて撹拌した。この反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、有機層を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物6(133mg、90%)を褐色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.82分、MH=671.3。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(130−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物130−1を作り出した。LC−MS:RT(方法A)2.48分、MH=450.2。粗製生成物を分取規模逆相HPLC(Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å、30×100mm、流量:20mL/分、移動相A:0.1%TFA/水、移動相B:0.1%TFA/ACN、15%B〜40%B/60分の勾配溶離、MS検出)により精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物130−1のトリフルオロアセタート塩(3.7mg、0.54%収率)を白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)3.08分;[M+H]449.9。
Figure 2010530372
カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
LC−MS分析法Aを用いて。
(実施例131)
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−アミノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(131−1)、N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−メタンスルホニルアミノ−メチル)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(131−2)及びN−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−グアニジノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(131−3)
Figure 2010530372
(4−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)の合成
4−ヨードベンジルアミン(1.35g、5.0mmol)とDIEA(0.96mL、5.5mmol)のDMF(5mL)中溶液にBocO(1.09g、5.0mmol)を加え、そしてこの混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(125mL)で希釈し、有機層を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物1(1.635g、98%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.02分;[2M+H]667.0。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニルエチニル]−安息香酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
ソノガシラカップリングの一般法を用いて化合物2を作り出した。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。LC−MS:RT(方法A)5.92分、[M+H]366.2)。
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニルエチニル]−安息香酸(3)の合成
Figure 2010530372
すべての成分を室温にて16時間撹拌した。大半の溶媒を真空で除去した。水(100mL)を残留物に加えた。この水溶液を2%HSO水溶液でpH=2〜3に酸性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×40mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。EtOAcを真空で除去して、所望化合物3(1.650g、化合物1を基準にして96%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.76分;低イオン化。
(2S,3R)−2−{4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニルエチニル]−ベンゾイルアミノ}−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(4)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法を用いて化合物4を作り出した。LC−MS:RT(方法A)7.54分、[M+H]688.2)。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
(2S,3R)−2−[4−(4−アミノメチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸メチルエステル(5)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて化合物5を作り出した。LC−MS:RT(方法A)5.47分、[M+H]588.3。粗製生成物をさらに精製することなく次の合成のステップで用いた。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−アミノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(131−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物131−1を作り出した。LC−MS:RT(方法A)2.17分、MH=367.0。
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−{4−[4−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−フェニルエチニル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル(7)の合成
アイス/ウォーターバス中で冷却された、化合物5(137mg、0.22mmol)とDIEA(77μL、0.44mmol)のCHCl(0.5mL)中懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(22μL、0.29mmol)を滴下で加え、この混合物をアイス/ウォーターバス中で5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで到達させ、30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。合わせ有機層を無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物7(141mg、97%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)6.37分、M+H=666.4。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−[4−メタンスルホニル−アミノ−メチル)−フェニルエチニル]−ベンズアミド(131−2)
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物131−2を作り出した。LC−MS:RT(方法A)3.13分、MH=445.3。
(2S,3R)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[4−(4−グアニジノ−メチル−フェニルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(9)の合成
化合物5(137mg、0.22mmol)とDIEA(191μL、1.1mmol)のDMF(0.5mL)中懸濁液に、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンHCl(71mg、0.48mmol)を加え、この混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水(2×30mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。合わせ有機層を無水NaSOで乾燥させ、そして真空で濃縮して、目的化合物9(82mg、65%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS:RT(方法A)5.48分、MH=630.3。
N−((1S,2R)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−(4−グアニジノメチル−フェニルエチニル)−ベンズアミド(131−3)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成の一般法を用いて化合物131−3を作り出した。LC−MS:RT(方法A)2.72分、MH=409.2。
以下の化合物を先に115−1に対して記載したようにして作り出した。
Figure 2010530372
(実施例132)
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(132−1)
Figure 2010530372
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(4−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(2)の合成
