CN106892898A - 氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物 - Google Patents

氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一类氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物，具体涉及式I所示化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和药物组合物在制备治疗肿瘤和糖尿病药物中的用途。这些化合物具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶和α-葡萄糖苷酶的双重抑制作用。

Description

氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和药物组合物在制备治疗肿瘤和糖尿病药物中的用途。
背景技术
癌症给人们的健康带来了严重的危害，癌症的治疗长期以来是一个世界性的难题。细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。因此以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向。例如，以酪氨酸激酶为药靶的抗肿瘤化合物包括表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶类抑制剂已成功用于多种肿瘤的临床治疗。但是，一些针对某一靶标的药物使用一段时间后，会产生明显的耐药性，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现结构新颖、低毒、不易产生耐药性的抗肿瘤化合物仍被迫切地期待。
糖尿病是目前仅次于肿瘤和心、脑血管病的常见病。糖尿病后期因代谢紊乱引起的多种并发症严重地影响病人的生活质量及生存期。目前针对与糖尿病相关靶标的药物已有多种。按照其作用机理的不同，大致可分为胰岛素受体激动剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、葡萄糖激酶激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂等。尽管已有这些药物在临床用于糖尿病的治疗，但高效、低毒抗糖尿病新药物的发现仍很有必要。
葡萄糖苷酶是糖尿病治疗中的重要靶标，而研究表明葡萄糖苷酶在正常细胞转化为肿瘤细胞以及肿瘤细胞的入侵、转移过程中也起到了重要的作用[药物生物技术2009,16(4)，388]。在患有不同肿瘤疾病的许多病人的血清和肿瘤细胞间质中都观察到了葡萄糖苷酶增多的现象[Cancer and Metastasis Reviews，1985，4，81.]。因此，通过葡萄糖苷酶抑制剂抑制糖蛋白形成过程中起到催化作用的葡萄糖苷酶的活性，被认为是治疗肿瘤疾病的一种方法[Phytochemistry，2001，56(3)，265]。Pili等人经过研究发现，α-葡萄糖苷酶抑制剂castanospermine可改变内皮细胞糖基化，影响连接糖蛋白复合物的形成，进而抑制使老鼠肿瘤的转移[Cancer Research，1995，55(13)，2920]。
本发明在上述研究的基础上提供了一类氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物，它们可作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶和α-葡萄糖苷酶的双重抑制剂，未来在肿瘤和糖尿病的治疗方面具有应用前景。
发明内容
本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar选自被取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基；
R1选自C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基、氮杂糖基化的烷基呋喃基；
R2选自氢、C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基；
所述的氮杂糖基化的烷氧基，具有如式a所示的结构：
式a中的n选自1-6的整数，R3选自氢、羟基；
所述的氮杂糖基化的烷基呋喃基，具有如式b所示的结构：
式b中的m选自1-4的整数，R3选自氢、羟基；
前提是R1选自C1-4烷氧基时，R2不同时选自氢、C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，Ar选自被1-3个取代基取代的苯基或萘基、被1-3个取代基取代的五元或六元杂芳基。所述的五元或六元杂芳基可以选自噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基或吡啶基。所述的取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟或氯取代苯氧基、氟和氯取代苯氧基、氟或氯取代苄氧基、氟和氯取代苄氧基，所述的取代基最优选氟、氯、乙炔基、3-氟苄氧基、丙烯基。
在一些实施方案中，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟或氯取代苯氧基、氟和氯取代苯氧基、氟或氯取代苄氧基、氟和氯取代苄氧基，所述的取代基最优选氟、氯、乙炔基、3-氟苄氧基、丙烯基。
在一些实施方案中，Ar选自4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-丙烯基苯基。
在一些实施方案中，R1选自C1-4烷氧基，R2选自氮杂糖基化的烷氧基；或者R1选自氮杂糖基化的烷氧基，R2选自C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷基呋喃基，R2选自氢。
在一些实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷氧基时，R2不同时选自氮杂糖基化的烷氧基。
在一些实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷基呋喃基时，R2不同时选自氮杂糖基化的烷氧基。
在一些实施方案中，n选自1-4的整数，具体为1、2、3、4。
在一些实施方案中，m选自1-3的整数，具体为1、2、3。
在一些实施方案中，R3选自氢。
在一些实施方案中，所述的氮杂糖基化的烷氧基，具有如下所示的结构：
在一些实施方案中，所述的氮杂糖基化的烷基呋喃基，具有如下所示的结构：
在一些具体的实施方案中，R1选自C1-4烷氧基，R2选自氮杂糖基化的烷氧基，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。
在一些具体的实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷氧基，R2选自C1-4烷氧基，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。
在一些具体的实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷基呋喃基，R2选自氢，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。
具体地，本发明提供了如下化合物或其药学上可接受的盐：
。
本发明另一方面提供一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
再一方面，本发明提供的式Ⅰ化合物(包括具体化合物例如实施例化合物)或其药学上可接受的盐具有表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制活性，本发明同时提供所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。在一些实施方式中，所述的与EGFR酪氨酸激酶相关疾病为肿瘤。
本发明提供的式Ⅰ化合物(包括具体化合物例如实施例化合物)或其药学上可接受的盐具有α-葡萄糖苷酶的抑制活性，本发明同时提供所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。在一些实施方式中，所述的糖尿病是2型糖尿病。
