KR20200049797A - 항균제로서 유용한 대사 안정적인 n-아실아미노옥사다이아졸 - Google Patents

항균제로서 유용한 대사 안정적인 n-아실아미노옥사다이아졸 Download PDF

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매튜 씨. 토르한
제이 피. 바르보르
스티븐 씨. 카디네일
미셸 엠. 버틀러
티모시 제이. 오퍼만
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마이크로바이오틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 인간 및 다른 포유동물에서 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 치료제 및 예방제의 개발에 관한 것이다. 박테리아 트랜스-번역/리보솜 구제 기전을 저해하고 따라서 박테리아에 의해 숙주 세포의 감염을 차단하는 신규한 부류의 소분자가 개시되어 있다. 또한 박테리아 감염의 치료/예방에서 소분자 저해제를 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

항균제로서 유용한 대사 안정적인 N-아실아미노옥사다이아졸
연방 지원 연구에 관한 기술
본 발명은 미국국립보건원에 의해 수여된 승인 5R43AI113993-02 및 R01GM068720하에 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 소정의 권리를 갖는다.
발명의 기술분야
본 발명은 대사 안정적인 항균제 및 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유레이도 또는 방향족 아미도 모이어티를 함유하는 대사 안정적인 N-아실아미노옥사다이아졸 유도체, 약제학적 조성물의 제조에서의 그리고 살균제로서의 용도에 관한 것이다.
다제내성 유기체(multiple drug-resistant organism: MDRO)의 증가는 인간 건강에 대한 심각한 위협을 제기한다(Antibiotic Resistance Threats in the United States, Centers for Disease Control, U.S. Dept. of Health and Human Services (2013)). 다제 내성(multidrug-resistant: MDR) 네이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae)(Ng); 광범위 약제 내성(extensively drug resistant: XDR) 및 MDR 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacteria tuberculosis); 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA); 지역사회-획득 폐렴(Community-Acquired Pneumonia: CAP) 병원균(MRSA, 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumonia), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) 및 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)), 및 프란시세라 툴라렌시스(Francisella tularensis)와 같은 약물-내성 박테리아의 위협을 공격하는 새로운 항생제에 대한 즉각적인 요구가 있다. 내제내성의 증가된 유병률은 치료 선택지가 저감되어, 환자를 위험한 감염 및 복합적인 간호에 취약하게 한다.
다제 내성(MDR) 임질은 공중 보건에 대한 시급한 위협인자이다. CDC는 미국에서 3가지 가장 시급한 항생제 내성 위협인자 중 하나로서 MDR 네이세리아 고노로이애(Ng)를 열거하고 있다(Antibiotic Resistance Threats in the United States, Centers for Disease Control, U.S. Dept. of Health and Human Services (2013)). 그람-음성의 까다로운 유기체인 Ng는 두 번째로 가장 널리 성적으로 전염되는 박테리아 감염(STI)인 임질을 초래하는데, 이는 미국에서 800,000건 초과의 사례, 전세계적으로 7천8백만건의 사례가 있다[Cornelissen, C. N. and Hollander, A. Frontiers in microbiology, 2:117 (2011); Ohnishi et al., Antimicrob Agents Chemother, 55:3538 (2011); Newman et al., PLoS One, 10:e0143304 (2015)]. 임질은, 치료하지 않고 방치하면, 여성에게 골반 염증성 질환을 일으켜 난관의 흉터와 불임을 유발할 수 있거나(Soper, D. E., Obstetrics and gynecology, 116:419 (2010)), 또는 확산되어 관절과 피부 증상을 유발할 수 있다(Mayor et al., American family physician, 86:931 (2012)). 일단 치료가 용이한 Ng는 이를 치료하는데 사용되는 거의 모든 항생제에 대한 내성을 진화시켜서, 생제 치료에 사용되는 거의 모든 항생제에 대한 내성을 진화시켜 아지트로마이신(AZM)과 세프트리악손(CTX)의 병용을 유일한 권장 치료 옵션으로 남겨 두고 있다(Whiley et al., J Antimicrob Chemother, 67:2059 (2012); Obstetrics and gynecology, 127(5):e95-99 (2016)). 설폰아마이드에 대해서 내성인 균주(Unemo, M. and Shafer, W. M., Annals of the New York Academy of Sciences, 1230:E19 (2011)), 페니실린, 스트렙토마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 스펙티노마이신, 플루오로퀴놀론(Goldstein et al., Emerg. Infect. Dis., 18:1290 (2012) 및 CDC MMWR Weekly Rep., 56: 332 (2007)), 세픽심(Unemo et al., Antimicrob. Agents Chemother., 56:1273 (2012)), AZM(Unemo, M. and Shafer, W. M., Annals of the New York Academy of Sciences, 1230:E19 (2011)) 및 CTX(Unemo et al., Antimicrob. Agents Chemother., 56:1273 (2012); Chen et al., J. Antimicrob. Chemother., 71:92 (2016); Camara et al., J. Antimicrob. Chemother., 67:1858 (2012); CDC MMWR Weekly Rep., 62:103 (2013))가 보고된 바 있다(또한 문헌[Ohnishi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 55:3538 (2011)] 참조). 중요하게는, 몇몇 사례가 최근 하와이에서 보고되었는데, 이는 AZM에 대해서 고도로 내성이 있고 CTX에 대한 저감된 감수성을 나타내고 있어(CDC 웹페이지[https://www.cdc.gov/ nchhstp/newsroom/2016/2016-std-prevention-conference-press-release.html, (2016)] 참조), 항생제-내성 Ng 감염을 표적으로 하는 새로운 치료법에 대한 결정적인 필요성을 강조하고 있다(또한, 문헌[Kirkcaldy et al., JAMA, 309:185 (2013)] 참조).
마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mtb) 단독은 매년 대략 1백만 5천명의 사망의 원인으로 되고 있다(Global Tuberculosis Report, World Health Organization, 2017). 10억 8천명 이상의 사람들이 전세계적으로 Mtb에 감염되고, 그 중 10%가 활성인 질병으로 발달할 것으로 예상된다(Global Tuberculosis Teport, World Health Organization, 2017). 이러한 감염은 매년 1백만 5천명의 사망을 일으킨다. 항생제 요법은 TB를 억제하려는 세계적인 건강 노력에 대한 토대를 나타내지만, 다제내성(MDR-TB) 및 광범위 약제 내성(XDR-TB) 균주의 상승은 새로운 항생제에 대한 시급한 필요성을 초래하였다(Global Tuberculosis Teport, World Health Organization, 2017).
메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)는 미구에서 심각하고 당면한 공중 건강 위협인자로 제기되는 미생물 약물 내성의 또 다른 예이다. MRSA는, 특히 피부 및 연조직 감염(skin and soft tissue infection: SSTI), 균혈증, 감염성 심내막염, 폐렴, 골 및 연골 감염(골수염 및 화농성 관절염) 및 뇌수막염을 비롯한, 몇 가지 치료가 어려운 감염을 유발하는 그람-양성 박테리아이다(Liu et al., Clin. Infect. Dis., 52(3): e18-55 (2011)). 지역사회 및 병원 설비 둘 다에서 발견되는 만연한 유기체인 MRSA는 미국에서 매년 80,000건의 추정되는 침습적 사례를 초래하여, 대략 11,000명의 사망을 유발하고 있다(CDC 2013) (2013). MRSA의 비침습적 사례는 형편없이 추적되고 있지만, 훨씬 더 높은 수인 것으로 생각된다(Stryjewski, M.E. and G.R. Corey, Clin. Infect. Dis., 58 Suppl. 1: S10-19 (2014)). 임상 설비에서의 더욱 엄격한 절차가 침습적 사례의 수를 저감시켰지만, 이 병원균은 높은 사망률, 증가하는 미생물 저항성 및 높은 부담의 관련 비용을 갖는 높은 비율의 입원으로 인해 여전히 문제이다. MRSA는 메티실린에 대한 이의 내성을 특징으로 하고, 각종 균주는 현재 모든 승인된 항생제에 대해서 내성 또는 감소된 감수성을 나타내고 있다(Stryjewski, M.E. and G.R. Corey (2014) supra; Purrello et al., J. Glob. Antimicrob. Resist., 7: 178-186 (2016)). 게다가, 수 종의 현재 도입된 항균 약물은 MRSA(예컨대, 리네졸리드(linezolid), 답토마이신(daptomycin), 티게사이클린(tigecycline) 및 텔라반신(telavancin))에 대해서 효과적이지만, 이들의 대다수는 정맥내로 공급되어야 하고, 병원 용도로 제한되며, 상당한 수의 환자에게 내성이 좋지 않다(Clark et al., Pharmacotherapy, 26(2): 269-276 (2006); Lodise et al., Clin. Infect. Dis., 49(4): 507-514 (2009)). 또한, 리네졸리드 및 답토마이신에 대한 임상적 내성은 이미 보고된 바 있다(Pillai et al., J. Infect. Dis.,186(11): 1603-1607 (2002); Meka et al., J. Infect. Dis., 190(2): (2004); Mangili et al., Clin. Infect. Dis.,40(7): 1058-1060 (2005); Boucher, H.W. and G. Sakoulas, Clin. Infect. Dis., 45(5): 601-608 (2007); M경구es et al., Clin. Infect. Dis., 50(6): 821-825 (2010); Sanchez Garcia et al., JAMA, 303(22): 2260-2264 (2010)). 이것은 추가의 항-MRSA 제제에 대한 필요성을 강조한다. 마지막으로, MRSA는, 바이오필름 형성을 통하는 것과 같은 재발 및 반복 경향, 및 치료에 대한 추가의 과제를 부가하는 특징인 진핵세포에서의 생존 및 증대시키는 그의 경향을 갖는다(Lowy, T.P., Clin. Infect. Dis., 49(4): 507-514 (2009); Ellington et al., J. Bone Joint Surg. Br., 85(6): 918-921 (2003); Hess et al., J. Surg. Res., 114(1): 42-49 (2003); Clement et al., J. Infect. Dis., 192(6): 1023-1028 (2005); Gunther et al., Antimicrob. Resist. Infect. Control, 6: 32 (2017); Li et al., Infect. Immun., 85(5): e00883-16 (2017)). 기존의 내성 기전을 회피하기 위한 새로운 기전을 통해 MRSA를 표적화하는 세포내 활성 항생제의 개발은 이러한 치명적이고 만연한 감염제에 대한 지속적인 싸움을 위하여 결정적으로 요구되는 도구를 제공할 것이다.
스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 마이코플라스마 뉴모니아, 모락셀라 카타랄리스, 레지오넬라 뉴모필라 및 헤모필루스 인플루엔자에 의해 초래되는 지역사회-획득 폐렴(CAP)의 사례는 미국에서 추산하면 연간 80,000명의 입원을 초래한다(Jain S et. al. N. Engl. J. Med. 373:415 (2015)). 마찬가지로, 각종 장내세균과(Enterobacteriaceae)(에셰리키아 콜라이(Escherichia coli) 포함), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아세네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)(Ahmad, S. et. al. Pak. J. of Pharm. Sci., 30(6):2091 (2017))에 의한 것뿐만 아니라 에스. 아우레우스(S. aureus)에 의해서도 주로 초래되는 인공호흡기-관련 폐렴(Ventilator-Associated Pneumonia: VAP)은 48시간 초과 동안 기계적으로 환기된 환자의 25%에 영향을 미쳐(Torres, A. et. al. Clin. Infect. Dis. 51 Suppl 1:S48 (2010), Kollef, M. H. et. al. Crit. Care Med. 42(10):2178 (2014)), 2011년에 미국에 61,000건의 사례가 추산되고 있다(Magil, S. S. et. al. N. Engl. Med. 370(13):1198 (2014)). 이들 병원균의 거의 모두에서의 항생제 내성의 불안은 광범위한 감염을 치료할 수 있고 새로운 박테리아 과정을 표적으로 하는 신약의 개발에 대한 시급한 필요성을 시사한다(항생제 Resistance Threats in the United States, Centers for Disease Control, U.S. Dept. of Health and Human Services (2013)).
박테리아 내성 기전을 극복하기 위하여 탐구된 하나의 접근법은 리보솜 구제를 위한 박테리아 트랜스-번역 기전(trans-translation mechanism)을 표적화/저해하고, 이는 많은 종에서 생존능 또는 독력(virulence)을 필요로 한다. 박테리아 세포에서 핵의 부족은 전사 및 번역 과정이 동일한 구획에서 수행되는 것을 필요로 한다. 이것은 새로운 단백질을 제조함으로써 박테리아가 환경적인 변화에 신속하게 적응하게 한다는 점에서 유리할 수 있다. 그러나, 이것은 제한된 mRNA 프루프리딩(proofreading)으로 인해 단백질 품질 제어를 위한 박테리아 세포의 능력을 제한하므로 심각한 결과를 가질 수 있다. 박테리아 트랜스-번역 시스템은, 리보솜이 정지 코돈에서 종결되는 일 없이 mRNA의 3' 말단에 도달하는 논-스톱(non-stop) 단백질 번역 복합체를 제거하는 기능을 한다(Hong et al., Mol. Microbiol., 57(2):565-575 (2005); Clinical and Laboratory Standards Institute, 25(21):1-39 (2005); Ramadoss et al., PLoS ONE, 8(2):e57537 (2013)).