化合物1(210mg、0.94mmol)とH−(S)−DAP(N’−Boc)−OMeヒドロクロリド(275mg、1.08mmol)のDMF(5mL)中混合物にHATU(429mg、1.13mmol)、続いてDIEA(491μL、2.82mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて20分間撹拌し、0.1M HCl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(60mL)及びブライン(60mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させて、目的化合物2(397mg、100%)を黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]424.0。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−アミノ−2−(4−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(3)の合成
化合物2(397mg、0.94mmol)のジオキサン(2mL)+MeOH(2mL)中溶液に4N HCl/ジオキサン溶液(4mL、16mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後(2時間で)溶媒を真空で蒸発させた。残留物をi−PrOH(10mL)に溶解させ、真空で蒸発させた。上述した手順を2回繰り返して、目的生成物3のヒドロクロリド塩(337mg、100%)を淡黄色の固形物として得た。LC−MS[M+H]323.7。
(S)−3−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−2−(4−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(4)の合成
化合物3ヒドロクロリド(337mg、0.94mmol)とDIEA(410μL、2.35mmol)のCHCl(8mL)中混合物にブロモアセチルブロミド(82μL、0.94mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、30分間撹拌した。CHClを真空で蒸発させた。この残留物をEtOAc(100mL)に溶解させ、水(50mL)及びブライン(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させた。この粗製の生成物を勾配として5%MeOH/CHClを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物4(270mg、65%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]445.9。
(S)−3−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−2−(4−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(5)の合成
化合物4(67mg、0.15mmol)のCHCl(2mL)中溶液にシクロプロピルアミン(36μL、0.53mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃に10分間維持し、混合物をこのあと周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。完結後溶媒を真空で除去した。この残留物を水(40mL)で希釈し、1N HClでpH4に酸性化し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空で蒸発させて、目的の生成物5(63mg、100%)を淡黄色の油状物として得た。LC−MS[M+H]420.9。
N−[(S)−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−1−ヒドロキシカルバモイル−エチル]−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(132−1)の合成
化合物5(63mg、0.15mmol)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(83mg、1.2mmol)のMeOH(無水、2mL)+THF(無水、0.8mL)中撹拌懸濁液に25%NaOMe/MeOH(343μL、1.5mmol)を窒素下の−5℃にて滴下で加えた。反応混合物を−5℃にてさらに5分間撹拌した。反応混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。反応の完結をLC−MSにより追跡した。完結後(20分で)反応混合物を低温にて1N HCl/MeOHでpHおよそ5に酸性化し、真空で蒸発させた。残留物をDMSO(400μl)に溶解させ、HPLC精製に付した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;8%B〜60%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的生成物132−1のトリフルオロアセタート塩(32.4mg)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]421.1。
Figure 2010530372
−化合物4の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
(S)−DAP(N’−Boc)−OMe×HCl又は(S)−Me−DAP(N’−Boc)−OMe×HCl及び適切なアミンを用いて以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例133)
N−((1S,2S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(133−1)
Figure 2010530372
4−フェニルエチニル−安息香酸(1)の合成
4−エチニル−安息香酸(146mg、1.0mmol)、ブロモベンゼン(116μL、1.1mmol)、PdCl(dppf)(24.5mg、0.03mmol)及びヨウ化銅(I)(11mg、0.06mmol)、並びにジイソプロピルアミン(7.0mL、2.3mmol)をTHF(2mL)に溶解させ、窒素下で密封した。この反応混合物をこのあと1分間速く撹拌し、130℃のマイクロ波反応器に15分間入れた。このあと、混合物をEtOAc(50mL)及び水(40mL)で希釈した。混合し、3M HClでpHおよそ5に調整してから、水相を除去した。有機相を0.3M HCl(20mL×2)、さらにはブライン(30mL)で洗浄した。この褐色の溶液を無水NaSOに通して濾過し、溶媒を蒸発させて目的の粗製生成物を得、これをHPLC精製により精製した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;30%B〜70%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、ACNを真空で濃縮した。生成物をEtOAc(50mL)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を真空で一晩乾燥させて、目的化合物2(160mg、72%)を白色の固形物として得た。LC−MS[M+H]223.3。
(2S,3S)−3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ)−酪酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
−スキーム2に従ってアミノ酸を合成した。
HATUカップリングの一般法に従ってH−(Allo)−Me−DAP−(N’−Fmoc)−OMe×HClと反応させることにより化合物2を所定量の収率で調製した。LC−MS[M+H]559.5(C3530+H、559.64必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
N−((1S,2S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−4−フェニルエチニル−ベンズアミド(133−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成(無水)の一般法を従うことによって化合物133−1を調製した。粗製化合物をHPLCにより精製した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;15%B〜40%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物133−1のトリフルオロアセタート塩(21.1mg)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]338.3。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
適切なカルボン酸から出発して以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
H−(Allo)−Me−DAP−(N’−Fmoc)−OMe×HCl及びFmoc脱保護(20%ピペリジン/EtOAc)を用いて以下の化合物を実施例132中の化合物132−1の合成で記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
適切なカルボン酸から出発して以下の化合物のそれぞれを先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例134)
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−(2−フェニル−シクロプロピルエチニル)−ベンズアミド(134−1)
Figure 2010530372
(2−フェニルシクロプロピル)メタノール(S2)