本发明提供的式Ⅰ化合物(包括具体化合物例如实施例化合物)或其药学上可接受的盐同时具有表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制活性和α-葡萄糖苷酶的抑制活性，本发明同时提供所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于同时治疗与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶相关疾病和糖尿病的药物中的用途。在一些实施方式中，所述的与EGFR酪氨酸激酶相关疾病为肿瘤。在一些实施方式中，所述的糖尿病是2型糖尿病。
本发明的式I化合物可通过以下方法或其类似的方法制备得到，
其中，Ra选自C1-4烷氧基、
Rb选自氢、C1-4烷氧基、
Ar、R1、R2、R3、n、m如前所定义，X选自卤素例如Cl、Br、I；
前提是Ra选自C1-4烷氧基时，Rb不同时选自氢、C1-4烷氧基。
其中，式d化合物通常以其盐的形式参加反应，例如式d化合物的盐酸盐。
所述制备式I化合物的方法为：在碱的存在下，仲胺类式d化合物和卤代烷类式c化合物进行N-烷基化反应制备得到式I化合物。有时可加入碘化钾或碘化钠或者具有特殊晶间微孔结构的分子筛的催化剂或者相转移催化剂来促进反应的进行。所述的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。
上述反应作为较常见N-烷基化反应，本领域技术人员可以知道，卤代烷类式c化合物还可以替换为醛类化合物，再与仲胺类式d化合物进行N-烷基化反应，该类烷基化反应通常在碱例如三乙胺和金属盐催化剂例如氰基硼氢化钠的存在下进行。举例来说Ra为的醛类化合物。
式c化合物可以用本领域的常用方法来制备，其中Ar、Ra、Rb如前所定义，举例来说：
所述醛类化合物可以用本领域的常用方法来制备，其中Ar如前所定义，举例来说：
上述具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中、合适的温度下、选择合理的投料比后完成的，所述的溶剂和温度须适合于上述反应及其使用的试剂和原料。为了获得本发明的式I化合物及其制备中间体，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对反应试剂或者反应条件进行修改或选择。
有关定义：
AcOH：乙酸
DME：二甲醚
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环稠合的芳香环基团，优选具有6-14个碳原子，更优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。例如单环芳香环基团选自苯基，双环稠合的芳香环基团由与4-6元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成包括萘基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。
本文所用C1-n包括C1-2、C1-3、……C1-n。举例而言，所述“C1-4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。
术语“卤素”、“卤”、“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃。本文中出现数字范围时，例如“C1-4烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子构成的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本文组合使用的“烷基”包括但不限于包含在“烷氧基”等中的“烷基”。
术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳双键。本文中出现数字范围时，例如“C2-4烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子构成的烯基，实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和1,3-丁二烯基等。这些基团中的双键可以为顺式或反式构型，并应被理解为包含所述两种异构体。
术语“炔基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳三键。本文中出现数字范围时，例如“C2-4炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子构成的炔基，实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。
术语“烷氧基”是指烷基氧基，“C1-4烷氧基”实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
术语“苯氧基”是指苯基氧基。
术语“苄氧基”是指苄基氧基或苯甲基氧基。
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、呋喃和噻吩为五元环。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表
实施例1：化合物A的制备
取0.75g(1.5mmol)4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(A’)溶于3.0mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再分别加入0.30g(1.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、0.24g(1.8mmol)K2CO3、0.30g(1.8mmol)KI和0.18g(1.8mmol)三乙胺。加热至70℃反应7小时后，趁热滤除K2CO3和KI。浓缩反应液，向浓缩液中加水2mL，搅拌1小时，用氨水调节pH至9～10，继续搅拌1小时。抽滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经硅胶柱色谱分离后得白色粉末状产物A 0.30g，收率31.8％。
m.p.:117.5～118.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.44(s,1H),8.47(s,1H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.51～7.45(m,1H),7.36～7.31(m,2H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.21～7.17(m,2H),5.25(s,2H),4.80(br s,3H),4.29(s,1H),4.23～4.10(m,2H),3.94(s,3H),3.83(d,J＝11.0Hz,1H),3.65(d,J＝9.9Hz,1H),3.52～3.40(m,1H),3.19～3.08(m,1H),3.07～3.01(m,2H),2.94～2.90(m,1H)2.71～2.69(m1H),2.22～2.03(m,2H),2.01～1.97(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.2(d,1JC-F＝243.7Hz),156.2,154.4,152.7,149.4,148.2,146.8,139.7(d,3J C-F＝7.4Hz),133.6,130.5(d,3JC-F＝8.3Hz),123.9,123.3(d,4JC-F＝2.6Hz),122.1,121.0,114.6(d,2JC-F＝21.0Hz),114.3,114.0(d,2JC-F＝21.9Hz),108.7,107.2,102.7,79.1,70.7,69.4,69.3,67.4,66.6,59.2,57.0,55.8,48.9,24.4；IRνmax(KBr)cm-1:3426,2922,1619,1504,1429,1227,1027,778；HRMS(C31H34ClFN4O7)m/z[M+H]+:629.2182(计算值:629.2178).