트랜스-번역 공정은 수송-메신저 RNA(tmRNA) 및 작은 단백질인 SmpB를 함유하는 리보핵단백질 복합체를 이용하는 논-스톱 번역 복합체를 분해시킨다. 지금까지 시험된 모든 종류의 박테리아는 생존능에 대한 적어도 하나의 리보솜 구제 기전(ribosome rescue mechanism)을 필요로 한다(Keiler, K. C., Nat. Rev. Microbiol., 13:285 (2015)).
tmRNA 및 SmpB를 암호화하는 유전자는 99.9% 초과의 서열 결정된 박테리아 게놈에서 확인되었는데, 이는 트랜스-번역의 편재를 입증한다(Hudson et al., Front. Microbiol., 5:421 (2014)). 트랜스-번역 없이 생존할 수 있는 박테리아는 ArfA 또는 ArfB 대안적인 구제 경로를 갖는다(도 1 참조).
트랜스-번역 기전은 전사 오류, mRNA 손상, 및 번역 프레임시프팅 등과 같은 과제에도 불구하고 단백질이 높은 충실도로 합성되는 것을 확인해주는 박테리아 내의 다수의 품질 제어 경로의 주된 성분이다. ssrA 유전자에 의해 암호화된 tmRNA는, tRNA와 mRNA 둘 다의 특성을 갖는 고도로 구조화된 RNA이다. tmRNA의 5' 및 3' 말단은 tRNA-유사 구조로 폴딩되었는데, 이 구조는 알라닐-tRNA 합성효소(AlaRS)에 의해 알라닌으로 채워진다(Komine et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91(20): 9223-9227 (1994); Ushida et al., Nucleic Acids Res., 22(16): 3392-3396 (1994)). tmRNA의 또 다른 부분은 다수의 단백질 분해 결정소를 가진 펩타이드를 암호화는 특수화된 오픈 해독틀(specialized open reading frame)을 함유한다(Keiler et al., Science, 271(5251): 990-993 (1996); Gottesman et al., Genes Dev., 12(9): 1338-1347 (1998); Flynn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98(19): 10584-10589; Choy et al., J. Bacteriol., 189(18):6564-6571 (2007)). 트랜스-번역 동안, SmpB에 결합된 tmRNA는 AlaRS에 의해 알라닌으로 채워지고 EF-Tu에 결합한다(도 1). 알라닐-tmRNA/SmpB/EF-Tu 복합체는 펩티딜 전달 중심에서 tmRNA의 수용체 줄기를 그리고 안티코돈 인식 부위에 SmpB를 갖는 기질 리보솜의 A 부위에 도입된다(Neubauer et al., Science, 335(6074): 1366-1369 (2012)). 발생기 폴리펩타이드는 정상의 펩타이드전이 반응에 의해 알라닐-tmRNA으로 전이되고, 이어서 원래의 mRNA로부터 tmRNA 내의 해독틀로 번역 해독틀이 전환된다. 원래의 mRNA는 방출되고 분해된다. tmRNA 해독틀이 연속된 번역은 발생기 폴리펩타이드에의 펩타이드 태그의 부가 및 리보솜이 방출을 유발한다. tmRNA-암호화된 펩타이드 태그는 신속한 단백질분해를 위하여 불완전한 단백질을 표적화한다.
이. 콜라이(E. coli)에서, 2 내지 4%의 단백질 합성 반응이 트랜스-번역을 위하여 표적화된다. 이 비율에서, 평균 리보솜은 세포 주기당 5회의 트랜스-번역을 거친다(Ito et al., PLoS One, 6:e28413 (2011)). 이 반응의 편재 및 풍부도는 상당한 경쟁 이점을 부여하는 것을 시사한다. 사실상, 트랜스-번역은 에스. 아우레우스(Chaudhuri et al., BMC Genomics, 10:291 (2009); Fey et al., MBio, 4(1): e00537-00512 (2013)), 엔. 고노로이애(N. gonorrhoeae)(Huang et al., EMBO J., 19(5): 1098-1107 (2000)), 에스. 플렉스네리(S. flexneri)(Ramadoss et al., PLoS One, 8(2): e57537 (2013)) 및 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis)(Zhang et al., PLoS Pathog., 8(9): e1002946 (2012))를 포함하는 많은 종에서 생존능에 있어서 필수적이다. 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 및 프란시세라 툴라렌시스와 같은 기타 종에서, 트랜스-번역은 독력을 위하여 필요하다(Julio et al., J. Bacteriol., 182(6): 1558-1563 (2000); Okan et al., Infect. Immun., 78(3): 1284-1293 (2010); Svetlanov et al., Mol. Microbiol., 85(1): 122-141 (2012)).
트랜스-번역의 소분자 저해제에 기초한 치료제는, 그 중에서도 특히 엔. 고노로이애, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 비. 안트라시스(B. anthracis), 엠. 투베르쿨로시스 및 에스. 플렉스니에리(S. flexnieri)를 포함하는 광범위 박테리아 감염을 치료하기 위하여 유망하고 안전한 기회를 나타낸다. 논-스톱 리보솜 구제의 저해제의 표적-관련 독성은, 트랜스-번역 유전자가 후생동물에서 발견되지 않으므로 예상 밖이다. 진핵 사이토졸에서 번역을 위한 리보솜 구제 경로 중 임의의 것의 동족체가 없지만, 포유류 미토콘드리아는 ArfB의 동족체(ICT1)를 갖는다(Feaga et al., PLOS Genet., 12(3): e1005964 (2016)). ICT1의 유전적 넉다운이 세포 배야에서 세포자멸사를 초래하므로, ICT1의 저해제를 회피함으로써 논-스톱 리보솜 구제 저해제의 잠재적인 독성을 제한하는 것이 중요하다(Richter et al., EMBO J. 29(6):1116-1125 (2010)). 따라서, 트랜스-번역 복합체를 표적화하고 트랜스-번역을 저해하는 화합물은 많은 박테리아 감염의 치료 및 예방을 위한 개발 중인 치료제에 대한 유망한 접근법을 나타낸다.
최근, 작은 저해제 분자로 박테리아 트랜스-번역을 표적화하기 위한 점재성을 이용하기 위하여, 대량 신속처리(high-throughput) 루시페라제-기반 리포터 검정법이 개발되어, 트랜스-번역의 단리체 저해제에 663,000개 소분자의 라이브러리를 스크리닝하는데 사용되었다. 간략히 하면, 루시페라제 리포터 검정을 준비하기 위하여, trpAt 전사 종결자의 카피는 멀티카피 플라스미드 상의 유전자 암호화 반딧불이 루시페라제인 luc의 정지 코돈 전에 삽입된다. 이 리포터(luc-trpAt)로부터의 luc 발현이 유도는 정지 코돈이 없는 luc mRNA를 생산하고, 활성 트랜스-번역 시스템을 이용한 세포 내 논-스톱 luc mRNA의 번역은, 루시페라제 단백질의 태그화 및 단백질분해를 초래한다. 대안적으로, 트랜스-번역이 저해된 경우, 활성 루시페라제가 방출되어 세포에 축적될 것이다. 따라서, 트랜스-번역 활성도는 luc-trpAt를 발현하는 세포 내에서 루시페라제 활성도를 검정함으로써 모니터링될 수 있다. 루시페라제 검정법을 이용해서, 24종의 잠재적인 트랜스-번역 저해제 화합물이 라이브러리로부터 확인되었다. KKL-35로 지칭되는 1종의 화합물이, 유리하게는 번역에 대한 효과가 없이 트랜스-번역이 특정 저해제인 것을 나타내었다. 부가적으로, KKL-35는 연장된 노출의 맥락에서도 세포독성이 부족을 입증하였으며, 이는 KKL-35가 ICT1을 저해하지 않고 포유류 시스템에서 표적-관련 독성을 갖지 않을 것 같다.
Figure pct00001
옥사다이아졸 코어 구조를 가진 KKL-35는 용량 반응 검정법에서 0.9μM의 IC50값을 입증하였다(Ramadoss et al., PNAS, 110(25):10282-87 (2013)). 강력한 항미생물 활성도와 포유류 세포독성의 부족의 조합은 KKL-35가 약제학적 개발을 위한 잠재적으로 관심 대상인 것을 시사한다. 불행하게도, KKL-35는 시험관내 마우스 또는 인간 간 마이크로솜의 존재 시 불량한 안정성을 입증하고 있고, 예비 PK 연구는 마이크로솜의 존재 하 5분 후에 또는 10 ㎎/㎏에서 마우스에게 IV 또는 IP 투약 6시간 이내에 검출 가능한 물질이 없는 것에 의해 입증된 바와 같이 마우스에서 극히 불량한 생체이용률을 나타내었으며(데이터 미제시) 이는 이것 및 근사하게 관련된 유사체의 추가의 개발을 금지한다.
따라서, 트랜스-번역이 박테리아 감염을 제어하기 위한 실행 가능한 표적이지만, 포유동물에의 안전하고 효율적인 투여, 특히 인간에의 투여에 적합한 살아있는 계통에서 개선된 노출을 가진 트랜스-번역 저해제를 개발할 필요성이 남아 있다는 것을 나타내었다. 효과적인 트랜스-번역 저해제에 기초한 치료적 조성물은 그람-양성 박테리아 감염과 그람-음성 박테리아 감염 둘 다의 광범위한 영역을 치료 및/또는 예방하기 위한 잠재력을 갖는다.
본 발명은 포유동물에서의 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방, 특히 인간에서의 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 트랜스-번역의 소분자 저해제의 식별(즉, 동정), 단리 및 특성 규명에 관한 것이다.
따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명은 다수의 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는데 적합한 항균제로서 트랜스-번역의 신규한 광범위-스펙트럼 저해제의 발견, 이러한 제해제의 제조 방법, 이러한 저해제의 사용 방법, 이러한 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 명세서에 기재된 신규한 트랜스-번역 저해제 중 1종 이상의 투여에 의해 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 트랜스-번역의 저해제는 또한 기존의 항생제 요법에 대한 부가물로서 유용할 것이며, 따라서 다른 항생제와 본 발명의 트랜스-번역의 저해제를 병용하여 사용할 경우 이들 간에 상승작용할 공산이 있다. 다제내성 병원균에 대한 개선된 스펙트럼 및 활성도를 제공할 수도 있는 그람-음성 박테리아 막을 파괴시키는 콜리스틴과 같은 약물과의 병용에 대해서 특히 잠재성이 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는데 적합한 신규한 광범위-스펙트럼 항균제의 발견에 관한 것으로, 이러한 화합물은 치환된 N-아실아미노옥사다이아졸 유도체를 포함한다. 구체적으로, (화학식 I 및 화학식 Ia로 표시된 바와 같은) 유레이도 옥사다이아졸 모이어티 또는 (화학식 II 및 화학식 IIa로 표시된 바와 같은) 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 모이어티 중 하나를 포함하는 트랜스-번역 저해 특성을 가진 화합물이 본 명세서에 개시되고 청구된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 박테리아 트랜스-번역 저해제 유레이도 옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단 (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖고, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 및/또는 탄소, 질소, 산소, 황 및/또는 할로겐과 같은 1 내지 6개의 중원자(heavy atom), 및 임의의 수의 수소 원자로 구성된 1 내지 2개의 치환체를 보유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클로알킬/스피로사이클로헤테로알킬 고리를 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있고, 상기 치환체는 또한 상기 고리를 가로질러 선택적으로 연결되어 탄소 원자 부착을 통해서 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브리지를 형성할 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것으로, 해당 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖고, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 및/또는 1 내지 6개의 중원자(탄소, 질소, 산소, 황 및/또는 할로겐) 및 임의의 수의 수소 원자로 구성된 1 내지 2개의 치환체를 보유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클로알킬/스피로사이클로헤테로알킬 고리를 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있고, 상기 치환체는 또한 상기 고리를 가로질러 선택적으로 연결되어 탄소 원자 부착을 통해서 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브리지를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 트랜스-번역 저해제 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00004
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이며, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 트랜스-번역 저해제 유레이도 옥사다이아졸 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00006
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단 (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 적어도 1개 내지 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖되, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시 및/또는 알콕시카보닐을 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 1종 이상의 투여에 의해 포유동물에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서의 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00007
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐, 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 알콕시카보닐, 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 적어도 1개 내지 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖되, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시 및/또는 알콕시카보닐을 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 트랜스-번역 저해제 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 화합물은 하기 화학식 IIa의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 적어도 1종의 하기 화학식 IIa에 따른 trans-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서의 1종 이상의 화학식 IIa의 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00009
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
또한, 치료적 유효량의 적어도 1종의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II 및/또는 화학식 IIa의 아미노옥사다이아졸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
약제학적 조성물은 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 개시된 방법에서 사용하는데 적합하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 포유류 대상체는 인간이다. 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 비경구 투여 및/또는 비비경구 투여 둘 다에 대해서 제형화될 수 있다.