3.5g MeSiCl(32mmol)を53gのZn/Cu粉末と50mlのEtOの混合物に窒素下で撹拌しながら滴下で加えた。この混合物を10分間撹拌し、1.6mlのCH+10mlのEtOの溶液を加えた。この混合物を還流まで温め、26.7mlのCH(320mmol)、21.5gのACHL025−1(160mmol)及び160mlのEtOの溶液を還流しながら滴下で加えた。添加の後、13.6mlのCH(160mmol)+30mlのEtOの溶液を加えた。この反応混合物を15時間撹拌した。反応後、300mlの飽和NHClを加え、この混合物を濾過した。有機層を飽和NHCl、ブラインで洗浄し、MgSOにより乾燥させ、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.7g ACHL025−2(41%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm:0.91-0.99 (m, 2H),1.43 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.07-7.28 (m, 5H)。
2−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド(S3)
18.7gのIBX(66.9mmol、3.0当量)を3.3g ACHL025−2(22.3mmol)の60mlEA中溶液に加えた。この混合物を一晩80℃に温めた。TLCは、物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、3.5gの粗製のACHL025−3を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm, 1.53-1.56 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H), 9.07(s, 1H)。
(2−エチニルシクロプロピル)ベンゼン(S4)
ジアゾホアホナート(9.56g、50mmol)及びACHL015−3(8g、54.8mmol、1.1当量)のMeOH(200ml)中溶液にKCO(13.8g、100mmol)を加えた。この混合物を一晩室温にて撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をシリカゲル(PE/EA=50/0〜50/1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.1gのACHL025−4(57%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm, 1.23 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 7.10-7.26 (m, 5H)。
メチル4−((2−フェニルシクロプロピル)エチニル)ベンゾアート(S5)
4.1gのACHL025−4(28.9mmol)+6.2gのメチル4−ブロモベンゾアート(28.9mmol)の100mlのTEA中溶液に2gのPdCl(PPh)(2.89mmol)及び0.55gのCuI(2.89mmol)をN下で加えた。この混合物を90℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、粗製の生成物に濃縮した。この粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100/0〜100〜1)により精製して、3.4g(S5)(42%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm, 1.40-1.47 (m, 2H),1.72-1.74 (m, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.45-7.47 (d, J=8Hz, 2H), 7.96-7.98 (d, J=8Hz, 2H)。
メチル4−((2−フェニルシクロプロピル)エチニル)ベンゾアート(1)
4.1gのACHL025−5(14.8mmol)の30mlのMeOH+20mlの水中溶液に6gのNaOHを加えた。この混合物を室温にて4時間撹拌した。200mlの水を加え、この混合物を1N HClでPH=4に調整した。この混合物をEAで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSOにより乾燥させ、濃縮して、3.3gのACHL025(85%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm, 1.43 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.50-7.52 (d, J=8Hz, 2H), 7.90-7.92 (d, J=8Hz, 2H), 13.10 (s, 1H)。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−2−[4−(2−フェニル−シクロプロピルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(2)の合成
Figure 2010530372
HATUカップリングの一般法に従ってH−(S)−diMe−DAP−(N’−Boc)−OMeとカップリングさせることにより化合物2を所定量の収率で調製した。LC−MS[M+H]492.0(C2934+H、491.60必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
(S)−3−アミノ−3−メチル−2−[4−(2−フェニル−シクロプロピルエチニル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸メチルエステル(3)の合成
Figure 2010530372
Boc脱保護の一般法を用いて化合物3を所定量の収率で調製した。LC−MS[M+H]392.0(C2426+H、391.49必要)。化合物をさらに精製することなく次の合成ステップで用いた。
N−((S)−2−アミノ−1−ヒドロキシカルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−(2−フェニル−シクロプロピルエチニル)−ベンズアミド(134−1)の合成
Figure 2010530372
ヒドロキサマート生成(水溶液)の一般法を従うことによって化合物134−1を調製した。粗製化合物をHPLCにより精製した。[Phenomenex Gemini C−18カラム、110Å(30×100mm);流量=20mL/分;移動相A:100%水、0.1%TFA;移動相B:100%ACN、0.1%TFA;15%B〜60%B/60分の勾配溶離、検出254nm]。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、目的化合物134−1のトリフルオロアセタート塩(63.2mg)を白色の固形物として得た。LC−MS:[M+H]392.3。
Figure 2010530372
−カップリング反応で用いたカルボン酸の量を基準。
**−HPLC−MS方法B。
H−(S)−Me−DAP−(N’−Boc)−OMeを用いて以下の化合物を先に記載したようにして合成した。
Figure 2010530372
(実施例135)
N−(1−(1−アミノシクロプロピル)−2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル)−4−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド(135−1)の合成
Figure 2010530372
1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロプロパノール(2)の合成
オーバーヘッドスタラーが装着された三頸フラスコ中のメチル3,3−ジメトキシプロパノアート(28.2g、190mmol)をN下で0℃まで冷却させた。Ti(OiPr)(11.3mL、38.1mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を0℃にて10分間撹拌した。この冷却された溶液に激しく撹拌しながらこのあとEtMgBr溶液(158mL、475mmol)をシリンジポンプを介しておよそ3mL/分で加えた。添加が完了した後、この溶液をゆっくり周囲温度まで昇温させ、さらに18時間撹拌した。この溶液をこのあと0℃に冷却させ、そうして脱イオン水(45mL)を激しく撹拌しながらゆっくり加えた。0℃で20分間撹拌した後この混合物を無水MgSOのパッドで真空濾過した。この透明な、無色の溶液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex)により精製して、所望の生成物(2)を透明な、無色の油状物(8.60g、31%)として得た。1H NMR (DMSO) δ 5.04 (s, 1H), 4.62 (t, J=5.3, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.69 (d, J=5.3, 2H) 0.50 (dd, J=4.9, 6.9, 2H), 0.37 (dd, J=4.2, 6.2, 2H)。
1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロプロピルメシラート(3)の合成
化合物2(8.60g、58.9mmol)のCHCl中溶液にTEA(12.6mL、124mmol)を逐次的に加えた。この溶液をこのあと0℃に冷却させ、そうしてメタンスルホニルクロリド(8.09g、70.65mmol)を滴下で加えた。添加が完了した後、この溶液を0℃にて10分間撹拌し、そのあと周囲温度まで昇温させ、4時間撹拌した。この溶液をこのあとNaHSO水溶液(1.0N、2×100mL)、NaHCO水溶液(飽和、2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。所望の生成物を単離して、(3)を透明な、無色の油状物(13.62g)として得た。
2−(1−(メチルスルホニルオキシ)シクロプロピル)酢酸(4)の合成
化合物3(13.62g、60.8mmol)をTHF(150mL)及び水(50mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。この冷却された溶液にOxone(登録商標)(54.07g、88mmol)を少しずつ加えた。添加が完了した後このスラリーを0℃にて10分間撹拌し、そのあと周囲温度まで温めた。周囲温度にて8時間後にこのスラリーを脱イオンHO(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮した。生成物(4)を濃厚な、無色の油状物(8.4g)として単離した。