实施例2：化合物B的制备
取0.73g(1.5mmol)4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉(B’)溶于3.0mL DMF中，再分别加入0.30g(1.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、0.24g(1.8mmol)K2CO3、0.30g(1.8mmol)KI和0.18g(1.8mmol)三乙胺。加热至70℃反应7小时后，趁热滤除K2CO3和KI。浓缩反应液，向浓缩液中加水2mL，搅拌1小时，用氨水调节pH至9～10，继续搅拌1小时。抽滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经硅胶柱色谱分离后得白色粉末状产物B 0.25g，收率27.1％。
m.p.:124.6～125.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.41(s,1H),8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.49～7.44(m,1H),7.34～7.29(m,2H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.19～7.16(m,2H),5.24(s,2H),4.77(br s,3H),4.33(br s,1H),4.28～4.14(m,2H),3.93(s,3H),3.68(d,J＝10.8Hz,1H),3.37～3.24(m,3H)3.17～2.94(m,4H),2.25(t,J＝10.6Hz,1H),2.17(d,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.2(d,1JC-F＝243.7Hz),156.2,154.2,152.8,149.4,148.1,146.7,139.7(d,3JC-F＝7.4Hz),133.5,130.5(d,3JC-F＝8.3Hz),124.0,123.3(d,4JC-F＝2.7Hz),122.2,121.0,114.6(d,2JC-F＝20.8Hz),114.3,114.1(d,2JC-F＝21.9Hz),108.7,107.2,102.4,79.1,70.6,69.4,69.3,66.9,66.6,59.3,58.1,55.8,50.7；IRνmax(KBr)cm-1:3414,2918,1625,1591,1504,1426,1217,1005,1143,784；HRMS(C30H32ClFN4O7)m/z[M+H]+:615.2035(计算值:615.2022).
实施例3：化合物C的制备
取0.55g(1.5mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(C’)溶于3.0mL DMF中，再分别加入0.30g(1.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、0.24g(1.8mmol)K2CO3、0.30g(1.8mmol)KI和0.18g(1.8mmol)三乙胺。加热至70℃反应7小时后，趁热滤除K2CO3和KI。浓缩反应液，向浓缩液中加水2mL，搅拌1小时，用氨水调节pH至9～10，继续搅拌1小时。抽滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经硅胶柱色谱分离后得白色粉末状产物C0.28g，收率37.7％。
m.p.:125.4～126.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.48(s,1H),8.53(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),4.83(br s,2H),4.33(s,1H),4.26～4.07(m,3H),3.97(s,3H),3.84(d,J＝11.1Hz,1H),3.68(d,J＝10.2Hz,1H),3.60～3.41(br s,2H),3.41～3.27(m,1H),3.18～3.10(m,1H),3.08～2.99(m,1H),2.98～2.91(m,1H),2.83～2.66(m,1H),2.34～2.09(m,2H),2.08～1.91(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):156.1,154.5,152.6,148.3,146.9,139.8,128.8,126.3,124.8,122.6,121.7,108.9,107.2,102.7,83.5,80.4,79.0,70.6,69.2,67.4,66.6,59.0,56.9,55.8,48.9,24.3；IRνmax(KBr)cm-1:3392,3289,2922,2105,1625,1579,1508,1431,1245,1008；HRMS(C26H30N4O6)m/z[M+H]+:495.2239(计算值:495.2243).
实施例4：化合物D的制备
取0.53g(1.5mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉(D’)溶于3.0mL DMF中，再分别加入0.30g(1.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、0.24g(1.8mmol)K2CO3、0.30g(1.8mmol)KI和0.18g(1.8mmol)三乙胺。加热至70℃反应7小时后，趁热滤除K2CO3和KI。浓缩反应液，向浓缩液中加水2mL，搅拌1小时，用氨水调节pH至9～10，继续搅拌1小时。抽滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经硅胶柱色谱分离后得白色粉末状产物D0.19g，收率26.4％。
m.p.:121.0～121.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.47(s,1H),8.50(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J＝6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.41(s,1H),7.20(s,2H),4.75(brs,3H),4.42～4.13(m,4H),3.94(s,3H),3.66(s,1H),3.54～3.20(m,3H),3.17～2.83(m,4H),2.32～2.22(m,1H),2.17(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):156.1,154.4,152.7,148.2,146.9,139.8,128.8,126.3,124.9,122.7,121.7,108.9,107.2,102.4,83.5,80.5,79.1,70.6,69.3,66.9,66.7,59.3,58.1,55.9,50.7；IRνmax(KBr)cm-1:3442,2971,2305,1625,1594,1504,1426,1236；HRMS(C25H28N4O6)m/z[M+H]+:481.2095(计算值:481.2087).