또한 인간 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 개시되되, 해당 방법은 치료적 유효량의 적어도 1종의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II 및/또는 화학식 IIa에 따른 아미노옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 신규한 아미노옥사다이아졸 유도체는 대부분의 박테리아종에서 발견되는 트랜스-번역 기전이 저해제로서 작용한다. 트랜스-번역의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 박테리아 세포 생존능 및 감염력을 위하여 필요한 단백질의 합성을 방지함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 적합하다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 신규한 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 선택적으로 1종 이상의 공지된 항균제와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체로 제형화되고, 제한 없이, 피부내, 경피, 근육내, 복강내 및 정맥내 주사를 비롯한 주사에 의해 이를 필요로 하는 포유류 대상체에게 투여된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 투여는 경구이고, 화합물은, 예를 들어, 경구 투여를 간단하게 하는 정제의 형태로 제공될 수 있거나 또는 젤라틴 캡슐 또는 마이크로캡슐로 둘러싸일 수 있다. 이들 투여 형태의 제조는, 이 분야에서의 전문가의 일반적인 기술적 경험 이내이다. 다수의 투여 경로가 이들 약물-유사 분자에 대해서 상정되고, 고도로 효율적인 제조 전략이 용이하게 상정된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 항균 아미노옥사다이아졸 화합물은 트랜스-번역에 대한 10μM 이하의 저해 농도 및 25μM 이상의 세포독성(CC50)을 나타낸다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II, 및/또는 화학식 IIa에 따른 트랜스-번역 저해제는 붕대, 신체 기기, 카테터, 수술 기구, 환자 검사 테이블, 카운터 등과 같은 디바이스 및 표면을 살균하는데 적합하다. 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제는 특히 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아에 노출되거나 또는 이것으로 오염된 표면 상에서의 박테리아 성장을 예방 또는 저해하는데 유용하다. 이러한 표면은, 이식 가능한 의료 디바이스(중심 정맥 카테터(central venous catheter: CVC), 이식 가능한 펌프, 인공 심장 판막, 및 심장박동기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아님); 심폐바이패스(cardiopulmonary bypass: CPB) 펌프(심계 장치); 투석 장비; 인공 호흡기; 호흡장치(산소 및 공기 공급기); 워터 파이프(water pipe); 배관설비(plumbing fixture); 및 에어 덕트의 표면을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 II, 및/또는 화학식 IIa의 적어도 1종의 화합물로 상기 표면을 처리하는 단계를 포함하는, 고체 표면 상의 박테리아 오염 또는 집락화를 저해하는 방법을 제공한다. 트랜스-번역 저해제 화합물은 박테리아에의 노출 또는 박테리아로 감염 전, 박테리아가 표면과 접촉한 후, 또는 박테리아 집락이 이 표면에 형성된 후에 표면에 적용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 트랜스-번역 저해제 화합물은 유리하게는 표면의 박테리아 오염을 방지하거나 또는 표면 상의 박테리아 집락화를 저지시키는데 이용될 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제 화합물은 표면 상에 박테리아 집락의 형성 전에 표면에 적용된다. 더 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제 화합물은 박테리아가 표면과 접촉하기 전에 표면에 적용되거나 표면에 존재한다.
본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제는, 코팅, 함침 및 공유 접합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 방법 중 어느 하나에 의해 목적하는 고체 표면에 적용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제는 또한 사용 전에 카테터 또는 다른 의료 디바이스의 루멘을 채우도록 용액 또는 현탁액으로 이용될 수 있다.
도 1은 논-스톱 리보솜을 교정하기 위한 박테리아 세포에서의 3가지 공지된 기전, 즉, 트랜스-번역, ArfA 및 ArfB를 예시하는 개략적 다이어그램이다. (상부에 예시된) 트랜스-번역 기전에서, tmRNA-SmpB 복합체는 mRNA 통로에 해독틀을 삽입하고, 리보솜은 정상 정지 코돈에서 방출되고, 그 후 mRNA와 발생기 폴리펩타이드는 분해된다. ArfA(중간) 및 ArfB(하부) 경로에서, 펩티딜-tRNA가 분해된다.
도 2는 루시페라제-trpA 종결자 리포터 검정을 예시하는 개략적 다이어그램이다. 멀티카피 플라스미드(multicopy plasmid)가 luc 유전자 암호화 반딧불이 루시페라제의 정지 코돈 직전에 trpAt 전사 종결자로 구축되었다. luc 유전자 발현의 도입은 정지 코돈 없는 luc mRNA의 생산을 초래하고, 활성 트랜스-번역 구제 기전을 가진 세포에서 논-스톱 mRNA의 번역은 루시페라제 전사물의 태그화 및 단백질분해를 초래하여, 발광의 부재를 초래한다. 그러나, 트랜스-번역 기전이 저해되는 세포에서, 활성 루시페라제가 축적되고, 세포는 발광성이다. 따라서, 트랜스-번역 저해 활성도는 루시페라제-trpAt 작제물을 발현하는 세포에서 루시페라제 활성도를 관찰함으로써 모니터링될 수 있다.
도 3은 각종 경로에 의해, 즉, 정맥내(IV), 피하(SC) 및 경구(PO, per os)로 마우스에게 10 ㎎/㎏으로 투여된 유레이도 아미노옥사다이아졸 유도체인 MBX-4132의 시간 경과에 따른 평균 농도를 도시한 그래프이다. 반감기(T½), 측정된 최고 농도(C0/max), 면적하곡선last(AUClast), 용적 분포(Vss), 청소율(clearance rate)(Cl), 및 순환 시 약물의 유리 퍼센트(F%)를 비롯한 약동학 데이터가 그래프 아래에 부여된다.
도 4는 호중구감소성 쥣과 넓적다리 모델에서 MRSA 균주 BAA-1717로 감염된마우스에서 유레이도 아미노옥사졸 유도체 MBX-4132의 경구 투여의 생체내 효능 결과를 도시한 그래프이다. MBX-4132는 감염 후 2시간에 1회 투여되었다(25 ㎎/㎏, PO). 수거 및 CFU 계수는 투여 후 24시간에 수행된다. 놀랍게도, MBX-4132로 처리된 마우스는, 미처리 대조군(P = 0.03)에 비해서, 단일 경구 용량 후 CFU/g 단위로 2 초과의 대수 강하(log drop)를 보였고, 효능은 양성 대조군이 반코마이신의 100 ㎎/㎏ 용량과 견줄 만하였다.
도 5는 질 임균 쥣과 모델에서 네이세리아 고노로이애 균주 H041(STMR)로 감염된 암컷 마우스에 유레이도 아미노옥사다이아졸 유도체 MBX-4132의 경구 투여의 2개의 독립적인 생체내 효능 연구에 대한 조합된 데이터를 도시한 그래프이다. 효능 모델의 간행된 설명에 대해서는, 문헌[Butler, M. et. al., Antimicrobial Agents Chemother., 62(5):e00321 (2018)]을 참조한다. MBX-4132는 감염 후 2일 1회 투여되었다(3.3 또는 10 ㎎/㎏, PO). 질 면봉(vaginal swab)은 Ng의 생존 가능한 집락에 대해서 매일 취해서 조사하였으며; 제로 집락이 연속 3일에 검출된 마우스가 "집락화되지 않음"을 특징으로 하였다. MBX-4132로 10 ㎎/㎏으로 처리된 경우, 마우스의 80%가 처리 후 6일 이내에 감염이 완전히 없어졌으며, 이는 미처리 대조군(p < 0.0001)에 비해서 명백한 효능을 입증하고, 양성 대조군(젠타마이신(gentamycin), 48 ㎎/㎏ IP QD로 5회 투약; p = 0.049)과 견줄 만하였다. 더 낮은 용량(3.3 ㎎/㎏)에서, MBX-4132는 미처리 대조군(p = 0.058)에 비해서 통계학적 유의성을 달성하는데 실패한 더 작은 효과를 입증하였지만, 여전히 현저한 효과를 보이고 있다.
정의
하나 이상의 명명된 요소 또는 단계를 "포함하는"(또는 "포함한다") 것으로서의 본 명세서에 기재된 조성물 또는 방법은 제약을 두지 않는 것이며, 이는 명명된 요소 또는 단계가 필수적이지만, 다른 요소 또는 단계가 조성물 또는 방법의 범위 내에 부가될 수 있다는 것을 의미한다. 장황함을 피하기 위하여, 또한 하나 이상의 명명된 요소 또는 단계를 "포함하는 것으로 기재된 임의의 조성물 또는 방법은 또한 동일한 명명된 요소 또는 단계로 "본질적으로 이루어진"(또는 "..로 필수적으로 이루어진") 대응하는 더욱 제한된 조성물 또는 방법을 기술하는 것임이 이해될 것이고, 이는 조성물 또는 방법이 명명된 필수 요소를 포함하고 또한 조성물 또는 방법의 기본적인 그리고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소 또는 단계를 포함할 수도 있음을 의미한다. 또한, 하나 이상의 명명된 요소 또는 단계를 "포함하는" 또는 "이로 본질적으로 이루어진" 것으로서의 본 명세서에 기재된 임의의 조성물 또는 방법은, 또한 임의의 기타 요소 또는 단계의 배제에 대해서 명명된 요소 또는 단계"로 이루어진"(또는 "..로 이루어진) 대응하는 더욱 제한된 제약을 두는 조성물 또는 방법을 기술하는 것이 이해된다. 본 명세서에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에 있어서, 임의의 명명된 필수 요소 또는 단계의 공지의 또는 개시된 등가물이 각각 그 요소 또는 단계 대신에 치환될 수도 있다.
성분의 중량 퍼센트(중량%)는, 구체적으로 반대로 기술되지 않는 한, 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 및 "효과적인 양"은 목적하는 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 병태에 대해서 효과를 갖기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, "치료적 유효량"은 목적하는 치료적 결과를 달성하기에 충분하거나 또는 바람직하지 않은 증상에 대해서 효과를 갖기에 충분하지만, 일반적으로 부작용을 유발하기에는 불충분한 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 치료제의 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 이용된 특정 화합물의 배설률; 치료 지속기간; 이용된 특정 화합물과 동시에 또는 병용하여 사용되는 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 인자를 포함하는 각종 인자에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 바람직한 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서의 화합물의 용량에서 시작하여 바람직한 효과가 달성될 때까지 용량을 점차로 증가시키는 것은 충분히 당업계의 기술 이내이다. 필요한 경우, 유효 1일 용량은 투여 목적을 위하여 다회 용량으로 분할될 수 있다. 따라서, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하도록 이러한 양 또는 이의 하위 다회 양을 함유할 수 있다. 투약량은 임의의 금시사항의 사건 시 개별적인 의사에 의해 조절될 수 있다. 투약량은 변화될 수 있고, 그리고 1일 또는 수일 동안 1일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 지침서는 주어진 부류의 약제학적 제품에 대해서 적절한 투약량에 대해서 문헌에서 찾을 수 있다. 추가의 각종 양상에서, 제제는 "예방적 유효량"; 즉, 질환 또는 병태의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 즉, 받아들일 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 상호작용을 유해한 방식으로 초래하는 일 없는 물질을 기술한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션뿐만 아니라, 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사 간으한 유기 에스터, 예컨대, 올레산 에틸을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해 또는 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항균제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산 등의 혼입에 의해 확보될 수 있다. 또한 슈가, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 혼입에 의해 일어날 수 있다. 주사 가능한 데포 형태는, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드, 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)과 같은 생분해성 중합체에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 이용된 특정 중합체의 속성에 따라서, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀션에 약물을 포획시킴으로써 제조된다. 주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균화될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토스와 같은 슈가를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 중 입자의 적어도 95 중량%는 0.01 내지 10 마이크로미터의 범위 내의 유효 입자 크기를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "다형체"는 결정질 화합물의 상이한 결정 구조를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 패킹의 차이(패킹 다형성) 또는 동일 분자의 상이한 형태이성질체 간의 패킹의 차이(형태 다형성(conformational polymorphism))에 기인할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 통상 가용매 분해 반응에 의해 용매와 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 다이에틸 에터 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은, 예컨대, 결정성 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물과 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 더 포함한다. 용어 "용매화물"은 용액-상과 격리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하도록 상정된다. 넓은 양상에 있어서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물이 비환식 및 환식, 분지 및 비분지, 탄소환식 및 복소환식, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 이하에 기재된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해서 하나 이상이고 동일 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 헤테로원자, 예컨대, 질소는, 헤테로원자의 가전자를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "와 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자와 치환체의 허용되는 원자가에 따르고, 그 치환이 안정적인 화합물, 예컨대, 전위, 고리화, 제거 등에 의해 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 초래한다는 내포된 단서를 포함한다. 또한, 소정의 양상에 있어서, 반대로 명확하게 나타내지 않는 한, 개별적인 치환체는 더욱 선택적으로 치환(예컨대, 추가로 치환 또는 비치환)될 수 있음이 상정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간, 비-인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니픽 또는 설치류일 수 있다. "환자" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"란 질환 또는 장애를 앓고 있는 포유동물을 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 가축 대상체를 포함한다.
"비경구", "비경구적으로" 등과 같은 용어는, 소화관을 따르는 것 이외에 개체에 화합물 또는 조성물의 투여 경로 또는 모드를 지칭한다. 비경구 투여 경로의 예는, 제한 없이, 피하(s.c.), 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.), 동맥내(i.a.), 복강내(i.p.), 경피(피부 또는 진피층을 통한 흡수), 비강("비강내"; 비강 점막을 통한 흡수), 폐(예컨대, 폐조직을 통한 흡수에 대한 흡입에 의해), 질, 체강 또는 소화관 이외의 기관 내로의 직접 주사 또는 주입뿐만 아니라, 신체 내로 각종 디바이스 중 임의의 것의(예컨대, 조성물, 데포, 또는 화합물 또는 조성물의 신체 내로의 능동 또는 수동 방출을 허용하는 디바이스의) 이식에 의한 것을 포함한다.
용어 "비-비경구", "비-비경구적으로", "장용", "장용으로", "경구", "경구적으로" 등은, 소화관을 따른 경로 또는 모드에 의한 개체에의 화합물 또는 조성물의 투여를 지칭한다. 장용 투여 경로의 예는, 제한 없이, 경구, 연하 고체(예컨대, 정제) 또는 액체(예컨대, 시럽) 투약 형태로, 설하(예컨대, 혀 밑에서 입의 바닥부를 라이닝하는 점막을 통한 흡수), 협측(턱을 라이닝하는 점막을 통한 흡수), 비공장관(nasojejunal tube) 또는 위루관(gastrostomy tube)(위장으로의 전달), 십이지장내 투여뿐만 아니라, 직장 투여(예컨대, 소화관의 하부 위장관 내로 약물 조성물의 방출 및 하부 위장관에 의한 흡수용의 좌제)를 포함한다.
