KR19990088112A - 5-데메톡시푸마질롤유도체및그제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 기존의 푸마질린과는 구조가 현저하게 다른 혈관신생저해 작용을 갖는 새로운 물질을 제공한다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[식중, X는 히드록시, Y는 할로겐 또는이고(R1및 R2는 각각 수소, 또는 치환 또는 비치환된 저급알킬이며, Z-는 카운터이온이다. 단 R1, R2는 동시에 수소일 수는 없다), X와 Y는 서로 연결되어 옥시란 고리를 형성할 수 있으며,
-A-는,,,,,,또는이다(R3는 치환 또는 비치환된 저급알킬 또는 알카노일; 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴알킬; 또는 아릴알카노일이다)].
혈관 신생(angiogenesis)이란 새로운 모세혈관이 생성되는 현상으로 이는 정상적인 생리작용의 하나일 뿐 아니라 다양한 질병에서 일어나는 병적인 현상의 하나이다. 혈관 신생은 고형암의 성장과 전이, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 등과 깊은 관계가 있다. [Billington, D. C. Drug Design and Discovery, (1991), 8, 3.] 하바드 의대의 쥬다 포크만(Judah Folkman)은 1971년 혈관신생을 저해함으로써 고형암을 치료할 수 있다는 새로운 개념을 제안했다[J. Folkman, New Engl. Med., (1971), 185, 1182].
최근 들어 혈관신생의 조절을 통한 질병치료제 대한 임상적 중요성에 따라 이에 대한 연구가 크게 증가하고 있다. 특히 혈관 신생저해제를 이용한 항암제 임상 연구 결과에 의하면 일반적인 항암제의 문제점이라 할 수 있는 부작용 및 다제 내성 문제가 크지 않을 것으로 예상되어 기대가 되고 있다. 즉 혈관신생저해제는 암세포에 직접 작용하기 보다는 생체의 내피세포에 작용함으로써 내성 문제가 일어날 가능성이 적고 현재 임상적으로 사용되는 항암제와의 병용요법에 의한 항암효능 증대에 기여할 것으로 기대된다.
지금까지 혈관신생을 저해하는 푸마질린계 화합물들은 많이 보고되어 있다. 예를 들어 토양시료로 부터 분리된 생산균주 아스퍼길루스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus, IMI-069714)를 배양하면 혈관신생 저해작용을 갖는 푸마질린이 생산되는 것으로 알려져 있다. [Eble, T. E., Hanson, F. R. Antibiotics & chemotheraphy, 1, 54 (1951), Eble, T. E., Hanson, F. R. J. Bact., 58, 527 (1949)] [Ingber, G., Fujita, T., Kishimoto, S., Sudo, K., Kanmaru, T., Bre, H., Folkman, J., Nature 248, 555 (1990)].
이외에도 유럽특허 EP-A-354787, 유럽특허 EP-A-357061, 일본특허 JP-A01-233275, 유럽특허 EP-A-415294 등이 있으며 6-아미노-6-데옥시 푸마질롤 [Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 575], 6-아실, 6-O-술포닐, 6-O-알킬, 6-O-알킬, 6-O-(N-치환된 카바모일) 푸마질롤 [Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 96]등이 혈관 신생저해 작용을 나타내는 것으로 보고 되어 있다.
그러나 보다 독성이 적고 보다 뛰어난 효과를 갖는 혈관신생저해제의 지속적인 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하고자 많은 연구와 노력을 한 결과, 5-데메톡시 푸마질롤에서 유도되는 신규한 5-데메톡시 푸마질롤 유도체를 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 5-데메톡시 푸마질롤 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 5-데메톡시 푸마질롤 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 5-데메톡시 푸마질롤 유도체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
[식중, X는 히드록시, Y는 할로겐 또는이고(R1및 R2는 각각 수소, 또는 치환 또는 비치환된 저급알킬이며, Z-는 카운터이온이다. 단 R1, R2는 동시에 수소일 수는 없다), X와 Y는 서로 연결되어 옥시란 고리를 형성할 수 있으며,
-A-는,,,,,,또는이다(R3는 치환 또는 비치환된 저급알킬 또는 알카노일; 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴알킬; 또는 아릴알카노일이다)].