实施例5：化合物E的制备
取0.59g(1.5mmol)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(E’)溶于3.0mL DMF中，再分别加入0.30g(1.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、0.24g(1.8mmol)K2CO3、0.30g(1.8mmol)KI和0.18g(1.8mmol)三乙胺。加热至70℃反应7小时后，趁热滤除K2CO3和KI。浓缩反应液，向浓缩液中加水2mL，搅拌1小时，用氨水调节pH至9～10，继续搅拌1小时。抽滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经硅胶柱色谱分离后得白色粉末状产物E0.27g，收率34.5％。
m.p.:148.8～149.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,1H),8.51(s,1H),8.15(dd,J＝2.6,6.8Hz,1H),7.83～7.79(m,2H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),7.20(s,1H),4.90(br s,3H),4.26～4.22(m,1H),4.21～4.13(m,2H),3.95(s,3H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.75～3.61(m,1H),3.58～3.30(m,1H),3.26～2.90(m,4H),2.82(s,1H),2.35～2.17(m,2H),2.15～1.98(m,2H)；IRνmax(KBr)cm-1:3380,2928,1622,1576,1501,1426,1217,1015,753；HRMS(C24H28ClFN4O6)m/z[M+H]+:523.1755(计算值:523.1759).
实施例6：化合物F的制备
取0.57g(1.5mmol)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉(F’)溶于3.0mL DMF中，再分别加入0.30g(1.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、0.24g(1.8mmol)K2CO3、0.30g(1.8mmol)KI和0.18g(1.8mmol)三乙胺。加热至70℃反应7小时后，趁热滤除K2CO3和KI。浓缩反应液，向浓缩液中加水2mL，搅拌1小时，用氨水调节pH至9～10，继续搅拌1小时。抽滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼经硅胶柱色谱分离后得白色粉末状产物F0.23g，收率30.2％。
m.p.:162.8～163.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,1H),8.52(s,1H),8.12(dd,J＝2.8,6.7Hz,1H),7.82～7.80(m,2H),7.45(t,J＝9.1Hz,1H),7.21(s,1H),4.96(br s,3H),4.62(s,1H),4.32(s,2H),3.95(s,3H),3.76(d,J＝11.2Hz,2H),3.60～3.30(m,2H),3.19～3.04(m,4H),2.47～2.42(m,2H)；IRνmax(KBr)cm-1:3411,2915,1629,1582,1507,1432,1252,1217,1005,1077；HRMS(C23H26ClFN4O6)m/z[M+H]+:509.1612(计算值:509.1603).
实施例7：化合物G的制备
取0.25g(0.5mmol)4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(G’)，99.80mg(0.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐，6.0mL DMF，0.21g(1.5mmol)K2CO3，0.83g KI(5.0mmol)于反应瓶中，加热至75℃，用硅胶TLC跟踪至反应完毕(甲醇/氯仿＝1:4)，反应约需8小时。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体产物G 66.6mg，收率21.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.55(s,1H),8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.50～7.47(m,1H),7.35～7.31(m,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.21～7.15(m,2H),5.25(s,2H),4.82(br s,3H),4.19～4.11(m,2H),3.97(s,3H),3.80(d,J＝10.6Hz,1H),3.65(d,J＝9.6Hz,1H),3.62(d,J＝10.6Hz,1H),3.31～3.27(m,1H),3.19～3.07(m,1H),3.06～2.94(m,1H),2.93～2.85(m,1H),2.65～2.55(m,1H),2.30～2.19(m,1H),2.08～1.97(m,2H),1.96～1.88(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.2(d,1JC-F＝242.0Hz),156.2,153.6,152.7,149.3,149.0,146.8,139.7(d,3JC-F＝7.3Hz),133.7,130.5(d,3JC-F＝8.3Hz),123.,8123.3(d,4JC-F＝2.6Hz),122.1,121.0,114.8(d,2JC-F＝20.3Hz),114.4,114.0(d,2JC-F＝21.8Hz),110.5,108.7102.1,79.2,70.8,69.4,69.3,67.1,66.8,59.1,57.1,56.2,50.7,24.5；HRMS(C31H34ClFN4O7)m/z[M+H]+:629.2180(计算值:629.2178).
实施例8：化合物H的制备
取0.24g(0.5mmol)4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉(H’)，99.8mg(0.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐，6mL DMF，0.21g(1.5mmol)K2CO3，0.83g KI(5.0mmol)于反应瓶中，加热至75℃，用硅胶TLC跟踪至反应完毕(甲醇/氯仿＝1:4)，反应约需8小时。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体产物H 76.0mg，收率24.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.42(s,1H),8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.77(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),7.34～7.26(m,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.20～7.12(m,2H),5.22(s,2H),4.71(br s,3H),4.21～4.16(m,3H),3.93(s,3H),3.84(d,J＝10.5Hz,1H),3.61(d,J＝11.5Hz,1H),3.29～3.19(m,2H),3.12～3.01(m,1H),3.00～2.85(m,3H),2.23～2.16(m,1H),2.15～2.10(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.2(d,1JC-F＝242.3Hz),156.1,153.5,152.8,149.4,148.9,146.8,139.7(d,3JC-F＝7.3Hz),133.6,130.5(d,3JC-F＝8.1Hz),123.9,123.3(d,4JC-F＝2.4Hz),122.1,121.1,114.7(d,2JC-F＝21.0Hz),114.3,114.0(d,2JC-F＝21.8Hz),108.7,107.9,101.9,79.2,70.6,69.4,69.3,66.7,66.2,59.2,57.9,56.2,50.5；HRMS(C30H32ClFN4O7)m/z[M+H]+:615.2021(计算值:615.2022).