メチル2−クロロ−2−シクロプロピリデンアセタート(5)の合成
化合物4(4g、20.6mmol)を無水DCE(100ml)にN下で溶解させ、0℃に冷却させた。塩化チオニル(1.8ml、30mmol)をこのあとゆっくり加え、この溶液を30分間還流させた。周囲温度にて、NCS(3.32g、25mmol)及び4滴の濃HClを加え、この溶液を還流下で8時間加熱した。MeOH(50ml)を室温にて加え、この溶液を室温にて3時間撹拌し、その後にTEA(10ml、100mmol)を加え、撹拌をさらに1時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、水(100ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(NaSO)、そしてフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%EA/Hex)により精製して、1.2gのメチル2−クロロ−2−シクロプロピリデンアセタート 5を得た。H1 NMR (DMSOd6) 1.5 (t, 2H),1.73 (t, 2H) 3.73 (s, 3H)。
メチル2−クロロ−2−(1−(ジフェニルメチレンアミノ)シクロプロピル)アセタート(6)の合成
ジフェニルイミン(2.05g、11.37mmol)/メタノール(35ml)にクロリド生成物5(1.39g、9.48mmol)/乾燥メタノール(14ml)を加え、室温にて24時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、3.39gの6:1H NMR (CDCl3) 0.70-0.9 (M, 3H), 1.20-1.24 (m, 1H) 3.62(s,3H), 4.29, (s, 1H), 7.23-7.58(m, 10H)を得た。。
メチル2−アジド−2−(1−(ジフェニルメチレンアミノ)シクロプロピル)アセタート(7)の合成
クロリド生成物6(3.24g、99mmol)を乾燥DMF(25ml)に再溶解させ、NaN(1.3g、200mmol)を加え、85℃で18時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水5mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、2.8gの7を得た。LCMS(M+1)335、化学式:C1918 分子量:334.37。
メチル2−アミノ−2−(1−(ジフェニルメチレンアミノ)シクロプロピル)アセタート(8)の合成
化合物7(480mg、1.43mmol)、PPh(278mg、1.06mmol)/THF(5ml)+水(1ml)を18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水5mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗製物8を得、これをさらにまったく精製することなく次のステップで用いた。
メチル2−(4−(シクロプロピルブタ−1,3−ジイニル)ベンズアミド)−2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)アセタート(9)の合成
化合物4−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)安息香酸(100mg、0.31mmol)、HATU(120mg、0.31mmol)及びDIEA(0.5ml、過剰)のCHCN(15mL)中溶液を周囲温度に10分間維持し、その後に化合物8(408mg、1.31mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて20分間撹拌し、濃縮し、その後に水(10ml)で希釈した。溶液を酢酸エチル(20ml×2)及びブライン(20ml)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物9(160mgのメチル2−(1−アミノシクロプロピル)−2−(4−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド)アセタート)を得た。LC−MS(M+1)448;化学式:C2629;分子量:447.53。
N−(1−(1−アミノシクロプロピル)−2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル)−4−((4−(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド(135−1)の合成
ヒドロキシルアミン水溶液(2ml、50%水溶液)をエステル9(0.16g、0.35mmol)のイソプロパノール(15ml)中撹拌溶液に加え、18時間撹拌した。過剰の溶媒を除去し、生成物逆相HPLCで精製して、化合物(135−1)(6mg)を得た。LC−MS(M+1)449:化学式:C2528;分子量:448.51。
(実施例136)
N−((2S,3R)−3−アミノ−1−(ヒドロキシアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェネチル)ベンズアミド(137−1)
Figure 2010530372
化合物1(200mg、0.45mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、続いてPd/C(10重量%、46mg)を加えた。反応混合物を室温での15分間の水素化(Parr装置、46psi)に付した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、目的化合物136(184mg)を無色の油状物として得た。LC−MS[M+H]441.0(C1020+H、440.24必要)。
(実施例137)
上記合成手順に従って以下の化合物を先に115−1に対して記載したようにして作り出した。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
(実施例138)
以下の化合物が上記合成手順により作り出され得る。
Figure 2010530372
Figure 2010530372
LC−MS分析方法
LC−MSスペクトルは、すべて、イオンスプレー式MS検出器(PE SCIEX API 365 LC/MS/MS)及びUV/VIS(254nm)検出(Shimadzu SPD−10A)を有するHPLC(カラム:Phenomenex、Onyx Monolithic C18、4.6×50mm、流量:1.5mL/分、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水、移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)を用いて、以下の勾配:
方法A(12分法):5%B〜100%B/9.6分
方法B(分析用5〜60):5%B〜60%B/9.1分
方法C(6分法):5%B〜100%B/4.6分
方法D(分析用5〜35):5%B〜35%B/9.1分
下で取得した。
NMRデータ
NMRスペクトルは、すべて、DMSO−d又はCDClを用いて、Bruker 250 NMR(250 MHz)又はVarian 400(400 MHz)で取得した。
生物プロトコルとデータ
細菌審査と培養
細菌分離株を−70℃冷凍ストックからMueller−Hintonカンテン(Beckton Dickinson社(ニュージャージー州フランクリンレイクス[Franklin Lakes]))上の周囲空気中で一晩35℃にて経過させることにより培養した。試験した臨床分離株は合衆国及び外国のいくつかの地理的に同じでない病院から得た(Focus Diagnostics病院(バージニア州ハーンドン[Herndon])及びJMI病院(アイオワ州ノースリバティー[North Liberty])。特質対照株はAmerican Type Culture Collection(ATCC;メリーランド州ロックビル[Rockville]))からのものである。さらなる一次パネル株は標準分子生物学的手法を用いて作出した。株AECO063は、E.coli(大腸菌)に対する主多剤排出ポンプを発現していないものであり、多くの抗菌薬に対して高感受性のものである。標的酵素置き換え株(AECO061−E.coli(大腸菌)、AECO062−P.aeruginosa(緑膿菌)及びAECO065−A.baumannii(アシネトバクターバーマニー))は、天然E.coli lpxCプロモーター(E.coli株背景MG1655)の制御下で表出された種からのプラスミド系配列によって相補されたE.coli lpxC遺伝子の非機能性ゲノムコピーを持っているものである。
感受性試験
最小発育阻止濃度(MIC:Minimum Inhibitory Concentrations)をClinical and Laboratory Standards Institute(CLSI:米国臨床検査標準機構)のガイドラインに従った微量液体希釈法(broth microdilution method)により測定した。簡潔には、微生物懸濁液を0.5のマクファーランド濁度標準液番号(0.5 McFarland standard)に調整して、3×10〜7×10のコロニー形成数(CFU:colony-forming units)/mLの最終接種物を得る。薬物希釈及び接種物を滅菌、カチオン調整済みMueller−Hinton Broth(Beckton Dickinson社)中に作り出した。100μL量の接種物を、薬物の2倍連続希釈を含む100μLブロスが入っているウェルに加えた。接種した微量液体希釈トレーは、すべて、35℃の周囲空気中で18〜24時間インキュベートした。インキュベーションの後、目で見える発育(OD600nm<0.05)を阻止した薬物の最も低い濃度をMICとして記録した。アッセイの性能は、CLSIガイドラインに従って、実験室特質対照株及びレボフロキサシン(levofloxacin)(確定されたMICスペクトルを持つ化合物)を用いることによって追跡した。典型的には、本発明の化合物は、0.03〜64mic/mLのMIC値を有している。これのために、いくつかの代表的な化合物についてのデータを以下の表1に示す。