상기 화학식 1의 화합물중 바람직한 것은, X는 히드록시, Y는 할로겐 또는이고(R1및 R2는 각각 수소 또는 저급알킬이며, Z-는 카운터이온이다. 단 R1, R2는 동시에 수소일 수는 없다), X와 Y는 서로 연결되어 옥시란 고리를 형성할 수 있으며,
-A-는,,,,,또는(R3는 치환 또는 비치환된 저급알킬 또는 알카노일; 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴알킬이다)이다.
상기 화학식 1의 화합물 중 더욱 바람직한 것은 5-데메톡시-6-옥소-6-데옥시푸마질롤, 5-데메톡시푸마질롤, 3-클로로메틸-5-데메톡시-3-히드록시-6-옥 소-6-데옥시 푸마질롤, 5-데메톡시-6-O-신나모일 푸마질롤, 5-데메톡시-6-O-(3,4,5-트리메톡시)신나모일 푸마질롤, 5-데메톡시-6-O-(4-클로로신나모일)푸마질롤, 4-O-클로로아세틸카바모일 -1-클로로메틸-1-시클로헥사놀, 5-데메톡시-6-O-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]푸마질롤, O-벤질옥시카르보닐-5-데메톡시푸마질롤, 6-아미노-5-데메톡시-6-데옥시푸마질롤, 6-(4-메톡시 신나모일)아미노-5-데메톡시-6-데옥시 푸마질롤, 6-(4-디메틸아미노신나모일)아미노-5-데메톡시-6-데옥시 푸마질롤, 6-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]아미노-6-데옥시-5-데메톡시 푸마질롤, 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-1,4-시클로헥산디올, 4-O-(클로로아세틸카바모일)-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-1-시클로헥산올, 4-O-(클로로아세틸카바모일)-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-디메틸술포니오메틸-1-시클로헥산올요오드, 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-4-옥소-1-시클로헥사놀, 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-디메틸술포니오메틸-4-옥소-1-시클로헥사놀 요오드이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있고, 대표적으로는 카바모일반응, 아실화반응 및 카보네이트화 반응 등을 예로 들 수 있으며, 이들을 반응식을 들어 설명하면 다음과 같다.
(1) 아실화 반응
[식중, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다.]
상기 반응식 1에 나타낸 아실화반응에서는 출발물질인 화학식 2의 화합물과 반응성이 뛰어난 카르복시산의 유도체를 염기 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 옥시란 개열반응을 시켜 화학식 4의 화합물을 얻거나, 먼저 화학식 2의 화합물을 옥시란 개열반응시켜 얻은 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에 반응성이 뛰어난 카르복시산의 유도체와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
또는 화학식 2의 화합물을 피리딘과 크롬옥사이드(CrO3)를 이용한 산화반응으로 화학식 6의 화합물을 얻고, 이로부터 암모늄아세테이트, 소듐시아노보로하이드라이드를 이용한 환원적 아민화 반응으로 얻어진 화학식 7의 화합물을 염기 존재하에 반응성이 뛰어난 카르복시산 유도체와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻고, 이를 옥시란 개열 반응을 시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물의 히드록시기를 산화시켜 얻어진 화학식 6의 화합물에 옥시란 개열반응을 시켜 화학식 16의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
상기 아실화반응에 사용된 반응성이 뛰어난 카르복시산 유도체는, 예를 들어 산 무수물, 혼합산 무수물(mixed anhydride), 산염화물, 산 파라톨루엔술폰산 무수물 또는 산메실산 무수물 등이 화학식 2의 화합물의 1∼10당량, 바람직하게는 1∼3당량이 사용될 수 있다.
상기 아실화반응에 사용된 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 3급 아민 또는 소디움하이드라이드, 포타슘하이드라이드 등의 알칼리 금속 하이드라이드가 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 소디움하이드라이드 등이 있다. 이러한 염기의 사용량은 1~10당량, 바람직하게는 1∼3당량 사용될 수 있다.
상기 아실화반응에 사용되는 용매는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔 등이며, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 벤젠이다.
상기 아실화반응의 반응온도는 -80∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃이다.
상기 아실화반응 전후에 행해지는 옥시란 개열반응은 반응물을 산 1~3당량과 반응시키거나 산촉매하에서 염과 반응시켜 행해지며, 티올기와 염기존재하에 반응시키는 것도 가능하다.
