CN101990441A - 生物相容的生物可降解的烟曲霉素类似物轭合物 - Google Patents
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Abstract
描述了烟曲霉素类似物多聚体轭合物,制备烟曲霉素类似物多聚体轭合物的方法,包含烟曲霉素类似物的多聚体轭合物的组合物,或用于治疗癌症或治疗血管生成疾病的方法,该方法包括向需要所述治疗的受治疗者施用有效量的烟曲霉素类似物的多聚体轭合物。还描述了新的烟曲霉素类似物,制备烟曲霉素类似物的方法,包含至少一种烟曲霉素类似物的组合物,或用于治疗癌症或治疗血管生成疾病的方法,该方法包括向需要所述治疗的受治疗者施用有效量的烟曲霉素类似物。
Description
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C§119(e),本申请要求2007年11月28日提交的名为“Biocompatible Biodegradable Fumagillin Analog Conjugates(生物相容的生物可降解的烟曲霉素类似物轭合物)”的共同待决的美国专利申请第61/004,582的优先权,其通过引用全部并入。
贯穿本申请,引用了不同的出版物。这些出版物的公开内容据此通过引用全部并入本申请以更完全地描述本文描述和要求保护的本发明的日期时技术人员已知的技术状态。
本专利公开内容包括受版权保护的材料。版权拥有者不反对任何人对专利文献或专利公开内容的摹真复制,因为其出现在美国专利商标局专利文件或记录中,但是无论怎样以其它方式保留任何和所有版权。
发明领域
本文描述了烟曲霉素类似物的多聚体轭合物,包含烟曲霉素类似物轭合物的组合物,和烟曲霉素类似物。也描述了治疗或预防癌症或治疗血管生成疾病的方法,该方法包括施用有效量的烟曲霉素类似物轭合物。也描述了治疗或预防癌症或治疗血管生成疾病的方法,该方法包括施用有效量的烟曲霉素类似物。
发明背景
血管生成是形成新的血管的基本过程,且对于多种正常的身体活动(诸如生殖、发育和伤口修复)是必需的。尽管未完全理解该过程,据认为其包括既促进又抑制内皮细胞(毛细血管的原代细胞)的生长的分子的复杂相互作用。在正常状况下,这些分子似乎将微脉管系统维持在静止状态(即,无毛细管生长的一种)持续很长的周期,其可以持续长达数周或在某些情况下几十年。然而,必要时(诸如伤口修复时),同样是这些细胞可以进行快速的增殖并在五天的周期内周转(Folkman,J.和Shing,Y.,(1992)Journal of Biological Chemistry,267(16):10931-10934和Folkman,J.和Klagsbrun,M.,(1987)Science,235:442-447)。
尽管在正常状态下血管生成是高度受调节的过程,但是许多疾病(以“血管生成疾病”为特征)受持久的失调的血管生成驱动。除非另外说明,否则失调的血管生成可以直接引起特定的疾病或加重已存在的病理状态。例如,实体瘤的生长和转移是血管生成依赖性的(Folkman,J.,(1986)Cancer Research,46:467-473和Folkman,J.,(1989)Journal of the NationalCancer Institute,82:4-6)。已经显示:扩大至大于2mm的肿瘤必须获得它们自己的血液供应且通过诱导新的毛细血管的生长来完成。这些新的血管埋入肿瘤后,它们为肿瘤细胞进入循环和转移至诸如肝、肺或骨等远处部位提供方式(Weidner,N.等人,(1991)The New England Journal of Medicine,324(1):1-8)。在另一实例中,眼部新生血管生成已经被牵涉作为失明的最普遍的原因且支配约20种眼部疾病。在一些现有的病症诸如关节炎中,新形成的毛细血管侵入关节并毁坏软骨。在糖尿病中,在视网膜中形成的新的毛细血管侵入玻璃体,出血,并引起失明。
烟曲霉素是被用作抗菌和抗原生动物的已知化合物。其理化性质和制备方法是熟知的(美国专利第2,803,586号和Turner,J.和Tarbell,J.,(1962)Proc.Nat.Acad.Sci.USA,48:733-735)。也已经报道烟曲霉素和烟曲霉素类似物中的一些类型表现抗血管生成活性。然而,所述抑制剂(例如,TNP-470)的使用可能受它们的快速代谢降解,不稳定的血液水平和剂量限制性中枢神经系统(CNS)副作用限制。此外,这些分子具有使它们用作治疗是不期望的物理性质和化学性质,例如,低水溶性、非常短的半衰期值、不可接受的神经毒性副作用和对正常血管生成过程的可能的干扰。
药物递送系统领域的一个目标是经可以通过生理学或化学触动器控制治疗剂的施用速率和时间的系统将药物完整的递送到身体的特异靶向区域。在过去的十年中,诸如聚合微球、聚合物微团、可溶聚合物和水凝胶型材料等材料已经显示在提高靶向特异性、降低系统药物毒性、提高治疗吸收率和为药物提供保护防止生物化学降解中是有效的,且因此已经显示用于生物医药应用,特别是作为药物递送装置的组分的巨大的潜力。
尽管知道烟曲霉素衍生物是有用的,但是它们还未成功地被用作治疗,因为未能克服这些化合物的低水溶性、短半衰期值和神经毒性副作用的问题。因此,对于比目前已知的血管生成抑制剂更有效的、更低神经毒性的、更稳定的和/或具有更长血清半衰期的血管生成抑制剂仍然存在需要。药物递送平台技术和烟曲霉素衍生物的组合产生可用于治疗与血管生成相关的疾病和疾病状态的新的药剂。
附图简述
图1描述烟曲霉素轭合物在小鼠模型中对抗B16黑素瘤细胞的活性。
图2描述烟曲霉素轭合物在小鼠模型中对抗A2058人类黑素瘤细胞的活性。
图3描述烟曲霉素轭合物在小鼠模型中对抗PC3人类前列腺癌细胞的活性。
图4和图5描述使用旷场行为事件测定(Open Field Behavioral Eventsassay),烟曲霉素轭合物在小鼠中对行为模式的影响。
图6描述在大鼠CSF中烟曲霉素轭合物(Fm-类似物)的聚集。
发明简述
在一方面,提供包括直接地或间接地轭合到水溶性聚醛(polyal)的至少一种烟曲霉素类似物的生物相容的生物可降解的轭合物,该轭合物具有式I的结构:
[烟曲霉素类似物]m-聚醛
I
其中烟曲霉素类似物是显示MetAP-2抑制的任何烟曲霉素核结构;
m是1至40的整数;且
聚醛是在位于聚合物的主链中的每个单体单元中具有至少一个缩醛氧原子或缩酮氧原子的任何聚合物。
在一些实施方案中,烟曲霉素类似物由式IIA表示:
其中
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
q是0、1或2;且
烟曲霉素核结构可以在C-7和C-8独立地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、酮或烃氧基任选地取代。
在一些实施方案中,轭合物的烟曲霉素类似物具有核结构A:
其中C-7和C-8是任选地取代的;
X是O、S(=O)q、任选地取代的NH或任选地取代的CH2;
M是O或
q是0、1或2;且
烟曲霉素类似物通过X直接地或间接地连接到聚醛。
在其它实施方案中,轭合物的烟曲霉素类似物具有核结构B:
其中C-7和C-8是任选地取代的;
X是O、S(=O)q、任选地取代的NH或任选地取代的CH2;
M是O或
q是0、1或2;且
烟曲霉素类似物直接地或间接地通过X连接到聚醛。
在又一其它实施方案中,轭合物的烟曲霉素类似物具有核结构C:
其中C-7和C-8是任选地取代的;
X是O、S(=O)q、任选地取代的NH或任选地取代的CH2;
M是O或
q是0、1或2;且
烟曲霉素类似物直接地或间接地通过X连接到聚醛。
在一些实施方案中,聚醛具有以下结构:
其中对于n加括号的结构的每次存在,
R1和R2中的一个是氢,且另一个是生物相容的基团并包含共价地连接到C1的碳原子,或
R1和R2的每次存在是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子;
Rx包含共价地连接到C2的碳原子;
n是整数;
R3、R4、R5和R6的每次存在是生物相容的基团且独立地是氢或有机部分;且
对于加括号的结构n的每次存在,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含适合直接地或间接地与烟曲霉素类似物偶合的官能团。
在另一方面,描述包括轭合到水溶性聚醛的式II的至少一种烟曲霉素类似物的生物相容的生物可降解的轭合物:
其中
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
q是0、1或2;
其中烟曲霉素核结构可以在C-7和C-8独立地用C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、酮或烃氧基任选地取代;
其中烟曲霉素类似物通过式III的间隔区部分经X的共价连接轭合到聚醛的游离羟基
其中系链(Tether)是共价地连接到式II的X和连接体二者的分子量在约零和约1000之间的有机部分;
其中连接体是具有在约零和约1000之间的分子量的共价地连接到系链和聚醛的游离羟基二者的有机部分;且
其中式III的间隔区部分包含能够酶解或化学裂解的一个或多个不稳定键,以提供具有比未轭合的烟曲霉素类似物更高的水溶性、更长的生物半衰期或更低的神经毒性的烟曲霉素类似物轭合物。
在另一方面,描述了式IV的生物相容的生物可降解的多聚体轭合物:
其中
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
W不存在、是键、-C(O)-、-NH-、-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C6烃氧基-、-芳基-、-杂芳基-、-环烷基-、-C(O)双环烷基C(O)-、-SO2-双环烷基-、-杂环烷基-、-杂双环烷基-、-C(O)C1-C6烷基杂芳基-O-、-C(O)-C1-C6-烯基-芳基-O-N(C1-C6烷基)2-、-C(O)-杂环烷基-C1-C6烷基-O-、-C(O)-杂环烷基-C1-C6烷基-COO-、-C(O)-杂双环烷基-C1-C6烷基-COO-、-C(O)-杂双环烷基-C1-C6烷基-C(O)-、-C(O)NH(C1-C6烷基)杂芳基(O)-、-C(O)NH(C1-C6烷基)芳基(O)-、-C(O)C1-C6烷基芳基-、-NHC(O)C1-C6-烷基芳基-、-C(O)C1-C6-烯基-芳基-O-NH(C1-C6-烷基)-、-C(O)NH(C1-C6烷基)环烷基COO-、-C(O)环烷基C1-C6烷基NH-、-NHC(O)C1-C6烷基-、-NHC(O)NHC1-C6烷基-、-SO2NH-、-SO2NHC1-C6烷基-、-SO2N(C1-C6烷基)2-、-NHSO2C1-C6烷基-、-CO2C1-C6烷基-、-CONHC1-C6烷基-、-CON(C1-C6烷基)-、-C1-C6烷基芳基-O-C1-C6烷基N(C1-C6烷基)2-、-C(O)NHC(O)C1-C6烷基SC0-C6烷基芳基-、-C1-C6烷基NH-SO2-杂环基-C1-C6烷基-O-、-C(O)NHC(O)C1-C6烷基SC0-C6烷基NH-、-C(O)NH-C1-C6烷基-芳基-、-C(O)杂环烷基-、-C(O)-C1-C6-烷基-S-芳基-、-C(O)杂双环烷基-、-C(O)-NH-C(O)-C1-C6烷基-或-C(O)-NH-C(O)-C0-C6烷基-S-芳基-,每个是任选地取代的;
Q不存在、是-NH-、-氨基酸-、-NH-氨基酸-、-(C1-C6烷基COO)-、-(OOCC1-C6烷基COO)-、-(C1-C6烷基-O-氨基酸)-或-(C1-C6烷基-O)-;
Y不存在、是草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、异酞酸、对苯二甲酸、二羟乙酸、酮戊二酸(oxaglutaric)、酒石酸、谷氨酸、反丁烯二酸、或天冬氨酸部分,包括其每个的酰胺、亚胺或环亚胺衍生物,且每个都是任选地取代的;且
Z是具有以下结构的聚醛:
其中对于n加括号的结构的每次存在,
R1和R2中的一个是氢,且另一个是生物相容的基团并包含共价地连接到C1的碳原子,或
R1和R2的每次存在是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子;
Rx包含共价地连接到C2的碳原子;
n是整数;
R3、R4、R5和R6的每次存在是生物相容的基团且独立地是氢或有机部分;且
对于加括号的结构n的每次存在,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含适合与W、Y或Q偶合的官能团。
在另一方面,描述了式V的化合物:
其中,
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
q是0、1或2;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
R8选自由VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和XIIA组成的组,其式在下面表示:
R’是-CO2H、任选地取代的-NH2、或-N环亚胺、NHC(O)(C1-C6烷基)-C(O)R”,R’在-S-原子的间位或对位;且
R”是任选地通过氨基酸的羧基基团酰化的-OH、-O-C1-C6烷基或-NH2;
其中R9是H或C(O)R11;
R10是-NH2、-NHCH(C1-C6烷基)-、-NHC(O)(C1-C6烷基)、N-环亚胺;通过氨基酸的羧基基团酰化的-NH,其中氨基酸的氨基基团的氮原子是任选地受保护的;且
R11是OH、OC1-C6烷基或任选地取代的-NH2;
其中R12是H、C1-C6烷基、-(C1-C6)-COOH、-(C1-C6)-C(O)O-(C1-C6)、-CH2CH2O-R13、-C(O)(C1-C6-烷基)或通过氨基酸的羧基基团连接的氨基酸;
R13是-H或通过其中氨基酸的氮原子是任选地受保护的氨基酸的羧基基团连接的氨基酸、C(O)(C1-C6烷基)-COR”;
R”是任选地通过氨基酸的羧基基团酰化的-OH、-O-C1-C6烷基或-NH2;
[-------]表示哌嗪部分的碳2和碳5之间的任选的亚甲基桥(-CH2-);且
Z’是键、-C1-C6烷基、-NHC(O)-或-NHSO2-;
其中R14是-H、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH-C1-C6烷基-OH,其中-C(O)NH-C1-C6烷基-OH的O用氨基酸的羧基基团任选地酰化、任选地取代的-NH2、C1-C6-烷基-NH2,其中NH2是任选地取代的;且
[-------]表示环己烷部分的碳1和碳4之间的任选的亚乙基桥(-CH2CH2-);
Z’是键、-CH2-、-CH2-S-、-CH2CH2-、-C(H)(Me)-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-或-NHCH2CH2-;
R15是H、任选地取代的-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、任选地在环结构中包含杂原子的-N环亚胺、-NHC(O)CH2OCH2C(O)OH、NHC(O)CH(C1-C6烷基)-N环亚胺、-NHC(O)CH(R”)NHC(O)-(C1-C6烷基)-C(O)OH、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)-OH或NO2;且
R”是-H或-C1-C6烷基;
XI
其中Y’是C1-C3烷基或NH-C1-C3烷基且被连接到吲哚的1位、2位或3位;且
R16是H、C1-C6烷基、-CH2COOH或-CH2CH2OH,其中-CH2CH2OH的O可以用氨基酸任选地酰化;
其中R”是通过氨基酸的羧基基团任选地酰化的-OH、-OC1-C6烷基或-NH2;和
其中Y”是C(O)N(CH3)(OCH3)、C(O)OCH3、CH2Cl或NHC(O)CH2Cl。
描述了包含有效量的烟曲霉素类似物轭合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
描述了包含有效量的烟曲霉素类似物和药学上可接受的载体的药物组合物。还提供了烟曲霉素类似物作为药学上可接受的前药、水合盐,诸如药学上可接受的盐或其混合物。
在另一方面,描述了治疗癌症或治疗血管生成疾病的方法,该方法包括施用有效量的烟曲霉素类似物轭合物。
在另一方面,描述了治疗癌症或治疗血管生成疾病的方法,该方法包括施用有效量的烟曲霉素类似物。
发明详述
结合本文描述的烟曲霉素类似物轭合物和烟曲霉素类似物使用以下定义。
“烷基”是指包含表明的数目的碳原子的可以是直链的或支链的烃链。例如,C1-C6表明该基团可以具有1至6(包括在内)个碳原子在其中。
