JP2002515498A - ５−デメトキシフマジロール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

５−デメトキシフマジロール誘導体及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は下記の化学式１で表される新規の化合物又は薬剤学的に許容可能なその塩、その製造方法及び有効成分としてこれを含む医薬組成物に関する。化学式１の化合物は優れた血管新生阻害活性剤として使用することができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は優れた血管新生阻害活性を示す新規の5−デメトキシフマジロール誘導
体又は薬剤学的に許容可能なその塩、その製造方法及び有効成分としてこれを含
む医薬組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】
血管新生(angiogenesis)は新しい毛細血管が生成される現象であるが、正常な生
理作用の一つであるだけでなく、多様な疾病から生じる病的な作用の一つでもあ
る。血管新生は固形癌の成長と転移、リューマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、乾
癬等と深い関係がある[Billington, D. C. Drug Design and Discovery, (1991)
, 8, 3.]。ハーバード医大のジューダ フォークマン(Judah Folkman)は、1971年
に血管新生を阻害することにより固形癌を治療できるという新しい概念を示唆し
た[J. Folkman, New Engl. Med., (1971), 185, 1182]。
【０００３】 近年、血管新生の調節による疾病治療剤の臨床的重要性が強調され、血管新生に
対する多様な研究がなされている。特に、血管新生阻害剤を利用した抗癌剤臨床
研究結果によると、副作用及び多剤耐性といった一般の抗癌剤によって起きる問
題点がほとんどないものと期待されている。即ち、血管新生阻害剤は腫瘍細胞に
直接作用するのではなく、生体の内皮細胞に作用し、そのために耐性問題がおそ
らく生じることがなく、これまで臨床的に使用されてきた通常の抗癌剤との併用
療法による相乗的抗癌作用が期待されている。
【０００４】 今まで血管新生を阻害するフマジリン系化合物等は多く報告されている。例えば
、土壌試料から分離されたアスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus fumig
atus)を培養することにより、血管新生阻害作用を有するフマジリンが生産され
ることが知られている[Eble, T. E., Hanson, F. R. Antibiotics & chemothera
phy, 1, 54 (1951), Eble, T. E., Hanson, F. R. J. Bact., 58, 527 (1949)]
[Ingber, G., Fujita, T., Kishimoto, S., Sudo, K., Kanmaru, T., Bre, H.,
Folkman, J., Nature 248, 555 (1990)]。
【０００５】 この他にも、ヨーロッパ特許EP-A-354787、ヨーロッパ特許EP-A-357061、日本特
許JP-A01-233275、ヨーロッパ特許EP-A-415294等が開示されており、6−アミノ
−6−デオキシフマジロール[Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 575]、6−アシ
ル、6−O−スルホニル、6−O−アルキル及び 6−O−(N−置換カルバモイル)フマ
ジロール[Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 96]等が血管新生阻害作用を有する
ものと報告されている。 しかしながら、より毒性が少なくより優れた効果を有する血管新生阻害剤の持続
的な開発が求められている。
【０００６】
【発明の開示】
本発明者等は、前記問題点等を解決するため鋭意研究した結果、5−デメトキシ
フマジロールから誘導される新規5−デメトキシフマジロール誘導体を開発し、
本発明を完成した。 本発明の目的は化学式１で表される5−デメトキシフマジロール誘導体を提供す
ることにある。 本発明の他の目的は化学式１で表される5−デメトキシフマジロール誘導体の製
造方法を提供することにある。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は下記化学式１で表される5−デメトキシフマジロール誘導体又は薬剤学
的に許容可能なその塩に関する：
【０００８】
【化９】 [式中、Xはヒドロキシ、Yはハロゲン又は
【化１０】 (R1及びR2は各々独立に水素、又は置換若しくは非置換の低級アルコールを表し
、Z-はカウンターイオンを表すが、但し、R1及びR2は同時に水素を表すことはな
い)であり、X及びYは結合してオキシラン環を形成してもよく、 -A-は
【化１１】 (式中、R3は置換若しくは非置換の低級アルキル若しくはアルカノイル；置換若
しくは非置換のアリール若しくはアリールアルキル；又はアリールアルカノイル
である)を表す]。
【０００９】 化学式１の化合物中好ましいものは、式中、Xはヒドロキシ、Yはハロゲン若しく
は
【化１２】 (式中、R1及びR2は各々独立に水素又は低級アルキルを表し、Z-はカウンターイ
オンを表すが、但し、R1及びR2は同時に水素を表すことはない)であるか、又はX
及びYは結合してオキシラン環を形成してもよく、 -A-は
【化１３】 (式中、R3は置換又は非置換の低級アルキル又はアルカノイル；置換又は非置換
のアリール又はアリールアルキルである)を表す、前記化学式１の化合物又は薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００１０】 化学式１の化合物中、より好ましいものは、5−デメトキシ−6−オキソ−6−デ
オキシフマジロール、5−デメトキシフマジロール、3−クロロメチル−5−デメ
トキシ−3−ヒドロキシ−6−オキソ−6−デオキシフマジロール、5−デメトキシ
−6−0−シンナモイルフマジロール、5−デメトキシ−6−0−(3,4,5−トリメト
キシ)シンナモイルフマジロール、5−デメトキシ−6−0−（4−クロロシンナモ
イル）フマジロール、4−0−クロロアセチルカルバモイル−1−クロロメチル−1
−シクロヘキサノール、5−デメトキシ−6−0−[3−(4−メトキシフェニル)プロ
ピオニル]フマジノール、0−ベンジルオキシカルボニル−5−デメトキシフマジ
ロール、6−アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジロール、6−(4−メトキ
シシンナモイル)アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジロール、6−(4−ジ
メチルアミノシンナモイル)アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジロール
、6−[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニル]アミノ−6−デオキシ−5−デメ