상기 옥시란 개열반응에 사용되는 산은 염산, 브롬산 또는 요오드산이 바람직하다.
상기 옥시란 개열반응에 촉매로 사용되는 산은 초산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 염산, 인산 또는 질산이며, 바람직하게는 초산, 염산이다.
상기 옥시란 개열반응에 사용되는 염은 브로모리튬, 클로로리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화 칼륨, 브롬화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 또는 요오드화리튬 등이며, 바람직하게는 클로로리튬, 브로모리튬, 요오드화리튬이다.
상기 옥시란 개열반응에 사용되는 염기는 소듐하이드라이드, 소듐카보네이트, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘카보네이트 등을 예로 들 수 있으며, 그 양은 1~10당량, 바람직하게는 1~3당량이다.
상기 옥시란 개열반응에 사용되는 용매는 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 등이 있으며, 반응온도는 -80~100℃, 바람직하게는 0~50℃이다.
2) 카바모일화 반응
[식중, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다.]
상기 반응식 2에 나타낸 카바모일화반응에서는 출발물질인 화학식 2의 화합물과 페닐클로로포르메이트 또는 4-니트로페닐클로로포르메이트를 소디움하이드라이드 또는 디메틸아미노피리딘 존재하에 반응시킨 후 아민과 염기 존재하 또는 염기 없이 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻고, 이를 상기 (1)아실화 반응에 사용된 동일한 방법으로 옥시란 개열반응을 시켜 화학식 11의 화합물을 얻거나, 먼저 옥시란 개열반응시켜 얻은 화학식 5의 화합물을 상기 카바모일화반응을 시켜 화학식 11의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
또한 화학식 2의 화합물을 피리딘과 크롬옥사이드(CrO3)를 이용한 산화반응으로 화학식 6의 화합물을 얻고, 이로부터 암모늄아세테이트, 소듐시아노보로하이드라이드를 이용한 환원적 아민화 반응으로 얻어진 화학식 7의 화합물을 상기 카바모일화반응을 시켜 화학식 12의 화합물을 얻은 후, 옥시란 개열반응을 하여 화학식 13의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 카바모일화반응은 화학식 2 및 5의 화합물을 염기 존재하에 R3NCO로 표시되는 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 10 및 11의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
상기 카바모일화반응에 사용된 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 3급 아민 또는 소디움 하이드라이드 등이 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘이며, 사용량은 1~10당량, 바람직하게는 1~3당량이다.
상기 카바모일화반응에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디옥산, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 디옥산 등이다.
상기 카바모일화반응의 반응온도는 -20∼100℃이며, 바람직하게는 0∼50℃이다.
(3) 카보네이트화 반응
[식중, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다.]
상기 반응식 3에 나타낸 카보네이트화반응에서는 출발물질인 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻고, 이를 상기 (1)아실화반응에 사용된 동일한 방법으로 옥시란 개열반응을 시켜 화학식 15의 화합물을 얻거나, 먼저 화학식 2의 화합물을 옥시란 개열반응시켜 얻은 화학식 5의 화합물을 상기 카보네이트화반응을 시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
상기 카보네이트화 반응에 사용되는 염기는 소디움하이드라이드 또는 디메틸아미노피리딘이며, 그 사용량은 화학식 2의 화합물의 1∼10당량, 바람직하게는 1∼3당량이다.
상기 카보네이트화 반응에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아마이드, 벤젠 또는 톨루엔 등이며, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디메틸포름아마이드 등이다.
상기 카보네이트화 반응의 반응온도는 -10∼100℃이며, 바람직하게는 20∼80℃이다.
상기 (1)아실화반응, (2)카바모일화 반응 및 (3)카보네이트화 반응에 공통적인 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 신규물질로서 공지의 물질로부터 하기 반응식 4에 나타낸 방법을 통하여 제조할 수 있다.