“芳基”是指包含6至18个碳的环状芳族碳环系统。芳基的实例包括,但不限于,苯基、萘基、蒽基、并四苯和菲基。芳基可以是未取代的或用以下基团中的一个或多个取代:H、卤素、CN、OH、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氟化-烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、NO2、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHC3-6环烷基、N(C3-6环烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C3-6环烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)NHC3-6环烷基、SO2NH2、SO2NHC1-6烷基、SO2NHC3-6环烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2N(C3-6环烷基)2、NHSO2C1-6烷基、NHSO2C3-6环烷基、CO2C1-6烷基、CO2C3-6环烷基、CONHC1-6烷基、CONHC3-6环烷基、CON(C1-6烷基)2、CON(C3-6环烷基)2OH、OC1-3烷基、C1-3氟化-烷基、OC3-6环烷基、OC3-6环烷基-C1-3烷基、SH、SOxC1-3烷基、C3-6环烷基或SOxC3-6环烷基-C1-3烷基,其中x是0、1或2。
“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的4至10个原子的单环和双环芳族基团。术语杂芳基中使用的杂原子是指氧、硫和氮。单环杂芳基的实例包括,但不限于,噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、异噁唑基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、苯硫基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。双环杂芳基的实例包括但不限于,苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、异吲哚基和吲唑基。杂芳基可以是未取代的或用以下基团中的一个或多个取代:H、卤素、CN、OH、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氟化-烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、NO2、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHC3-6环烷基、N(C3-6环烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C3-6环烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)NHC3-6环烷基、SO2NH2、SO2NHC1-6烷基、SO2NHC3-6环烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2N(C3-6环烷基)2、NHSO2C1-6烷基、NHSO2C3-6环烷基、CO2C1-6烷基、CO2C3-6环烷基、CONHC1-6烷基、CONHC3-6环烷基、CON(C1-6烷基)2、CON(C3-6环烷基)2OH、OC1-3烷基、C1-3氟化-烷基、OC3-6环烷基、OC3-6环烷基-C1-3烷基、SH、SOxC1-3烷基、C3-6环烷基或SOxC3-6环烷基-C1-3烷基,其中x是0、1或2。
“芳基烷基”是指具有至少一个烷基取代的芳基。芳基烷基的实例包括,但不限于,亚苄基、苯基乙基、二甲苯基(xylenyl)、苯基丁基、苯基戊基和乙基萘基。芳基烷基可以是未取代的或用以下基团中的一个或多个取代:H、卤素、CN、OH、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氟化-烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、NO2、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHC3-6环烷基、N(C3-6环烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C3-6环烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)NHC3-6环烷基、SO2NH2、SO2NHC1-6烷基、SO2NHC3-6环烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2N(C3-6环烷基)2、NHSO2C1-6烷基、NHSO2C3-6环烷基、CO2C1-6烷基、CO2C3-6环烷基、CONHC1-6烷基、CONHC3-6环烷基、CON(C1-6烷基)2、CON(C3-6环烷基)2OH、OC1-3烷基、C1-3氟化-烷基、OC3-6环烷基、OC3-6环烷基-C1-3烷基、SH、SOxC1-3烷基、C3-6环烷基或SOxC3-6环烷基-C1-3烷基,其中x是0、1或2。
“杂芳基烷基”是指具有至少一个烷基取代的杂芳基。杂芳基烷基可以是未取代的或用以下基团中的一个或多个取代:H、卤素、CN、OH、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氟化-烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、NO2、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHC3-6环烷基、N(C3-6环烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C3-6环烷基、NHC(O)NHC1-6烷基、NHC(O)NHC3-6环烷基、SO2NH2、SO2NHC1-6烷基、SO2NHC3-6环烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2N(C3-6环烷基)2、NHSO2C1-6烷基、NHSO2C3-6环烷基、CO2C1-6烷基、CO2C3-6环烷基、CONHC1-6烷基、CONHC3-6环烷基、CON(C1-6烷基)2、CON(C3-6环烷基)2OH、OC1-3烷基、C1-3氟化-烷基、OC3-6环烷基、OC3-6环烷基-C1-3烷基、SH、SOxC1-3烷基、C3-6环烷基或SOxC3-6环烷基-C1-3烷基,其中x是0、1或2。
“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和的烃。C1-C6烷基的实例包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、正-戊基、异戊基、新戊基和己基。
“C2-C6烯基”是指包含2-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链的不饱和的烃。C2-C6烯基的实例包括,但不限于,乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯和异己烯。
“C3-C6烯基”是指包含3-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链的不饱和的烃。C3-C6烯基的实例包括,但不限于,丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯和异己烯。
“C1-C6烃氧基”是指包含1-6个碳原子和至少一个氧原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃。C1-C6-烃氧基的实例包括,但不限于,甲氧基、乙氧基、异丙基、丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基。
“环烷基”是指环状的饱和的烃。环烷基的实例包括,但不限于,环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
“C1-C3氟化烷基”是指含有可以被其它官能团进一步取代的1-3个碳原子的饱和的直链或支链烃。C1-C3氟化烷基的实例是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和三氟乙酰基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“双环烷基”是指可以用其它官能团进一步取代的两个环系统共有一对桥头碳的饱和的烃。双环烷基的实例包括,但不限于,双环[2.2.1]庚烷(降莰烷)、双环[4.3.2]十一烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[4.4.0]癸烷(萘烷)和双环[2.2.2]辛烷。
“杂双环烷基”是指具有至少一个杂原子的两个环系统共有两个桥头原子的饱和的烃。术语杂芳基中使用的杂原子是指氧、硫和氮。杂双环烷基的实例包括,但不限于,2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷基和1,4-二氧杂螺[4.4]壬基。
“环亚胺”和“环状亚胺”是指包含由连接到氮原子上的两个羰基组成的亚胺官能团的饱和的或不饱和的环状化合物或杂环化合物。环状亚胺可以用其它官能团进一步取代。环状亚胺的实例包括,但不限于,哌啶基-2,6-二酮、吗啉基(morpholyl)-3,5-二酮和吡咯烷基-2,5-二酮。
本文中使用时,术语“任选地取代的NH”或“任选地取代的NH2”是指一个或多个氢原子可以用以下基团之一取代:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3氟化烷基、SO2NH2、SO2NHC1-C6烷基、SO2N(C1-C6烷基)2、C(O)OC1-C6烷基、CONHC1-C6烷基、CON(C1-C6烷基)2、-C(O)-CH(R”)NH2,其中在上下文中R”是任何天然存在的氨基酸的侧链。
本文中所用的短语“能够酶解或化学水解的一个或多个不稳定键”意指在细胞或血液的生物学环境中是化学反应性的键或已知被酶水解的键。能够化学水解或酶解的不稳定的键的非限制性的实例是酯、酰胺、亚胺、硫醚、酐、叠氮化物、氨基甲酸酯和碳酸盐。
本文中使用时,术语“任选地取代的CH2”意指一个或两个氢原子可以用以下基团中的一个或多个取代:OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烃氧基、C1-C3氟化烷基、NO2、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)C1-C6烷基、NHC(O)NHC1-C6烷基、SO2NH2、SO2NHC1-C6烷基、SO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2C1-C6烷基、C(O)OC1-C6烷基、CONHC1-C6烷基、CON(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基,或两个氢原子可以被取代且当与它们所连接的碳合在一起时该取代基形成环烷基或杂环烷基,其每个被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烃氧基、CO2C1-C6烷基、CN、OH、环烷基、CONH2、芳基、杂芳基、CO芳基或三氟乙酰基任选地取代;
“受治疗者“是哺乳动物,例如,人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类,诸如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
术语“药学上可接受的盐”包括,例如,水溶的和水不溶的盐,诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚(hexylresorcinate)、海巴、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐,einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、suramate、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙碘盐和戊酸盐。
当结合烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物使用时“有效量”是对于治疗或预防血管生成疾病有效的量。
“氨基肽酶”包括,但不限于,蛋白甲硫氨酸氨基肽酶2型。
术语“显示MetAP-2抑制的烟曲霉素核结构”是指抑制MetAP-2的能力以从蛋白质移去NH2-末端甲硫氨酸的任何烟曲霉素核结构,如描述在Rodeschini等人,J.Org.Chem.,69,357-373,2004和Liu,等人,Science 282,1324-1327,1998中的。“烟曲霉素核结构”的非限制性实例公开在J.Org.Chem.,69,357,2004;J.Org.Chem.,70,6870,2005;欧洲专利申请第0354 787号;J.Med.Chem.,49,5645,2006;Bioorg.Med.Chem.,11,5051,2003;Bioorg.Med.Chem.,14,91,2004;Tet.Lett.40,4797,1999;WO99/61432;美国专利第6,603,812;5,789,405;5,767,293;6,566,541和6,207,704号中。
如本文中所用术语“降低的毒性”具有本领域技术人员理解的其通常的含义。仅通过示例,且绝非对术语的含义的限制,与烟曲霉素类似物单独施用相比,在用小鼠的旷场试验中施用烟曲霉素类似物轭合物引起较少的副作用。
短语“提高的水溶性”具有本领域技术人员理解的其通常的含义。仅通过示例,且绝非对术语的含义的限制,术语的以下定义是有益的:由于其共价并入轭合物,与单独在水中溶解的未轭合的烟曲霉素类似物的量相比,增加的量的烟曲霉素类似物将在水中溶解。
短语“更长的半衰期”具有本领域技术人员理解的通常的含义。仅通过示例,且绝非对术语的含义的限制,术语的以下描述是有益的:与烟曲霉素类似物单独在体内或体外的半衰期相比,使烟曲霉素轭合物在体内或体外失活所需时间长度的任何明显的增加。
术语“聚醛”意指在位于主链的每个单体单元中具有至少一个缩醛氧原子或缩酮氧原子的聚合物。聚醛的实例可以参见美国专利第5,811,510、5,863,990、5,958,398号和国际申请PCT/US2004/029130,其据此通过引用全部并入。在一些实施方案中,用于制备本文中描述的多聚体轭合物的生物可降解的生物相容的聚合物载体是天然存在的多糖、葡聚糖苷(glycopolysaccharides)和聚糖苷、聚缩醛、聚酰胺、聚醚和聚酯源的合成聚合物以及它们的氧化、官能化、修饰、交联和轭合的产物。
本文中使用的术语“烟曲霉素类似物”包括显示MetAP-2抑制的烟曲霉素核结构(如上面所定义)以及使得烟曲霉素核结构通过烟曲霉素核结构的C-6共价地连接到聚醛的OH上的化学间隔区部分。化学间隔区部分具有约100和约1000之间的分子量范围。
如文中所用,术语“血管生成疾病”包括特征在于异常的或不期望的如受刺激或抑制或由异常的或不期望的如受刺激或抑制引起的血管形成(血管生成)的疾病、疾患或病症。异常的或不期望的血管生成可以直接引起特定疾病或者加重现有的病理状态。血管生成疾病的实例包括癌症,例如癌和肉瘤,其中进行性生长取决于通过这些肿瘤细胞持续的引入血管生成;儿科疾患,例如,血管纤维瘤和血友病(hemophiliac joints);血管疾病诸如血管瘤和粥样硬化斑块内的毛细管增殖;手术相关的疾患,例如,肥厚性瘢痕、伤口肉芽和血管粘连;自身免疫疾病诸如风湿性关节炎、免疫性和退行性关节炎,其中关节处的新血管可能破坏关节软骨;以及视网膜(sclerodermaocular)疾患和眼疾患,例如,糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼、发红、起因于黄斑变性的视网膜新生血管形成、缺氧、感染或外科手术相关的眼中血管生成、眼瘤和沙眼,以及眼部的其它异常新生血管形成病症,其中新生血管形成可能导致失明;以及影响皮肤的疾患,例如,银屑病和脓性肉芽肿,肥胖症,其中脂肪形成与新生血管形成相关,且活化的脂肪细胞产生多重血管生成前因素,该因素可以在脂肪量扩张中刺激新生血管形成;以及子宫内膜异位,其中子宫内膜异位损伤受新血管的生长的支持,且患有子宫内膜异位的患者的子宫内膜显示了增加的内皮细胞增殖。
术语血管生成疾病也包括特征在于内皮细胞的过量的或者异常的刺激的疾病,其包括但不限于肠粘连、克隆氏病、动脉粥样硬化、硬皮病和肥厚性瘢痕,即,瘢痕瘤;以血管生成为病理学后果的疾病诸如猫抓病(Rochele ninalia quintosa)和溃疡(幽门螺旋杆菌)。此外,本发明的血管生成抑制化合物可用作节育剂(由于它们抑制血管生成依赖性排卵和胎盘建立的能力),且也可以通过在手术前向受治疗者施用用于减少流血。