본 설명에서, 주어진 위치 및 나열된 적합한 치환체에서 1개 이상의 치환체에 대해서 허용되는 구조식에서, 화합물 치환체를 형성하기 위하여 치환체가 "적층될" 수 있거나 또는 조합될 수 있는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 알킬 및 아릴 치환체를 포함하는 적합한 치환체의 일람에서, 화합물 아르알킬 및 알크아릴 치환체가 또한 상정된다.
용어 "지방족 기"는, 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 의미하도록 의도된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬"은, 1 내지 24개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄, 직쇄, 또는 환식 포화 탄화수소기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 헵틸, 사이클로헵틸, 옥틸, 사이클로옥틸, 노닐, 데실 등을 의미하도록 의도된다. 알킬기는 환식 또는 비환식일 수 있다. 알킬기는 분지 또는 비분지되어 있을 수 있다. 알킬기는 또한 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 알킬"은, 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노 또는 아미도기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "설포닐"은 2개의 산소(-SO2-)에 이중으로 결합된 황 라디칼을 의미하도록 의도된다. 설포닐기는 1가 라디칼을 생성하기 위하여 황 원자를 통해서 아미노, 알킬아미노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 모이어티와 연결될 수 있다.
용어 "설피닐"은 1개의 산소에 이중으로 결합된 황 라디칼(-S(O)-)을 의미하도록 의도되고, 황 원자는 1가 라디칼을 생성하기 위하여 아미노, 알킬아미노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 모이어티로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 라디칼 -OH를 의미하도록 의도된다.
용어 "알콕시"는 라디칼 -OR을 의미하도록 의도되되, 여기서 R은 알킬 또는 사이클로알킬기이다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체되어 있는 알킬 모이어티, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미하도록 의도된다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체되어 있는 알콕시 라디칼, 예컨대, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CCl3 등을 의미하도록 의도된다.
용어 "알켄일"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 이중 결합을 가진 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 3-부텐-1-일, 3-헥센-1-일, 사이클로펜트-1-엔-3-일 등을 의미하도록 의도된다. 알켄일기는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 하이드록시, 케톤, 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.
용어 "알킨일"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에틴일, 3-부틴-1-일, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 등을 의미하도록 의도된다. 알킨일기는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 비치환될 수 있거나, 또는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "탄소 치환체"는, 예컨대, -CH3(메틸), -COOH(카복실), -C6H5(페닐), -C≡N(사이아노) 등에서와 같이, 부착 부위에 결합된 첫 번째 원자가 질소인 "질소 치환체", 예컨대, -NH2(아미노), -NO2(나이트로) 등과 대조될 수 있는, 부착 부위에 결합된 치환체의 첫 번째 원자가 탄소인 치환체기를 지칭하도록 의도된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "지방족 고리"는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 1가의 환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미하도록 의도된다. "치환된 사이클로알킬"기, 예컨대, 치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼린일은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 하이드록시 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자와 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 1가 단환식 또는 다환식 라디칼을 의미하도록 의도된다. "치환된 헤테로사이클로알킬"기, 예컨대, 치환된 피롤리딘일, 테트라하이드로피라닐, 몰폴린일, 피페라진일, 옥시라닐기 등은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 하이드록시 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은, 5 내지 18개의 탄소 고리 구성원을 포함하는 방향족, 1가 단환식 또는 다환식 라디칼, 예컨대, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 페난트릴 등을 의미하도록 의도된다. "치환된 아릴"기는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 카복실산, 에스터, 에터, 하이드록시, 케톤, 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환된 아릴기이다. 또한, 아릴기는 단일 고리 구조일 수 있거나 또는 탄소-탄소 결합, 탄화수소 브리지와 같은 1개 이상의 브리지기(예컨대, 알킬렌), 또는 에터 또는 알킬에터 브리지를 통해서 부착되거나 융합된 고리 구조인 다수의 고리 구조를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 3 내지 18개의 탄소 고리 구성원과 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로부터 선택된 적어도 1 헤테로원자를 포함하는 방향족, 1가 단환식 또는 다환식 라디칼, 예컨대, 피리딜, 피라진일, 피리디진일, 피리미딘일, 퓨란일, 티엔일, 트라이아졸, 퀴놀린일, 이미다졸린일, 벤즈이미다졸린일, 인돌릴 등을 의미하도록 의도된다. "치환된 헤테로아릴"은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 사이클로알킬, 아미노, 에터, 하이드록시 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환된 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴기는 단환식, 또는 대안적으로 융합된 고리계일 수 있다.
용어 "아릴옥시"는, Ar이 아릴기인 라디칼 -OAr을 의미하도록 의도된다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로Ar이 헤테로아릴기인 라디칼 -O(헤테로Ar)를 의미하도록 의도된다.
용어 "아실"은, -C(O)R 라디칼을 의미하도록 의도되며, 여기서 R은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬, 예컨대, 아세틸, 벤조일 등이다.
용어 "카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 의미하도록 의도된다.
용어 "알콕시카보닐"은, R이 알킬 또는 사이클로알킬인 RO-C(O)- 라디칼을 의미하도록 의도된다.
용어 "알킬카보닐"은, R이 알킬 또는 사이클로알킬인 RC(O)- 라디칼을 의미하도록 의도된다.
용어 "아릴옥시카보닐"은 R이 아릴인RO-C(O)- 라디칼을 의미하도록 의도되고; "헤테로아릴옥시카보닐"은 R이 헤테로아릴인 동일한 구조 RO-C(O)-의 라디칼을 지칭한다.
용어 "아미노"는 라디칼 -NH2를 의미하도록 의도된다.
용어 "알킬아미노"는, R이 알킬기, 또는 -NRR'이고, 여기서 R 및 R'이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 라디칼 -NHR을 의미하도록 의도된다. 대표적인 예는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 부틸아미노, 아이소부틸아미노, (sec-부틸)아미노, (tert-부틸)아미노, 펜틸아미노, 아이소펜틸아미노, (tert-펜틸)아미노, 헥실아미노, 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸펜틸아미노 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "아실아미노"는, R이 1가 유기 라디칼, 예컨대, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 라디칼 -NHC(O)R을 의미하도록 의도된다.
용어 "아미도"는, R 및 R'이 독립적으로, 수소, 또는 1가 유기 라디칼, 예컨대, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬인 라디칼 -C(O)NRR'을 의미하도록 의도된다.
용어 "아미디노"는, R, R' 및 R"이, 독립적으로, 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R, R' 및 R"이 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있는 라디칼 -C(:NR)NR'R", 예컨대, 카복스아미도, 이마다졸린일, 테트라하이드로피리미딘일을 의미하도록 의도된다.
용어 "구아니디노"는, R, R' 및 R"이, 독립적으로, 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, R, R' 및 R"이 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있는 라디칼 -NHC(:NR)NR'R"을 의미하도록 의도된다.
용어 "설포닐아미노"는, R이 1가 유기 라디칼, 예컨대, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬인 라디칼 -NHSO2R을 의미하도록 의도된다.
용어 "아미노설포닐"은, R 및 R'이, 독립적으로, 수소, 또는 1가 유기 라디칼, 예컨대, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬인 라디칼 -SO2NRR'을 의미하도록 의도된다.
용어 "설피드릴" 또는 "머캅토"는 라디칼 -SH를 의미하도록 의도된다.
용어 "알킬티오"는 R이 알킬 또는 사이클로알킬기인 라디칼 -SR을 의미하도록 의도된다.
용어 "아릴티오"는 Ar이 아릴기인 라디칼 -SAr을 의미하도록 의도된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포유동물에서의 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방, 특히 인간에서의 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 박테리아 트랜스-번역 기전의 소분자 저해제의 식별, 단리 및 특성규명에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 박테리아 성장을 사멸 또는 예방하기 위하여 박테리아가 집락화된 표면, 예컨대, 카테터의 멸균화 또는 전처리에 사용될 수 있다.
박테리아 세포 내 핵의 결여는 전사 및 번역 과정이 동일 구획에서 수행되는 것을 필요로 한다. 이것은 새로운 단백질을 제조함으로써 박테리아가 환경적 변화에 쉽게 적응하게 한다는 점에서 유리할 수 있다. 그러나, 이것은 제한된 mRNA 프루프리딩으로 인해 단백질 품질 제어를 위한 박테리아 세포의 능력을 제한하므로 심각한 결과를 가질 수 있다.
트랜스-번역 기전은 전사 오류, mRNA 손상, 및 번역 프레임시프팅 등과 같은 과제에도 불구하고 단백질이 높은 충실도로 합성되는 것을 확인해주는 박테리아 내의 다수의 품질 제어 경로의 주된 성분이다. 트랜스-번역 과정은 tmRNA, tRNA와 mRNA 둘 다의 특성을 가진 특수화된 RNA, 및 작은 단백질 SmpB로 구성된 리보핵단백질 복합체에 의해 수행된다. tmRNA-SmpB 복합체는 mRNA의 3' 말단에 고착된 번역 복합체와 상호작용하여 고착된 리보솜을 방출시키고 분해용의 mRNA 및 발생기 폴리펩타이드를 표적화한다. 이어서, 방출된 리보솜은 새로운 번역 과정을 위하여 재순환되고 재사용될 수 있다(도 1 참조).
따라서, 트랜스-번역 복합체를 표적화하고 트랜스-번역을 저해하는 화합물은 광범위한 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 개발하는 유망한 접근법을 나타낸다. 유리하게는, 논-스톱 리보솜 구제의 저해제의 표적-관련 독성은 트랜스-번역 유전자가 후생동물에서 발견되지 않으므로 예방 밖이다. 진핵 사이토졸에서 트랜스-번역 리보솜 구제 경로의 동족체가 없다.
초기 트랜스-번역 저해제 화합물은, 663,000개의 소분자의 라이브러리를 스크리닝하기 위하여 개발되어 사용된 대량 신속처리 루시페라제-기반 리포터 검정법을 통해서 발견되었다. 루시페라제 리포터 검정법에서, trpAt 전사 종결자의 카피는, 멀티카피 플라스미드 상에서, 유전자 암호화 반딧불이 루시페라제인 luc의 정지 코돈 전에 삽입되었다. 이 리포터(luc-trpAt)로부터의 luc 발현의 도입은 정지 코돈을 가지지 않는 luc mRNA를 생산하고, 활성 트랜스-번역 시스템을 이용한 논스톱(nonstop) luc mRNA의 번역은 루시페라제 단백질의 태그화 및 단백질분해를 유발한다. 대안적으로, 트랜스-번역이 저해되면, 활성 루시페라제가 생산될 것이고, 세포 내에 축적될 것이다. 이 검정법은 도 2에 개략적으로 도시되어 있다. 이 검정법을 이용해서, 트랜스-번역 활성도는 luc-trpAt를 발현하는 세포에서 루시페라제 활성도를 검정함으로써 모니터링되었다. 소분자 라이브러리를 스크리닝하는 것은 24종의 잠재적인 트랜스-번역 저해제 화합물을 식별하였다.
코어 아실아미노옥사다이아졸 구조를 갖는 초기 트랜스-번역 저해제인 KKL-35는, 단리되었지만, 불량한 생체이용률 및 불량한 마이크로솜 안정성을 나타내었다(문헌[Ramadoss et al., PNAS, 110(25):10282-87 (2013)] 참조). 본 명세서에 기재된 발견 연구는, 박테리아 트랜스-번역 기전의 개선된 저해제가 얻어질 수 있는지를 발견하기 위하여, 아미노옥사다이아졸 스캐폴드에 대한 더욱 복합체 변형을 합성하고 시험하기 위하여 개시되었다. 이 작업은 포유동물에서 다수의 박테리아 감염을 치료, 특히, 인간에서 다수의 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방함에 있어서 유용한 후보 트랜스-번역 저해제 화합물의 2개의 계열의 식별을 유도하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 논-스톱 리보솜 복합체를 분해하는데 중요한 박테리아 내 트랜스-번역 교정 기전을 이기는 신규한 항균 화합물을 개발하는 것이다. 작용 기전에 대한 특정 과학적인 이론에 하등 제한되는 일 없이, 본 발명의 원웨이(one way) 신규 화합물이 고착된 리보솜 상의 결합 부위를 표적화하는 것에 의해, 이에 따라서 리보솜의 분리를 방지하는 것에 의해, 즉, "리보솜 구제"를 방지하고 고착된 번역 복합체로부터 리보솜을 재순환시키는 것에 의한 것으로 여겨진다. 리보솜 구제는 박테리아 세포의 생존 및 계속된 번역을 위하여 필수이고, 따라서 이 구제 기전을 표적화하는 것은 박테리아 감염의 숙주를 치료 또는 예방하는 효율적인 방법을 나타낸다.