トキシフマジロール、2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1
−メチルチオメチル−1,4−シクロヘキサンジオール、4−0−(クロロアセチルカ
ルバモイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチル
チオメチル−1−シクロヘキサノール、4−0−(クロロアセチルカルバモイル)−2
−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオメ
チル−1−シクロヘキサノールヨード、2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−
ヘキセニル)−1−メチルチオメチル−4−オキソ−1−シクロヘキサノール、及び 2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオ
メチル−4−オキソ−1−シクロヘキサノールヨードである。
【００１１】 化学式１の化合物は多様な方法で製造することができるが、代表的にはカルバモ
イル反応、アシル化反応及びカーボネイト化反応等を例に挙げることができる。
これらの方法を以下の反応式を用いて説明する：
【００１２】 （１）アシル化反応 反応式１
【化１４】 [式中、R3及びYは前記にて定義したものと同じである]。
【００１３】 反応式１に示したアシル化反応では、出発物質である化学式２の化合物を反応性
の高いカルボン酸誘導体と塩基存在下に反応させて化学式３の化合物を得て、こ
れをオキシラン環開裂反応させて化学式４の化合物を得る。或いは、最初に化学
式２の化合物をオキシラン環開裂反応させて化学式５の化合物を得て、次いでこ
れを反応性の高いカルボン酸誘導体と反応させて化学式４の化合物を得る。
【００１４】 または、化学式２の化合物をピリジン及びクロムオキサイド(CrO3)を利用した酸
化反応にかけて化学式６の化合物を得て、次いでこれを酢酸アンモニウム及びソ
ジウムシアノボロハイドライドを用いた還元的アミン化反応にかけて化学式７の
化合物を得る。化学式７の化合物を反応性の高いカルボン酸誘導体と反応させて
化学式８の化合物を得て、次いでこれをオキシラン環開裂反応にかけて化学式９
の化合物を得る。 化学式２の化合物のヒドロキシ基を酸化させて化学式６の化合物を得ることもで
き、次いでこれをオキシラン環開裂反応にかけて化学式16の化合物を得る。
【００１５】 前記アシル化反応に使用してもよいカルボン酸誘導体としては、酸無水物、混合
酸無水物、酸塩化物、酸ｐ−トルエンスルホン酸無水物及び酸メシル酸無水物が
挙げられる。前記カルボン酸誘導体は化学式２の化合物の１〜10当量、好ましく
は１〜３当量の量で使用してもよい。
【００１６】 前記アシル化反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミン又は水素化
ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属を１〜10当量、好ましくは
１〜３当量の量で使用してもよい。
【００１７】 前記アシル化反応に使用する溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、ベンゼン又はトルエンを使用してもよい。これらの溶媒の中で、
ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
及びベンゼンが好ましい。 アシル化反応の反応温度は-80〜100℃、好ましくは０〜50℃である。
【００１８】 前記オキシラン環開裂反応は反応体を、１〜３当量の酸と、酸触媒存在下で塩と
、又は塩基存在下でチオールと反応させることによい行うことができる。 前記オキシラン環開裂反応に１〜３当量の量で使用する酸としては、塩酸、臭素
酸又はヨウ素酸が好ましい。 前記オキシラン環開裂反応の触媒としては、酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、燐酸又は硝酸を使用してもよいが、酢酸又は塩酸が好ましい。
【００１９】 前記オキシラン環開裂反応に使用される塩としては、臭化リチウム、塩化リチウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化リチウムを使用してもよい。これらの塩の
中で、塩化リチウム、臭化リチウム及びヨウ化リチウムが好ましい。 前記オキシラン環開裂反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールを使用してもよく、反
応温度は-80〜100℃、好ましくは０〜50℃である。
【００２０】 （２）カルバモイル化反応 反応式２
【化１５】 [式中、R3及びYは前記で定義したものと同じである。]
【００２１】 反応式２示すカルバモイル化反応では、出発物質である化学式２の化合物をフェ
ニルクロロホルメート又は4−ニトロフェニルクロロホルメートと水素化ナトリ
ウム又はジメチルアミノピリジンの存在下で反応させた後、アミンと塩基存在下
又は非存在下で反応させて化学式10の化合物を得て、これをさらに（１）のアシ
ル化反応で使用したものと同様の方法でオキシラン環開裂反応にかけて化学式11
の化合物を得る。あるいは、最初にオキシラン環開裂反応を行ない化学式５の化
合物を得て、次いでこれをカバモイル化して化学式11の化合物を得る。
【００２２】 又は、化学式２の化合物をピリジン及び酸化クロム(CrO3)を用いる酸化反応にか
けて化学式６の化合物を得て、次いでこれを酢酸アンモニウム及びソジウムシア
ノボロハイドライドを用いて還元的アミン化反応にかけで化学式７の化合物を得
る。これをさらに前記と同様のカルバモイル化反応にかけて化学式12の化合物を
得た後、これをオキシラン環開裂反応にかけて化学式13の化合物を得る。
【００２３】 前記カルバモイル化反応では、化学式２又は５の化合物を塩基存在下でR3NCOで
表されるイソシアネートと反応させて化学式10又は11の化合物を得ることもでき
る。 前記カルバモイル化反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミン、又
は水素化ナトリウムを、１〜10当量、好ましくは１〜３当量の量で使用してもよ
い。
【００２４】 前記カルバモイル化反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジク
ロロメタン又はクロロホルムを使用してもよい。これらの溶媒の中で、メタノー
ル、エタノール、ジクロロメタン及びジオキサンが好ましい。 前記カルバモイル化反応の反応温度は-20〜100℃であり、好ましくは０〜50℃で
ある。
【００２５】 （３）カーボネート化反応 反応式３
【化１６】 [式中、R3及びYは前記で定義したものと同様である。]
【００２６】 反応式３に示すカーボネート化反応では、出発物質である化学式２の化合物を塩
基存在下でクロロホルメートと反応させて化学式14の化合物を得て、次いでこれ
を上記の（１）アシル化反応で用いたのと同様の方法でオキシラン環開裂反応に
かけて化学式15の化合物を得る。あるいは、最初に化学式２の化合物をオキシラ