本文中使用以下缩写且具有表明的定义:EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、HOBt(N-羟基苯并三唑水合物)、CH2Cl2(二氯甲烷)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、THF(四氢呋喃)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、EtOAc(乙酸乙酯)、PHF-GA(聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基-甲醛)轭合到戊二酸)、DMF(二甲基甲酰胺)、DME(二甲醚)、LCMS(液相色谱-质谱)。
式I、II和IV的烟曲霉素类似物轭合物和式V的烟曲霉素类似物
在一方面,提供包括轭合到水溶性聚醛的至少一种烟曲霉素类似物的生物相容的生物可降解的轭合物,该轭合物具有式I的结构:
[烟曲霉素类似物]m-聚醛
I
其中烟曲霉素类似物是显示MetAP-2抑制的任何烟曲霉素核结构;
m是1至40的整数;且
聚醛是在位于聚合物的主链中的每个单体单元中具有至少一个缩醛氧原子或缩酮氧原子的任何聚合物。
在从蛋白质移去NH2-末端甲硫氨酸中能够抑制MetAP-2的化合物的非限制性的实例由式IIA表示:
其中
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
q是0、1或2;且
烟曲霉素核结构可以在C-7和C-8独立地用C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、酮或烃氧基任选地取代。
在一些实施方案中,轭合物的烟曲霉素类似物具有核结构A:
其中C-7和C-8是任选地取代的;
X是O、S(=O)q、任选地取代的NH或任选地取代的CH2;
q是0、1或2;且
烟曲霉素类似物直接地或间接地通过X连接到聚醛。
在其它实施方案中,轭合物的烟曲霉素类似物具有核结构B:
其中C-7和C-8是任选地取代的;
X是O、S(=O)q、任选地取代的NH或任选地取代的CH2;
q是0、1或2;且
烟曲霉素类似物直接地或间接地通过X连接到聚醛。
在又其它实施方案中,轭合物的烟曲霉素类似物具有核结构C:
其中C-7和C-8是任选地取代的;
X是O、S(=O)q、任选地取代的NH或任选地取代的CH2;
q是0、1或2;且
烟曲霉素类似物直接地或间接地通过X连接到聚醛。
在一些实施方案中,聚醛具有以下结构:
其中对于n加括号的结构的每次存在,
R1和R2中的一个是氢,且另一个是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子,或
R1和R2的每次存在是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子;
Rx包含共价地连接到C2的碳原子;
n是整数;
R3、R4、R5和R6的每次存在是生物相容的基团且独立地是氢或有机部分;且
对于加括号的结构n的每次存在,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含适合直接地或间接地与烟曲霉素类似物偶合的官能团。
在另一方面,提供包括轭合到水溶性聚醛的式II的至少一种烟曲霉素类似物的生物相容的生物可降解的轭合物:
其中
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
q是0、1或2;
其中烟曲霉素核结构可以在C-7和C-8独立地用C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、酮或烃氧基任选地取代;
其中烟曲霉素类似物通过式III的间隔区部分经X的共价连接轭合到聚醛的游离羟基上
其中系链是共价地连接到式II的X和连接体二者的分子量在约零和约1000之间的有机部分;
其中连接体是具有在约零和约1000之间的分子量的共价地连接到系链和聚醛的游离羟基二者的有机部分;且
其中式III的间隔区部分包含能够酶解或化学裂解的一个或多个不稳定键,以提供具有比未轭合的烟曲霉素类似物更高的水溶性、更长的生物半衰期或更低的神经毒性的烟曲霉素类似物轭合物。
不受任何理论限制,连接体的化学组成可以允许烟曲霉素类似物通过化学裂解或酶解从聚醛释放。
在一些实施方案中,R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷。
在一些实施方案中,R是2-甲基庚-2,5-二烯。
在其它实施方案中,R是(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷。
在又一其它实施方案中,R是(Z)-乙醛O-苄基肟。
在一些实施方案中,连接体是草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、异酞酸、对苯二甲酸、二羟乙酸、酒石酸、谷氨酸、反丁烯二酸、或天冬氨酸部分,包括其每个的酰胺、亚胺或环亚胺衍生物,且每个是任选地取代的。
在一些实施方案中,连接体是
其中
L是键、任选地取代的-CH2-、-CH(OH)-、任选地取代的-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(CH3)2-、-CHO-或-COCH2-;
a位碳原子和b位碳原子之间的虚线代表碳碳单键或碳碳双键;且
与L邻接的亚甲基单元可以是任选地取代的。
在一些实施方案中,L是-CH2-。
在其它实施方案中,L是-O-。
在其它实施方案中,聚醛具有以下结构:
其中对于n加括号的结构的每次存在,
R1和R2中的一个是氢,且另一个是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子,或
R1和R2的每次存在是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子;
Rx包含共价地连接到C2的碳原子;
n是整数;
R3、R4、R5和R6的每次存在是生物相容的基团且独立地是氢或有机部分;且
对于加括号的结构n的每次存在,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含适合与连接体偶合的官能团。
在另一实施方案中,聚醛是聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基-甲醛)(下文简称“PHF”)。
在另一实施方案中,PHF具有从约40kDa至约100kDa的分子量。
在另一实施方案中,PHF具有从约45kDa至约95kDa的分子量。
在另一实施方案中,PHF具有从约50kDa至约90kDa的分子量。
在另一实施方案中,PHF具有从约55kDa至约85kDa的分子量。
在另一实施方案中,PHF具有从约60kDa至约80kDa的分子量。
在另一实施方案中,PHF具有从约65kDa至约75kDa的分子量。
在另一实施方案中,PHF具有从约68kDa至约72kDa的分子量。
在另一实施方案中,PHF具有约70kDa的分子量。
在另一方面,提供了式IV的生物相容的生物可降解的轭合物:
其中R、X、W、Q和Y如上面所定义;
Z是具有以下结构的聚醛:
其中对于n加括号的结构的每次存在,R1和R2之一是氢,另一个是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子;
Rx包含共价地连接到C2的碳原子;
n是1至3000的整数;
R3、R4、R5和R6的每次存在是生物相容的基团且独立地是氢或烟曲霉素类似物;且
对于加括号的结构n的每次存在,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含适合与W、Y或Q偶合的官能团。
在一种实施方案中,Z是PHF。
在一种实施方案中,PHF具有约70kDa的分子量。
在一种实施方案中,X是O。
在一种实施方案中,X是NH。
在一种实施方案中,Y是-C(O)CH2CH2(O)C。
在一些实施方案中,Y是-C(O)CH2CH2OCH2CH2(O)C-。
在一些实施方案中,Y是-C(O)CH2CH2CH2(O)C-。
在一些实施方案中,R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷。
在一些实施方案中,R是2-甲基庚-2,5-二烯。
在其它实施方案中,R是(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷。
在又一其它实施方案中,R是(Z)-乙醛O-苄基肟。
在一些实施方案中,Q是-NH-。
在一些实施方案中,Q是氨基酸。
在一些实施方案中,Q是NH-氨基酸。
在一些实施方案中,W是-C(O)NH-C1-C6烷基-芳基-。
在一些实施方案中,W是-C(O)-NH-C(O)-C0-C6烷基-S-芳基-。
在一些实施方案中,W是-C(O)-杂环烷基-C1-C6烷基-O-。
在另一实施方案中,
选自以下组成的组:
式IV的说明性轭合物在下面列出:
在另一方面,描述了式V的化合物:
其中,
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
q是0、1或2;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
R8选自由VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和XIIA组成的组,其式在下面表示:
R’是-CO2H、任选地取代的-NH2或-N环亚胺、NHC(O)(C1-C6烷基)-C(O)R”,R’在-S-原子的间位或对位;且
R”是任选地通过氨基酸的羧基基团酰化的-OH、-O-C1-C6烷基或-NH2;
其中R9是H或C(O)R11;
R10是-NH2、-NHCH(C1-C6烷基)-、-NHC(O)(C1-C6烷基)、N-环亚胺;通过氨基酸的羧基基团酰化的-NH,其中氨基酸的氨基基团的氮原子是任选地受保护的;且
R11是OH、OC1-C6烷基或任选地取代的-NH2;
其中R12是H、C1-C6烷基、-(C1-C6)-COOH、-(C1-C6)-C(O)O-(C1-C6)、-CH2CH2O-R13、-C(O)(C1-C6-烷基)或通过氨基酸的羧基基团连接的氨基酸;
R13是-H或通过其中氨基酸的氮原子是任选地受保护的氨基酸的羧基基团连接的氨基酸、或C(O)(C1-C6烷基)-COR”;
R”是任选地通过氨基酸的羧基基团酰化的-OH、-O-C1-C6烷基或-NH2;
[-------]表示哌嗪部分的碳2和碳5之间的任选的亚甲基桥(-CH2-);且
Z’是键、-C1-C6烷基、-NHC(O)-或-NHSO2-;
其中R14是-H、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH-C1-C6烷基-OH,其中-C(O)NH-C1-C6烷基-OH的O用氨基酸的羧基基团任选地酰化的、任选地取代的-NH2、C1-C6-烷基-NH2,其中NH2是任选地取代的;且
[-------]表示环己烷部分的碳1和碳4之间的任选的亚乙基桥(-CH2CH2-);
Z’是键、-CH2-、-CH2-S-、-CH2CH2-、-C(H)(Me)-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHCH2CH2-;且
R15是H、任选地取代的-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、任选地在环结构中包含杂原子的-N环亚胺、-NHC(O)CH2OCH2C(O)OH、NHC(O)CH(C1-C6烷基)-N环亚胺、-NHC(O)CH(R”)NHC(O)-(C1-C6烷基)-C(O)OH、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)-OH或NO2;
R”是H或-C1-C6烷基;
其中Y’是C1-C3烷基或NH-C1-C3烷基且被连接到吲哚的1位、2位或3位;且
R16是H、C1-C6烷基、-CH2COOH或-CH2CH2OH,其中-CH2CH2OH的O可以用氨基酸任选地酰化;
其中R”是通过氨基酸的羧基基团任选地酰化的-OH、-O-C1-C6烷基或-NH2;且
其中Y”是C(O)N(CH3)(OCH3)、C(O)OCH3、CH2Cl或NHC(O)CH2Cl。
在一种实施方案中,式V中的R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷。
式V的化合物的说明性实例包括选自由以下组成的组的化合物:
在另一实施方案中,由本文中描述的烟曲霉素轭合物释放的式V的说明性化合物包括选自由以下组成的组的化合物:
使用烟曲霉素类似物轭合物的方法
在另一方面,提供了包含至少一种烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
在另一方面,描述了治疗血管生成疾病的方法,包括以有效抑制血管生成的量向需要其治疗的受治疗者施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,血管生成疾病选自由以下组成的组:癌症、起因于黄斑变性的视网膜新生血管形成、银屑病和脓性肉芽肿、风湿性关节炎、免疫性关节炎和退行性关节炎。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,包括以有效治疗癌症的量向需要其治疗的受治疗者施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,癌症选自由以下组成的组:肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌(mouth cancer)、间皮瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌(oral cancer)、直肠癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和胃癌。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,包括向需要其的受治疗者同时施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐和已知的抗癌剂,借此该轭合物和该剂协同地作用。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,该方法包括向需要其的受治疗者同时施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐和已知的抗癌剂,借此该轭合物和该剂累加地作用。
在一些实施方案中,可以首先施用抗癌剂且其次施用烟曲霉素类似物轭合物,或首先施用烟曲霉素类似物轭合物且其次施用抗癌剂。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,包括通过节拍式给药向需要其的受治疗者施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐。在其它实施方案中,还可以施用沙利度胺、干扰素-α、干扰素-β或COX-2抑制剂。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,包括向需要其的受治疗者施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐,两者中任一使氨基肽酶失活。
在一种实施方案中,氨基肽酶是甲硫氨酸氨基肽酶2型(MetAP-2)。
在另一方面,描述了降低烟曲霉素类似物体内或体外的中枢神经系统效应或毒性的方法,包括在向受治疗者施用烟曲霉素类似物之前将所述烟曲霉素类似物轭合到聚醛上,聚醛包括但不限于PHF。
在另一方面,与TNP-470相比,描述了降低烟曲霉素类似物体内或体外的中枢神经系统效应或毒性的方法,包括在向受治疗者施用烟曲霉素类似物之前将所述烟曲霉素类似物轭合到PHF。
药物联合载体大分子的益处部分地涉及以下因素:(1)药品增溶;(2)由于轭合物的大流体动力尺寸限制药品达到正常间质;(3)通过增强滞留和渗透(EPR)效应向肿瘤组织递送轭合物,和(4)在超过癌细胞周期的期间内维持持久的药物水平。
使用烟曲霉素类似物的方法
在另一方面,描述了包含至少一种烟曲霉素类似物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
在另一方面,描述了治疗血管生成疾病的方法,包括以有效抑制血管生成的量向需要其治疗的受治疗者施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,血管生成疾病选自由以下组成的组:癌症、起因于黄斑变性的视网膜新生血管形成、银屑病和脓性肉芽肿、风湿性关节炎、免疫性关节炎和退行性关节炎。