유레이도-아미노옥사다이아졸 구조를 갖는 강력한 약물-유사 소분자는 고착된 리보솜 복합체를 표적화하고 낮은 내지 서브-μM 활성도를 나타내는 것으로 보인다. 이 신규한 유레이도-아미노옥사다이아졸 계열은 박테리아 감염에 대한 강력하고 광범위한 보호를 제공한다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물의 항균 유용성은, 유사한 화합물이 트랜스-번역의 저해제로서 앞서 기재된 것이 없으므로 신규하다. 또한, 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 계열의 화합물은, 박테리아 트랜스-번역의 유효한 저해제를 함유하는 것이 확인되었다. 두 일련의 트랜스-번역 저해제 화합물은 낮은 내지 서브-μM 역가에서 고착된 리보솜 복합체를 유리하게 표적화하고 코어 스캐폴드는, 본래의 히트 계열과 달리, 마이크로솜 분해에 일반적으로 안정적이어서, 광범위한 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 신규한 치료제의 개발을 위한 우수한 후보자가 되게 한다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 박테리아 트랜스-번역 저해제 유레이도 옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖고, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 및/또는 1 내지 6개의 중원자(탄소, 질소, 산소, 황 및/또는 할로겐) 및 임의의 수의 수소 원자로 구성된 1 내지 2개의 치환체를 보유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클로알킬/스피로사이클로헤테로알킬 고리를 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있고, 상기 치환체는 또한 상기 고리를 가로질러 선택적으로 연결되어 탄소 원자 부착을 통해서 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브리지를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서 화학식 I의 유레이도 옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것으로, 해당 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00024
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖고, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 및/또는 1 내지 6개의 중원자(탄소, 질소, 산소, 황 및/또는 할로겐) 및 임의의 수의 수소 원자로 구성된 1 내지 2개의 치환체를 보유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클로알킬/스피로사이클로헤테로알킬 고리를 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있고, 상기 치환체는 또한 상기 고리를 가로질러 선택적으로 연결되어 탄소 원자 부착을 통해서 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브리지를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 트랜스-번역 저해제 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00038
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 또는 -CHR-이되, R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II에 따른 화합물은, 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서 하기 화학식 II의 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것으로, 상기 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00044
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 또는 -CHR-을 갖되, 여기서 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기에 적합한 본 발명의 화학식 II에 따른 화합물은, 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 신규한 트랜스-번역 저해제 유레이도 옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00050
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 적어도 1개 내지 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖되, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시 및/또는 알콕시카보닐을 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있다.
본 발명의 화학식 Ia에 따른 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 중 1종 이상 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서 화학식 Ia의 유레이도 옥사다이아졸 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00055
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(여기서 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(여기서, 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 적어도 1개 내지 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖되, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시 및/또는 알콕시카보닐을 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물을 투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 따른 용도를 위한 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 트랜스-번역 저해제 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00060
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-이고, 식 중, R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 IIa에 따른 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 IIa에 따른 적어도 1종의 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서의 화학식 IIa의 아릴- 또는 헤테로아릴-아미도옥사다이아졸 화합물 중 1종 이상의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00065
식 중,
R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(여기서 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(여기서 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-이고, 식 중, R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
화학식 IIa의 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 따른 용도를 위한 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
.
트랜스- 번역 저해제 화합물의 합성
본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노옥사졸 화합물은 하기 일반 반응식에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00070
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 하기와 같이 합성될 수 있다:
아미노옥사다이아졸 형성에 대한 일반적 절차:
5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민
Figure pct00071
1:1 물:다이옥산(100 ㎖ 총 용적) 중 중탄산나트륨(5.45g, 64.9m㏖)의 용액에 4-플루오로벤조하이드라자이드(10.0g, 64.9m㏖)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이것에 사이아노겐 브로마이드(6.87g, 64.9m㏖)를 15분에 걸쳐서 3부분으로 나누어서 첨가하였다. 25℃에서 18시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물(200㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 헹구었다. 고체를 진공 중 건조시켜(12시간) 연한 갈색 분말(11.0g, 95%)을 제공하였다; 1H NMR (DMSO): 7.87-7.82 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.24 (br s, 2H); LCMS: 180.2 (M+1).
다른 아미노옥사다이아졸은 이 방식으로 제조되거나 또는 상업적 공급사로부터 얻었다. 문제가 있는 아미노옥사다이아졸은 또한 문헌[Rajak, H. et. al. Biorg. Med. Chem. Lett. 21(19):5735 (2011)] 및 관련된 간행물에 의해 기재된 바와 같이 적절하게 치환된 알데하이드를 세미카바자이드 하이드로클로라이드로 축합하고 나서 브로민 또는 요오드와 같은 다이할라이드에 의한 산화에 의해 생성될 수 있었다.
유레이도옥사다이아졸 형성에 대한 일반적 절차:
N -[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-카복스아마이드(MBX-4132)
Figure pct00072
1,1'-카보닐다이이미다졸(0.543g, 3.35m㏖)을 NMP(7㎖) 중 5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민(0.500g, 2.79m㏖)의 현탁액에 첨가하고 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이것에 NMP(3㎖) 중 테트라하이드로아이소퀴놀린(0.886㎖, 6.98m㏖)의 용액을 대략 5분에 걸쳐서 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 열로부터 제거하고 2시간에 걸쳐서 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 이종 혼합물을 물(대략 100㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 수집된 석출물을 물(대략 25㎖) 및 메탄올(대략 25㎖)로 순차 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜, 백색 분말(0.375g, 40%)을 제공하였다; 1H NMR (DMSO): 7.98-7.94 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.19 (s, 4H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LCMS: 339.1 (M+1).
기타 유레이도 옥사다이아졸은 동일한 방식으로 제조될 수 있고, 당해 기질은 역순으로 반응(아미노옥사다이아졸 및 아민을 2개의 반응 단계에서 교환)하였다.
방향족 아미도옥사다이아졸 형성:
2-(6-페녹시니코틴아미도)-5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(MBX-4237)에 대한 일반적 절차
Figure pct00073
시약 HATU(1.06g, 2.79m㏖), 5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민(0.499g, 2.79m㏖) 및 6-페녹시니코틴산(0.500g, 2.32m㏖)을 고체로서 배합하고, NMP(5㎖)에 용해시키고, 이것에 다이아이소프로필에틸아민(0.53㎖, 3.02m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 물(대략 100㎖)로 희석시키고, 여과시켜 갈색 고체를 제공하였으며, 이것을 진공하에 건조시켰다. 이 고체를 MeOH(2㎖)와 혼화시키고, 여과시키고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체(0.695g, 80%)를 제공하였다; 1H NMR (DMSO): 12.33 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.31-7.18 (m, 4H); LCMS: 377.2 (M+1).
기타 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 아미도옥사다이아졸은 적절한 출발 물질로부터 유사한 방식으로 제조하였다. 이 단계에서 사용된 산은 상업적 공급원으로부터 얻거나 또는 문헌으로부터 표준 화학 절차를 이용해서 생성하였다.
화학식 I, 화학식 I(a), 화학식 II 및 화학식 II(a)의 화합물의 용도
본 명세서에 기재된 아미노옥사다이아졸 소분자 저해제는 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 본 명세서에 기재된 1종 이상의 저해제의 투여에 의해 포유동물에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서의 용도에 적합하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제는 인간에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서의 용도에 적합하다.
박테리아에서 트랜스-번역 기전의 본질적으로 보편적인 존재 및 통상 박테리아 세포에서의 생존에서 하는 중요한 역할 때문에, 본 명세서에서 기재된 본 발명은 트랜스-번역의 저해를 통해서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 새로운 치료적 화합물을 제공한다. 이 화합물은 엠. 투베르쿨로시스, 엔. 고노로이애, 에스. 플렉스네리(S. flexneri), 에이치. 인플루엔자(H. influenzae), 에스. 아우레우스, 및 트랜스-번역이 많은 기존의 항생제에 대해 내성이 있고 중요한 다른 종에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 특히 효과적이어야 한다. 본 발명의 화합물은 또한 에스. 엔테리카(S. enterica), 와이, 페스티스(Y. pestis), 에프. 툴라렌시스(F. tularensis), 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae), 및 독력을 위하여 트랜스-번역을 필요로 하는 다른 종에 의한 감염을 예방할 것으로 예상될 수 있다.
본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염은 글루코네이트, 락테이트, 아세테이트, 타타레이트, 시트레이트, 포스페이트, 말레에이트, 보레이트, 나이트레이트 설페이트 및 염산염을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 염은, 예를 들어, 염기 화합물을 용액 중에서 목적하는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응이 완결된 후에, 염은 적절한 양의 용매의 첨가에 의해 용액으로부터 결정화되고, 여기서의 염은 불용성이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염산염은 염화수소 가스를 유리 염기의 에탄올성 용액에 통과시킴으로써 제조된다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 트랜스-번역 저해제 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 위하여 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 제형화된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 약제학적 제형으로 제형화될 수 있고, 추가의 항균 화합물을 더 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여되도록 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유용한 경구 생체이용률을 나타내고, 따라서 경구 투약 형태가 가장 편리하고 신속한 투여 방법으로서 특히 바람직하다. 그러나, 본 명세서에 기재된 화합물은 경구 투여 이외에 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 복강내, 경피, 비강내, 폐 또는 질 투여를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 조성물 또는 방법에서 트랜스-번역 저해제 화합물의 사용 설명은 또한 2종 이상의 트랜스-번역 저해제 화합물 중 1종 또는 조합이 본 발명의 조성물 또는 방법에서 박테리아 저해 활성도의 공급원으로서 사용되는 실시형태를 포괄하는 것이 이해된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, "활성 성분"으로서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 트랜스-번역 저해제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 액체, 고체 또는 반고체 화합물일 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체(또는 "비히클")을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 주제는 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, I(a), II 및/또는 II(a) 중 하나의 화합물을 포함하는, 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 단독으로 또는 선택적으로 1종 이상의 추가의 항균제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 발명의 조성물 및 방법은 병태의 개시, 성장 또는 확산을 저해하거나, 병태의 퇴행을 유발하거나, 병태를 치유하거나, 또는 다르게는 병태에 걸렸거나 병태와 접촉할 위험이 있는 포유류 대상체, 바람직하게는 인간의 일반적인 웰빙을 개선한다는 점에서 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 명세서에 개시된 주제에 따라서, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 이들의 문법적 변형어뿐만 아니라, "치료 방법" 또는 "사용 방법" 또는 "치료하는 방법"은, 대상체에서 기존의 박테리아 감염을 치료하는 방법, 및 예컨대, 본 명세서에 개시된 바와 같은 박테리아에 노출된 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 박테리아에 노출될 가능성이 있는 대상체에서 박테리아 감염의 예방(즉, 예방하는) 방법을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 바람직한 치료적 개입을 포괄하는 것을 의미한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서의 화학식 I, 화학식 I(a), 화학식 II, 또는 화학식 II(a)에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 다형체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 적어도 1종의 개시된 화합물, 개시된 방법의 적어도 1종의 생성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 다형체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공될 수 있다.
추가의 양상에 있어서, 약제학적 조성물은 포유동물을 치료하는데 사용된다. 추가의 양상에 있어서, 치료된 포유동물은 인간이다. 추가의 양상에 있어서, 포유동물은 박테리아 감염으로 진단된 것이다. 추가의 양상에서, 포유동물은 박테리아 감염의 치료를 위한 필요가 있다고 진단된 것이다.
추가의 양상에 있어서, 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 과립, 발포성 과립, 젤, 페이스트, 트로키 및 파스티유(pastille)로부터 선택된 고형 투약 형태이다. 더욱 추가의 양상에서, 약제학적 조성물은 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 에릭시르로부터 선택된 액체 투약 형태이다.
소정의 양상에서, 개시된 약제학적 조성물은, 활성 성분으로서의 본 명세서에서의 화학식 I, 화학식 I(a), 화학식 II 또는 화학식 II(a)에 따른 개시된 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)을 포함) 중 적어도 1종, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 그리고 선택적으로, 기타 치료 성분을 포함한다. 본 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 사례에서 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되고 있는 병태의 속성 및 중증도에 따라 좌우될 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투약 형태로 통상 제공될 수 있고 약제 분야에서 잘 알려진 방법 중 어느 하나에 의해서 제조될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 대응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염기로부터 통상 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제2 구리 및 제1 구리), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(제1 망간 및 제2 망간), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민뿐만 아니라, 환식 아민 및 치환된 아민, 예컨대, 천연 유래 및 합성된 치환된 아민의 염을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 기타 약제학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기는 이온교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루타민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 라이신, 메틸글루타민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 비독성 산"은, 무기산, 유기산 및 이로부터 제조된 염, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브로민산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브로민산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타타르산이 바람직하다.
실제로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상의 약제학적 배합 기술에 따라서 약제학적 담체와 함께 친밀한 혼합물로 활성 성분으로서의 배합으로부터 선택될 수 있다. 담체는 투여, 예컨대, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 바람직한 제제의 형태에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는, 경구 투여에 적합한 개별적인 단위, 예컨대, 캡슐, 카세제 또는 정제로서 제공될 수 있다. 또한, 조성물은 분말로서, 과립으로, 용액으로서, 수성 액체 중 현탁액으로서, 비-수성 액체로서, 수중유 에멀션으로서 또는 유중수 액체 에멀션으로서 제공될 수 있다. 위에서 기술된 통상의 투약 형태에 부가해서, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)은 또한 제어된 방출 수단 및/또는 전달 수단에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 약제 방법의 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 1종 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합함으로써 제조된다. 이어서 이 제품은 목적하는 프리젠테이션으로 통상 정형화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 1종 이상의 기타 치료적 활성 화합물과 조합하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
이용되는 약제학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 슈가 시럼, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투약 형태용의 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 편리한 약제학적 매체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제 등이 현탁액, 에릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성하기 위하여 사용될 수 있는 한편; 전분, 슈가, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제제를 형성하는데 사용될 수 있다. 정제와 캡슐은, 이들의 투여의 용이함 때문에, 바람직한 경구 투약 단위이며, 따라서 고형 약제학적 담체가 사용된다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 수법에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는, 적합한 기계에서, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 활성 성분을 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 수중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스를 포함할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 오일 중 혼합물에서 제조될 수 있다. 또한, 보존제는 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위하여 포함될 수 있다.