ン環開裂反応にかけて化学式５の化合物を得て、これを次いで上記のカーボネー
ト化反応にかけて化学式15の化合物を得る。
【００２７】 前記カーボネート化反応に使用する塩基としては、水素化ナトリウム又はジメチ
ルアミノピリジンを化学式２の化合物の１〜10当量、好ましくは１〜３当量の量
で用いてもよい。 前記カーボネート化反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン又はト
ルエンを使用してもよい。これらの溶媒の中で、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルム及びジメチルホルムアミドが好ましい。 前記カーボネート化反応の反応温度は-10〜100℃であり、好ましくは20〜80℃で
ある。
【００２８】 前記（１）アシル化反応、（２）カルバモイル化反応及び（３）カーボネート
化反応に共通して用いられる出発物質である化学式２の化合物は新規化合物であ
り、公知の化合物から反応式４に示す方法により製造することができる。 反応式４
【化１７】
【００２９】 アスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus fumigatus, IMI-069714)の代謝
産物を分離及び精製して、化学式17の5−デメトキシフマジリンを得て、次いで
これを塩基と反応させて化学式２の化合物を得る。あるいは、フマジリンの加水
分解産物である化学式18のフマジロール[Tarbell, D. S. et al., J. Am. Chem.
Soc., 83, 3096 (1961)]を酸化反応にかけて化学式19のカルボニル化合物を得
て、これを次いでヨウ化サマリウム(SmI2)と反応させて[Molander, G. A., Hahn
, G., J. Org. Chem., 51, 1135, (1986)]、新規の化学式６のデメトキシ化合物
を得た後、これを還元して化学式２の化合物を得る。
【００３０】 本発明はまた、有効成分である化学式１の化合物又はその塩を治療上有効な量で
含み、薬剤学的に許容可能な担体を含む、血管新生阻害組成物を提供する。 本発明の化学式１の化合物及びその塩は、薬剤学的に許容される不活性担体と配
合し、経口又は非経口投与に適合した固体、半固体又は液体形態の薬剤処方に処
方することができる。
【００３１】 前記化学式１の化合物又はその塩は優れた血管新生阻害作用を有することにより
、抗癌剤又は癌転移抑制剤として、又はリューマチ性関節炎、乾癬又は糖尿病性
網膜症等の治療剤として使用することができる。
【００３２】 本発明の化学式１の化合物の一般的な毒性を評価するため、マウスを使用して急
性毒性試験を実施した。その結果、経口投与の場合では各化合物の半致死量(LD5 0 )は 2.5 g/kg 以上であり、非常に安全な化合物として評価された。 従って、本発明の化学式１の化合物は、初期の段階では一日に 0.1 mg/kgないし
2.5 g/kg、より好ましくは 0.2 ないし 200 mg/kgの量で投与することができる
。しかし、投与量は患者の必要条件、治療される疾病の状態、及び使用される化
合物によって変えることができる。
【００３３】 本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。
【００３４】
【実施例】
実施例１： 培養及び 5−デメトキシフマジリンの精製 アスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus fumigatus，IMI-069714)の胞子
懸濁液(5.8×108胞子/ml、10% グリセロール、1% Tween 80, 5% ラクトース (W/
V)をCGC前培養培地 (CSL 40g/L, グルコース 30g/L, CaCO3 10g/L) に 1%(V/V)
の濃度で接種して28℃で30時間、回転震とうしながら培養した。得られた前培養
液をCGC培地 (CSL 50g/L, グルコース 30g/L, CaCO3 10g/L) 18L中に1%の濃度で
接種して、30L用量のジャー発酵槽にて25℃で60〜70時間培養した。
【００３５】 前記の培養液をろ紙を用いてろ過した後、ろ過液（約12L）を（約１L用量の）HP
-20カラムに通して活性物質を吸着させた。吸着させたHP-20カラムを 5Lの50%メ
タノール水溶液で洗浄した後、5Lのメタノール/エタノール (1/1)溶液で溶出し
た。活性部分を合わせて減圧濃縮した。残渣に適当量のクロロホルムを加えて活
性物質を溶かした。このクロロホルム溶液に同量の蒸留水を加え、この混合液を
10〜20分間攪拌した。この混合液を遠心分離してクロロホルム層を分離した後、
この層を減圧濃縮した。約15gの濃縮物を400ml容量のシリカルゲルカラムに吸着
させた後、クロロホルム/メタノール (10:0.5)の混合溶媒で溶出させた。活性分
画を合わせて減圧濃縮し(約500mg)、少量の酢酸エチルで溶解した。この溶液を-
20℃で一晩放置して沈殿を誘導した。沈殿したフマジリン混合物質(200mg)を冷
たい酢酸エチルで２〜３回洗浄して高純度の混合試料を得た。この試料を中級分
離能液状クロマトグラフィー(MPLC)を利用し、ジクロロメタン/メタノール (100
：1)の溶媒系で分離して、5−デメトキシフマジリン11mgを得た。1 H NMR (CDCl3)δ：7.33-7.21(m, 2H), 6.64-6.59(m, 2H), 6.51-6.46(m, 2H),
5.95(dd, 2H, J=4.04, 15.3Hz), 5.36(brs, 1H), 5.19(t, 1H, J=7.54Hz), 2.91
(d, 1H, J=4.36Hz), 2.71 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.36Hz), 2.45-2
.35(m, 1H), 2.17-1.79(m, 7H), 1.75(s, 3H), 1.66(s,3H), 1.15(s, 3H), 0.93
-0.88(m, 1H)13 C NMR (CDCl3) δ:167.02, 166.38, 144.23, 143.89, 139.48, 139.29, 135.3
9, 134.06, 133.89, 125.29, 123.55, 118.75, 69.38, 64.45, 60.57, 59.59, 5
1.52, 43.61, 30.55, 30.23, 28.13, 27.95, 18.38, 18.15, 14.13
【００３６】 実施例２：5−デメトキシフマジロール (5−デメトキシフマジリンの加水分解)
5−デメトキシフマジリン(120mg)に0.1N 水酸化ナトリウム溶液(12ml)を加え、
室温で６時間攪拌した。反応混合液をエチルエーテル(50ml)で希釈して有機層を
水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し
た後、濾液から溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶離剤：酢酸エチル/ノーマルヘキサン＝1：1)で精製して無色のオイル51mg
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 5.19-5.15(m, 1H), 4.31-4.29(m, 1H), 2.86 (d, 1H, J=4.