在另一方面,提供了治疗癌症的方法,包括以有效治疗癌症的量向需要其治疗的受治疗者施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,癌症选自由以下组成的组:肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌、间皮瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌和脑癌。
在另一方面,描述了抑制血管生成的方法,包括以有效抑制血管生成的量向需要其的受治疗者施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,包括向需要其的受治疗者同时施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐和已知的抗癌剂,借此该轭合物和该剂协同地作用。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,该方法包括向需要其的受治疗者同时施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐和已知的抗癌剂,借此该轭合物和该剂累加地作用。
在一些实施方案中,可以首先施用抗癌剂且其次施用烟曲霉素类似物,或首先施用烟曲霉素类似物且其次施用抗癌剂。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,包括通过节拍式给药向需要其的受治疗者施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。在其它实施方案中,还可以施用沙利度胺、干扰素-α、干扰素-β或COX-2抑制剂。
在另一方面,描述了治疗癌症的方法,包括向需要其的受治疗者施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐,两者中任一使氨基肽酶失活。
在一种实施方案中,氨基肽酶是甲硫氨酸氨基肽酶2型(MetAP-2)。
烟曲霉素类似物轭合物的治疗施用
当向受治疗者施用时,可以将烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐作为包含生理上可接受的载体或媒介物的组合物的组分施用。可使用包含使烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐与生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的方法制备本文中描述的组合物。使用用于使烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐与生理上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的公知方法可以完成混合。
可以通过任何方便的途径例如通过输注或弹丸注射(bolus injection)施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐,且可以将其与其它治疗剂一起施用。施用烟曲霉素类似物轭合物将致使释放烟曲霉素类似物进入血流中。
在一种实施方案中,静脉内施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐。
本发明的组合物可以任选地包含合适的量的生理学上可接受的赋形剂。
在这些实施方案的变化形式中,可以期望包含其它药学上活性的化合物,诸如用于消肿的抗炎药或类固醇、抗生素、抗病毒药或抗体。其它可以被包含的化合物是防腐剂、抗氧化剂和也可以用于改变聚合物基质稳定性和/或药物释放速率的填充剂、包衣或膨胀剂(bulking agent)。
使用缓冲剂、酸和碱调节组合物的pH值。
填充剂是并入制剂以增加体积的水溶性或水不溶性材料。填充剂的类型包括糖、淀粉和纤维素。制剂中填充剂的量按重量计通常在约1%和约90%之间的范围。
所述生理学上可接受的赋形剂可以是液体诸如水和油,包括石油、动物油、植物油或合成来源的油,诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学上可接受的赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角质素、胶体二氧化硅、尿素等。此外,可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一种实施方案中,当向受治疗者施用时生理学上可接受的赋形剂是无菌的。在制备和贮存条件下生理学上可接受的赋形剂将是稳定的且将被保存防止微生物的污染活动。当静脉施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐时水是特别有用的赋形剂。也可以将盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油水溶液用作液体赋形剂,特别是用于可注射溶液。合适的生理学上可接受的赋形剂也包括膨胀剂如山梨醇和甘露醇以及表面活性剂如聚山梨醇酯、羟丙基-β-环糊精和泊洛沙姆。必要时,本发明的组合物也可以包含少量的pH缓冲剂。
在制备溶液时可以使用液体载体。可以将烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体中诸如水、有机溶剂、两者混合物或药学上可接受的油或脂中。液体载体可以包含其它合适的药物添加剂,其包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂(osmoregulator)。
本发明的组合物可以采取注射溶液的形式,或适合使用的任何其它形式。合适的生理学上可接受的赋形剂的其它实例描述在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿氏药物科学)第1447-1676页(Alfonso R.Gennaro编著,第19版,1995)中。
在另一实施方案中,可以配制烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐用于静脉施用。通常,用于静脉施用的组合物包含无菌等渗水缓冲液。需要时,组合物也可以包含增溶剂。用于静脉施用的组合物可以任选地包含局部麻醉药诸如利诺卡因以在注射位点降低疼痛。通常,单独地或在单位剂量形式中混在一起地提供各成分,例如表明活性剂的量的密闭容器诸如安瓿或小袋(sachette)中的冻干粉末或无水浓缩物。在通过输注施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐时,可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶将其分配。在通过注射施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐时,可以提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿以能够在施用前混合各成分。
有效治疗或预防癌症或抑制血管生成的烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐的量可以使用标准的临床技术确定。此外,可以任选地使用体外或体内测定以帮助鉴定最佳剂量范围。使用的精确的剂量也可以取决于施用途径、条件、所治疗病症的严重性以及与受治疗个体相关的不同物理因素,且可以根据健康护理医生的判断确定。通常剂量将在每天约0.001mg/kg至约250mg/kg体重的范围,在一种实施方案中,在每天约1mg/kg至约250mg/kg体重的范围,在另一实施方案中,在每天约1mg/kg至约50mg/kg体重的范围,和在另一实施方案中,在每天约1mg/kg至约20mg/kg体重的范围。剂量基于轭合物上存在的烟曲霉素类似物的等价物的量。可以经不同时间阶段施用相等的剂量,包括但不限于,约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月和约每两月。与治疗的完整过程相应的剂量数目和频率可以根据健康护理医生的判断确定。本文中描述的有效的剂量是指施用的总量;即,如果施用多于一种烟曲霉素类似物轭合物或多于一种烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐,有效剂量对应施用的总量。
其它预防剂或治疗剂的有效量对于本领域技术人员是公知的。然而,确定其它预防剂或治疗剂的最佳有效量的范围在技术人员的能力内。在一种实施方案中,在向受治疗者施用另一预防剂或治疗剂时,烟曲霉素轭合物的有效量小于如果不施用其它预防剂或治疗剂时的其有效量。在这种情况下,不受任何理论约束,认为烟曲霉素类似物轭合物和其它预防剂或治疗剂以累加或协同方式作用以治疗癌症、炎性疾病或抑制血管生成。
用于治疗癌症或抑制血管生成的本发明方法可以进一步包括向施用烟曲霉素类似物轭合物的受治疗者施用另一治疗剂。在一种实施方案中,以有效的量施用其它治疗剂。
可用于该方法和组合物的合适的其它治疗剂包括但不限于:抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂和过敏性肠综合症剂。
可用于该方法和组合物的合适的抗癌剂包括但不限于:替莫唑胺、拓扑异构酶I抑制剂、丙卡巴肼、氮烯唑胺、吉西他滨、卡培他滨、氨甲喋呤、紫杉酚、紫杉特尔、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异磷酰胺、亚硝脲、顺铂、碳铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、L-门冬酰胺酶、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷类诸如多西他赛和紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥、1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝脲(BCNU)、亚硝脲类诸如卡莫司汀和洛莫司汀,长春花生物碱诸如长春碱、长春新碱和长春瑞滨,铂复合物诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂,甲磺酸伊马替尼、六甲基三聚氰胺、托泊替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、除莠霉素A、染料木黄酮、癌基因抑活药和薰草菌素A。
可用于该方法和组合物的其它治疗剂包括但不限于羟嗪、格拉默乙酸酯、干扰素β-1a、干扰素β-1b和那他珠单抗。抗血管生成剂也是可用于本文中所描述的方法和组合物的治疗剂。抗血管生成剂的非限制性实例包括贝伐单抗(Avastin)、舒尼替尼(Sutent)、索拉菲尼(Nexavar)、沙利度胺(Thalomid)、来那度胺(Revlimid)、帕尼单抗(Vectibix)、西妥昔单抗(Erbitux)和埃罗替尼(Tarceva)。
在一种实施方案中,将烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐与另一治疗剂同时施用。
在一种实施方案中,可以施用包含有效量的烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐和同一组合物中的有效量的另一治疗剂的组合物。
在另一实施方案中,可以同时施用包含有效量的烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐的组合物和包含有效量的另一治疗剂的另外组合物。
在另一实施方案中,在施用有效量的另一治疗剂之前或之后施用有效量的烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐。在这种实施方案中,当其它治疗剂发挥其治疗效果时施用烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐,或者当烟曲霉素类似物轭合物或烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐在治疗癌症或抑制血管生成中发挥其预防或治疗效果时施用其它治疗剂。
烟曲霉素类似物的治疗性施用
当向受治疗者施用时,可以将烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐作为包含生理上可接受的载体或媒介物的组合物的组分施用。可以使用包括使烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐与生理上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的方法制备组合物。
类似物本身的施用方法包括但不限于:皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠、经吸入或局部,特别是向耳、鼻、眼或皮肤。
可以通过任何其它方便的途径例如,通过输注或弹丸注射施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐,且可以与另一治疗剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。可以使用不同的已知递送系统,包括封装在脂质体、微粒、微囊和胶囊中。
在一种实施方案中,口服施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。
在一种实施方案中,静脉内施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。
在另一实施方案中,可以局部施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。这可以例如通过在手术期间局部输注、局部应用,例如结合手术后伤口敷料,通过注射,借助导管,借助栓剂或灌肠剂,或借助植入物来实现,所述植入物是多孔、无孔或凝胶状材料、或纤维。
在又一实施方案中,可以以控释系统或缓释系统递送烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐(参见,例如,Goodson,在MedicalApplications of Controlled Release(控制释放的医学应用)中,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用Langer,R.,(1990)Science,249:1527-1533综述中讨论的其它控释系统或缓释系统。在一种实施方案中,可以使用泵(Langer,R.,(1990)Science,249:1527-1533;Sefton,M.,(1987)CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.,14:201;Buchwald H.等人,(1980)Surgery,88:507;以及Saudek C.等人(1989)N.Engl.J.Med.,321:574)。在另一实施方案中,可以使用多聚材料(参见Medical Applications of ControlledRelease(控制释放的医学应用),(Langer和Wise编著,1974);ControlledDrug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(控制的药物生物利用度、药物产品设计和性能),(Smolen和Ball编著,1984);Ranger和Peppas,(1983)J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,2:61;Levy等人,(1985)Science,228:190;During等人,(1989)Ann.Neural.,25:351;以及Howard等人,(1989)J.Neurosurg.,71:105)。
本发明的组合物可以任选地包含合适量的生理学上可接受的赋形剂。
在这些实施方案的变化形式中,可以期望包括其它药学上活性化合物诸如用于消肿的抗炎药或类固醇、抗生素、抗病毒药或抗体。其它可以被包含的化合物是防腐剂、抗氧化剂和也可以用于改变聚合物基质稳定性和/或药物释放速率的填充剂、包衣或膨胀剂。
填充剂是并入制剂以增加体积的水溶性或水不溶性材料。填充剂的类型包括糖、淀粉和纤维素。制剂中填充剂的量按重量计通常在约1%和约90%之间的范围。