实施例9：化合物I的制备
取0.18g(0.5mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(I’)，99.80mg(0.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐，6mL DMF，0.21g(1.5mmol)K2CO3，0.83g KI(5.0mmol)于反应瓶中，加热至75℃，用硅胶TLC跟踪至反应完毕(甲醇/氯仿＝1:4)，反应约需8小时。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体产物I 47.4mg，收率，19.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.51(s,1H),8.50(s,1H),8.01(s,1H),7.93(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(s,1H),4.73(br s,3H),4.19(s,1H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.79(dd,J＝1.6,11.6Hz,1H),3.61～3.60(dd,J＝3.4,11.6Hz,1H),3.40～3.35(m,1H),3.30～3.22(m,1H)3.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.03～2.93(m,2H),2.90～2.84(m,1H),2.65～2.55(m,1H),2.07～1.99(m,2H),1.96～1.92(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):156.1,153.7,152.7,149.1,147.0,139.8,128.9,126.3,124.7,122.5,121.7,108.8,107.8,101.9,83.5,80.5,79.2,70.8,69.4,67.2,66.7,59.1,57.0,56.3,48.6,24.5；HRMS(C26H30N4O6)m/z[M+H]+:495.2240(计算值:495.2244)。
实施例10：化合物J的制备
取0.18g(0.5mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉(J’)，99.80mg(0.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐，6mL DMF，0.21g(1.5mmol)K2CO3，0.83g KI(5.0mmol)于反应瓶中，加热至75℃，用硅胶TLC跟踪至反应完毕(甲醇/氯仿＝1:4)，反应约需8小时。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体产物J 53.1mg，收率22.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.50(s,1H),8.51(s,1H),8.01(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),4.74(br s,3H),4.26(t,J＝5.4Hz,2H),4.19(s,1H),3.98(s,3H),3.88(d,J＝11.8Hz,1H),3.65(dd,J＝3.1,11.8Hz,1H),3.31～3.22(m,2H),3.09(t,J＝9.1Hz,1H),3.02～2.93(m,3H),2.49～2.48(m,1H),2.24(t,J＝10.8,1H),2.18～2.12(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):156.1,153.6,152.7,149.0,147.0,139.8,128.8,126.3,124.7,122.5,121.7,108.9107.9,101.9,83.5,80.5,79.2,70.6,69.3,66.7,66.2,59.2,57.9,56.3,50.5；HRMS(C25H28N4O6)m/z[M+H]+:481.2078(计算值:481.2087).
实施例11：化合物K的制备
取0.20g(0.5mmol)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(K’)，99.80mg(0.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐，6.0mL DMF，0.21g K2CO3(1.5mmol)，0.83gKI(5.0mmol)于反应瓶中，加热至75℃，用硅胶TLC跟踪至反应完毕(甲醇/氯仿＝1:4)，反应约需8小时。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离得白色固体产物H 63.0mg，收率24.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.54(s,1H),8.50(s,1H),8.14(dd,J＝2.4,6.7Hz,1H),7.89～7.78(m,2H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.19(s,1H),4.75(br s,3H),4.22(s,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.79(d,J＝11.1Hz,1H),3.66～3.57(m,1H),3.31～3.23(m,1H),3.15～3.06(m,1H),3.03～2.98(m,2H),2.89(dd,J＝4.8,11.0Hz,1H),2.67～2.57(m,1H),2.09～2.02(m,2H),1.98～1.92(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):154.9(d,1JC-F＝222.3Hz),154.3,152.6,151.9,149.1,147.0,136.8(d,4JC-F＝2.7Hz),123.4,122.2(d,3JC-F＝6.6Hz),118.7(d,2JC-F＝18.2Hz),116.4(d,2JC-F＝21.4Hz),108.7,107.8,101.9,79.1,70.8,69.4,67.1,66.7,59.1,57.0,56.3,48.6,24.4；HRMS(C24H28ClFN4O6)m/z[M+H]+:523.1752(计算值:523.1760).
实施例12：化合物L的制备
取0.19g(0.5mmol)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉(L’)，99.80mg(0.5mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐，6ml DMF，0.21g(1.5mmol)K2CO3，0.83g KI(5.0mmol)，加热至75℃，TLC跟踪反应至反应完毕(甲醇/氯仿＝1:4)，过滤，滤液加适量硅胶，旋转蒸馏至干样，柱层析分离，合并洗脱液，蒸馏，干燥，得白色固体86mg。收率：33.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.56(s,1H),8.51(s,1H),8.14(dd,J＝2.6,6.8Hz,1H),7.85～7.79(m,2H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),7.24(s,1H),4.80(br s,3H),4.35(s,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.89(d,J＝11.4Hz,1H),3.71～3.62(m,1H),3.35～3.27(m,2H),3.16～3.09(m,1H),3.07～2.95(m,3H),2.38～2.29(m,1H),2.27～2.19(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):154.8(d,1JC-F＝243.4Hz),154.3,152.6,151.9,149.1,146.9,136.8(d,4JC-F＝2.8Hz),123.4,122.2(d,3JC-F＝6.8Hz),118.8(d,2JC-F＝18.3Hz),116.5(d,2JC-F＝21.5Hz),108.8,107.9,101.9,78.9,70.3,69.1,66.6,66.0,58.8,57.7,56.3,50.5；HRMS(C23H26ClFN4O6)m/z[M+H]+:509.1603(计算值:509.1603).