4Hz), 2.70 (dd, 1H, J=7.1, 5.9Hz), 2.52 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.39 (m, 1H),
2.42-2.33(m, 1H), 2.27-1.78 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (s
, 3H), 1.12-1.03 (m, 1H)13 C NMR (CDCl3) δ：135.28, 118.76, 6.01, 64.59, 60.82, 60.05, 51.49, 42
.54, 33.54, 30.60, 29.57, 27.99, 26.12, 18.38, 14.06
【００３７】 実施例３：5−デメトキシフマジロール(ヨウ化サマリウムを用いた方法) フマジロールを通常の方法[Marui, S., Kishimoto, S., Chem. Pharm. Bull., 4
0, 575 (1992)]で酸化して、ケトン化合物(19)を得た。このケトン化合物(19)(3
00mg)にテトラヒドロフラン(6ml)及びメタノール(1ml)を滴下混合して、-78℃に
冷却した後、ヨウ化サマリウム(0.1M SmI2 溶液、21ml)をゆっくり滴下混合した
。30分攪拌した後、反応温度を室温まで上げてさらに30分攪拌した。この反応混
合液に飽和炭酸カリウム溶液(300ml)を加えて混合液を酢酸エチル(100ml)で抽出
した。有機層を水(20ml)及び塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させてろ過した。反応溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2)で精製して無色オイルのケトン化
合物(6) 200mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：5.16 (t, 1H, J=10.18Hz), 2.94 (d, 1H, J=4.46Hz), 2.76
-2.54 (m, 6H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.16-1.81 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.66
(s, 3H), 1.26 (s, 3H)
【００３８】 前記のケトン化合物(6)をメタノール(10ml)に溶解し、ソジウムボロハイドライ
ド(20mg)を加えた。30分間攪拌した後、メタノールを減圧留去して、残査を酢酸
エチル(50ml)で希釈した。水(10ml)で有機層を洗浄して無水硫酸マグネシウムで
乾燥させてろ過した。溶媒を留去した後得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1)で精製して無色のオイル80mgを得た
。分析結果は実施例２で得られた化合物と同じであった。
【００３９】 実施例４：3−クロロメチル−5−デメトキシ−3−ヒドロキシ−6−オキソ−6−
デオキシフマジロール 実施例３の5−デメトキシケトン(6)(300mg)のテトラヒドロフラン溶液に、酢酸(
0.2ml)及び塩化リチウム(100mg)を室温で加えて、36時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘ
キサン＝1/1)で精製して白色固体350mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：5.17-5.13 (m, 1H), 3.72 (q, 2H, J=11.2Hz), 2.87-2.68
(m, 4H), 2.43-2.06 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H
), 1.41 (s, 3H)
【００４０】 実施例５：5−デメトキシ−6−0−クロロアセチルカルバモイルフマジロール 0℃に冷却した5−デメトキシフマジロール(100mg)のジクロロメタン溶液(2ml)に
、ジメチルアミノピリジン(28mg)及びクロロアセチルイソシアネート(0.068ml)
を加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/4)で精製して白色固体102m
gを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.83 (brs, 1H), 5.16 (t, 1H, J=7.3Hz), 4.83 (m, 1H),
4.49 (s, 2H), 2.92 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.66 (m, 1H), 2.60 (d, 1H, J=4.2Hz)
, 2.41-1.81 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.30 (m,
1H)
【００４１】 実施例６：5−デメトキシ−6−0−シンナモイルフマジロール 5−デメトキシフマジロール(110mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に、60%
水素化ナトリウム(26mg)を室温で加えて１時間攪拌した。 ケイ皮酸(112mg)のジクロロメタン(3ml)溶液にメタンスルホニルクロライド
(0.05ml)及びトリエチルアミン(0.1ml)を加えてた。１時間攪拌した後、この混
合液をの溶液に加えて１時間攪拌した。この反応混合液に水(5ml)及び酢酸エ
チル(50ml)を加えた。有機層を分離し塩水(5ml)で洗浄して、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させてろ過した。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3）で精製して粉末状の
標題化合物82mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.54-7.38 (m, 5H), 6.34 (d, 2
H, J=15.9Hz), 5.41 (brs, 1H), 5.19 (brt, 1H, J=7.6Hz), 2.93 (d, 1H, J=4.
3Hz), 2.75 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.45-1.82 (m,8H), 1.
74 (s, 3H), 1.65 (s,3H), 1.14 (s, 3H), 1.12-1.03 (m, 1H)
【００４２】 実施例７：5−デメトキシ−6−0−(3,4,5−トリメトキシ)シンナモイルフマジロ
ール フマジロール(95mg)、60%水素化ナトリウム(21mg)、3,4,5−トリメトキシケイ皮
酸(95mg)、トリエチルアミン(0.095ml)及びメタンスルホニルクロライド(43μl)
を使用する以外は実施例６と同様の手順を行って、白色固体の標題化合物68mgを