所述生理学上可接受的赋形剂可以是液体诸如水和油,包括石油、动物油、植物油或合成来源的油,诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学上可接受的赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角质素、胶体二氧化硅、尿素等。此外,可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一种实施方案中,当向受治疗者施用时生理学上可接受的赋形剂是无菌的。在制备和贮存条件下生理学上可接受的赋形剂将是稳定的且将被保存防止微生物的污染活动。也可以将盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油水溶液用作液体赋形剂,特别是用于可注射溶液。合适的生理学上可接受的赋形剂也包括膨胀剂如山梨醇和甘露醇以及表面活性剂如聚山梨醇酯、羟丙基-β-环糊精和泊洛沙姆。必要时,本发明的组合物也可以包含少量的pH缓冲剂。
在制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂时可以使用液体载体。可以将烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体诸如水、有机溶剂、两者混合物或药学上可接受的油或脂中。液体载体可以包含其它合适的药物添加剂,其包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、芳香剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的合适的实例包括水(具体包含上面的添加剂,例如,纤维素衍生物,包括羧甲基纤维素钠溶液),醇(包括一元醇和多元醇,例如,二醇类)和他们的衍生物,以及油(例如,分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用,载体也可以是油酯诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在无菌液体形式组合物中使用无菌液体载体用于肠胃外施用。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
本发明的组合物可以采取注射溶液的形式,或适合使用的任何其它形式。合适的生理学上可接受的赋形剂的其它实例描述在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿氏药物科学)第1447-1676页(Alfonso R.Gennaro编著,第19版,1995)中。
表面调节剂包括非离子和离子表面调节剂。表面调节剂的典型实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸脂醇、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。
在另一实施方案中,可以配制烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐用于静脉施用。通常,用于静脉施用的组合物包含无菌等渗水缓冲液。需要时,组合物也可以包含增溶剂。用于静脉施用的组合物可以任选地包含局部麻醉药诸如利诺卡因以在注射位点降低疼痛。通常,单独地或在单位剂量形式中混在一起地提供各成分,例如表明活性剂的量的密闭容器诸如安瓿或小袋中的冻干粉末或无水浓缩物。在通过输注施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐时,可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶将其分配。在通过注射施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐时,可以提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿以能够在施用前混合各成分。
有效治疗或预防癌症或抑制血管生成的烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐的量可以使用标准的临床技术确定。此外,可以任选地使用体外或体内测定以帮助鉴定最佳剂量范围。使用的精确的剂量也可以取决于施用途径、条件、所治疗病症的严重性以及与受治疗个体相关的不同物理因素,且可以根据健康护理医生的判断确定。通常剂量将在每天约0.001mg/kg至约250mg/kg体重的范围,在一种实施方案中,在每天约1mg/kg至约250mg/kg体重的范围,在另一实施方案中,在每天约1mg/kg至约50mg/kg体重的范围,和在另一实施方案中,在每天约1mg/kg至约20mg/kg体重的范围。可以经不同时间阶段施用相等的剂量,包括但不限于,约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月和约每两月。与治疗的完整过程相应的剂量数目和频率可以根据健康护理医生的判断确定。本文中描述的有效的剂量是指施用的总量;即,如果施用多于一种烟曲霉素类似物或多于一种烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐,有效剂量对应施用的总量。
其它预防剂或治疗剂的有效量对于本领域技术人员是公知的。然而,确定其它预防剂或治疗剂的最佳有效量的范围在技术人员的能力内。在一种实施方案中,在向受治疗者施用另一预防剂或治疗剂时,烟曲霉素类似物的有效量小于如果不施用其它预防剂或治疗剂时的其有效量。在这种情况下,不受任何理论约束,认为烟曲霉素类似物和其它预防剂或治疗剂以累加或协同方式作用以治疗癌症、炎性疾病或抑制血管生成。
在一种实施方案中,包含烟曲霉素类似物的药物组合物是以单位剂量形式,例如,片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒或栓剂。在这些形式中,将组合物以包含合适的量的活性成分的单位剂量再分;单位剂量形式可以是包装的组合物,例如,包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充的注射器或含液体的囊剂(sachet)。单位剂量形式可以是,例如,胶囊或片剂本身,或其可以是包装形式中的合适数量的任何所述组合物。所述单位剂量形式可以包含约1mg/kg至约250mg/kg的烟曲霉素类似物,且可以以单一剂量或以两个或多个分剂量给予。
在用于人类之前,可以在体外或体内测定烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐的期望的治疗性或预防性活性。可以使用动物模型系统以证明安全性和生物活性。
用于治疗癌症或抑制血管生成的本发明方法可以进一步包括向施用烟曲霉素类似物的受治疗者施用另一治疗剂。在一种实施方案中,以有效的量施用其它治疗剂。
可用于本文中所述的方法和组合物的合适的其它治疗剂包括但不限于:抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂和过敏性肠综合症剂。
可用于本文中所述的方法和组合物的合适的抗癌剂包括但不限于:替莫唑胺、拓扑异构酶I抑制剂、丙卡巴肼、氮烯唑胺、吉西他滨、卡培他滨、氨甲喋呤、紫杉酚、紫杉特尔、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异磷酰胺、亚硝脲、顺铂、碳铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、L-门冬酰胺酶、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷类诸如多西他赛和紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥、1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝脲(BCNU)、亚硝脲类诸如卡莫司汀和洛莫司汀,长春花生物碱诸如长春碱、长春新碱和长春瑞滨,铂复合物诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂,甲磺酸伊马替尼、六甲基三聚氰胺、托泊替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、除莠霉素A、染料木黄酮、癌基因抑活药和薰草菌素A。
可用于该方法和组合物的其它治疗剂包括但不限于羟嗪、格拉默乙酸酯、干扰素β-1a、干扰素β-1b和那他珠单抗。
可用于该方法和组合物的合适的抗血管生成剂包括贝伐单抗(Avastin)、舒尼替尼(Sutent)、索拉菲尼(Nexavar)、沙利度胺(Thalomid)和来那度胺(Revlimid)、帕尼单抗、西妥昔单抗和埃罗替尼(Tarceva)。
在一种实施方案中,将烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐与另一治疗剂同时施用。
在一种实施方案中,可以施用包含有效量的烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐和同一组合物中的有效量的另一治疗剂的组合物。
在另一实施方案中,可以同时施用包含有效量的烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐的组合物和包含有效量的另一治疗剂的另外组合物。
在另一实施方案中,在施用有效量的另一治疗剂之前或之后施用有效量的烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。在这种实施方案中,当其它治疗剂发挥其治疗效果时施用烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐,或者当烟曲霉素类似物或烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐在治疗癌症或抑制血管生成中发挥其预防或治疗效果时施用其它治疗剂。
可以从商业上可获得的化合物、已知化合物或由已知方法制备的化合物开始,使用多种方法制备烟曲霉素类似物轭合物和烟曲霉素类似物轭合物的药学上可接受的盐。可以从商业上可获得的化合物、已知化合物或由已知方法制备的化合物开始,使用多种方法制备烟曲霉素类似物和烟曲霉素类似物的药学上可接受的盐。对于描述的许多化合物中的一般合成路线被包括在以下方案中。本领域技术人员应当理解:方案中未显示的保护和脱保护步骤对于这些合成可能是需要的,且可以改变步骤顺序以适应目标分子中的官能度。
可用于制备烟曲霉素类似物轭合物和烟曲霉素类似物的方法在下面的实施例中列出并在下面的方案中概括。
方案1
如方案1中所列出的,可以通过将烟曲霉素二环己铵盐悬浮在Et2O中并在0.5N的NaOH水溶液中搅拌来制备烟曲霉醇。在标准的后处理和柱纯化之后以约70%的产率分离烟曲霉醇。
方案2
其中R如上面为式II所定义的。
如方案2中所列出的,可以将式XIII的化合物与氯甲酸对硝基苯酯在有机溶剂诸如二氯甲烷与碱诸如吡啶中在约0℃反应并允许搅拌。淬灭反应后,标准的后处理得到式XIV的化合物。可选地,用羰基二咪唑取代氯甲酸对硝基苯酯得到式XV的化合物。
方案3
其中R如上面为式II所定义的。
如方案3中所列出的,可以将式XIV的化合物与胺诸如3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯在室温反应持续12小时。标准地萃取和纯化反应混合物得到式XVI的化合物。
方案4
其中R如上面为式II所定义的。
如方案4所列出的,可以将式XV的化合物与伯胺诸如4-(氨基甲基)苯胺在65℃在非质子有机溶剂诸如乙腈中反应以得到式XVII的化合物。
方案5
其中p=m,且m和R分别如上面为式I和II中所定义的。
如方案5中所列出的,可以通过将PHF-GA(按照美国专利申请第2007/0190018号制备)与式XVII的化合物溶解在有机溶剂诸如DMF或乙腈和水的溶剂混合物中来合成轭合物。将pH值调节至5.9和6.0之间且将反应混合物冷却至0℃。然后,加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC),且将混合物搅拌约2.5至4小时。用1.0N HCl将反应混合物酸化至pH 5且将混合物滤过0.2μ膜且通过尺寸排阻色谱纯化以得到例如当R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷时的轭合物12。
方案6
其中R如上面为式II所定义的。
如方案6中所列出的,可以通过将式XVII-A的化合物与有机酸诸如Fmoc保护的L-丙氨酸一起和EDC溶解在非质子有机溶剂诸如二氯甲烷中,使其与有机酸诸如氨基酸偶合。随后,可以通过与哌啶在非质子溶剂诸如乙腈中反应而除去Fmoc保护基。萃取和色谱纯化得到式XVIII的化合物。
方案7
其中p=m,且m和R分别如上面为式I和II中所定义的。
如方案7中所列出的,用于使烟曲霉素类似物与聚醛偶合的替代方法包括将式XVI-A的化合物溶解在THF中并冷却该反应至0℃。加入碱诸如三乙胺和氯甲酸异丁酯且搅拌混合物。在第二个容器中将PHF溶解在无水吡啶中。然后,合并两容器中的内容物并允许搅拌且经12小时升温至室温。将混合物过滤,如上面所描述,并通过尺寸排阻纯化,得到例如当R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷时的轭合物4。
方案8
其中R如上面为式II所定义的。
如方案8中所列出的,可以通过将烟曲霉醇及其C-4类似物与氧化剂诸如氧化铬(VI)在吡啶中在室温搅拌过夜反应得到烟曲霉酮(fumagillone)及其C-4类似物。通过萃取和硅胶色谱法的标准的后处理得到烟曲霉酮及其C-4类似物。
方案9
其中R如上面为式II所定义的。
如方案9中所列出的,可以通过将烟曲霉酮类似物在无水MeOH中与乙酸铵和氰基硼氢化钠反应得到烟曲霉胺(fumagillamine)及其C-4类似物。
方案10
其中R如上面为式II所定义的。
如方案10中所列出的,可以将式XIX的化合物与氯甲酸对硝基苯酯在有机溶剂诸如二氯甲烷与碱诸如三乙胺中在0℃反应且允许搅拌并升温至室温。然后加入2-(4-氨基苯基)乙胺溶液,且搅拌再2小时后将反应淬灭之后,后处理得到式XX的化合物。
方案11
其中R如上面为式II所定义的。
如方案11中所列出的,可以将式XXI的化合物与酐诸如琥珀酸酐,在DMAP的存在下在CH2Cl2中反应以得到式XXII的化合物。
方案12
其中R如上面为式II所定义的。
如方案12中所列出的,可以用其中螺连环氧化物被保护为氯醇的烟曲霉酮XXIII开始完成烟曲霉素的C-6碳衍生物的合成(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,11,5051-5058)。随后,Horner-Wittig反应(Journal of Chem.Soc.1988,17,1184-1186)得到化合物诸如XXIV,然后水解产生的甲基烯醇醚(Synth.Commun.2001,31,939-946)且最后,用叔丁醇钾重构螺连环氧化物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,91-94)将得到带有C-6亚甲基的烟曲霉素类似物诸如式XXV的化合物。
方案13
其中R如上面为式II所定义的。
如方案13中所列出的,可以通过使C-6酮类似物与Lawesson试剂在二甲氧基乙烷(DME)中反应然后使用硼氢化钠还原而合成C-6硫代类似物XXVI。标准的后处理得到烟曲霉素的C-6硫代类似物。
实施例
通用:LCMS方法
在安装有1100/1200二极管阵列检测器和C18 Luna 2.5μm 100×3.0mm柱的Agilent 1200系列LC/MSD-SL系统上收集LCMS数据。流动相A:水中0.1%甲酸;流动相B:98%MeCN水溶液中0.1%甲酸。1ml/分钟线性梯度的10-90%流动相B与45℃的柱温用于分离。在254nm和215nm进行检测。方法A:梯度时间10分钟,方法B:梯度时间12分钟,方法C:梯度时间15分钟。
实施例1
制备烟曲霉醇的步骤:
将烟曲霉素二环己铵盐(15.0g,23.4mmol)悬浮在Et2O(300ml)中并剧烈搅拌。向剧烈搅拌的悬浮液中经15分钟加入0.5N NaOH(300ml)水溶液。将产生的两相反应混合物在23℃剧烈搅拌1h,之后将其用Et2O(500ml)和水(500ml)稀释且分离有机层。将水层用Et2O(2×100ml)洗涤,并将合并的有机层用NaCl饱和水溶液洗涤,用MgSO4干燥,并在真空中浓缩以得到橙色的油。通过硅胶色谱法(120g:0→100%的己烷中EtOAc,35分钟)纯化得到为橙色油状或固体状的烟曲霉醇(4.68g,16.6mmol,71%)。LC/MS方法A:m/z 283[M+H]+,Rt9.7分钟。
实施例2
化合物BB的合成:
将羰基二咪唑(45.7g,282mmol)悬浮在CH2Cl2(469ml)中并冷却至0℃伴随剧烈搅拌。使用恒压滴液漏斗,将烟曲霉醇(26.5g,94.0mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液经30分钟加入,同时维持0℃的反应温度。允许混合物在0℃再搅拌2h,之后通过向冷却的反应混合物中缓慢加入水(100ml,1h)将其淬灭。在加水的放热过程中特别注意维持粗混合物在0℃。用水(3×100ml)洗涤有机层并将合并的水层用CH2Cl2洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到为粘稠的棕色油状的化合物AA(38.5g,102mmol,>98%),其不经纯化用于随后的偶合反应。LC/MS方法B:m/z 377[M+H]+,Rt 5.9分钟。
向化合物AA(10.2g,27.2mmol)在MeCN(175ml)中的搅拌溶液中加入4-氨基苄胺(3.32g,27.2mmol)并将溶液加热至65℃持续2h。然后允许溶液冷却至23℃并在真空中浓缩以得到粘稠的橙色的油。通过硅胶色谱法(80g:0→100%的己烷中EtOAc,30分钟)纯化得到为白色固体状的BB(7.50g,17.4mmol,64%)。LC/MS方法B:m/z 453[M+Na]+,Rt4.75分钟。1HNMR(400MHz):7.07(d,2H);6.63(d,2H);5.51(br s,1H,NH);5.19(dd,1H);5.01-4.99(m,1H);4.27(dd,1H);4.17(dd,1H),4.14(dd,1H);3.68(br s,2H,NH2);3.64(dd,1H);3.45(s,3H);2.96(d,1H);2.54(d,1H);2.53(d,1H);2.38-2.31(m,1H);2.19-2.12(m,1H);2.08-1.99(m,2H);1.91(d,1H);1.85-1.75(m,1H);1.73(s,3H);1.64(s,3H);1.20(s,3H);1.06-1.02(m,1H)。
实施例3
化合物CC的合成:
将Fmoc-L-Ala(15.4g,49.5mmol)、EDC(9.49g,49.5mmol)和HOBt(7.58g,49.5mmol)溶解在CH2Cl2(225ml)中并在23℃下搅拌。向悬浮液中加入化合物BB(20.0g,45.0mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。允许反应混合物在23℃搅拌3h,之后通过加入10%柠檬酸水溶液(100ml)将其淬灭。分离有机层并用CH2Cl2(3×100ml)洗涤水层。将合并的有机层顺序用10%柠檬酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到白色固体。通过硅胶色谱法(330g:0→75%的己烷中EtOAc,45分钟)纯化得到为白色固体状的CC化合物的Fmoc保护的衍生物(8.64g,11.7mmol,42%)。LC/MS方法B:m/z 760[M+Na]+,Rt10.0分钟。
将化合物CC的Fmoc保护的衍生物(8.50g,11.5mmol)溶解在MeCN(115ml)中并将溶液冷却至0℃。向溶液中加入哌啶(11.4ml,115mmol)并允许反应在0℃搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物得到白色固体。通过硅胶色谱法(330g:CH2Cl2(0.5%Et3N)中0→20%MeOH,45分钟)纯化得到白色固体状的化合物CC(2.73g,5.30mmol,46%)。1H NMR(400MHz):δ9.43(br s,1H,NH),7.53(d,2H),7.22(d,2H),5.47(br s,1H,NH),5.20(dd,1H),4.78(dd,1H),3.64-3.58(m,2H),3.44(s,3H),3.44-3.38(m,2H),2.96(d,1H),2.77(dd,2H),2.57-2.52(m,2H),2.40(ddd,1H),2.16(ddd,1H),2.06-1.99(m,2H),1.90(d,1H),1.84-1.80(m,1H),1.74(s,3H),1.65(s,3H),1.42(d,3H),1.20(s,3H),1.14-1.03(m,1H)。LC/MS方法B:m/z 516[M+H]+,Rt 4.4分钟。
实施例4
化合物DD的合成:
将烟曲霉醇(10.0g,35.4mmol)溶解在CH2Cl2(120ml)中。加入吡啶(8.59ml,106mmol)且将溶液冷却至0℃伴随不断地搅拌。在0℃向搅拌溶液中,经1.5h分部分逐滴加入CH2Cl2(55ml)中的氯甲酸对硝基苯酯(9.77g,46.0mmol),之后允许反应混合物在0℃再搅拌30分钟。此后,将悬浮液用EtOAc稀释并顺序用10%柠檬酸水溶液(3×150ml,100ml,50ml)、水和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到褐色固体。通过硅胶色谱(330g:己烷中10→30%EtOAc,45分钟)纯化得到为白色固体状的烟曲霉醇对硝基苯基碳酸盐化合物DD(12.3mg,27.6mmol,78%)。LC/MS方法C:m/z 448[M+H]+,Rt 18.4分钟。
实施例5
化合物EE的合成:
向化合物DD(100mg,0.223mmol)的搅拌的悬浮液中加入3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯(41.6mg,0.223mmol)在MeCN(1ml)中的溶液,且允许该溶液在23℃搅拌12h。将反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释,用0.5M NaOH水溶液洗涤,用MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到黄色的油。通过硅胶色谱法(12g:CH2Cl2中0→20%MeOH,20分钟)纯化得到为无色油状的化合物EE(42.5mg,0.086mmol,38%)。LC/MS方法C:m/z 495[M+H]+,Rt 10.5分钟。
实施例6
制备烟曲霉酮的步骤:
向吡啶(15ml,185mmol)在CH2Cl2(70ml)中的搅拌溶液中分几部分加入氧化铬(VI)(6.37g,63.7mmol),其引起立即变色为黄色之后成为深红色。将浆液在0℃搅拌10分钟然后在25℃搅拌20分钟,在此时间里大多数固体已经溶解。然后将CH2Cl2(20.0ml)中的烟曲霉醇(3.00g,10.6mmol)加入到混合物中,其引起立即变色为暗褐色伴随沉淀的形成。在25℃搅拌过夜之后,将溶液倒入烧杯中且将焦油状残余物用乙醚(200ml)浸洗。将合并的有机层用1N NaOH(50ml)水溶液、10%柠檬酸水溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。将橙色萃取液在MgSO4上干燥,过滤并在真空中浓缩以得到为黄色的油的3.8g粗产物。通过用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱(0-->30%,5分钟;30%,5分钟;30-->40%,5分钟;40%,10分钟;40-50%,3分钟)的硅胶(40g)色谱法纯化得到为黄色油状的期望产物2.297g(77%)。LC/MS方法B:m/z 281[M+H]+,Rt 8.40分钟。
实施例7
制备烟曲霉胺的步骤:
向冷却至0℃的烟曲霉酮(903mg,3.07mmol)在无水MeOH(20.0ml)中的溶液加入乙酸铵(2.49g,31.3mmol)和氰基硼氢化钠(254mg,3.84mmol)。将产生的黄色溶液在0℃搅拌。3h后,在真空中浓缩反应至浅黄色的液体,将其用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(10ml)水溶液洗涤。将水层用固体NaCl加盐并用EtOAc(4×25ml)反萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩以得到1.047g浅黄色粉末,其不经纯化在下一步中直接使用。
实施例8
化合物FF的合成:
在0℃向烟曲霉胺(1.00g,3.55mmol)在CH2Cl2(15ml)中的搅拌溶液加入Et3N(0.545ml,3.91mmol),然后加入氯甲酸对硝基苯酯(0.788g,3.91mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。允许反应混合物经1.5h升温至23℃,之后加入2-(4-氨基苯基)乙胺(0.458ml,3.55mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液,且允许混合物在23℃再搅拌2h。将反应混合物用CH2Cl2稀释,用NaHCO3饱和水溶液洗涤,在MgSO4上干燥并在真空中浓缩以得到黄色固体。通过硅胶色谱法(12g:CH2Cl2(0.05%Et3N)中0→5%MeOH(0.05%Et3N),26分钟)纯化得到浅黄色固体状的化合物FF(0.890g,2.00mmol,57%)。LC/MS方法A:m/z 444[M+H]+,Rt 4.1分钟。
实施例9
化合物GG的合成:
将化合物FF(0.890g,2.01mmol)、Fmoc-L-丙氨酸一水合物(0.687g,2.21mmol)、HOBt(0.338g,2.21)和EDC(0.423g,2.21mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中并允许在23℃搅拌4h。通过加入10%柠檬酸水溶液(5ml)将反应混合物淬灭且将水层用CH2Cl2(2×10ml)洗涤。将合并的有机层顺序用10%柠檬酸水溶液(20ml)、NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤,之后将其用MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到黄色的油。通过硅胶色谱法(12g:CH2Cl2中0→5%MeOH,26分钟)纯化得到为白色固体的化合物GG的Fmoc保护的衍生物(0.634g,0.860mmol,43%)。LC/MS方法A:m/z 737[M+H]+,Rt8.1分钟。
将化合物GG的Fmoc保护的衍生物(0.634g,0.860mmol)溶解在DMF(5ml)中并将溶液冷却至0℃。向搅拌溶液中加入哌啶(0.852ml,8.60mmol)且允许混合物在0℃搅拌1h,之后将其在真空中浓缩以得到白色固体。通过硅胶色谱法(4g:CH2Cl2(0.5%Et3N)中0→50%MeOH(0.5%Et3N),30分钟)纯化得到为白色固体状的化合物GG(0.336g,0.653mmol,76%)。LC/MS方法A:m/z 515[M+H]+,Rt 3.9分钟。
实施例10
化合物JJ的合成:
将在类似于上面描述的制备化合物FF的步骤的步骤中制备的化合物HH(0.459g,1.05mmol)溶解在CH2Cl2(10.5ml)中并加入琥珀酸酐(0.105g,1.05mmol)然后加入DMAP(0.013g,0.105mmol)。允许混合物在23℃搅拌24h之后加入另外的琥珀酸酐(0.105g,1.05mmol)且允许混合物在23℃再搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩以得到为浅黄色油状的化合物JJ(0.564g,1.05mmol,>98%),其不经纯化用于随后的偶合反应。LC/MS方法A:m/z 538[M+H]+,Rt3.7分钟。
实施例11
代表性过程:制备轭合物12:(通过使用合适的起始物质/反应物,可以以类似方法制备轭合物3、6、11、15、16、24、25、26、27、28、33、37和43)
其中p=m,且m如上面为式I所定义的。
将PHF-GA(11.4g,78.0mmol)溶解在水中20%DMF溶液(114ml)中。在23℃向搅拌混合物中加入化合物BB(1.02g,2.72mmol)在DMF(20ml)中的溶液且将pH值调至5.9-6.0。将反应混合物冷却至0℃伴随不断的搅拌,之后分三部分经30分钟间隔加入EDC(1.04g,5.44mmol)。加入最后一部分EDC后,在0℃继续搅拌2.5-4.0h。使用1.0N HCl将pH调至4.5-5.0且将混合物滤过0.2μ膜并通过尺寸排阻色谱纯化。收集包含期望产物的部分且将产生的溶液冻干以得到为白色固体状的轭合物12(12.6g)。1H NMR表明BB的8.0%(w/w)的量。
实施例12
代表性过程:制备轭合物4:(通过使用合适的起始物质/反应物,可以以类似方法制备轭合物5、10、14和41)
其中p=m,如上面为式I所定义的。
将化合物KK(200mg,0.429mmol)溶解在THF(15ml)中并冷却至0℃。加入Et3N(0.119ml,0.857mmol)然后加入氯甲酸异丁酯(0.051ml,0.386mmol)且允许混合物在0℃搅拌2h。在单独的容器中,将PHF(579mg,4.29mmol)溶解在无水吡啶中。将两种溶液合并并允许搅拌且经12h升温至23℃。将粗的反应混合物在真空中浓缩并用100ml水稀释。将混合物滤过0.2μ膜且通过尺寸排阻纯化。收集含有期望产物的部分并将产生的溶液冻干以得到为白色固体状的轭合物4(550mg)。1H NMR表明KK的5.0%(w/w)的量。
实施例13
化合物LL的合成:
向冷却至0℃的烟曲霉酮(6.0g,21.4mmol)在无水MeOH(150ml)中的溶液加入乙酸铵(17.0g,214mmol)和氰基硼氢化钠(2831mg,42.8mmol)形成浅黄色的溶液,将该溶液在0℃搅拌。1小时40分钟之后,向反应加入另一部分硼氢化钠(500mg,7.56mmol)。在0℃继续搅拌共2.5h然后经15分钟升温至25℃。然后通过用EtOAc(100ml)稀释,在真空中浓缩以除去MeOH,加入另外的EtOAc(100ml)并用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤。将水层用NaCl加盐然后用EtOAc(3×70ml)反萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩以得到6.153g浅黄色的固体。将固体在CH2Cl2(130ml)中溶解并冷却至0℃,然后加入氯乙酰基异氰酸酯(3.60ml,42mmol)形成黄色溶液,允许其缓慢升温至25℃。过夜搅拌之后,将反应用饱和NH4Cl(50ml)水溶液稀释,剧烈搅拌10分钟,然后用另外的EtOAc(100ml)稀释并在真空中浓缩以除去CH2Cl2。分离各层并将水层用NaCl加盐然后用EtOAc(2×70ml)反萃取。将合并的有机萃取液用盐水(30ml)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩以得到灰白色固体。通过用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-->30%,7分钟;30%,7分钟;30-->50%,7分钟;50%,10分钟;50-->100%,5分钟;100%,3分钟)的硅胶(120g)色谱法纯化得到为白色固体状的期望的产物4.17g(49%)。LC/MS方法B:m/z 282[M-C=ONHC=OCH2Cl]+,Rt7.36分钟。
实施例14
化合物MM的合成:
向冷却至0℃且在惰性气氛下的烷基氯(3810mg,9.50mmol)在无水DMF(70ml)中的溶液中加入Hunig碱(2.00ml,11.40mmol),然后加入4-氨基硫代苯酚(1360mg,10.45mmol),产生清澈的黄色溶液。在0℃维持搅拌1.5h,然后在25℃搅拌15分钟。然后将溶液用EtOAc(100ml)和水(70ml)稀释,分层,且将水层用EtOAc(2×100ml)进一步萃取。将合并的有机萃取液用盐水(25ml)洗涤,干燥,过滤并在真空中浓缩以得到稠的黄色的油。通过用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-->40%,5分钟;40%,4分钟;40-->60%,4分钟;60%,10分钟;60-->80%,3分钟;80%,5分钟;80-100%,3分钟)的硅胶(120g)色谱法纯化得到MM 2.05g(44%)。LC/MS方法B:m/z 490[M+H]+,Rt7.134分钟。
实施例15
化合物NN的合成:
向惰性气氛下羧酸(607mg,2.86mmol)在无水DMF(13.0ml)中的溶液加入二异丙基乙胺(DIPEA)(1.50ml,8.61mmol),然后加入苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)(1.44g,3.12mmol)。将产生的清澈的溶液在25℃搅拌5分钟,然后冷却至0℃,然后加入DMF(3.0ml)中的烟曲霉胺(875mg,3.11mmol,从烟曲霉酮新制备的且不经进一步纯化使用),产生黄色溶液。将溶液在0℃搅拌然后允许其缓慢升温至25℃过夜。14h之后,将反应用EtOAc和水(各25ml)稀释,分层然后将水层用另外的EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(2×15ml)、饱和NaHCO3水溶液和盐水(各15ml)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩以得到橙黄色的油。通过用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-->30%,5分钟;30%,4分钟;30-->50%,4分钟;50%,5分钟;50-->80%,3分钟)的硅胶(40g)色谱法纯化得到为浅黄色油状的NN 924mg(69%)。LC/MS方法B:m/z 476[M+H]+,Rt9.85分钟。
实施例16
化合物OO的合成:
向冷却至0℃的甲酯(1.2g,2.52mmol)在叔丁醇(16.0ml)和水(8.0ml)中的溶液一次性地加入LiOH(215mg,5.12mmol),形成浆液。30分钟之后,反应混合物变稠并变得不透明。允许反应混合物缓慢升温至25℃过夜。22h之后,通过加入1.0M NaHSO4(7.0ml,7.0mmol)至pH 4而淬灭反应。然后在真空中除去挥发物,剩下几毫升不透明的液体,将其用水(25ml)和EtOAc(50ml)稀释且分层。将水层用NaCl加盐并用EtOAc(2×50ml)进一步萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩以得到为黄色的油的1.38g OO。通过用MeOH/CH2Cl2梯度[2%,5分钟;2-->10%,10分钟]洗脱的硅胶(40g)色谱法纯化得到为白色固体状的OO943mg(81%)。LC/MS方法B:m/z 462[M+H]+,Rt 7.76分钟。
实施例17
化合物PP的合成:
在25℃在惰性气氛中向羧酸OO(440mg,0.953mmol)在无水DMF(4.0ml)中的溶液加入二异丙基乙胺(500μL,2.86mmol)和HATU(448mg,1.144mmol)。将产生的黄色溶液在25℃搅拌10分钟,然后冷却至0℃加入3-氨基-1-丙醇(80μL,1.050mmol),使得溶液变成亮黄色。将溶液在0℃搅拌10分钟然后升温至25℃并继续搅拌。2h之后,将反应用EtOAc和水(各10ml)稀释,分层并将水层用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩至橙色的油。通过用MeOH/EtOAc梯度[0%,1分钟;0-->5%,1分钟;5%,3分钟;5-10%,10分钟]洗脱的硅胶(12g)色谱法纯化得到为黄色油状的期望的产物PP 411mg(83%)。LC/MS方法B:m/z 519[M+H]+,Rt6.76分钟。
实施例18
化合物QQ的合成:
向醇PP(404mg,0.779mmol)在CH2Cl2(5.0ml)中的溶液一次性地加入Fmoc-D-脯氨酸(312mg,0.925mmol)并加入DMAP(27mg,0.221mmol),形成清澈的溶液。向此加入二-2-(吡啶基)硫代碳酸酯(DPTC)(366mg,1.542mmol)且在惰性气氛中将产生的橙色溶液在25℃搅拌。2分钟之后,溶液变成深橙红色。2.5h之后,向反应加入另一部分的DPTC(50mg,0.211mmol)。5.5h之后,将反应用EtOAc和水(各10ml)稀释,分层并将水层用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水(各10ml)洗涤,干燥,过滤并在真空中浓缩以得到橙棕色的油。通过用EtOAc/己烷梯度[0-->50%,5分钟;50%,5分钟;50-->100%,5分钟]洗脱的硅胶(12g)色谱法纯化得到为暗黄色油状的期望的QQ的Fmoc保护的衍生物431mg(67%)。LC/MS方法B:m/z 838[M+H]+,Rt10.19分钟。
将Fmoc保护的QQ(277mg,0.331mmol)溶解在DMF(1.30ml)中并将溶液冷却至0℃。向搅拌的溶液中加入哌啶(0.330ml,3.34mmol)并在0℃搅拌溶液。20分钟后形成沉淀。4h后,在玻璃滤斗(frit)上滤去固体,用甲醇浸洗且在真空中浓缩滤液以得到白色固体。通过用MeOH/CH2Cl2+0.5%Et3N[0-->50%,30分钟]洗脱的硅胶(4g)色谱法纯化得到黄色油状的化合物QQ 185mg(91%)。LC/MS方法B:m/z 616[M+H]+,Rt4.44分钟。
实施例19
代表性过程:制备轭合物19:(通过使用合适的起始物质/反应物,可以以类似方法制备轭合物1、2、7、8、9、13、17、18、19、20、21、22、23、30、34、35、36、39、40、42和44)
其中p=m,且如上面为式I所定义的。
将水(140ml)加入到PHF-GA(7.30g)中且将产生的混合物剧烈搅拌1h以得到黄色溶液。然后在25℃加入MeCN(8.3ml)中的烟曲霉素衍生物MM(852mg)。加入另外的MeCN(33.7ml)以获得42ml总量。将溶液冷却至0℃,然后经5分钟分部分地加入EDC(475mg),之后将反应的pH调节至6.0。30分钟之后,将溶液升温至25℃。在2h(200mg)和3h(100mg)加入另外部分的EDC。在4.5h时,将反应用1.0N HCl酸化至pH 5.0。用水将反应稀释至~300ml,滤过0.2μ膜并通过尺寸排阻色谱纯化。收集干净地含有期望产物的部分并冻干以得到为白色固体的轭合物196.6g。UV分析(254nm)表明9.8%量的MM。
实施例20
烟曲霉素核结构的METAP-2抑制
评价试验样品抑制人类MetAP-2酶的能力。在37℃向在含有20mMHepes,pH 7.4、100mM KCl、0.1mM Co(II)、10%甘油、5mg/ml L-氨基酸氧化酶、10mg/ml过氧化酶、10mg/ml邻联二茴香胺和2mMMet-Ser-Ala的缓冲培养基中的人类MetAP-2酶(6nM)以不同浓度加入化合物。孵育10分钟之后,通过加入底物Met-Gly-Pro-AMC至2mM开始反应且用Decan板读数器(在345nm激发,在445nm发射)测量AMC的释放。以30秒间隔持续30分钟记录动力学数据。表1列出试验的轭合物和化合物中的一些以及它们抑制Met-AP2的IC50近似值。
表1
化合物或轭合物 | IC50 |
化合物8 | <10nM |
轭合物12 | <1000nM |
化合物63 | <10nM |
化合物39 | <10nM |
轭合物19 | <50nM |
化合物65 | <10nM |
化合物8 | <10nM |
轭合物15 | <50nM |
化合物60 | <10nM |
化合物61 | <10nM |
化合物51 | <10nM |
轭合物24 | <50nM |
化合物59 | <10nM |
化合物58 | <10nM |
TNP-470* | <10nM |
PPI-2458** | <10nM |
*TNP-470的化学结构:**PPI-2458的化学结构是:
实施例21
烟曲霉素轭合物和类似物对细胞生长的抑制效果
使用人类脐静脉内皮细胞(HUVEC),评价烟曲霉素类似物轭合物和烟曲霉素类似物对细胞生长的作用。
将HUVEC加入添加有20%FBS的M199培养基,之后在37℃在5%CO2下孵育细胞。以100L的总体积将96-孔板以5,000细胞/孔接种。将细胞放置过夜以附加到板上。在丢弃之前将细胞继代培养最多15次。
为了评价烟曲霉素轭合物或烟曲霉素类似物单独对HUVEC细胞生长的抑制活性,将轭合物或烟曲霉素类似物溶解在需要的量的0.9%盐水中,短暂地涡旋以润湿和分散固体,然后涡旋共30分钟。对于每种轭合物和烟曲霉素类似物制备范围在12μM至0.06μM的2×原液。将细胞用范围在30nM至0.01nM的不同浓度的轭合物溶液或烟曲霉素类似物溶液处理,并在37℃培养5天。
进行比色法以确定细胞生长的程度,其通过向每个孔加入20μLMTS/PES试剂,在37℃孵育4h然后在490nm测量吸光度。表2列出在本发明的轭合物和化合物中的一些以及其它参考化合物上进行的试验的结果。
表2
烟曲霉素轭合物和类似物对细胞生长的抑制效果
剂 | IC50(nM) |
轭合物1 | nd |
轭合物2 | nd |
轭合物3 | nd |
轭合物4 | <25 |
剂 | IC50(nM) |
化合物12 | <25 |
化合物13 | >30 |
化合物14 | <25 |
化合物15 | >30 |
化合物16 | >30 |
化合物17 | <25 |
化合物18 | <25 |
化合物19 | <25 |
化合物20 | <25 |
化合物21 | <25 |
化合物22 | <25 |
化合物23 | <25 |
化合物24 | <25 |
化合物25 | >30 |
化合物26 | <25 |
化合物27 | <25 |
化合物28 | <25 |
化合物29 | <25 |
化合物30 | <25 |
化合物31 | <25 |
化合物32 | <25 |
化合物33 | >30 |
化合物34 | <25 |
化合物35 | <25 |
化合物36 | <25 |
化合物37 | 25-100 |
化合物38 | 25-100 |
化合物39 | <25 |
化合物40 | 25-100 |
化合物41 | 100-300 |
化合物42 | 100-300 |
化合物43 | <25 |
化合物44 | <25 |
化合物45 | <25 |
化合物46 | <25 |
化合物47 | <25 |
化合物48 | <25 |
化合物49 | 100-300 |
化合物50 | <25 |
化合物51 | <25 |
化合物52 | <25 |
化合物53 | 25-100 |
剂 | IC50(nM) |
化合物54 | <25 |
化合物55 | <25 |
化合物56 | <25 |
化合物57 | <25 |
nd=未确定
试验的轭合物的结构可以参见式IV的说明性轭合物的列表。表2中的试验的化合物的结构在下面列出:
实施例22
烟曲霉素轭合物对B16F10小鼠黑素瘤中肿瘤生长速率的抑制效应
将胁腹中带有位于皮下的1×106B16F10肿瘤细胞的BDF1雌性小鼠(N=6)用本发明的不同烟曲霉素轭合物处理。分别用环磷酰胺和盐水的阳性对照和阴性对照平行监测肿瘤生长。当肿瘤到达80-120mg的平均大小时开始处理,且每周两次测量肿瘤体积直到动物到达2克的终末点肿瘤大小或直到45天,无论哪一个先来临。将轭合物作为盐水中的溶液由静脉内以30-100mg/kg(表示烟曲霉素类似物的当量)的剂量水平按照q3d×4的计划表施用。以肿瘤生长延迟百分比(%TGD)的方式评价治疗结果(见图1),其被定义为与用盐水处理的那些相比用剂处理的小鼠到达终末点的中值时间的增加百分比。
表3和图1中所示的轭合物显示5-20、20-50和>50百分比范围的肿瘤生长延迟。许多烟曲霉素轭合物在携带B16F10肿瘤的小鼠中显著地延迟肿瘤生长,因此说明这些剂对抗小鼠黑素瘤的生物活性。
表3
烟曲霉素类似物轭合物对B16黑素瘤细胞系中肿瘤生长延迟的作用
轭合物编号 | mg/kg1 | 途径 | 计划 | %TGD |
6 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
7 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
9 | 100 | IV | q3d×4 | 20-50 |
10 | 60 | IV | q3d×4 | 20-50 |
11 | 65 | IV | q3d×4 | 20-50 |
12 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
13 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
15 | 80 | IV | q3d×4 | >50 |
16 | 80 | IV | q3d×4 | 20-50 |
18 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
19 | 40 | IV | q3d×4 | 20-50 |
22 | 30 | IV | q3d×4 | 5-20 |
23 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
25 | 80 | IV | q3d×4 | 20-50 |
26 | 60 | IV | q3d×4 | 5-20 |
27 | 50 | IV | q3d×4 | 5-20 |
31 | 80 | IV | q3d×4 | 20-50 |
32 | 80 | IV | q3d×4 | 20-50 |
33 | 65 | IV | q3d×4 | 5-20 |
35 | 80 | IV | q3d×4 | 20-50 |
38 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
40 | 80 | IV | qod×4 | 20-50 |
44 | 80 | IV | q3d×4 | 5-20 |
1剂量范围是相当于300mg-1.2g轭合物的30-100mpk烟曲霉素类似物的当量。
实施例23
烟曲霉素轭合物对A2058人类黑素瘤异种移植研究中肿瘤生长速率的抑制效应
将胁腹中带有位于皮下的1×107A2058肿瘤细胞的HRLN雌性小鼠(N=8)用烟曲霉素轭合物处理。分别用氮烯唑胺和盐水的阳性对照和阴性对照平行监测肿瘤生长。当肿瘤到达80-120mg的平均大小时开始处理,且每周两次测定肿瘤体积直到动物到达2克的终末点肿瘤大小或直到45天,无论哪一个先来临。将轭合物作为盐水中的溶液由静脉内以10-60mg/kg(表示烟曲霉素类似物的当量)的剂量水平按照q4d×5的计划施用。以肿瘤生长延迟百分比(%TGD)的方式评价治疗结果,其被定义为与用盐水处理的那些相比用剂处理的小鼠到达终末点的中值时间的增加百分比。
如图2中所示,轭合物显示0-40%范围内的肿瘤生长延迟。许多烟曲霉素轭合物在携带A2058肿瘤的小鼠中显著地延迟肿瘤生长,因此说明这些剂对抗小鼠中人类A2058黑素瘤的生物活性。
实施例24
烟曲霉素轭合物对PC3人类前列腺癌异种移植研究中肿瘤生长速率的抑制效应
将胁腹中带有位于皮下的1mm3PC3肿瘤碎片的HRLN雌性小鼠(N=8)用烟曲霉素轭合物处理。分别用多西他赛和盐水的阳性对照和阴性对照平行监测肿瘤生长。当肿瘤到达80-120mg的平均大小时开始处理,且每周两次测定肿瘤大小直到动物到达2克的终末点肿瘤大小或直到45天,无论哪一个先来临。将轭合物作为盐水中的溶液由静脉内以20-60mg/kg(表示烟曲霉素类似物的当量)的剂量水平按照q4d×5的计划施用。以肿瘤生长延迟百分比(%TGD)的方式评价治疗结果,其被定义为与用盐水处理的那些相比用剂处理的小鼠到达终末点的中值时间的增加百分比。
图3中所示的轭合物显示20%-50%范围内的肿瘤生长延迟。许多烟曲霉素轭合物在携带人类PC3前列腺癌肿瘤的小鼠中显著地延迟肿瘤生长,因此说明这些剂对抗小鼠中人类PC3前列腺癌的生物活性。
实施例25
通过旷场研究评价小鼠中烟曲霉素轭合物对活动水平的作用
圈养C57B1/6雌性小鼠(N=8)直到它们到达11周的年龄。然后有规则地向动物施用烟曲霉素轭合物或TNP-470且在旷场场所监测它们的活动水平。用盐水作为对照来评价活动水平。将轭合物作为盐水中的溶液经静脉内以50-100mg/kg(表示为烟曲霉素-类似物的当量)的剂量水平施用,且将TNP-470以50-100mg/kg的剂量水平皮下施用。按照范围从q2d到每周一次的计划进行给药持续四周,且在研究中共四次观察活动水平:(1)在化合物施用之前,(2)给药一周之后,(3)给药两周之后,和(4)最后一周给药之后。每次试验将动物放置在旷场场所10分钟且就行进距离、跨越的周边面积(peripheral square)、跨越的中心面积(center squares)和饲养事件(rearing event)方面监测它们的活动。
如图4和5中所示,用烟曲霉素轭合物处理的动物显示了类似于盐水处理的动物的饲养事件活动水平。相反,在接受TNP-470的小鼠中观察到了提高的饲养事件活动水平。
在旷场神经行为模型中,用烟曲霉素轭合物处理的动物以类似于用盐水处理的动物的方式行动。在上面描述的神经行为模型中用TNP-470观察到的活动变化可能与临床观察的TNP-470副作用一致。因为在烟曲霉素轭合物处理的动物中未观察到增加的饲养事件活动,这些发现是对烟曲霉素轭合物相比于它们的小分子竞争者/原有物(predecessor)诸如TNP-470的可能提高的神经学上的安全性的证明。
实施例26
烟曲霉素类似物轭合物:血浆和脑脊液药物动力学参数