实施例13：化合物M的制备
在冰浴条件下，取0.44g(2.2mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、1.17g(8.0mmol)无水硫酸钠、10.0mL甲醇、1.5mL三乙胺加入到50mL单口瓶中，搅拌20分钟后，用甲酸调节pH为5～6。在搅拌下将0.95g(2.0mmol)4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉(M’)和5.0mL DMF的混合物加入到反应体系中。反应3小时后加入0.39g(8.0mmol)氰基硼氢化钠，室温反应2天。用氢氧化钠水溶液调pH至9～10，抽滤，将滤液蒸干后用硅胶柱色谱分离，得黄色粉末产物M 0.39g，收率31.6％。
m.p.:241.7-242.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.93(s,1H),8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.13(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.23～7.16(m,1H),7.07(d,J＝3.1Hz,1H),6.52(d,J＝3.1Hz,1H),5.27(s,2H),4.73(dd,J＝19.7,4.2Hz,2H),4.42(s,1H),4.01(d,J＝15.1Hz,2H),3.89(d,J＝15.1Hz,1H),3.80～3.67(m,1H),3.51(s,1H),3.26(m,1H),3.14(m,1H),2.89(dd,J＝9.6,3.9Hz,2H),2.10～1.95(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.2(d,1JC-F＝243.6Hz),157.6,154.3,152.9,151.6,149.8,148.8,139.7(d,3JC-F＝7.5Hz),133.0,130.6(d,3JC-F＝8.2Hz),128.6,128.5,128.4,124.4,123.4(d,4JC-F＝2.7Hz),122.6,121.1,116.6,115.4,114.7(d,2JC-F＝20.9Hz),114.3,114.1(d,2JC-F＝21.9Hz),111.5,107.8,79.1,70.5,69.4,69.3,66.0,58.9,57.3,48.8；IRνmax(KBr)cm-1:3412,2926,1588,1470,1412,1338,1235,1044；1014,779；HRMS(C32H30ClFN4O6)m/z[M+H]+:621.1926(计算值:621.1916).
实施例14：化合物N的制备
在冰浴条件下，取0.44g(2.2mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、1.17g(8.0mmol)无水硫酸钠、10.0mL甲醇、1.5mL三乙胺加入到50mL单口瓶中，搅拌20分钟后，用甲酸调节pH为5～6。在搅拌下将0.68g(2.0mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉(N’)和5.0mL DMF的混合物加入到反应体系中。反应3小时后加入0.39g(8.0mmol)氰基硼氢化钠，室温反应2天。用氢氧化钠水溶液调pH至9～10，抽滤，将滤液蒸干后用硅胶柱色谱分离，得黄色粉末产物N 0.34g，收率34.8％。
m.p.:245.8-246.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.29(s,1H),9.05(s,1H),8.58(s,1H),8.14(s,1H),8.11(d,J＝9.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.31～7.16(m,2H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),4.82(s,3H),4.44(s,1H),4.20(s,1H),4.09～3.82(m,3H),3.74(d,J＝10.8Hz,1H),3.26(s,1H),3.15(t,J＝8.4Hz,1H),2.97～2.78(m,2H),2.14～1.72(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.6,154.1,152.8,151.6,148.8,139.5,128.8,128.5,128.4,126.8,125.3,123.1,121.7,119.8,117.2,115.5,111.5,108.2,83.5,80.6,79.1,70.5,69.4,65.8,58.7,57.2,48.7；IRνmax(KBr)cm-1:3290,2931,1586,1517,1482,1413,1103,1034,983,759；HRMS(C27H26N4O5)m/z[M+H]+:487.1985(计算值:487.1981).
实施例15：化合物O的制备
在冰浴条件下，取0.44g(2.2mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、1.17g(8.0mmol)无水硫酸钠、10.0mL甲醇、1.5mL三乙胺加入到50mL单口瓶中，搅拌20分钟后，用甲酸调节pH为5～6。在搅拌下将0.74g(2.0mmol)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉(O’)和5.0mL DMF的混合物加入到反应体系中。反应3小时后加入0.39g(8.0mmol)氰基硼氢化钠，室温反应2天。用氢氧化钠水溶液调pH至9～10，抽滤，将滤液蒸干后用硅胶柱色谱分离，得黄色粉末产物O 0.31g，收率30.5％。
m.p.:211.4-212.3℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.02(s,1H),8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.26～7.99(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝18.2Hz,1H),7.08(d,J＝3.1Hz,1H),6.53(d,J＝2.7Hz,1H),4.74(s,3H),4.44(s,1H),4.03(d,J＝7.7Hz,2H),3.92(s,1H),3.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.31～3.20(m,1H),3.22～3.09(m,1H),2.98～2.79(m,2H),2.04(t,J＝10.2Hz,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):155.7(d,1JC-F＝261.2Hz),155.1,151.9,151.6,148.9,140.9,136.3(d,4JC-F＝2.7Hz),128.6(d,3JC-F＝5.8Hz),128.5,124.0,122.8(d,3JC-F＝6.7Hz),118.8(d,2JC-F＝18.2Hz),116.8,116.6(d,2JC-F＝21.6Hz),116.5,115.3,111.5,107.9,79.0,70.5,69.3,66.0,58.9,57.2,48.8；IRνmax(KBr)cm-1:3333,2889,1630,1593,1519,1500,1408,1241,1056,1018,815,778；HRMS(C25H24ClFN4O5)m/z[M+H]+:515.1504(计算值:515.1498).