得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.76 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J=
15.9Hz), 5.40 (brs, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.89 (3s, 9H), 2.93 (d, 1H, J=4.3
Hz), 2.75 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.45-1.82 (m, 8H), 1.
74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11-1.03 (m, 1H)
【００４３】 実施例８：5−デメトキシ−6−0−(4−クロロシンナモイル)フマジロール 5−デメトキシフマジロール(95mg)、60%水素化ナトリウム(21mg)、4−クロロケ
イ皮酸(71mg)、トリエチルアミン(0.94ml)及びメタンスルホニルクロライド(41
μl)を使用する以外は実施例６と同様の手順を行って、白色固体の標題化合物52
mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.62 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.36 (
d, 2H, J=8.5Hz), 6.46 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.22 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.01 (d,
1H, J=4.3Hz), 2.62 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57 (d, 1H, j=4.3Hz), 2.38-1.81 (
m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s,3H), 1.24 (s, 3H)
【００４４】 実施例９：4−0−クロロアセチルカルバモイル−1−クロロメチル−1−シクロヘ
キサノール 実施例５の化合物(100mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に塩化リチウム(8mg)
及び酢酸(0.1ml)を加えて30℃で36時間攪拌した。反応混合液に水(10ml)及び酢
酸エチル(50ml)を加えた後、有機層を分離して塩水(10ml)で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過した。溶媒を減圧留去して、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2）して白色固体の標
題化合物105mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ；7.82 (brs，1H)，5.47 (brs, 1H)，5.16 (t, 1H，J=7.3Hz)
， 4.49 (s, 2H), 3.76 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.51 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.3-3.2
1 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.47-1.25 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H),
1.32 (s, 3H)
【００４５】 実施例10：5−デメトキシ−6−0−[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニル]フ
マジロール 5−デメトキシフマジロール(100mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に、60%水素
化ナトリウム(20mg)を室温で加えて１時間攪拌した。反応混合液に 3−(4−メト
キシフェニル)プロピオニルクロライド(0.12ml)を室温で加えて、８時間攪拌し
た。そこに水(5ml)及び酢酸エチル(50ml)を加え、有機層を分離して塩水(5ml)で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させろ過した。溶媒を減圧留去した後、残
査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/2)で精製し
て白色粉末の標題化合物72mgを得た。1 H NMR (CDCl3)δ：7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.74 (m,
1H), 5.23 (t, 1H, J=7.4Hz), 3.84 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.72 (
t, 1H, J=6.5Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.39-1.8 (m, 12H), 1.75 (s, H),
1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (m, 1H)
【００４６】 実施例11：0−ベンジルオキシカルボニル−5−デメトキシフマジロール 5−デメトキシフマジロール(100mg)、60%水素化ナトリウム(20mg)及びカルボベ
ンジルオキシクロライド(0.074ml)を使用する以外は実施例10と同様の手順を行
って、白色固体の標題化合物84mgを得た。1 H NMR (CDCl3)δ：7.41-7.26 (m, 5H), 5.49 (brs, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.19
(d, 1H, J=12.1Hz), 5.09 (d, 1H, J=12.1Hz), 2.97 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.66 (
m, 1H), 2.53 (s, 1H, J=4.3Hz), 2.35-1.79 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s,
3H), 1.25 (s, 3H), 0.87 (m, 1H)
【００４７】 実施例12：6−アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシフマジロール 実施例３の5−デメトキシケトン(6)(500mg)のメタノール(15ml)溶液に、酢酸ア
ンモニウム(1.4g)及びソジウムシアノボロハイドライド(110mg)を加えた。この
混合液を室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して、残査を酢酸エチル(100
ml)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)で洗浄して無水硫
酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。溶媒を減圧留去した後、無色オイル150m
gを得た。1 H NMR (CDCl3)δ：5.21(m, 5H), 3.66 (m, 1H), 2.89 (s, 1H, J=4.2Hz), 2.58
(t, 1H, J=7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.41-1.79 (m, 8H), 1.75 (s, 3H
), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００４８】 実施例13：6−(4−メトキシシンナモイル)アミノ−5−デメトキシ−6−デオキシ
フマジロール 実施例12で得られた化合物(200mg)のジクロロメタン(4ml)溶液に、ピリジン(0.2
ml)及び実施例６と同様の手順で得られたケイ皮酸メタンスルホネート(278mg)を
加え、２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(100ml)で希釈して、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液(10ml)で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
てろ過した。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/4)して白色固体160mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.63 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (
d, 2H, J=8.7Hz), 6.36 (d, 2H, J=15.9Hz), 5.97 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.8
4 (s, 3H), 3.01 (s, 1H, J=4.2Hz), 2.58 (t, 1H, J=7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=
4.2Hz), 2.41-1.79 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.9
8 (m, 1H)
【００４９】 実施例14；6−(4−ジメチルアミノシンナモイル)アミノ−5−デメトキシ−6−デ
オキシフマジロール 実施例12の化合物(100mg)、ピリジン(0.1ml)、4−ジメチルアミノケイ皮酸(70mg
)及びメタンスルホニルクロライド(43μl)を用いて実施例13と同様の手順で、白
色固体の標題化合物68mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.4 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.32 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J=1
5.6Hz), 6.5 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 3.01 (d,
1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H, J=7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41-1.79 (m
, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００５０】 実施例15：6−[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニル]アミノ−6−デオキシ−
5−デメトキシフマジロール 実施例12で得た化合物(100mg)のジクロロメタン溶液(3ml)に、ピリジン(0.1ml)
及び3−(4−メトキシフェニル)プロピオニルクロライド(0.12ml)を加えて、室温
で３時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(100ml)で希釈して、水(20ml)及び
塩水(20ml)で有機層を洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。溶
媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢
酸エチル/n-ヘキサン＝1/4)して固体の標題化合物82mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.96 (m
, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H, J=7.1Hz), 2.51
(d, 1H, J=4.3Hz), 2.41-1.79 (m, 12H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (
s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００５１】 実施例16：2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチ
オメチル−1,4−シクロヘキサンジオール 5−デメトキシフマジロール(280mg)の N,N'−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に
、チオメトキサイド(220mg)を加えて室温で１時間攪拌した。それに水(20ml)を
加えた後、反応混合液をイソプロピルエーテル(50ml)で抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させてろ過した。溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2)で精製して白色固体の標題化合
物180mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：5.16 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.48-2.92 (m, 3H), 2.51-1
.65 (m, 8H), 2.08 (s, 3H) 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.98
(m, 1H)
【００５２】 実施例17：4−0−(クロロアセチルカルバモイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジ
メチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメチル−1−シクロヘキサノール 実施例16の化合物(140mg)のジクロロメタン(2ml)溶液を0℃に冷却して、そこに
ジメチルアミノピリジン(110mg)及びクロロアセチルイソシアネート(0.04ml)を