将雄性Sprague Dawley大鼠(Hsd:Sprague Dawley SD)独立地插入导管用于血液和CSF收集,并以40mg/kg的靶向的活性化合物的剂量(以烟曲霉素-类似物的当量表示)和10mL/kg的剂量体积施用烟曲霉素轭合物或TNP-470。分析血浆样品的轭合物和小分子活性烟曲霉素化合物。对于TNP-470,评价母体TNP-470和已知代谢物M-IV。对于小分子烟曲霉素类似物仅分析CSF样品,即,从相应的轭合物释放的烟曲霉素类似物。在它们通过与血浆蛋白共沉淀从血浆分离,且随后通过碱性水解转化成低分子量烟曲霉素产物之后进行对烟曲霉素轭合物的分析。将液相色谱串联质谱法(LC/MS/MS)用于生物学液体中烟曲霉素化合物检测。
在下面提供轭合物12、15、19和24以及TNP-470的数据。在表4中概括实验方案设计,且取样时间点在表5中列出。
表4
实验方案设计
对于表5中描述的每组进行药物动力学取样。
*在一些情况中由于粘度将剂量调节至10mg/kg,将体积增至20mL/kg。
表5
组和组织的取样时间点
时间点 | 血浆 | CSF |
任何时间 | G1 | G1 |
5分钟 | G2,G2’,G2”,G2”’ |
10分钟 | G5 | G3,G3’,G3”,G3”’,G6 |
1小时 | G2,G2’,G2”,G2”’,G5 | |
2小时 | G2,G2’,G2”,G2”’,G5 | G4,G4’,G4”,G4”’,G7 |
4小时 | G2,G2’,G2”,G2”’,G5 | |
6小时 | G2,G2’,G2”,G2”’ | |
8小时 | G2,G2’,G2”,G2”’,G5 | G3,G3’,G3”,G3”’,G6 |
10小时 | G2,G2’,G2”,G2”’ | |
12小时 | G2,G2’,G2”,G2”’ | |
24小时 | G2,G2’,G2”,G2”’ | G4,G4’,G4”,G4”’,G7 |
实施例26中描述的试验的结果在表6和表7中显示。
表6
轭合的PK特征和轭合物释放的烟曲霉素衍生物#
#(平均数,N=3)。数据以烟曲霉素-类似物的当量表示,剂量标准化为40mg/kg烟曲霉素类似物的当量。
如表6中的数据所示,与TNP-470相比烟曲霉素轭合物具有显著更长的半衰期。由于轭合,相比TNP-470,在血浆中以持续的方式递送烟曲霉素类似物导致血浆中显著增加的暴露。
表7
脑脊髓液药物动力学参数
*烟曲霉素类似物的检测下限(LLOQ)是5ng/mL。在不同时间点的浓度低于LLOQ时的情况下,不能计算Cmax和/或AUC。
##数据表示从相应的轭合物释放的烟曲霉素类似物,将数据标准化为40mg/kg的施用剂量,以烟曲霉素-类似物的当量表示。
如表7中数据所示,在大鼠中给药40mg/kg之后,CSF中检测到的烟曲霉素类似物的浓度是非常低的,Cmax值在为TNP-470代谢物MIV观察到的水平以下。观察到的CSF水平的图解表示法在图6中描述。
在相应的轭合物的给药之后,在大鼠的CSF中观察到的烟曲霉素类似物的非常低的量与多聚体轭合物不跨越血脑屏障相符,其导致CSF中检测到的相应的烟曲霉素类似物的非常低的水平(在很多情况中低于LLOQ)。这些数据证明烟曲霉素类似物的轭合可以导致非常低水平的烟曲霉素类似物进入CNS区室,且因此导致与小分子烟曲霉素类似物TNP-470相比降低的CNS毒性。
虽然已经说明和描述了本文中描述的具体实施方案,对于本领域技术人员明显的是:可以作出各种其他改变和改进而不偏离本公开内容的主旨和范围。因此意欲在所附权利要求书中涵盖属于本发明范围的所有这些改变和改进。
Claims (40)
1.式I的生物相容的生物可降解的轭合物:
[烟曲霉素类似物]m-聚醛
I
其中所述烟曲霉素类似物是显示MetAP-2抑制的任何烟曲霉素核结构;
m是1至40的整数;且
所述聚醛是在位于聚合物的主链中的每个单体单元中具有至少一个缩醛氧原子或缩酮氧原子的任何聚合物。
4.式II的生物相容的生物可降解的轭合物:
其中
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
q是0、1或2;
其中烟曲霉素核结构可在C-7和C-8独立地用C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、酮或烃氧基任选地取代;
其中烟曲霉素类似物通过式III的间隔区部分经X的共价连接轭合到聚醛的游离羟基上;
其中所述系链是共价地连接到式II的X和连接体二者的分子量在约零和约1000之间的有机部分;
其中所述连接体是具有在约零和约1000之间的分子量的共价地连接到所述系链和所述聚醛的游离羟基二者的有机部分;且
其中式III的间隔区部分包含能够酶解或化学裂解的一个或多个不稳定键,以提供具有比未轭合的烟曲霉素类似物更高的水溶性、更长的生物半衰期或更低的神经毒性的烟曲霉素类似物轭合物。
5.如权利要求4所述的轭合物,其中R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷基。
6.如权利要求4所述的轭合物,其中所述连接体是:
L是键、任选地取代的-CH2-、-CH(OH)-、任选地取代的-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(CH3)2-、-CHO-或-COCH2-;
a位碳原子和b位碳原子之间的虚线代表碳碳单键或碳碳双键;且与L邻接的亚甲基单元可以是任选地取代的。
7.如权利要求6所述的轭合物,其中L是-CH2-。
8.如权利要求6所述的轭合物,其中L是-O-。
10.如权利要求9所述的轭合物,其中所述聚醛是聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基-甲醛)[PHF]。
11.如权利要求10所述的轭合物,其中所述PHF具有从约40kDa至约100kDa的分子量。
12.如权利要求11所述的轭合物,其中所述PHF具有约70kDa的分子量。
13.式IV的生物相容的生物可降解的轭合物:
其中
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
q是0、1或2;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
W不存在、是键、-C(O)-、-NH-、-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C6烃氧基-、-芳基-、-杂芳基-、-环烷基-、-C(O)双环烷基C(O)-、-SO2-双环烷基-、-杂环烷基-、-杂双环烷基-、-C(O)C1-C6烷基杂芳基-O-、-C(O)-C1-C6-烯基-芳基-O-N(C1-C6烷基)2-、-C(O)-杂环烷基-C1-C6烷基-O-、-C(O)-杂环烷基-C1-C6烷基-COO-、-C(O)-杂双环烷基-C1-C6烷基-COO-、-C(O)-杂双环烷基-C1-C6烷基-C(O)-、-C(O)NH(C1-C6烷基)杂芳基(O)-、-C(O)NH(C1-C6烷基)芳基(O)-、-C(O)C1-C6烷基芳基-、-NHC(O)C1-C6-烷基芳基-、-C(O)C1-C6-烯基-芳基-O-NH(C1-C6-烷基)-、-C(O)MH(C1-C6烷基)环烷基COO-、-C(O)环烷基C1-C6烷基NH-、-NHC(O)C1-C6烷基-、-NHC(O)NHC1-C6烷基-、-SO2NH-、-SO2NHC1-C6烷基-、-SO2N(C1-C6烷基)2-、-NHSO2C1-C6烷基-、-CO2C1-C6烷基-、-CONHC1-C6烷基-、-CON(C1-C6烷基)-、-C1-C6烷基芳基-O-C1-C6烷基N(C1-C6烷基)2-、-C(O)NHC(O)C1-C6烷基SC0-C6烷基芳基-、-C1-C6烷基NH-SO2-杂环基-C1-C6烷基-O-、-C(O)NHC(O)C1-C6烷基SC0-C6烷基NH-、-C(O)NH-C1-C6烷基-芳基-、-C(O)杂环烷基-、-C(O)-C1-C6-烷基-S-芳基-、-C(O)杂双环烷基-、-C(O)-NH-C(O)-C1-C6烷基-或-C(O)-NH-C(O)-C0-C6烷基-S-芳基-,每个都是任选地取代的;
Q不存在、是-NH-、-氨基酸-、-NH-氨基酸-、-(C1-C6烷基COO)-、-(OOCC1-C6烷基COO)-、-(C1-C6烷基-O-氨基酸)-或-(C1-C6烷基-O)-;
Y不存在、是草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酮戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、异酞酸、对苯二甲酸、二羟乙酸、酒石酸、谷氨酸、反丁烯二酸、或天冬氨酸部分,包括其每个的酰胺、亚胺或环亚胺衍生物,且每个都是任选地取代的;且
Z是具有以下结构的聚醛:
其中对于n加括号的结构的每次存在,
R1和R2中的一个是氢,且另一个是生物相容的基团并包含共价地连接到C1的碳原子,或
R1和R2的每次存在是生物相容的基团且包含共价地连接到C1的碳原子;
Rx包含共价地连接到C2的碳原子;
n是整数;
R3、R4、R5和R6的每次存在是生物相容的基团且独立地是氢或有机部分;且
对于加括号的结构n的每次存在,R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含适合与W、Y或Q偶合的官能团。
14.如权利要求13所述的轭合物,其中Z是PHF。
15.如权利要求14所述的轭合物,其中所述PHF具有约70kDa的分子量。
16.如权利要求13所述的轭合物,其中X是O。
17.如权利要求13所述的轭合物,其中X是NH。
18.如权利要求13所述的轭合物,其中Y是-C(O)CH2CH2(O)C-。
19.如权利要求13所述的轭合物,其中Y是-C(O)CH2CH2OCH2CH2(O)C-。
20.如权利要求13所述的轭合物,其中Y是-C(O)CH2CH2CH2(O)C-。
21.如权利要求13所述的轭合物,其中R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷基。
22.如权利要求13所述的轭合物,其中Q是NH-氨基酸。
23.如权利要求13所述的轭合物,其中W是-C(O)NH-C1-C6烷基-芳基-。
24.如权利要求13所述的轭合物,其中W是-C(O)-NH-C(O)-C0-C6烷基-S-芳基-。
25.式V的化合物:
其中,
X是O、S(=O)q、任选地取代的CH2或任选地取代的NH;
q是0、1或2;
R是(2S,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷、2-甲基庚-2,5-二烯、(2R,3S)-2-异戊基-3-甲基环氧乙烷、6-甲基庚-2-烯、(Z)-乙醛O-苄基肟、C2-杂环基-C1-C6烷基、C2-杂环基-C2-C6烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-杂环基-C1-C6-烯基-COO-C1-C6烷基、C2-杂环基-C1-C6烷基-COO-C1-C6-烷基、C1-C6烷基=N-O-C1-C6烷基-芳基、C(O)C1-C6烷基、CN或卤素;
R8选自由VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和XIIA组成的组,其式在下面表示:
VI
R’是-CO2H、任选地取代的-NH2、或-N环亚胺、NHC(O)(C1-C6烷基)-C(O)R”,R’在-S-原子的间位或对位;且
R”是任选地通过氨基酸的羧基基团酰化的-OH、-O-C1-C6烷基或-NH2;
其中R9是H或C(O)R11;
R10是-NH2、-NHCH(C1-C6烷基)-、-NHC(O)(C1-C6烷基)、N-环亚胺;通过氨基酸的羧基基团酰化的-NH,
其中所述氨基酸的氨基基团的氮原子是任选地受保护的,且
R11是OH、OC1-C6烷基或任选地取代的-NH2;
其中R12是H、C1-C6烷基、-(C1-C6)-COOH、-(C1-C6)-C(O)O-(C1-C6)、-CH2CH2O-R13、-C(O)(C1-C6-烷基)或通过氨基酸的羧基基团连接的氨基酸;
R13是-H或通过其中氨基酸的氮原子是任选地受保护的氨基酸的羧基基团连接的氨基酸、C(O)(C1-C6烷基)-COR”;
R”是任选地通过氨基酸的羧基基团酰化的-OH、-O-C1-C6烷基或-NH2;
[-------]表示哌嗪部分的碳2和碳5之间的任选的亚甲基桥(-CH2-);且
Z’是键、-C1-C6烷基、-NHC(O)-或-NHSO2-;
其中R14是-H、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH-C1-C6烷基-OH,其中-C(O)NH-C1-C6烷基-OH的O用氨基酸的羧基基团任选地酰化、任选地取代的-NH2、C1-C6-烷基-NH2,其中NH2是任选地取代的;且
[-------]表示环己烷部分的碳1和碳4之间的任选的亚乙基桥(-CH2CH2-);
Z’是键、-CH2-、-CH2-S-、-CH2CH2-、-C(H)(Me)-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHCH2CH2-;
R15是H、任选地取代的-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、任选地在环结构中包含杂原子的-N环亚胺、-NHC(O)CH2OCH2C(O)OH、NHC(O)CH(C1-C6烷基)-N环亚胺、-NHC(O)CH(R”)NHC(O)-(C1-C6烷基)-C(O)OH、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)-OH或NO2;且
R”是H或-C1-C6烷基;
其中Y’是C1-C3烷基或NH-C1-C3烷基且被连接到吲哚的1位、2位或3位;且
R16是H、C1-C6烷基、-CH2COOH或-CH2CH2OH,其中-CH2CH2OH的O可用氨基酸任选地酰化;
其中R”是通过氨基酸的羧基基团任选地酰化的-OH、-OC1-C6烷基、-NH2;和
其中Y”是C(O)N(CH3)(OCH3)、C(O)OCH3、CH2Cl或NHC(O)CH2Cl。
26.包含权利要求1的轭合物或权利要求1的轭合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
27.如权利要求26所述的组合物,其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述组合物包括可注射的剂量形式。
28.包含权利要求4的轭合物或权利要求4的轭合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
29.如权利要求28所述的组合物,其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述组合物包括可注射的剂量形式。
30.包含权利要求13的轭合物或权利要求13的轭合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
31.如权利要求30所述的组合物,其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述组合物包括可注射的剂量形式。
32.包含权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
33.一种治疗癌症的方法,包括以有效治疗癌症的量向需要所述治疗的受治疗者施用权利要求1的轭合物或权利要求1的轭合物的药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述癌症选自以下组成的组:肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌、间皮瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和胃癌。
35.一种治疗血管生成疾病的方法,包括以有效抑制血管生成的量向需要所述治疗的受治疗者施用权利要求1的轭合物或权利要求1的轭合物的药学上可接受的盐。
36.包含权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
37.如权利要求36所述的组合物,其中所述药学上可接受的载体适合注射施用且所述组合物包括可注射的剂量形式。
38.一种治疗癌症的方法,包括以有效治疗癌症的量向需要所述治疗的受治疗者施用权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述癌症选自以下组成的组:肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌、间皮瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和胃癌。
40.一种治疗血管生成疾病的方法,包括以有效抑制血管生成的量向需要所述治疗的受治疗者施用权利要求25的化合物或权利要求25的化合物的药学上可接受的盐。
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