实施例16：化合物P的制备
在冰浴条件下，取0.44g(2.2mmol)1-脱氧野尻霉素盐酸盐、1.17g(8.0mmol)无水硫酸钠、10.0mL甲醇、1.5mL三乙胺加入到50mL单口瓶中，搅拌20分钟后，用甲酸调节pH为5～6。在搅拌下将0.71g(2.0mmol)4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉(P’)和5.0mL DMF的混合物加入到反应体系中。反应3小时后加入0.39g(8.0mmol)氰基硼氢化钠，室温反应2天。用氢氧化钠水溶液调pH至9～10，抽滤，将滤液蒸干后用硅胶柱色谱分离，得黄色粉末产物P 0.29g，收率28.94％。
m.p.:230.1-231.4℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.93(s,1H),8.78(s,1H),8.56(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.88～7.73(m,3H),7.42(d,J＝7.7Hz,2H),7.08(s,1H),6.52(s,1H),6.42(d,J＝15.9Hz,1H),6.35～6.19(m,1H),4.76(s,3H),4.44(s,1H),4.11～3.98(m,2H),3.89(d,J＝15.1Hz,1H),3.75(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),3.27(s,1H),3.16(s,1H),2.90(d,J＝7.0Hz,2H),2.10～1.94(m,2H),1.92～1.78(m,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.5,154.3,152.8,151.6,148.9,137.7,133.1,130.4,128.5,128.4,128.3,125.7,124.4,122.6,116.7,115.5,111.4,107.8,79.1,70.5,69.3,65.9,58.9,57.3,48.8,18.3；IRνmax(KBr)cm-1:3414,2914,1586,1529,1414,1386,1121,1071；HRMS(C28H30N4O5)m/z[M+H]+:503.2301(计算值:503.2294).
实施例17：对受体酪氨酸激酶EGFR活性抑制实验
对受体酪氨酸激酶EGFR活性抑制实验参照文献[ACS Med.Chem.Lett.,2014,5,673-678]，通过ELISA方法检测受试化合物在50nM浓度下对EGFR活性的抑制率及在一系列浓度梯度下测试受试化合物对EGFR活性抑制率并求其IC50。实验以与受试化合物溶液等体积，且含等浓度DMSO的激酶缓冲液为空白对照。
试剂、耗材及仪器
EGFR(Sino Biological Inc.)，多肽反应底物Poly(Glu:Tyr 4:1)(Sigma)，ATP(Sigma)，TMB(Sigma)，DMSO(Sigma)，BSA(MPBIO)，Tween 20(Bio Basic Inc.)，Anti-phosphotyrosine antibody(PTM Biolabs,Inc.)，HRP-conjugated goat anti-mouse IgG(苏州睿瀛生物技术有限公司)，激酶缓冲液相关试剂等均购自国药集团公司，酶标板(Corning Costar)，多功能酶标仪(PE Enspire)。
1、实验步骤
(1)化合物的配置及储存
化合物用DMSO溶解后储存于-20℃。临用前用激酶缓冲液稀释至适当浓度，并使DMSO终浓度为0.5％。
(2)ELISA实验步骤
a)底物Poly(Glu:Tyr 4:1)，50μg/ml，100μL/孔，37℃水浴包被过夜；
b)甩干，PBST洗板3次，每次2min；3％BSA-PBST 150μL/孔，37℃封闭2h；
c)甩干，PBST洗板1次，并于37℃烘箱中干燥板子30min；
d)加入激酶缓冲液10μL/孔，预先准备好的EGFR 20μL/孔、被测样品10μL/孔、ATP50μL/孔，25℃反应1h；
e)甩干，PBST洗涤6次，每次2min；
f)加入Anti-phosphotyrosine antibody 150μL/孔，置于37℃水浴中孵育1h；
g)甩干，PBST洗涤3次，每次2min；加入HRP-conjugated goat anti-mouse IgG，100μL/孔，置于37℃水浴中孵育40min；
h)PBST洗涤5次，每次2min；
i)每孔加入TMB显色剂100μL，室温放置20min后，加入2M硫酸100μL/孔终止反应；
j)Enspire酶标仪读取450nm处吸光值(OD450值)。
(3)受试化合物对EGFR的抑制率计算方式如下：
(4)受试化合物对EGFR活性抑制曲线的拟合及IC50的计算
采用Graphpad Prism 5拟合受试化合物对EGFR活性的抑制曲线，并得出IC50值。
(5)本实验每组设置3个复孔，实验至少重复2次。
2、实验结果
实验结果如表1所示。表1数据表明，受试化合物对与肿瘤发生、生长及迁移呈正相关的受体酪氨酸激酶EGFR活性具有明显的抑制作用。
表1.受试化合物对受体酪氨酸激酶EGFR活性的抑制作用
实施例18：α-葡萄糖苷酶活性抑制实验
对α-葡萄糖苷酶活性抑制实验参照文献[Med.Chem.Commun.,2013,4,387–393]方法进行。以4-硝基苯基-α-葡萄糖苷(PNPG)为α-葡萄糖苷酶的作用底物，当α-葡萄糖苷酶的活性被抑制时，4-硝基苯基-α-葡萄糖苷被水解的速度减缓，单位时间内释放出的4-硝基苯酚减少，405nm下光密度(OD)值下降。以此求出受试化合物在一系列不同浓度下对α-葡萄糖苷酶活性的抑制率，进而求出其IC50。实验以与受试化合物溶液等体积pH为7.0的0.1M磷酸缓冲液为空白对照。