加えた。この混合液を30分間攪拌した後、酢酸エチルを加えて有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させてろ過した。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4)で精製して白色固体の標題化合
物130mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.68 (brs, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.51 (s,
2H), 3.48 (m, 2H), 2.42-1.62 (m, 8H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (
s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００５３】 実施例18：4−0−(クロロアセチルカルバモイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジ
メチル−4−ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオメチル−1−シクロヘキサノー
ルヨード 実施例17の化合物(120mg)のアセトニトリル(2ml)溶液に、ヨウ化メタン(0.18ml)
を滴下混合して室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、残渣にエーテル(3
ml)を加えた。沈殿した固体をろ過して白色固体(130mg)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ：7.68 (brs, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.51 (s,
2H), 3.48 (m, 2H), 2.42-1.62 (m, 8H), 2.09 (s, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (
s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
【００５４】 実施例19：2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチ
オメチル−4−オキソ−1−シクロヘキサノール 5−デメトキシ−6−オキソ−6−デオキシフマジロール(300mg)を使用する以外は
、実施例16と同様の手順で、白色固体の標題化合物(240mg)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ：5.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87-1.68 (m, 10H), 2.08
(s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
【００５５】 実施例20：2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−ジメチル
スルホニオメチル−4−オキソ−1−シクロヘキサノールヨード 実施例19の化合物(240mg)を用いる以外は実施例18と同様の手順で、白色固体の
標題化合物(230mg)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ：5.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87-1.68 (m, 10H), 2.08
(s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
【００５６】 製剤例 １．錠剤の調製 有効成分 5.0 mg ラクトース BP 150.0 mg デンプン BP 30.0 mg 前ゼラチン化トウモロコシデンプン BP 15.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg 有効成分をふるいにかけ、ラクトース、デンプン及び前ゼラチン化トウモロコシ
デンプンと混合した。この混合物に精製水を添加した。このペーストを顆粒化し
乾燥させて、ステアリン酸マグネシウムと混合した後、打錠して錠剤を得た。
【００５７】 ２．カプセル剤の調製 有効成分 5.0 mg デンプン 1500 100.0 mg ステアリン酸マグネシウム BP 1.0 mg 有効成分をふるいにかけ、添加剤と混合した。この混合物をゼラチンカプセル中
に充填してカプセル剤を得た。
【００５８】 ３．注射剤の調製 有効成分 100 g/ml 希塩酸 pH 3.5になるまで 注射用塩水 BP 最大 1 ml 適当な容量の注射用塩水 BP中に有効成分を溶解させた。得られた溶液を希塩酸B
Pで pH 3.5に調整した後、注射用塩水BPで容量を調節した。この溶液を完全に混
合して溶液をガラス製の5-mlタイプ１アンプル中に充填した。アンプル上部を溶
融して封をした。アンプル中に含まれた溶液を120℃で15分間オートクレーブに
かけて殺菌し、注射剤を得た。
【００５９】 血管新生に対する阻害活性試験 (in vitro) 化合物サンプルをDMSOに溶解し、FBS(Fetal Bovine Serum：ウシ胎児血清)が添
加されていないMEM培地(CPAE cellの場合)及び RPMI 1640培地(EL-4及び P388D1
細胞の場合)を用いて10倍に希釈し、この溶液を20μlずつ96ウェルプレートの
各ウェルに各濃度勾配についてトリプリケイトになるように分注した。その後、
各細胞懸濁液を調製して分注し、血管新生に対する阻害活性を調べた。
【００６０】 CPAE(Calf Pulmonary Artery Endothelial：仔ウシ肺動脈内皮)細胞(2-3回継代
培養後に使用)の場合は、MEM(+10% FBS+50μg/ml ECGS)培地で7×103 細胞/ml濃
度の細胞懸濁液を調製し、この懸濁液(180μl)を96ウェルプレートの各ウェルに
分注した後、CO2インキュベーター(5% CO2、加湿)で4日間培養した。血管新生に
対する阻害活性を SRB法により測定した。その結果を表１に示す。
【００６１】 EL-4(リンパ腫、ネズミ)及び P388DI(白血病、マウス)細胞の場合は、RPMI1640(
＋10%FBS)培地で1×104 細胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、96ウェルプレート
の各ウェルにこの懸濁液(180μl)を分注した後、CO2インキュベーター(5% CO2、
加湿)で3日間培養した。血管新生に対する阻害活性を MTT法により測定した。そ
の結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】 表１の結果からわかるように、本発明の化合物及びその塩は血管内皮細胞の増殖
を強力に抑制し、血管新生を阻害する。
【００６４】
【産業上の利用可能性】
従って、本発明の化学式１の化合物及びその塩は血管新生阻害剤として使用する