주사 가능한 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수성 용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 조성물은 이러한 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제용의 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사 가능 형태는 멸균 상태이어야 하고, 용이한 주사 가능성을 위하여 효과적으로 유체이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하고; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제, 구강 세정제, 가글 등과 같은 국소 용도에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 디바이스에서 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은, 통상의 가공처리 방법을 통해서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이용해서 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는, 일정한 점조도를 가진 크림 또는 연고를 제조하기 위하여, 약 5중량% 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 친수성 재료와 물을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있고, 이때 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 용량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 당업계에서 통상 사용되는 코코아 버터 및 다른 재료를 포함한다. 좌제는, 우선 조성물을 연화 또는 용융된 담체(들)와 혼합하고 나서 금형에서 냉각 및 제형화됨으로써 편리하게 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 개시된 트랜스-번역 저해제 화합물, 제품, 또는 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제과 배합하는 것을 포함하는, 포유동물(예컨대, 인간)에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 일 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 1종의 개시된 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 적어도 1종의 개시된 제품을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 배합하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 트랜스-번역 저해제 화합물은 또한 디바이스 및 고체 표면을 살균 또는 멸균하는 방법에 적합하다. 본 발명에 따른 방법에서, 고체 표면 상의 박테리아 오염의 저해 또는 예방은 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 트랜스-번역 저해제를 이러한 표면 상에 있는 박테리아 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제는 오염 박테리아의 존재 전에 표면과 접촉될 수도 있거나, 또는 트랜스-번역 저해제는 박테리아 집락을 그 위에 형성하고 있거나 형성 가능한 박테리아 세포를 이미 보유하는 표면과 접촉될 수도 있다.
본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제 화합물은 박테리아에 노출되거나 또는 박테리아 집락화를 지지할 수 있는 각종 재료 중 어느 하나로 구성되거나 또는 이를 포함하는 고체 표면과 접촉될 수 있다. 이러한 물질은 플라스틱, 유리, 실리콘, 금속, 나일론, 셀룰로스, 나일론, 중합체성 수지 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
이론상 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제 화합물은 단리된 화합물 단독(원료 화합물)으로서 고체 표면에 적용될 수 있지만, 화합물이 적어도 하나의 다른 화합물과 조성물에 이용될 가능성이 많다. 본 발명의 조성물은 고체 표면에 트랜스-번역 저해제 화합물을 적용하는 의도된 모드에 특히 적합한 각종 형태 중 임의의 것일 수 있다. 담체는 트랜스-번역 저해제 화합물을 사용하기 위한 매체를 제공하는 임의의 화합물이다. 담체는 액체, 고체 또는 반고체일 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물에서 사용하기 위한 담체는, 물, 수성 완충제, 유기 용매 및 고체 분산제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 고형 조성물을 위하여, 통상의 비독성 고체 담체가 바람직하고, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탤크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네솜 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 액체 조성물은, 예를 들어, 용액 또는 현탁액을 형성하기 위하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 트랜스-번역 저해제 화합물을 액체 담체에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
조성물은, 위에서 언급된 바와 같이, 유효량의 선택된 트랜스-번역 저해제 화합물을 허용 가능한 담체와 조합하여 포함할 것이고, 선택적으로, 1종 이상의 다른 제제, 희석제, 충전제 및 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 트랜스-번역의 저해 이외에 조성물에 바람직한 특성을 제공하는 화합물이다. 본 명세서에 기재된 조성물에 유용한 부형제는 습윤제, 유화제, pH 완충제, 분산제, 공-용매, 계면활성제, 겔화제, 및 건조제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제는 특정 조성물에 또는 해당 조성물이 적용될 수 있는 표면에 박테리아 트랜스-번역 저해의 유익을 제공하기 이하여 각종 조성물 중 임의의 것에 혼입될 수 있다. 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제를 포함하는 조성물은, 용액, 현탁액, 건조 혼합물, 겔, 석유제품, 다공성 막, 다공성 필터, 리포솜, 수지 입자, 플라스틱, 도료, 접착제, 페이스트, 셀룰로스 제품, 텍스타일(섬유, 얀 또는 천) 및 나노입자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 트랜스-번역 저해제는 또한 기체와 혼합된 미세 고체 입자 또는 액체 점적의 에어로졸로 표면에 전달하기 위한 표준 방법에 의해 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은, 선택적으로 항균 성장제(예컨대, 시트레이트, EDTA, 항생제 또는 기타 미생물 살생물제)를 조성물과 접촉할 수 있는 잠재적으로 오염 박테리아의 1종 이상의 균주의 성장을 저해 또는 이러한 균주를 사멸시키는데 효과적인 농도에서 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제는 고체 표면 상에 집락을 형성하는 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아와 접촉하기 쉬운 표면에 적용될 수 있거나, 그 표면 상에 코팅될 수 있거나, 그 표면에 함침될 수 있거나 또는 다르게는 혼입될 수 있다. 이러한 표면은, 이식 가능한 의료 디바이스(예컨대, 중심 정맥 카테터(CVC), 이식 가능한 펌프, 인공 심장 판막 및 심장박동기); 심폐바이패스(CPB) 펌프(인공심폐장치); 투석 장비; 인공 호흡기; 호흡장치(산소 및 공기 공급기); 워터 파이프; 에어 덕트, 에어 필터, 워터 필터 및 배관설비를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 제조품 상에서 발견된다. 특정 조성물 및 특정 표면의 특성은 표면이 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제를 함유하도록 처리되는 바람직한 방법을 결정할 것이다.
본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제로 처리될 수 있는 표면을 가진 이식 가능한 의료 디바이스는, 중심 정맥 카테터(CVC), 이식 가능한 펌프, 인공 심장 판막 및 심장박동기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 의료 디바이스의 표면은 트랜스-번역 저해제 화합물의 특정 화학적 구조 및 디바이스가 구성되는 재료의 유형에 따라 좌우되는 방식으로 트랜스-번역 저해제로 코팅될 수 있다(문헌[Zilberman and Elsner, Journal of Controlled Release, 130: 202-215 (2008)]에 의해 검토됨). 대안적으로, 트랜스-번역 저해제는 하이드로겔 또는 중합체와 같은 재료에 함침될 수 있고, 이것은 이어서 의료 디바이스를 코팅하는데 사용될 것이다. 항균 디바이스 코팅을 생성하기 위하여 항균제와 조합하여 생분해성 플라스틱 수지, 예컨대, 폴리(D,L-락트산) 및 폴리(D,L-락트산):코글리콜라이드를 사용하는 것이 기술된 바 있다(Gollwitzer et al., J. Antimicrob Chemother., 51, 585-591 (2003)). 이러한 기술은 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제 화합물을 포함하는 항-트랜스-번역 코팅을 제조하는데 용이하게 적응될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 트랜스-번역 저해제는 또한 중심 정맥 카테터(CVC)와 사용하기 위한 "락 용액"(lock solution)(용액 또는 현탁액)에서 사용될 수 있다. 표준 의료 디바이스 락 요법에서, 의료 디바이스의 루멘(들)은 디바이스의 박테리아 오염을 방지하기 위하여 항균제(예컨대, 소독제, 항생제)를 포함하는 락 용액으로 채운다. 디바이스가 사용되지 않은 디스플레이의 루멘(들)에 락 용액을 도입하고 이어서 사용 직전에 방출시킨다. 본 발명에 따른 락 용액은 잠재적으로 오염된 박테리아에 의한 박테리아 트랜스-번역 형성을 저해하는데 충분한 농도에서 본 명세서에 기재된 트랜스-번역 저해제를 포함하는 용액 또는 현탁액이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 트랜스-번역 저해제를 포함하는 락 용액은 의료 디바이스에서 박테리아 오염 및 감염의 예방을 증대시키는 각종 다른 화합물 중 어느 하나를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 락 용액을 제조하는데 사용될 수 있는 이러한 추가의 화합물은 잠재적으로 오염시키는 박테리아의 1종 이상의 균주의 성장을 저해(또는 사멸)시키는데 유효한 농도의 1종 이상의 항균 성장제(예컨대, 시트레이트, EDTA, 항생제, 미생물 살생물제), 및 박테리아 성장의 저해 및 트랜스-번역의 방지 이외에 락 용액에 추가의 바람직한 특성을 제공하는 1종 이상의 부형제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 부형제는 디바이스가 사용 또는 이식될 경우 디바이스 루멘을 채우게 될 유체(예컨대, 혈액)와 유사한 락 용액의 밀도, 삼투압농도 또는 점도를 제공할 수 있다. 락 용액의 부형제는 또한 혈액 응고 및/또는 섬유포 피포(fibrin sheath)의 형성을 초래하는 카테터 루멘의 폐색을 방지할 수 있다.
표면에 적용되거나 또는 다르게는 트랜스-번역 형성을 저해 또는 예방하는 방법 또는 조성물에 사용되는 유효량의 트랜스-번역 저해제는 권한 있는 기관의 표준에 부합하거나 또는 이를 초과하도록 표면에 유효량의 항생제, 소독제(살생물제), 또는 앞서 기재된 트랜스-번역 저해제를 접근시키기 위한 방법과 친숙한 능숙한 전문가에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 미국 질병통제예방센터(조지아주 애틀란타 소재)에 의해 발행된 것들과 같은 혈관내 디바이스-관련 감염의 예방을 위한 지침(O'Grady et al., Am. J. Infect. Control, 30: 476-489 (2002); 살생물제 및 항생제 함침 카테터의 예(C. Potera, Science, 283: 1837, 1839 (1999)); 살생물제 및 항생제 함침 카테터에 의한 박테리아 시험감염에 대한 효율의 평가(Sampath et al., Infect. Control Hosp. Epidemiol., 22: 640-646 (2001)) 참조. 이러한 지침 및 절차는 특정 용도(예컨대, 표면, 디바이스, 조성물 또는 방법)에서 박테리아 트랜스-번역 형성을 저해 또는 예방하기 위하여, 본 명세서에 기재된 특히 트랜스-번역 저해제를 이용하는 양 및 조건을 평가하고 최적화시키는데 용이하게 적용된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
(a) 본 명세서에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 적어도 1종의 트랜스-번역 저해제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 다형체;
(b) 선택적으로, 항균 활성도를 갖는 것으로 알려진 적어도 1종의 추가의 제제; 및
(c) 박테리아 감염을 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 존재할 경우 화합물 (a) 및 (b)의 투여를 위한 설명서.
이러한 키트는 또한 다른 성분과 함께 패킹, 함께 제형화 및/또는 함께 전달되는 화합물 및/또는 제품을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 제조사, 약물 재판매업자, 의사, 컴파운딩 샵 또는 약사는 환자에게 전달하기 위한 본 발명의 화합물 및/또는 제품 및 다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
추가의 양상에 있어서, 키트는 복수의 투약 형태를 더 포함하며, 여기서 복수는 1회 이상의 용량을 포함하고, 각 용량은 항균 활성도를 갖는 것으로 알려진 트랜스-번역 저해제 화합물의 양을 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 키트는 복수의 투약 형태를 더 포함하며, 여기서 복수는 1회 이상의 용량을 포함하고, 각 용량은 항균 활성도를 갖는 것으로 알려진 화합물의 유효량을 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 유효량은 치료적 유효량이다. 더욱 추가의 양상에 있어서, 유효량은 예방적 유효량이다.
실시예
이하의 실시예는 본 개시된 주제의 모드를 예시하기 위하여 포함되었다. 본 개시내용 및 당업자의 일반적인 수준을 감안하여, 당업자라면 이하의 실시예가 본 발명을 예시하도록 의도되고 본 출원에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하도록 의도된 것이 아님을 이해할 것이다.
실시예 1. 선택 트랜스-번역 저해제의 특성규명 데이터.
신규한 화합물은 전기분무 이온화 전략을 이용해서 m/z(전형적으로 M+1)를 갖는 LCMS 및 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼에 의해 특성규명되었다. 표 1(하기)은 선택 실시예에 대한 대표적인 데이터를 기술한다. 주석: 이 데이터는 기본 구조를 기술할 필요가 있는 신호를 나타내고, 양성자 NMR 스펙트럼에서 모든 양성자 또는 커플링 상호작용에 대해 완전한 데이터 또는 질량 분량분석 실험에서의 모든 질량 신호를 반드시 나타내는 것은 아니다.