아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus, IMI-069714)의 대사산물을 분리, 정제한 결과 화학식 17의 5-데메톡시 푸마질린을 분리하였고, 이를 염기와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 또는 푸마질린의 가수분해 산물인 화학식 18의 푸마질롤[Tarbell, D. S., et al J. Am. Chem. Soc., 83, 3096 (1961)]로부터 산화반응[Marui, S., Kishimoto, S., Chem. Pharm. Bull., 40, 575 (1992)]을 통해 화학식 19의 카르보닐화합물을 얻고, 요오드화 사마륨(SmI2)을 이용한 반응방법[Molander, G. A., Hahn, G., J. Org. Chem., 51, 1135, (1986)]을 이용하여 신규한 화학식 6의 데메톡시 화합물을 얻은 후, 환원하여 화학식 2의 화합물이 얻어진다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혈관신생저해 조성물을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 약제학적으로 허용되는 불활성담체와 배합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화시킬 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 우수한 혈관신생 저해효과를 가짐으로써 항암제 또는 암전이 억제제로 사용하거나, 류마티스 관절염, 건선 및 당뇨병성 망막증 등의 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 단회 경구투여시 각 화합물의 반수치사용량(LD50)은 2.5g/kg 이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.
따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 활성화합물을 기준으로 하여 초기에는 하루에 체중 Kg당 0.1mg/kg ~ 2.5g/1kg을 투여할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.2~200mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 투여량은 환자의 필요 정도, 치료되어야할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더 상세히 설명하는 바 본 발명은 하기의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-데메톡시푸마질린의 배양, 정제
아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus, IMI-069714)의 포자현탁액 (5.8 X 108개/ml, 10% glycerol, 1% Tween 80, 5% lactose (W/V))을 시지시 전배양 배지 (CGC ; CSL 40g/L, glucose 30g/L, CaCO310g/L)에 1% (V/V) 농도로 접종하여 28℃에서 30시간 회전 진탕 배양하였다. 배양된 전 배양액을 시지시 본배양 배지 18L (CGC ; CSL 50g/L, glucose 30g/L, CaCO310g/L)에 1% 농도로 접종하여 30L 용량의 자-퍼멘터 (jar fermentor)에서 25℃로 60∼70 시간 동안 배양하였다.
상기의 배양액을 여과지를 이용하여 여과한 후 여과액 약 12L를 약 1L 용량의 에이치피 -20 (HP-20) 컬럼 (column)에 통과하여 활성물질을 흡착시켰다. 흡착된 에이치피 -20 컬럼을 5L의 50% 수화 메탄올 용액으로 세척한 뒤 5L의 메탄올 : 에탄올 = 1 : 1 용액으로 분획하였다. 이중 활성부분을 모아 감압농축한 후, 건고된 시료에 클로로포름 적정량을 넣고 녹여 낸 후 녹여 낸 클로로포름 용액에 동량의 증류수를 넣고 10∼20분간 교반하였다. 이 교반액을 원심 분리하여 클로로포름층을 분리한 후 감압농축하고, 감압농축된 농축물 약 15g을 400ml 용량의 실리카-겔 (silical gel) 컬럼에 흡착시킨 후 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0.5 용매계로 용출시켰다. 이로부터의 활성분획을 모아 감압농축하여 (약 500mg) 소량의 초산에틸로 녹인 후 -20℃에서 하룻밤 방치하여 침전을 유도하였다. 침전된 푸말질린 혼합물질 (200mg)을 찬 에틸아세테이트로 2∼3회 세척하여 고순도의 혼합시료를 얻었다. 시료를 중분리능 액상 크로마토그래피 (MPLC)를 이용하여 디클로로메탄 : 메탄 = 100 : 1 용매계로 분리하여 5-데메톡시 푸마질린 11mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.33∼7.21 (m, 2H), 6.64∼6.59 (m, 2H), 6.51∼6.46 (m, 2H),
5.95 (dd, 2H, J=4.04, 15.3Hz), 5.36 (brs, 1H), 5.19 (t, 1H, J=7.54Hz),
2.91 (d, 1H, J=4.36Hz), 2.71 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.36Hz),
2.45∼2.35 (m, 1H), 2.17∼1.79 (m, 7H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H),
1.15 (s, 3H), 0.93∼0.88 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3) δ: 167.02, 166.38, 144.23, 143.89, 139.48, 139.29, 135.39,
134.06, 133.89, 125.29, 123.55, 118.75, 69.38, 64.45, 60.57, 59.59,