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 303/34 Ｃ０７Ｄ 303/34 303/36 303/36 Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｐ 17/06 //(Ｃ１２Ｐ 17/06 (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:68） Ｃ１２Ｒ 1:68） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リー サンジョーン 大韓民国、キュンギド 435−040、クン ポ、サンボンドン、ミョヒャン アパート メント、939−503 (72)発明者 アーン ソーンキル 大韓民国、ソウル 138−160、ソンパグ、 ガラドン、ハラ アパートメント、５− 315 (72)発明者 チョイ ナムソン 大韓民国、ソウル 151−029、クワナグ、 シリンボンドン、409−317、ダエヨン ビ ラ、102 (72)発明者 ホン リュンキー 大韓民国、ソウル 122−070、エウンピュ ング、イェオクチョンドン、28−66 (72)発明者 チュン ヒョウンシク 大韓民国、ソウル 138−220、ソンパグ、 チャンシルドン、35、シャンシル ジュコ ン アパートメント、346−506 (72)発明者 モーン セウンキー 大韓民国、ソウル 121−231、マポグ、マ ンウオン １ドン、413−48 (72)発明者 リー ホンウー 大韓民国、キュンギド 425−182、アンサ ン、ボノ ２ドン、ハンヤン アパートメ ント、21−1705 Ｆターム(参考） 4B064 BH04 BH05 CA05 DA01 4C048 AA01 AA07 BB08 BC05 BC15 CC01 CC02 UU01 XX04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA01 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA51 ZB26 ZC75 4C087 AA01 AA02 AA03 BC06 MA01 NA14 ZA36 ZA51 ZB26 ZC75

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式１の化合物又は薬剤学的に許容可能なその塩： 【化１】 [式中、Xはヒドロキシであり、Yはハロゲン若しくは 【化２】 (式中、R1及びR2はそれぞれ水素又は置換若しくは非置換の低級アルキルを表し
    、Z-はカウンターイオンを表すが、但し、R1及びR2が同時に水素を表すことはな
    い)であるか、又はX及びYは結合してオキシラン環を形成してもよく、 -A-は 【化３】 (式中、R3は置換若しくは非置換の低級アルキル若しくはアルカノイル；置換若
    しくは非置換のアリール若しくはアリールアルキル；又はアリールアルカノイル
    である)を表す]。
  2. 【請求項２】 Xはヒドロキシであり、Yはハロゲン若しくは 【化４】 (式中、R1及びR2はそれぞれ水素又は低級アルキルを表し、Z-はカウンターイオ
    ンを表すが、但し、R1及びR2が同時に水素を表すことはない)であるか、又はX及
    びYは結合してオキシラン環を形成してもよく、 -A-は 【化５】 （式中、R3は置換又は非置換の低級アルキル又はアルカノイル；置換又は非置換
    のアリール又はアリールアルキルである）を表す、請求項１記載の化学式１で表
    される化合物又は薬剤学的に許容可能なその塩。
  3. 【請求項３】 5−デメトキシ−6−オキシ−6−デオキシフマジロール、5−デメ
    トキシフマジロール、3−クロロメチル−5−デメトキシ−3−ヒドロキシ−6−オ
    キソ−6−デオキシフマジロール、5−デメトキシ−6−0−シンナモイルフマジロ
    ール、5−デメトキシ−6−0−(3,4,5−トリメトキシ)シンナモイルフマジロール
    、5−デメトキシ−6−0−(4−クロロシンナモイル)フマジロール、4−0−クロロ
    アセチルカバモイル−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール、5−デメトキ
    シ−6−0−[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニル]フマジロール、0−ベンジ
    ルオキシカルボニル−5−デメトキシフマジロール、6−アミノ−5−デメトキシ
    −6−デオキシフマジロール、6−(4−メトキシシンナモイル)アミノ−5−デメト
    キシ−6−デオキシフマジロール、6−(4−ジメチルアミノシンナモイル)アミノ
    −5−デメトキシ−6−デオキシフマジロール、6−[3−(4−メトキシフェニル)プ
    ロピオニル]アミノ−6−デオキシ−5−デメトキシフマジロール、2−(1,2−エポ
    キシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメチル−1,4−シクロヘ
    キサンジオール、4−0−(クロロアセチルカルバモイル)−2−(1,2−エポキシ−1
    ,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメチル−1−シクロヘキサノール
    、4−0−(クロロアセチルカバモイル)−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4
    −ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオメチル−1−シクロヘキサノールヨード
    、2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−1−メチルチオメチル
    −4−オキソ−1−シクロヘキサノール、及び 2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチ
    ル−4−ヘキセニル)−1−ジメチルスルホニオメチル−4−オキソ−1−シクロヘ
    キサノールヨードからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記化学式19の化合物をデメトキシ化して下記化学式６の化合物
    を得た後に、これを還元して下記化学式２の化合物を得る、5−デメトキシフマ
    ジロールの製造方法。 【化６】
  5. 【請求項５】 下記化学式17で表される 5−デメトキシフマジリン。 【化７】
  6. 【請求項６】 アスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus fumigatus，IMI-
    069714)を培養し、その培養物から下記化学物17の5−デメトキシフマジリンを得
    ることを特徴とする、5−デメトキシフマジリンの製造方法。 【化８】
  7. 【請求項７】 請求項１の化学式１の化合物又はその塩を有効成分として治療に
    有効な量で含み、薬剤学的に許容可能な担体を含む血管新生阻害組成物。
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