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실시예 2. 트랜스- 번역 저해제 특성을 평가하기 위한 검정법
많은 유사체가 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성되었고, 이들의 트랜스-번역 저해 특성이 이하의 검정법에 따라서 평가되었다.
i. 대량 신속처리 루시페라제-trpAT-기반 리포터 검정법
리포터는 정지 코돈 전에 삽입된 강력한 전사 종결자를 가진 유전자 암호화 루시페라제를 함유하므로, 그 전자는 논스톱 mRNA를 초래한다. 이 리포터를 함유하는 이. 콜라이 세포는 트랜스-번역을 저해하는 화합물을 식별하기 위하여 대량 신속처리 포맷에서 스크리닝되었다. 저해제가 존재하지 않는 경우, 논스톱 mRNA의 번역은 트랜스-번역 후에 루시페라제의 단백질분해를 초래하고 세포는 발광성을 생성하지 않는다. 정반대로, 활성 루시페라제는 트랜스-번역 저해제가 존재할 경우 생성되어, 발광성을 초래한다(도 2 참조).
ii. 시험관내 항균 활성도(MIC)
유사체의 항균 활성도를 평가하기 위하여, 각종 박테리아 균주(표 2에 열거된 균주)의 패널에 대한 이들의 저해 농도(MIC)가 결정되었다. MIC는 CLSI 지침(M7-A9)(CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard M07-A10. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute (2015))에 기재된 바와 같이 브로쓰 미량희석 방법을 사용해서 결정되었다. 가장 강력한 유사체에 대한 MIC는 인간 혈청 상태를 가장 근사하게 모방하고 강한 단백질 결합을 가진 화합물을 식별하기 위하여 10% 우태아 혈청의 존재 하에 수행된다. MIC ≤ 100μM을 나타내는 화합물이 활성인 것으로 간주되고, 혈청의 존재 하에 MIC ≤ 5μM 및 16-배 미만의 증가를 나타내는 것이 바람직하다.
iii. 포유류 세포의 세포독성
강력한 항균 활성도를 가진 유사체의 선택성은 포유류 세포주에 대해서 세포독성을 측정함으로써 평가되었다. HeLa(ATCC 수탁 번호 CCL-2) 및 Vero(ATCC 수탁 번호 CCL-81) 세포주에 대한 각 저해제 화합물에 대한 반치최대 세포독성 농도(CC50)는 문헌[Marshall et al., Growth Regul., 5(2): 69-84 (1995)]에서 앞서 기재된 바와 같이 결정된다. 높은 수준의 선택성(CC50/MIC ≥ 10)을 나타내는 유사체가 바람직하다.
iv. 논-스톱 리보솜 구제 검정법
강력한 항균 활성도를 가진 유사체가 논-스톱 리보솜 구제를 저해하는 것을 검증하기 위하여, 저해제가 이. 콜라이의 유출-결핍 균주에서 작제된 세포-기반 논-스톱 리보솜 구제 리포터 검정법에 대해서 시험되었다. 신호의 이득 검정법(gain-of-signal assay)은, 신호의 용량-의존적 증가가 리포터의 반치 최대 유도(EC50)를 생성하는 화합물 농도를 계산하는데 사용된 것을 제외하고, 문헌[Ramadoss et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,110(25): 10282-7 (2013)]에서 앞서 기재된 바와 같이 본질적으로 수행될 수 있다. MIC 이하의 EC50 값을 가진 화합물은 논-스톱 리보솜 구제의 저해제인 것으로 간주된다.
v. 마우스/인간 간 마이크로솜 안정성
간에서의 유사체의 초회 통과 대사에 대한 잠재성을 조사하기 위하여, 마우스 간 마이크로솜 제제(XenoTech)의 존재 하에 유사체의 안정성이 측정되었다. NADPH의 존재 하의 화합물의 안정성은 문헌[Kuhnz et al., Drug Metab. Dispos., 26(11): 1120-7 (1998)]의 방법을 이용해서 측정되었다. 마우스 마이크로솜 제제의 존재 하에 안정적인 유사체(37℃에서 0.5시간 후에 남아 있는 30% 초과의 모 제제)는 항생제로서 잠재적인 사용을 위하여 적합하게 안정적인 것으로 간주된다.
vi. 마우스 혈청 결합
쥣과 혈장에서 예측된 유리 약물의 양을 결정하기 위하여, 혈청 결합이 평형 투석을 이용해서 마우스에 대해서 결정되었다(Banker et al., J. Pharm. Sci., 92:967 (2003)). 혈청 결합 < 99%를 나타내는 유사체는 사용을 위하여 우선적인 것으로 간주된다.
vii. 마우스 혈청 안정성
순환 동안 대사에 대한 잠재성을 결정하기 위하여, 마우스 혈청의 존재에서 유사체의 안정성이 측정되었다. 유사체는 5μM 및 37℃에서 4시간 동안 배양되었고, 분석적 LCMS에 의해 검정되고 내부 표준과 비교하여 나머지 재료의 백분율을 결정하였다. 마우스 혈청의 존재에서 안정적인 화합물(4시간 후 남아 있는 70% 초과의 모 재료)은 항생제로서 잠재적인 사용을 위하여 적절하게 안정적인 것으로 간주된다.
viii. 용해도
유사체의 최대 수성 용해도는 공개된 방법, 예컨대, 문헌[Bevan et al., Anal. Chem., 72(8): 1781-1787 (2000)]을 이용해서 비탁법에 의해 결정되었고, 특히 효과적인 화합물은 LC/MS를 이용해서 확인되었다(Lee et al., Antimicrob. Agents Chemother., 35(12): 2505-2508 (1991)). 50μM 초과에서 수중 가용성인 유사체는 가용성인 것으로 간주된다.
ix. CYP450 저해
시험관내 사이토크롬 P450(CYP450) 효소의 저해가 생체내 잠재적인 약물 상호작용을 예측하므로, CYP450 저해는 주된 CYP450들, 즉, CYP3A4 및 CYP2D6에 대해서 상업적으로 입수 가능한 인간 사이토크롬 P450 키트(BD Gentest Corp., 매사추세츠주 워번 소재)를 이용해서 측정되었다. 이 검정법은 제조사의 지시에 따라서 수행되었다. CYP3A4 및 2D6의 최소 저해(10μM에서 30%)를 나타내는 화합물이 바람직하다.
x. Caco-2 투과성
경구 생체이용률에 대한 잠재성을 평가하기 위하여, Caco-2 장상피세포의 단층을 투과하는 저해 화합물의 양방향성 능력은 문헌[Gres et al., Pharm. Res., 15(5): 726-733 (1998)]에 의해 기재된 바와 같이 결정되었다. Caco-2 투과성 값(Papp) > 5×10-6 cm/초를 나타내는 화합물은 잠재적으로 경구적으로 생체 이용 가능한 것으로 여겨진다.
xi. MIC 90 결정
광범위 스펙트럼의 박테리아 임상 단리체에 대해서 우선화된 유사체의 항균 활성도를 평가하기 위하여, 선택 개수의 가장 바람직한 화합물에 대한 MIC90값이 분석되었다. MIC90은 시험된 단리체의 90%에 대한 MIC를 나타낸다. MIC90은 만연한 항생제-내성 및 -감수성 표현형을 대표하는 20가지의 최근의 임상적으로 중요한 단리체로서 사용하여 결정되었다. 이들 검정법은 필요에 따라서 Micromyx, LLC(미시간주 캘러머주 소재)에 의해 수행되었다. MIC90 ≤ 5 ㎍/㎖를 나타내는 화합물이 바람직하다.
xii. 단일 용량 PK(IV 및 PO)
쥣과 PK 연구는 MTD 미만으로 떨어지는 용량에서 IV 및 PO에 의해 적합한 비히클과 함께 각 트랜스-번역 저해제 화합물을 투여함으로써 수행하였다. 혈액은 6개의 상이한 시간 간격(5분, 0.5, 1, 4, 8 및 24시간)에서 (혈장 농도 결정을 위하여) 꼬리 정맥 또는 망막 채혈을 통해서 수집하였다. 각 시점에 대한 3개의 개별 혈장 샘플을 분석하여 표준 절차를 이용해서 흡수율 및 정도, 피크 혈장 농도 시간, 피크 혈장 농도(Cmax), 말단 혈장 반감기(t½), 곡선하면적(AUC), 용적 분포 및 청소율을 추정하였다. 예컨대, 문헌[Gibaldi et al., J. Pharm. Sci., 61(6): 952-954 (1972); Gibaldi et al., J. Clin. Pharmacol. And New Drugs, 12(5): 201-204 (1972); Tam et al., Clin. Microbiol. Infect., 13(4): 413-418 (2007)] 참조. 화합물 수준은 LC/MS-MS 정량화에 의해 수행된 추출에 의해 결정되었다.
xiii. 쥣과 효능 - 넓적다리 모델; 단일 용량 연구
초기의 효능 연구는 쥣과 넓적다리 모델에 대한 경구 효능을 조사하였다. 이들 연구는 MRSA의 임상 단리체인 도전 균주 BAA1717(TCH1516; USA300)을 사용하였다. 각 연구는 미처리 대조군과 반코마이신 처리된 대조군 둘 다(3개의 실험 군을 나타냄)를 이용해서 수행되었다. 기재된 실험에서, 16 CD-1(ICR) 마우스(4개의 실험군; n = 4마리 마우스/군)를 5일 동안 순응시키고, 사이클로포스파마이드(IP, 제-4일에 150 ㎎/㎏ 및 제-1일에 100 ㎎/㎏)로 호중구감소성을 부여하였고, 우측 넓적다리에서 0.100㎖의 박테리아 현탁액(5.0×105 CFU)의 주사로 T = 0에서 감염시켰다. 시험 제제는 감염 후 2시간에 투여하였다. 부가적으로 이 시점에서, 하나의 미처리 대조군을 안락사시키고(CO2 흡입), 수거하였다. 감염후 26시간에, 모든 처리군과 제2 미처리 대조군을 안락사시키고(CO2 흡입), 수거하였다. 안락사 후에, 각 동물의 우측 넓적다리를 칭량하고, 균질화하고, 평판배양하고, 계산된 CFU/그람을 제공하기 위하여 CFU를 결정하였다.
xiv. 쥣과 효능 - 질 임균 감염; 단일 용량 연구
2개의 개별적인 효능 연구는 질 임균 감염의 쥣과 모델에 대한 경구 효능을 조사하였다. 이들 연구는 문헌[Ohnishi et. al. Antimicrob. Agents Chemother., 55(7): 3538 (2011)]에 기재된 고도로 약물-내성 Ng 임상 단리체인 균주 H041을 이용하였다. 각 연구는 미처리 및 젠타마이신(48 ㎎/㎏ IP, QD 5일) 대조군(2개의 실험군을 나타냄) 둘 다를 이용해서 수행되었다. 2개의 실험의 각각에서, 시험 제제는 단일 경구 투약량을 통해서 3.3 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏에서 경구 투약량으로서 부여된 MBX-4132였다. 실험 전 2일에, 암컷 BALB/c 마우스는 앞서 기재된 바와 같이 Ng에 대한 이들의 감수성을 증가시키기 위하여 17 β-에스타라다이올 및 항생제로 처리하였다(Jerse et. al., Frontiers Microbial., 2: 107 (2011)).
제0일에, 마우스는 PBS에 현탁된 20㎕의 균주 H041(STMR)로 질 접종하고; 현탁액은 5×105 CFU/㎖(감염 용량 80; ID80)로 조절되었다. H041(STMR)에 대해서, ID80은 104 CFU/마우스이다. 질 면봉은 치료 전 감염을 확인하기 위하여 질 접종 후 제1일 및 제2일에 Ng에 대해서 정량적으로 배양하였다. 면봉 샘플의 일부분은 또한 공생적 식물군을 모니터링하기 위하여 HIA 한천 상에 접촉시켰다. 시험 및 대조군 항생제는 제2일 배양액이 수집된 후 그리고 연속 4일 초과 동안 박테리아 접종 후 제2일에 투여되었다. 시험 조건(10 ㎎/㎏ 또는 3.3 ㎎/㎏에서의 MBX-4132) 및 비히클 대조군은 제2일에 단일 시간 경구(PO) 투여되었다. 양성 대조군인 젠타마이신(GEN)은 제2일에 시작하여 5일 동안 1일 1회(QD) 복강내(IP) 주사를 통해서 투여되었다. 질 면봉은 치료 후 연속 8일 동안 엔. 고노로이애에 대해서 정량적으로 배양시켰다. 질 재료는, 멸균 PBS에 면봉을 적시고, 면봉을 질 내로 서서히 삽입하고, 1㎖의 GC 브로쓰(Broth)에 면봉을 현탁시킴으로써 얻었다. 브로쓰 현탁액을 희석시키고, 희석된 샘플과 미희석 샘플을 Autoplater 자동화 평판배양 시스템(Spiral Biotech)을 이용해서 GC-VCNTS 한천 상에서 배양하였다. 회수된 살아있는 박테리아의 수는 Spiral Biotech Q-Counter 소프트웨어를 사용해서 결정되었다. 연구 종점(접종후 +10일)에서, 마우스는 CO2 질식에 의해 안락사키고, 최종 질 면봉을 얻었다. 엔. 고노로이애에 대한 검출 한계는 20 CFU/㎖였다.
xv. 대식세포의 세포내 감염 후 MRSA에 대한 효능의 결정
리드 화합물이 세포내 MRSA에 대한 효능을 유지하는지를 결정하기 위하여, 화합물은 문헌[Eissa et al., Eur. J. Med. Chem., 130: 73-85 (2017)]에 기재된 바와 같은 세포내 대식세포 감염에 대해서 조사될 수 있다. 이 검정을 수행하기 위하여, 배양된 쥣과 대식세포(J774)를 노출시켜 대략 100:1의 감염 다중도에서 MRSA의 임상적 단리체인 균주 BAA1717(TCH1516; USA300)를 시험감염시킨다. 감염후 1시간에, 세포를 젠타마이신(50 ㎍/㎖)으로 세척하여 세포외 MRSA를 감염시키는데, 이 시점에서 시험 화합물은 4배 MIC로 투여된다. 4시간, 8시간 및 24시간에, 세포를 젠타마이신(50 ㎍/㎖)으로 처리하고, 헹구고 용해시킨다(트라이톤-X 100). 이어서, 용해물 중 살아있는 세포내 박테리아를 표준 연속 희석 및 평판 배양 방법에 의해 정량화한다. 각 검정은 3회 수행되고 통계학적 비교는 활성도를 확립하는데 사용된다. 반코마이신(P값 ≤ 0.05)과 비교해서 유의하게 개선된 성과를 나타내는 화합물이 바람직하다.