1、试剂和仪器
4-硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(上海源叶生物科技有限公司)，α-葡萄糖苷酶(上海源叶生物科技有限公司公司，活性30000U/g)，其它所用试剂均为分析纯，购自国药集团公司。全波长酶标仪(美国热电公司，型号：Multiskan Go)。
2、实验步骤
(1)溶液的配制
A.PNPG溶液的配制：取30.4mg PNPG，用pH＝7.0的0.1M的磷酸缓冲液溶解并定容至50mL。
B.α-葡萄糖苷酶溶液的配制：取181.0mgα-葡萄糖苷酶，用pH＝7.0的0.1M的磷酸缓冲液溶解并定容至25mL，静置后取上清液使用(仅限当天使用)。
C.受试样品储备液和工作液的配制：取一定质量(毫克级，千万分之一天平称取)的受试样品，加入0.2mL DMSO，用pH＝7.0的0.1M磷酸缓冲液定容至5mL，得储备液(浓度为0.5mM)；取此储备液2.0mL定容至5mL得工作液1(浓度为0.2mM)，取此储备液0.2mL定容至5mL得工作液2(浓度为0.02mM)。
(2)实验步骤
向96孔板的加药孔中加入50～5μL的受试样品的工作液和100μLα-葡萄糖苷酶溶液；阴性对照孔中加入100μLα-葡萄糖苷酶溶液；调零孔中加入50～5μL的受试样品的工作液；以pH为7.0的0.1M磷酸缓冲液补至每孔总体积为150μL。然后振动2min，37℃下反应5min。再向阴性对照孔和加药孔中分别加入40μL 2mM PNPG溶液，调零孔中加入40μL pH为7.0的0.1M磷酸缓冲液，振动3min，37℃下反应30min。最后向每孔中加入60μL 0.1M Na2CO3溶液，振动2min，于405nm下测定对应的OD(光密度)值。
(3)受试化合物对α-葡萄糖苷酶活性的抑制率计算方式如下：
式中，Ablank为空白对照孔的OD值；A0为加药孔的OD值；A为调零孔的OD值。
(4)受试化合物对α-葡萄糖苷酶活性抑制曲线的拟合及IC50的计算
采用Graphpad Prism 5拟合受试化合物对α-葡萄糖苷酶活性的抑制曲线，并得出IC50值。
(5)本实验每组设置3个复孔，实验至少重复2次。
3、实验结果
受试化合物对α-葡萄糖苷酶活性抑制的IC50如表2所示。结果表明受试化合物均对α-葡萄糖苷酶的活性有明显抑制作用。
表2.受试化合物对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用
。
本发明实施例1-16的化合物A-P具有受体酪氨酸激酶EGFR抑制活性，也具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，未来在肿瘤和糖尿病的治疗方面具有应用前景。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar选自被取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基；
R1选自C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基、氮杂糖基化的烷基呋喃基；
R2选自氢、C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基；
所述的氮杂糖基化的烷氧基，具有如式a所示的结构：
式a中的n选自1-6的整数，R3选自氢、羟基；
所述的氮杂糖基化的烷基呋喃基，具有如式b所示的结构：
式b中的m选自1-4的整数，R3选自氢、羟基；
前提是R1选自C1-4烷氧基时，R2不同时选自氢、C1-4烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，Ar选自被1-3个取代基取代的苯基或萘基、被1-3个取代基取代的五元或六元杂芳基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，Ar选自4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-丙烯基苯基。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自C1-4烷氧基，R2选自氮杂糖基化的烷氧基；或者R1选自氮杂糖基化的烷氧基，R2选自C1-4烷氧基；或者R1选自氮杂糖基化的烷基呋喃基，R2选自氢。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，n选自1-4的整数，m选自1-3的整数，R3选自氢。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物：
。
7.一种药学组合物，包括治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗与表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
10.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和权利要求7所述的药物组合物在制备用于同时治疗与表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病和糖尿病的药物中的用途。
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