全身性Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)感染及びEschericia coli(大腸菌)感染のマウスモデルでの効果
体重22〜26gの雄CD−1マウスをP.aeruginosa(緑膿菌)株ATCC27853又はE.coli(大腸菌)ATCC25922のブラッドハートインフュージョンブロス(blood heart infusion broth)(BHI、DIFCO社、USA)+5%Mucin(Sigma社、USA)中細菌懸濁液0.5mLで腹腔内的に感染させた。使用した細菌細胞の数は、動物の90%を死亡させるであろう用量(LD90、P.aeruginosaについては6.5×10CFU、E.coliについては4.5×10CFU)のおよそ2倍であった。感染1時間(1 hr)後に、試験化合物を0.3mg/kg〜50mg/kgの用量で、1投薬群当たり10匹のマウスに静脈内注入した。マウスの生存を毎日7日間観察し、そうしてマウスの50%の生存をもたらす化合物の用量(ED50)を計算した。実施例3/12aはこのE.coli敗血症モデルでED50<20mg/kgを示した。
好中球減少太腿モデルでの効果
マウスをシクロフォスファミド(cyclophosphamide)の2回の投薬で感染の前に好中球減少にせしめ、そうしてそのあとその太腿に10〜10CFUの細菌で筋肉内的に感染させた。Gudmundsson S., Erlensdottir H., "Murine Thigh Infection Model" Handbook of Animal Models of Infection, M. A. Sande and O. Zak, Eds.; London: Academic Press, 1999, pp 137-144を参照されたい。抗生物質又は負の対照としてのビヒクル単独を感染後2時間及び14時間の2回投与した。感染24時間後に、太腿を収穫し、ホモジナイズし、そしてプレート付けして、1太腿当たりの生存CFU数を測定した。サブセットの動物からの太腿も感染2時間後に収穫して、最初の抗生物質処置直前に存在していたCFUを記録した(処置前)。静止用量(感染0時間後に測定されるCFU負荷と同じである、感染24時間後のCFU負荷をもたらすのに必要とされる用量と定義される)をPrizmの標準法により用量応答曲線から計算した。
表1
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
Figure 2010530372
MIC略語一覧
MICが2.0μg/mL以下=A
MICが2.0μg/mL〜16.0μg/mL=B
MICが16.0μg/mL〜64.0μg/mL=C
MICが64.0μg/mL以上=D。
AECO001はATCC25922であり、AECO063はacrAB変異を持つATCC25922であり、APAE001はATCC27853であり、APAE006はすべての排出ポンプが不活化されているP.aeruginosa(緑膿菌)株であり、APAE006+PMBNは1ミリリットル当たり8マイクログラムのポリミキシンBノナペプチドの存在下での表示されている株のMICを示しており、AABA1060はAcinetobacter baumannii(アシネトバクターバーマニー)の臨床分離株であり、ASAU001はS.aureus(黄色ブドウ球菌)の実験室株(ATCC29213)である。
以下の表2に示すように、AECO001での14の化合物ペアについてのMICを比較した(n=2データ)。それぞれの化合物ペアについては、化合物はA部分以外は構造が同じであった。より具体的には、Aは一方の化合物では−C(CHNHとなっており、Aは他方の化合物では−CHCHNHとなっている。示されているように、それぞれの化合物ペアに対しては、Aが−C(CHNHである化合物はより効果があった。
表2
Figure 2010530372
以下の表3に示すように、3つの化合物ペアを好中球減少太腿効果モデルで試験した。それぞれの化合物ペアについては、化合物はA部分以外は構造が同じであった。より具体的には、Aは一方の化合物では−C(CHNHとなっており、Aは他方の化合物では−C(CHOHとなっている。比が>1は、Aが−C(CHNHである化合物はより低い静止用量を有していたことを意味し、したがって、インビボではより効果がある化合物であることを意味する。3つの化合物ペアすべてに対して、Aが−C(CHNHである化合物のインビボ効果は、Aが−C(CHOHである化合物のインビボ効果よりも優れいた。加えて、感染株(ATCC43816)でのそれぞれの化合物ペアのMICの比を計算した。比が>1は、Aが−C(CHNHである化合物はより低いMICを有していいたことを意味し、したがって、この株ではより効果があったことを意味する。MICの差を反映させるために好中球減少太腿効果の比を正規化すると、Aが−C(CHNHである化合物は、Aが−C(CHOHである化合物に比較してなお優れた活性を有していることが見出された。これは、官能性基−C(CHNHは、インビボ抗細菌活性に有利な特性を授与することを示すものであり、これは、MICから容易に予測できるものではない。
表3
Figure 2010530372
本発明による有機化合物は互変異性の現象を呈し得ることは理解されるべきである。本明細書中の化学構造は、考えられ得る互変異性形のうちの1つしか表すことができないので、本発明には、描かれている構造のあらゆる互変異性形が包含されることは理解されるべきである。
さらに、本発明の特定の実施形態が説明の目的のために本明細書に示されまた述べられてきたが、改変が、当業者によって、特にここまでの教示に照らし合わせて、本発明の思想及び範囲を逸脱することなく作り出され得るので、当然、本発明はそれらに限定されるものではないことは理解されるだろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
本明細書で言及された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献は、すべて、本明細書と整合性が取れていないということがない程度までその全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (76)

  1. 以下の式(I):
    Figure 2010530372
    [式中、
    Eは、
    (1)H、
    (2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
    (4)置換若しくは非置換のC〜C−アルキニル、
    (5)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (6)置換若しくは非置換のアリール、
    (7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され;
    Lは、存在しないか、又は、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (2)−(NR3L0〜1−(CH0〜4−NR3L−(CH0〜4−、
    (3)−(NR3L0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
    (4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
    (5)−(CH0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH0〜4−、
    (6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
    (7)−CONR3L−、
    (8)−NR3LCO−、
    (9)−NR3L−、
    (10)−SONR3L−、
    (11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
    (12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (13)置換若しくは非置換のアリール、
    (14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    (式中、
    各R1L、R2L、及びR3Lは、
    (a)H、
    (b)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (c)アリールで置換されたC〜C−アルキル、
    (d)ヘテロシクリルで置換されたC〜C−アルキル、及び
    (e)ヘテロアリールで置換されたC〜C−アルキル
    からなる群から独立に選択され、
    又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
    からなる群から選択され;
    Dは、存在しないか、又は、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (2)置換若しくは非置換のアリール、
    (3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され;
    Gは、
    (1)−NR1GC(=O)−、
    (2)−C(=O)NR1G−、
    (3)−(CH0〜4NHCHC(=O)NR1G−、
    (4)−CR2G=CR2G−、
    (5)−S(=O)−、
    (6)−SO−、
    (7)−C(R3G−S(=O)−、
    (8)−S(=O)−C(R3G−、
    (9)−C(R3G−SO−、
    (10)−SO−C(R3G−、
    (11)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
    (12)−C(R3G−、
    (13)−CR3G=CR3G−C≡C−、
    (14)−C≡C−CR3G=CR3G−、
    (15)−C(=O)−C≡C−、
    (16)−C≡C−C(=O)−、
    (17)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (18)置換若しくは非置換のアリール、