실시예 3. 선택 트랜스- 번역 저해 화합물의 항균 활성도
다수의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 이. 콜라이 tolC 검정법에서 그람-양성 박테리아종과 그람-음성 박테리아종 둘 다의 광범위 스펙트럼에 대한 이들의 역가의 분석에 대해서 선택되었다. 그 결과는 이하의 표 2에 제시된다.
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
표 2 내의 데이터는, 상기 화학식 I 및 화학식 II로 표시된 다수의 화합물이 엔. 고노로이애를 포함하는 광범위 스펙트럼의 다른 그람-양성 및 그람-음성 병원균(MIC의 범위는 0.08 내지 1.21임)뿐만 아니라 다양한 균주의 MRSA(MIC의 범위는 0.28 내지 3.07임)에 대한 강력한 저해 활성도를 나타내는 것을 입증한다.
네이세리아 고노로이애 및 다른 그람-음성 병원균에 대한 관찰된 활성도는 이것이 반드시 보편적 문제는 아닌 것을 시사하지만, 이들 화합물은 이. 콜라이(E. coli)의 유출 능통 및 결핍(ΔtolC) 균주에 대한 이들의 차등 활성도에 기초하여 소정의 병원균이 유출되어야 할 것처럼 보인다.
실시예 4. 선택 트랜스- 번역 저해제 화합물의 역가
검정은 많은 트랜스-번역 저해제 화합물에 대해서 위에서 기재된 바와 같이 수행되었다. 그 결과는 표 3에 나타낸다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 4. MBX-4132 선택성/독성 분석. (유로핀스/팬랩스 히트(Eurofins/Panlabs Hit) 프로파일 패널)
검정은 많은 트랜스-번역 저해제 화합물에 대해서 위에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 그 결과는 표 4에 나타낸다.
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 5. 선택 화합물의 선택성/독성 분석. (유로핀스/팬랩스 히트 프로파일 패널)
선택성/독성 시험은 10μM에서 유로핀스/팬랩스 히트 프로파일 패널에서의 36개 포유류 수용체에 대한 예시적인 화합물로서 4종의 화합물, 즉, 2종의 유레이도아미노옥사다이아졸(MBX-4132 및 MBX-4347)과 2종의 아미도옥사다이아졸(MBX-4292 및 MBX-4237)을 이용해서 수행하였다(표 5).
Figure pct00094
Figure pct00095
이들 화합물 중 2종인 MBX-4347 및 MBX-4237의 시험으로부터, 10μM에서 유로핀스/팬랩스 히트 프로파일 패널에서의 36개 포유류 수용체에 대한 선택성/독성에 대해서, 두 시리즈의 아미노옥사다이아졸 화합물은 표 4에 기재된 잠재적인 오프-타깃 수용체에 대해 본질적인 약점(10mM에서 50% 미만의 저해로서 정의됨)을 지니지 않는 것을 드러내었다. 부가적으로, MBX-4132의 2가지 내약성 연구는 연장된 관찰(다회용량 후 10일 및 단일 용량 후 24시간) 후 비히클 대조군과는 별개의 효과를 나타내지 않았고; 이들 두 연구는 7일 투약(25 ㎎/㎏에서, SC, BID) 및 상승된 단일 용량 연구(100 ㎎/㎏에서, PO)(데이터 미제시)에서 조사된 MBX-4132의 다회용량 내약성 연구를 포함하였다.
실시예 6. MBX-4132 마우스 PK
MBX-4132는 독성에 대한 잠재성 및 생체내 노출을 특성하기 위하여 시험되었다. KKL-35의 예비 PK 연구는, 이의 불량한 마이크로솜 안정성과 일관되게, 마우스에서 극히 불량한 생체이용률(6시간에 마우스 혈청에서 검출 불가능)을 지녔다. 이와 대조적으로, MBX-4132의 PK 연구는 우수한 생체이용률(75% 초과, 경구 투약으로부터 입수 가능), 곡선하면적(AUC), 반감기 및 용적 분포를 나타내었다. 도 3 참조.
실시예 7. MBX-4132 생체내 효능 대 MRSA
MBX-4132의 PK, 독성학 데이터, 내약성 및 시험관내 효능에 기초하여, Neosome®에 의해 시행되는 MRSA USA300 균주 BA-1717에 대한 파일럿 생체내 연구(n = 4)가 선택되었다. MBX-4132는 PO 감염(25 ㎎/㎏) 후 2시간에 한 번 투여되었고, 수거 및 CFU 계수가 투약 후 24시간 수행되었다. MBX-4132로 처리되지 않은 마우스는 단일 경구 용량 후 2 초과의 대수 강하(CFU/g 단위로)를 보였으며, 이는 이 모델에서의 효능을 명료하게 입증한다(P = 0.03; 제시터 제시됨). 도 4 참조.
실시예 8. MBX-4132 시험관내 효능 대 네이세리아 고노로이애
MBX-4132의 예비 MRSA 효능, PK, 독성학 데이터, 내약성 및 시험관내 효능에 기초하여, 유니폼드 서비시스 유니버시티(Uniformed Services University)(매릴랜드주 베서스다 소재)에서 시행한 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrheae) 균주 H041(STMR)에 대한 생체내 연구(n = 10/군)에서 반복된 용량 범위에 대해서 선택되었다. MBX-4132는 PO 감염 후 2일에 1회 투여하고(10 ㎎/㎏), 동물은 그 후 8일 동안 계속해서 감염에 대해서 모니터링하였다. 2개의 독립된 실험으로부터의 조합된 데이터에서, 10 ㎎/㎏의 MBX-4132로 처리된 80%의 마우스가 처리 6일 이내에 감염이 완전히 제거되었는데, 이는 이 모델에서 재현 가능한 효능을 분명하게 입증하고 있다. 또한, 낮은 용량(3.3 ㎎/㎏)의 MBX-4132로 처리된 마우스는, 더 낮은 60% 청소율을 입증하였으며, 이는 이 모델의 감염에서 이 화합물에 대한 용량 반응을 입증하고 있다. 이 결과는 도 5에 도시되어 있다.
위에서 기재된 아미노옥사다이아졸 트랜스-번역 저해제 화합물의 추가의 실시형태는 위에서 제공된 상세한 설명 및 실시예에 따라서 용이하게 제조될 수 있다. 위에서 인용된 간행물 및 문헌은 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 박테리아 트랜스-번역 저해제 화합물(bacterial trans-translation inhibitor compound) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00096

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 말단 지방족 사슬 탄소 상에 지방족 사슬탄소당 1 내지 2개의 치환체 또는 최대 3개의 치환체를 포함하는 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체를 포함하는 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(상기 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 선택적으로 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 상기 고리 원자는 탄소이고, 단 (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 선택적으로 보유할 수 있고, 각각 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
    R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖되, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 및/또는 탄소, 질소, 산소, 황 및/또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 6개의 중원자(heavy atom), 및 임의의 수의 수소 원자로 구성된 1 내지 2개의 치환체를 보유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클로알킬/스피로사이클로헤테로알킬 고리를 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있고, 상기 치환체는 또한 상기 고리를 가로질러 선택적으로 연결되어 탄소 원자 부착을 통해서 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브리지를 형성할 수 있다.
  2. 하기 화학식 II의 구조를 갖는 박테리아 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00097

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
    X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
    R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110
    .
  4. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115
    .
  5. 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 I의 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00116

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 5, 6-, 7-, 또는 8-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 알콕시카보닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
    R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 0 내지 3의 불포화도를 갖고 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 최대 4개의 치환체를 보유하고, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 및/또는 탄소, 질소, 산소, 황 및/또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 6개의 중원자, 및 임의의 수의 수소 원자로 구성된 1 내지 2개의 치환체를 보유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클로알킬/스피로사이클로헤테로알킬 고리를 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있고, 상기 치환체는 또한 상기 고리를 가로질러 선택적으로 연결되어 탄소 원자 부착을 통해서 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브리지를 형성할 수 있다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 트랜스-번역 저해제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129
    .
  7. 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 II의 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00130

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
    X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
    R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 트랜스-번역 저해제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135
    .
  9. 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 적어도 1종의 제3항 또는 제4항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 포유동물에서 트랜스-번역-매개 박테리아 성장을 저해하는 방법으로서, 적어도 1종의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 엔. 고노로이애(N. gonorrhoeae), 에스. 플렉스네리(S. flexneri), 에이치. 인플루엔자(H. influenzae), 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 엔테리카(S. enterica), 와이, 페스티스(Y. pestis), 에프. 툴라렌시스(F. tularensis) 및 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae)로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 따른 적어도 1종의 트랜스-번역 저해제 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 고체 표면 상에서 박테리아 세포의 성장을 저해하는 방법으로서, 상기 표면을 제1항 또는 제2항에 따른 적어도 1종의 트랜스-번역 저해제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 박테리아 세포의 성장을 저해하는 방법.
  14. 고체 표면을 살균하는 방법으로서, 상기 표면을 제1항 또는 제2항에 따른 적어도 1종의 트랜스-번역 저해제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 고체 표면은 이식 가능한 의료 디바이스, 중심 정맥 카테터(central venous catheter: CVC), 이식 가능한 펌프, 인공 심장 판막, 심장박동기, 심폐바이패스(cardio-pulmonary bypass: CPB) 펌프, 인공심폐장치(heart-lung machines), 투석 장비, 인공 호흡기, 호흡장치, 워터 파이프(water pipe), 에어 덕트(air duct), 에어 필터, 워터 필터 및 배관설비(plumbing fixture)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 박테리아 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00136

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(상기 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에 있는 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에 있는 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체ㄹ르 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
    R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 적어도 1개 내지 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖고, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시 및/또는 알콕시카보닐을 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있다.
  17. 제16항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 트랜스-번역 저해제 화합물:
    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141
    .
  18. 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 박테리아 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00142

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
    X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-이고, 식 중, R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
    R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 트랜스-번역 저해제 화합물:
    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146
    .
  20. 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 하기 화학식 Ia의 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure pct00147

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리기; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리기; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 고리 원자는 탄소이고, 단 (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에 있는 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에 있는 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 보유할 수 있고, 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐, 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 알콕시카보닐, 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,
    R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 적어도 1개 내지 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖되, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시 및/또는 알콕시카보닐을 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 트랜스-번역 저해제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152
    .
  22. 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 하기 화학식 IIa의 트랜스-번역 저해제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure pct00153

    식 중,
    R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴(1 내지 4개의 치환체 보유), 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(지방족 사슬 탄소당 1 내지 2개의 치환체, 또는 말단 지방족 사슬 탄소 상에 최대 3개의 치환체)를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체(고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체)를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 구성원과 탄소 원자로 구성되고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 고리 원자의 치환된 복소환식 고리(복소환식 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;
    R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;
    Ar은 카복스아마이드 모이어티에 대해서 6-원 고리의 C3 또는 C4에 X-R3을 보유하거나 또는 카복스아마이드 모이어티에 대해서 5-원 고리의 C3에 X-R3을 보유하는 5- 또는 6- 원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, Ar은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 최대 3개의 추가의 치환체를 보유할 수 있고;
    X는 산소, 질소, 황 또는 탄소이되, X가 탄소인 경우, X는 화학식 -CHR-이고, 식 중, R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이고; X가 질소인 경우, X는 화학식 -NR-을 갖고, 식 중 R은 수소, C4-C8 알킬, C4-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐이며; 그리고 X가 황인 경우, X는 화학식 -S-, -SO-, -SO2- 또는 -SNR-을 갖고, 식 중 R은 수소 또는 선형, 환식 또는 분지쇄 지방족 기이고; 그리고
    R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 분지쇄 지방족 기; 4 내지 8개의 탄소 원자의 사이클로알킬기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 (X 모이어티 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는, 고리 탄소 원자, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 통해서 X에 연결된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나; 또는 Ar이 헤테로아릴 고리인 경우, R3은 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수도 있거나; 또는 X가 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 X가 탄소 또는 질소인 경우, R3은 또한 비치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리이거나, 또는 X와 R3은 1 내지 4개의 탄소 치환체 및/또는 (Ar 모이어티 이외에) 1 내지 2개의 질소 치환체를 보유하는 비-방향족, 치환된 4- 내지 8-원 복소환식 고리를 함께 형성할 수 있되, 상기 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 옥소(O=), 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐기 및/또는 추가의 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 트랜스-번역 저해제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157
    .
  24. 포유류 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제21항 또는 제23항에 따른 적어도 1종의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 포유동물에서 트랜스-번역-매개 박테리아 성장을 저해하는 방법으로서, 제16항 또는 제18항에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 엠. 투베르쿨로시스, 엔. 고노로이애, 에스. 플렉스네리, 에이치. 인플루엔자, 에스. 아우레우스, 에스. 엔테리카, 와이, 페스티스, 에프. 툴라렌시스 및 에스. 뉴모니애로부터 선택되는, 방법.
  27. 제16항 또는 제18항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 고체 표면 상에서 박테리아 세포의 성장을 저해하는 방법으로서, 상기 표면을 제16항 또는 제18항에 따른 적어도 1종의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 고체 표면을 살균하는 방법으로서, 상기 표면을 제16항 또는 제18항에 따른 적어도 1종의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 고체 표면은 이식 가능한 의료 디바이스, 중심 정맥 카테터(CVC), 이식 가능한 펌프, 인공 심장 판막, 심장박동기, 심폐바이패스(CPB) 펌프, 인공심폐장치, 투석 장비, 인공 호흡기, 호흡장치, 워터 파이프, 에어 덕트, 에어 필터, 워터 필터 및 배관설비로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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