51.52, 43.61, 30.55, 30.23, 28.13, 27.95, 18.38, 18.15, 14.13
실시예 2: 5-데메톡시푸마질롤 (5-데메톡시푸마질린 가수분해)
5-데메톡시 푸마질린 (120 mg)에 0.1 노르말 수산화나트륨 용액 (12 ml)을 넣고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 에틸에테르 (50 ml)에 희석시키고 유기층을 물 (10 ml) 포화식염수 (10 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 1)하여 무색의 오일 51 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.19∼5.15 (m, 1H), 4.31∼4.29 (m, 1H),
2.86 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.70 (dd, 1H, J=7.1, 5.9Hz),
2.52 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.39 (m, 1H), 2.42∼2.33 (m, 1H),
2.27∼1.78 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (s, 3H),
1.12∼1.03 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3) δ: 135.28, 118.76, 6.01, 64.59, 60.82, 60.05, 51.49, 42.54,
33.54, 30.60, 29.57, 27.99, 26.12, 18.38, 14.06
실시예 3: 5-데메톡시푸마질롤 (요오드화 사마륨 이용방법)
푸마질롤을 공지의 방법 [Marui, S., Kishimoto, S., Chem. Pharm. Bull., 40, 575 (1992)]으로 산화시켜 케톤 화합물(19)을 얻었다. 얻어진 케톤화합물(19) (300 mg)에 테트라히드로푸란 (6 ml) 메탄올 (1 ml)을 적가하고 -78℃로 냉각한 다음 요오드화사마륨 (SmI20.1몰 용액, 21 ml)을 천천히 적가하였다. 30분 교반 후 실온으로 반응 온도를 올리고 30분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산칼륨 용액 (300 ml)을 가하고 반응액을 초산에틸 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (20 ml) 포화식염수 (20 ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 반응용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 2)하여 무색오일의 케톤화합물(6) 200 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.16 (t, 1H, J=10.18Hz), 2.94 (d, 1H, J=4.46Hz),
2.76∼2.54 (m, 6H), 2.44∼2.37 (m, 2H), 2.16∼1.81 (m, 5H),
1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
상기의 케톤 화합물 (6)을 메탄올 (10 ml)에 용해시키고 소듐보로하이드라이드 (20 mg)를 가하여 30분 교반하였다. 메탄올을 감압증류제거하고 잔사를 초산에틸 (50 ml)에 희석시킨 후 물 (10 ml)로 유기층을 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 1)하여 무색의 오일 80 mg을 얻었다. 분석결과는 실시예 2에서 얻은 화합물과 동일하였다.
실시예 4: 3-클로로메틸-5-데메톡시-3-히드록시-6-옥소-6-데옥시 푸마질롤
실시예 3의 5-데메톡시케톤 화합물 (6) (300 mg)의 테트라히드로푸란 용액에 초산 (0.2 ml), 클로로리튬 (100 mg)을 실온에서 가하고 36시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 1)하여 백색고체 350 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.17∼5.13 (m, 1H), 3.72 (q, 2H, J=11.2Hz),
2.87∼2.68 (m, 4H), 2.43∼2.06 (m, 5H), 1.92∼1.85 (m, 2H),
1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
실시예 5: 5-데메톡시-6-O-클로로아세틸카바모일 푸마질롤
5-데메톡시 푸마질롤 (100 mg)의 디클로로메탄 용액 (2 ml)을 0℃로 냉각하고 디메틸아미노피리딘 (28 mg)과 클로로아세틸이소시아네이트 (0.068 ml)를 가하고 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말 헥산 = 1 : 4)하여 백색고체 102 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.83 (brs, 1H), 5.16 (t, 1H, J=7.3Hz), 4.83 (m, 1H),
4.49 (s, 2H), 2.92 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.66 (m, 1H),
2.60 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.41∼1.81 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H),
1.16 (s, 3H), 1.30 (m, 1H)
실시예 6: 5-데메톡시-6-O-신나모일 푸마질롤
① 5-데메톡시 푸마질롤 (110 mg)의 테트라히드로푸란 (3 ml) 용액에 60% 소디움하이드라이드 (26 mg)를 실온에서 가하고 1시간 교반하였다.