    (19)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (20)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    (式中、
    1Gは、置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり;
    各R2Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択され、且つ少なくとも一方のR2Gは、Hではなく;及び
    3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から選択される)
    からなる群から選択され;
    Yは、存在しないか、又は、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (2)置換若しくは非置換のアリール、
    (3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され;
    Xは、
    (1)−(C=O)NR−、
    (2)−C〜C−アルキル−(C=O)NR−、
    (3)−C〜C−アルケニル−(C=O)NR−、
    (4)−C〜C−アルキニル−(C=O)NR−、
    (5)−CHNR−、
    (6)−SONR−、
    (7)−S(=O)NR−、
    (8)−NRC(=O)−、及び
    (9)−NR
    からなる群から選択され、
    又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
    又はYが二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
    は、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又はR及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
    は、(1)H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又は(2)R及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
    nは、0〜6の整数であり;
    Aは、
    (1)H、
    (2)−(CH0〜4C(R1a,R2a)(CH0〜4OR3a
    (3)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
    (4)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a)COR3a
    (5)−(CH0〜4C(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a)、
    (6)−(CH0〜4C(R1a,R2a)NHC(=NH)N(R4a,R5a)、
    (7)−CH(R1a,R2a)、
    (8)−C≡CH、
    (9)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CN、
    (10)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CO3a
    (11)−(CH0〜4C(R1a,R2a)CON(R4a,R5a)、
    (12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (13)置換若しくは非置換のアリール、
    (14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    (式中、
    各R1a、R2a、R3a、R4a、及びR5aは、
    (a)H、
    (b)ハロゲン原子、
    (c)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (d)置換若しくは非置換のアリール、
    (e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から独立に選択され、
    又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
    からなる群から選択され;
    Qは、存在しないか、又は、
    (1)−C(=O)N(R,R)、
    (2)−NHC(=O)N(R,R)、
    (3)−N(OH)C(=O)N(R,R)、
    (4)−CH(OH)C(=O)N(R,R)、
    (5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R,R)、
    (6)−CHR1qC(=O)N(R、R)、
    (7)−COH、
    (8)−C(=O)NHSO4q
    (9)−SONH
    (10)−N(OH)C(=O)R1q
    (11)−N(OH)SO4q
    (12)−NHSO4q
    (13)−SH、
    (14)−CH(SH)(CH0〜1C(=O)N(R,R)、
    (15)−CH(SH)(CH0〜1COH、
    (16)−CH(OH)(CH0〜1COH、
    (17)−CH(SH)CHCO1q
    (18)−CH(OH)(CH)SONH
    (19)−CH(CHSH)NHCOR1q
    (20)−CH(CHSH)NHSO4q
    (21)−CH(CHSR5q)COH、
    (22)−CH(CHSH)NHSONH
    (23)−CH(CHOH)COH、
    (24)−CH(CHOH)NHSONH
    (25)−C(=O)CHCOH、
    (26)−C(=O)(CH0〜1CONH
    (27)−OSONHR5q
    (28)−SONHNH
    (29)−P(=O)(OH)
    (30)
    Figure 2010530372

    (31)
    Figure 2010530372

    (32)
    Figure 2010530372
    、及び
    (33)−N(OH)C(=O)CR
    (式中、
    は、
    (1)−H、
    (2)−OH、
    (3)−OC〜C−アルキル、
    (4)−N(R2q、R3q)、及び
    (5)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル
    からなる群から選択され;
    は、
    (1)H、
    (2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
    (4)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
    (5)置換若しくは非置換のアリール、
    (6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    又はR及びRは、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
    各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC〜Cアルキルからなる群から独立に選択される)
    からなる群から選択される]
    を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
  2. Gが、
    (1)−C≡C−、
    (2)−C≡C−C≡C−、
    (3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
    (4)−C≡C−CR3G=CR3G
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. Gが、
    (1)−C≡C−、
    (2)−C≡C−C≡C−、
    (3)−CH=CH−C≡C−、及び
    (4)−C≡C−CH=CH−
    からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
  4. Gが、−C≡C−である、請求項3に記載の化合物。
  5. Gが、−C≡C−C≡C−である、請求項3に記載の化合物。
  6. Gが、−CH=CH−C≡C−である、請求項3に記載の化合物。
  7. Gが、以下の構造:
    Figure 2010530372
    を有している、請求項6に記載の化合物。
  8. Gが、−C≡C−CH=CH−である、請求項3に記載の化合物。
  9. Gが、以下の構造:
    Figure 2010530372
    を有している、請求項8に記載の化合物。
  10. Xが、−(C=O)NR−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Xが、−(C=O)NH−である、請求項10に記載の化合物。
  12. Qが、−(C=O)N(R,R)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Qが、−(C=O)NHOHである、請求項12に記載の化合物。
  14. nが、0である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. が、Hである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Yが、置換若しくは非置換のアリールである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Yが、置換若しくは非置換のフェニルである、請求項16に記載の化合物。
  18. Yが、非置換のフェニルである、請求項17に記載の化合物。
  19. Aが、
    (1)−(CH0〜4C(R1a,R2a)(CH0〜4OR3a
    (2)−(CH0〜4C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、及び
    (3)−CH(R1a,R2a
    からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Aが、−CH(CH、−CHOH、−CHNH、−CHCHOH、−CHCHNH及び−C(CHOHからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
  21. Aが、−C(CHNHである、請求項19に記載の化合物。
  22. Aが、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (2)置換若しくは非置換のアリール、
    (3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Aが、
    Figure 2010530372
    からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
  24. がHであり、
    Figure 2010530372
    が以下の構造:
    Figure 2010530372
    を有している、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Aが−CHCHOH又は−CHCHNHであり、
    Figure 2010530372
    が以下の構造:
    Figure 2010530372
    のうちの1つを有している、請求項24に記載の化合物。
  26. Dが、存在する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Dが、置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項26に記載の化合物。
  28. ヘテロアリールが、
    Figure 2010530372
    からなる群から選択される、請求項27に記載の化合物。
  29. Dが、置換若しくは非置換のアリールである、請求項26に記載の化合物。
  30. Dが、置換若しくは非置換のフェニルである、請求項29に記載の化合物。
  31. Dが、非置換のフェニルである、請求項30に記載の化合物。
  32. Dが、存在しない、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Lが、存在する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Lが、置換若しくは非置換のアルキルである、請求項33に記載の化合物。
  35. Lが、−CH−である、請求項34に記載の化合物。
  36. Lが、−CH−NH−である、請求項33に記載の化合物。
  37. Lが、存在しない、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 以下の式(I):
    Figure 2010530372
    [式中、
    Eは、
    (1)H、
    (2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
    (4)置換若しくは非置換のC〜C−アルキニル、
    (5)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (6)置換若しくは非置換のアリール、
    (7)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (8)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され;
    Lは、存在しないか、又は、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (2)−(NR3L0〜1−(CH0〜4−NR3L−(CH0〜4−、
    (3)−(NR3L0〜1−C(R1L,R2L)−NR3L−C(R1L,R2L)−、
    (4)−C(R1L,R2L)−O−C(R1L,R2L)−、
    (5)−(CH0〜4−NR3L−C(R1L,R2L)−CONH−(CH0〜4−、
    (6)−CO−C(R1L,R2L)−NHCO−、
    (7)−CONR3L−、
    (8)−NR3LCO−、
    (9)−NR3L−、
    (10)−SONR3L−、
    (11)−NR3L−C(=O)−NR3L−、
    (12)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (13)置換若しくは非置換のアリール、
    (14)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (15)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    (式中、
    各R1L、R2L、及びR3Lは、
    (a)H、
    (b)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (c)アリールで置換されたC〜C−アルキル、
    (d)ヘテロシクリルで置換されたC〜C−アルキル、及び
    (e)ヘテロアリールで置換されたC〜C−アルキル
    からなる群から独立に選択され、
    又はR1L及びR3Lは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
    からなる群から選択され;
    Dは、存在しないか、又は、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (2)置換若しくは非置換のアリール、
    (3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され;
    Gは、
    (1)−(CH0〜4−O−(CH0〜4−、
    (2)−(CH0〜4−S−(CH0〜4−、
    (3)−(CH0〜4−NR1G−(CH0〜4−、
    (4)−C(=O)−、
    (5)−NR1GC(=O)−、
    (6)−C(=O)NR1G−、
    (7)−(CH0〜4NHCHC(=O)NR1G−、
    (8)−C≡C−、
    (9)−C≡C−C≡C−、
    (10)−CR2G=CR2G−、
    (11)−S(=O)−、
    (12)−SO−、
    (13)−C(R3G−S(=O)−、
    (14)−S(=O)−C(R3G−、
    (15)−C(R3G−SO−、
    (16)−SO−C(R3G
    (17)−CR3G=CR3G−CR3G=CR3G−、
    (18)−C(R3G−、
    (19)−CR3G=CR3G−C≡C−、
    (20)−C≡C−CR3G=CR3G−、
    (21)−C(=O)−C≡C−、
    (22)−C≡C−C(=O)−、
    (23)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (24)置換若しくは非置換のアリール、
    (25)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (26)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    (式中、
    1Gは、置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり;
    各R2G及びR3Gは、H、ハロゲン原子、及び置換若しくは非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択される)
    からなる群から選択され;
    Yは、存在しないか、又は、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (2)置換若しくは非置換のアリール、
    (3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され;
    Xは、
    (1)−(C=O)NR−、
    (2)−C〜C−アルキル−(C=O)NR−、
    (3)−C〜C−アルケニル−(C=O)NR−、
    (4)−C〜C−アルキニル−(C=O)NR−、
    (5)−CHNR−、
    (6)−SONR−、
    (7)−S(=O)NR−、
    (8)−NRC(=O)−、及び
    (9)−NR
    からなる群から選択され、
    又はX及びAは、それらが結合している原子と一緒に、5から8個までの環原子を有するヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、
    又はYが二環式置換又は非置換ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールである場合、Xは存在せず;
    は、H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又はR及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換の3〜10員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;
    は、(1)H又は置換若しくは非置換のC〜C−アルキルであり、又は(2)R及びAは、それらが結合している原子と一緒に、3から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択され、又は(3)R及びYは、それらが結合している原子と一緒に、二環式置換又は非置換のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成しており;
    nは、0〜6の整数であり;
    Aは、
    (1)−C(R1a,R2a)OR3a
    (2)−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)、
    (3)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (4)置換若しくは非置換のアリール、
    (5)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (6)置換若しくは非置換のヘテロアリール、