② 신나믹산 (112 mg)의 디클로로메탄 (3 ml) 용액에 메탄술포닐클로라이드 (0.05 ml)와 트리에틸아민 (0.1 ml)을 가하고 1시간 교반 후 ①의 용액에 가하고 1시간 교반하였다. 반응액에 물 (5 ml)을 가하고 초산에틸 (50 ml)을 가하였다. 유기층을 분리한 다음 포화식염수 (5 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후 용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 3) 하여 분말상의 목적화합물 82 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.54∼7.38 (m, 5H),
6.34 (d, 2H, J=15.9Hz), 5.41 (brs, 1H), 5.19 (brt, 1H, J=7.6Hz),
2.93 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.75 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.45∼1.82 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (s, 3H),
1.12∼1.03 (m, 1H)
실시예 7: 5-데메톡시-6-O-(3,4,5-트리메톡시)신나모일 푸마질롤
실시예 6에서와 같은 방법으로 5-데메톡시 푸마질롤 (95 mg), 60% 소디움 하이드라이드 (21 mg), 3,4,5-트리메톡시신나믹산 (95 mg), 트리에틸아민 (0.095 ml), 메탄술포닐클로라이드 (43 ㎕)를 이용하여 백색고체의 목적화합물 68 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.76 (s, 2H),
6.34 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.40 (brs, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.89 (3s, 9H),
2.93 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.75 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.45∼1.82 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (s, 3H),
1.11∼1.03 (m, 1H)
실시예 8: 5-데메톡시-6-O-(4-클로로신나모일)푸마질롤
실시예 6에서와 같은 방법으로 5-데메톡시 푸마질롤 (95 mg), 60% 소디움 하이드라이드 (21 mg), 4-클로로신나믹산 (71 mg), 트리에틸아민 (0.94 ml)과 메탄술포닐 클로라이드 (41 ㎕)를 이용하여 백색고체의 목적화합물 52 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz),
7.36 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.46 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.22 (t, 1H, J=7.7Hz),
3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.62 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.38∼1.81 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)
실시예 9: 4-O-클로로아세틸카바모일-1-클로로메틸-1-시클로헥사놀
실시예 5의 화합물 (100 mg)의 테트라히드로푸란 (2 ml) 용액에 클로로리튬 (8 mg), 초산 (0.1 ml)을 넣고 30℃에서 36시간 교반하였다. 반응액에 물 (10 ml)과 초산에틸 (50 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고 포화식염수 (10 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후 용매를 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토 그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 2)하여 백색고체의 목적화합물 105 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.82 (brs, 1H), 5.47 (brs, 1H), 5.16 (t, 1H, J=7.3Hz),
4.49 (s, 2H), 3.76 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.51 (d, 1H, J=10.9Hz),
3.3∼3.21 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.47∼1.25 (m, 8H), 1.74 (s, 3H),
1.66 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
실시예 10: 5-데메톡시-6-O-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]푸마질롤
5-데메톡시 푸마질롤 (100 mg)의 테트라히드로푸란 (3 ml)용액에 60% 소디움 하이드라이드 (20 mg)을 실온에서 가하고 1시간 교반하였다. 반응액에 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐클로라이드 (0.12 ml)를 실온에서 가하고 8시간 교반하였다. 반응액에 물 (5 ml)과 초산에틸 (50 ml)을 가하고 유기층을 분리한 다음 유기층을 포화식염수 (5 ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과후 용매를 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 2)하여 백색분말의 목적 화합물 72 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.74 (m, 1H),
5.23 (t, 1H, J=7.4Hz), 3.84 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.72 (t, 1H, J=6.5Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.39∼1.8 (m, 12H),
1.75 (s, H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (m, 1H)
실시예 11: O-벤질옥시카르보닐-5-데메톡시푸마질롤
실시예 10의 방법으로 5-데메톡시 푸마질롤 (100 mg), 60% 소디움하이드라이드 (20 mg), 카르보벤질옥시클로라이드 (0.074 ml)를 이용하여 백색고체의 목적 화합물 84 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41∼7.26 (m, 5H), 5.49 (brs, 1H), 5.21 (m, 1H),