    (式中、
    各R1a及びR2aは、置換又は非置換のC〜C−アルキルからなる群から独立に選択され;
    各R3a、R4a、及びR5aは、
    (a)H、
    (b)ハロゲン原子、
    (c)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (d)置換若しくは非置換のアリール、
    (e)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (f)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から独立に選択され、
    又はR4a及びR5aは、それらが結合しているN原子と一緒に、5から8個までの環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜2個の環原子は、N、O及びSから選択される)
    からなる群から選択され;及び
    Aが−C(R1a,R2a)OR3aである場合は、この化合物は2−{[(4’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、4’−エチル−N−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド又はN−{2−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−メチルプロピル}−4−(フェニルエチニル)ベンズアミドではなく;
    Qは、存在しないか、又は、
    (1)−C(=O)N(R,R)、
    (2)−NHC(=O)N(R,R)、
    (3)−N(OH)C(=O)N(R,R)、
    (4)−CH(OH)C(=O)N(R,R)、
    (5)−CH[N(R2q、R3q)]C(=O)N(R,R)、
    (6)−CHR1qC(=O)N(R、R)、
    (7)−COH、
    (8)−C(=O)NHSO4q
    (9)−SONH
    (10)−N(OH)C(=O)R1q
    (11)−N(OH)SO4q
    (12)−NHSO4q
    (13)−SH、
    (14)−CH(SH)(CH0〜1C(=O)N(R,R)、
    (15)−CH(SH)(CH0〜1COH、
    (16)−CH(OH)(CH0〜1COH、
    (17)−CH(SH)CHCO1q
    (18)−CH(OH)(CH)SONH
    (19)−CH(CHSH)NHCOR1q
    (20)−CH(CHSH)NHSO4q
    (21)−CH(CHSR5q)COH、
    (22)−CH(CHSH)NHSONH
    (23)−CH(CHOH)COH、
    (24)−CH(CHOH)NHSONH
    (25)−C(=O)CHCOH、
    (26)−C(=O)(CH0〜1CONH
    (27)−OSONHR5q
    (28)−SONHNH
    (29)−P(=O)(OH)
    (30)
    Figure 2010530372

    (31)
    Figure 2010530372

    (32)
    Figure 2010530372
    、及び
    (33)−N(OH)C(=O)CR
    (式中、
    は、
    (1)−H、
    (2)−OH、
    (3)−OC〜C−アルキル、
    (4)−N(R2q、R3q)、及び
    (5)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル
    からなる群から選択され;
    は、
    (1)H、
    (2)置換若しくは非置換のC〜C−アルキル、
    (3)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
    (4)置換若しくは非置換のC〜C−アルケニル、
    (5)置換若しくは非置換のアリール、
    (6)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (7)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    又はR及びRは、それらが結合しているN原子と一緒に、3から10個の環原子を有する置換若しくは非置換のヘテロ環式環を形成していることがあり、このヘテロ環式環の1〜4個の環原子は、N、O及びSから選択され;及び
    各R1q、R2q、R3q、R4q、及びR5qは、H及びC〜Cアルキルからなる群から独立に選択される)
    からなる群から選択される]
    を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ。
  39. Aが、−C(R1a,R2a)N(R4a,R5a)である、請求項38に記載の化合物。
  40. Aが、−C(CHNHである、請求項39に記載の化合物。
  41. Aが、−C(R1a,R2a)OR3aである、請求項38に記載の化合物。
  42. Aが、
    (1)置換若しくは非置換のC〜C10−シクロアルキル、
    (2)置換若しくは非置換のアリール、
    (3)置換若しくは非置換のヘテロシクリル、及び
    (4)置換若しくは非置換のヘテロアリール
    からなる群から選択される、請求項38に記載の化合物。
  43. Aが、
    Figure 2010530372
    からなる群から選択される、請求項42に記載の化合物。
  44. がHであり、
    Figure 2010530372
    が以下の構造:
    Figure 2010530372
    を有する、請求項38〜43のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Gが、
    (1)−C≡C−、
    (2)−C≡C−C≡C−、
    (3)−CR3G=CR3G−C≡C−、及び
    (4)−C≡C−CR3G=CR3G
    からなる群から選択される、請求項38〜44のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Gが、
    (1)−C≡C−、
    (2)−C≡C−C≡C−、
    (3)−CH=CH−C≡C−、及び
    (4)−C≡C−CH=CH−
    からなる群から選択される、請求項45に記載の化合物。
  47. Gが、−C≡C−である、請求項46に記載の化合物。
  48. Gが、−C≡C−C≡C−である、請求項46に記載の化合物。
  49. Gが、−CH=CH−C≡C−である、請求項46に記載の化合物。
  50. Gが、以下の構造:
    Figure 2010530372
    を有する、請求項49に記載の化合物。
  51. Gが、−C≡C−CH=CH−である、請求項46に記載の化合物。
  52. Gが、以下の構造:
    Figure 2010530372
    を有する、請求項51に記載の化合物。
  53. Xが、−(C=O)NR−である、請求項38〜52のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Xが、−(C=O)NH−である、請求項53に記載の化合物。
  55. Qが、−(C=O)N(R,R)である、請求項38〜54のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Qが、−(C=O)NHOHである、請求項55に記載の化合物。
  57. nが、0である、請求項38〜56のいずれか一項に記載の化合物。
  58. が、Hである、請求項38〜57のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Yが、置換又は非置換のアリールである、請求項38〜58のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Yが、置換又は非置換のフェニルである、請求項59に記載の化合物。
  61. Yが、非置換のフェニルである、請求項60に記載の化合物。
  62. Dが、存在する、請求項38〜61のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Dが、置換又は非置換のヘテロアリールである、請求項62に記載の化合物。
  64. ヘテロアリールが、
    Figure 2010530372
    からなる群から選択される、請求項63に記載の化合物。
  65. Dが、置換又は非置換のアリールである、請求項62に記載の化合物。
  66. Dが、置換又は非置換のフェニルである、請求項65に記載の化合物。
  67. Dが、非置換のフェニルである、請求項66に記載の化合物。
  68. Dが、存在しない、請求項38〜61のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Lが、存在する、請求項38〜68のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Lが、置換又は非置換のアルキルである、請求項69に記載の化合物。
  71. Lが、−CH−である、請求項70に記載の化合物。
  72. Lが、−CH−NH−である、請求項69に記載の化合物。
  73. Lが、存在しない、請求項38〜68のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  75. グラム陰性菌感染症の治療を必要としている対象に請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物又は請求項74に記載の医薬組成物の抗菌薬として有効な量を投与することを含む、グラム陰性菌感染症を患う対象の治療方法。
  76. グラム陰性菌感染症の治療を必要としている対象に請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物又は請求項74に記載の医薬組成物の抗菌薬として有効な量及び第2の抗菌性薬剤を共投与することを含む、グラム陰性菌感染症を患う対象の治療方法。
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