5.19 (d, 1H, J=12.1Hz), 5.09 (d, 1H, J=12.1Hz), 2.97 (d, 1H, J=4.3Hz),
2.66 (m, 1H), 2.53 (s, 1H, J=4.3Hz), 2.35∼1.79 (m, 8H), 1.74 (s, 3H),
1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.87 (m, 1H)
실시예 12: 6-아미노-5-데메톡시-6-데옥시푸마질롤
실시예 3의 5-데메톡시케톤 화합물 (6) (500 mg)의 메탄올 (15 ml)용액에 암모늄아세테이트 (1.4 g)과 소디움시아노보로하이드라이드 (110 mg)를 가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 초산에틸 (100 ml)에 희석시켰다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 용매를 감압증류 제거하여 무색오일 150 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.21 (m, 5H), 3.66 (m, 1H), 2.89 (s, 1H, J=4.2Hz),
2.58 (t, 1H, J=7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.41∼1.79 (m, 8H),
1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
실시예 13: 6-(4-메톡시 신나모일)아미노-5-데메톡시-6-데옥시 푸마질롤
실시예 12의 화합물 (200 mg)의 디클로로메탄 (4 ml)용액에 피리딘 (0.2 ml)과 실시예 6에서와 같은 방법으로 얻어진 신나믹산메탄술포네이트 (278 mg)를 가하고 2시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (100 ml)에 희석시키고 포화탄산수소나트륨 용액 (10 ml)으로 유기층을 세턱하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과후 용매를 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 4)하여 백색고체 160 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz),
6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.36 (d, 2H, J=15.9Hz), 5.97 (m, 1H),
5.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.01 (s, 1H, J=4.2Hz),
2.58 (t, 1H, J=7.1Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.2Hz), 2.41∼1.79 (m, 8H),
1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
실시예 14: 6-(4-디메틸아미노신나모일)아미노-5-데메톡시-6-데옥시 푸마질롤
실시예 13과 같은 방법으로 실시예 12의 화합물 (100 mg), 피리딘 (0.1 ml), 4-디메틸아미노신나믹산 (70 mg), 메탄술포닐클로라이드 (43 ㎕)를 이용하여 백색고체의 목적화합물 68 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.4 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.32 (m, 2H),
6.65 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.5 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.21 (m, 1H),
3.04 (s, 6H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H, J=7.1Hz),
2.51 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41∼1.79 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H),
1.16 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
실시예 15: 6-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]아미노-6-데옥시-5-데메톡시 푸마질롤
실시예 12의 화합물 (100 mg)의 디클로로메탄 용액 (3 ml)에 피리딘 (0.1 ml)과 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드 (0.12 ml)를 실온에서 가하고 3시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 (100 ml)에 희석시키고 물 (20 ml)과 포화식염수 (20 ml)로 유기층을 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 후 용매를 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 4)하여 고체의 목적화합물 82 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.96 (m, 1H),
5.21 (m, 1H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.58 (t, 1H, J=7.1Hz),
2.51 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41∼1.79 (m, 12H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H),
1.16 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
실시예 16: 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-1,4-시클로헥산디올
5-데메톡시 푸마질롤 (280 mg)의 N,N'-디메틸포름아마이드 (2 ml) 용액에 티오메톡사이드 (220 mg)를 가하고 실온에서 1시간 교반 후 물 (20 ml)을 가하고 이소프로필에테르 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 ml), 포화식염수 (20 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 2)하여 백색고체의 목적화학물 180 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.16 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.48∼2.92 (m, 3H),
2.51∼1.65 (m, 8H), 2.08 (s, 3H) 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H),
1.45 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
실시예 17: 4-O-(클로로아세틸카바모일)-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-1-시클로헥산올
실시예 16의 화합물 (140 mg)의 디클로로메탄 (2 ml)용액을 0oC로 냉각하고 디메틸아미노피리딘 (110 mg)과 클로로아세틸이소시아네이트 (0.04 ml)를 가하고 30분 교반하였다. 반응액에 초산에틸 (30 ml)을 가하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 ml), 포화식염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (초산에틸 : 노르말헥산 = 1 : 4)하여 백색고체의 목적화학물 130 mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (brs, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.51 (s, 2H),
3.48 (m, 2H) 2.42∼1.62 (m, 8H),, 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H),
1.66 (s, 3H), 1.44 (s 3H), 0.98 (m, 1H)
실시예 18: 4-O-(클로로아세틸카바모일)-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-디메틸술포니오메틸-1-시클로헥산올요오드
실시예 17의 화합물 (120 mg)의 아세토니트릴 (2 ml)용액에 요오드화메탄 (0.18 ml)을 적가하고 실온에서 8시간 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 에테르 (3 ml)를 가하여 생성된 고체를 여과하여 백색고체 (130 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (brs, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.51 (s, 2H),
3.48 (m, 2H), 2.42∼1.62 (m, 8H), 2.09 (s, 6H), 1.74 (s, 3H),
1.66 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (m, 1H)
실시예 19: 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-4-옥소-1-시클로헥사놀
5-데메톡시-6-옥소-6-데옥시 푸마질롤 (300 mg)을 사용하여 실시예 16의 방법을 이용하여 백색고체의 목적화합물 (240 mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87∼1.68 (m, 10H),
2.08 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
실시예 20: 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-디메틸술포니오메틸-4-옥소-1-시클로헥사놀 요오드
실시예 19의 화합물 (240 mg)로 실시예 18의 방법을 이용하여 백색고체의 목적화합물 (230 mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87∼1.68 (m, 10H),
2.08 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
제제의 제조예 1: 정제
유효성분 5.0 ㎎
락토오스 BP 150.0 ㎎
전분 BP 30.0 ㎎
전젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 ㎎
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
유효성분을 체질하고, 락토오스, 전분 및 전젤라틴화 옥수수 전분과 혼합한 후, 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 얻었다.
제제의 제조예 2: 캡슐제
유효성분 5.0 ㎎
전분 1500 100.0 ㎎
스테아르산마그네슘 BP 1.0 ㎎
(하이드록시이미노)벤조[3,4,d]1,3-다이옥소란-5-일-메탄을 체질하고 부형제와 혼합한 후, 젤라틴 캡슐중에 충전하여 캡슐을 수득하였다.
제제의 제조예 3: 주사제
유효성분 100 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 유효성분을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 철저히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입1 앰플중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 이어서 120 ℃로 15분 이상동안 오토클레이브시켜 살균하여, 주사제를 얻었다.
세포증식 저해활성 검색 (In Vitro)
약물 시료를 DMSO에 녹인 후 FBS (Fetal Bovine Serum)가 첨가되지 않은 MEM배지 (CPAE cell의 경우), RPMI1640배지 (EL-4, P388D1 cell의 경우)를 이용하여 10배씩 희석하여 96 웰 플레이트(well plate)에 한 농도 구간당 트리플리케이트(triplicate)로 웰당 20㎕씩 분주하였다. 이 후 각각의 세포 혼탁액을 제조, 분주하여 증식저해활성을 검색하였다.
CPAE (Calf Pulmonary Artery Endothelial) 세포(2∼3번 계대후 사용)는 MEM (+10% FBS+50μg/ml ECGS) 배지로 7X103cells/ml 농도의 세포 혼탁액을 제조하여 96 웰 플레이트에 웰당 180㎕씩 분주한 후 CO2인큐베이터(5% CO2, humidified)에서 4일간 배양하여 SRB법으로 증식저해활성을 측정하여 그 결과를 표 1에 기재하였다.
EL-4 (Lymphoma, murine), P388D1 (leukemia, mouse) 세포는 RPMI1640 (+10% FBS) 배지로 1X104cell/ml 농도의 세포 혼탁액을 제조하여 96 웰 플레이트에 웰당 180㎕씩 분주한 후 CO2인큐베이터(5% CO2, humidified)에서 3일간 배양하여 MTT 법으로 증식저해활성을 측정하여 그 결과를 표1에 기재하였다.
| 화합물 | 세포주 | ||
| CPAE | EL-4 | P388 | |
| 푸마질린 | 3.2 X 10-3 | 1.6 X 10-3 | 10 이상 |
| 5-데메톡시푸마질린 | 2.8 X 10-2 | 2.1 X 10-2 | 10 이상 |
| 실시예 4의 화합물 | 5.7 X 10-4 | 4.6 X 10-4 | 10 이상 |
| 실시예 5의 화합물 | 2.8 X 10-4 | 5.2 X 10-4 | 10 이상 |
| 실시예 7의 화합물 | 4.2 X 10-5 | 6.6 X 10-5 | 10 이상 |
| 실시예 8의 화합물 | 3.2 X 10-4 | 2.6 X 10-4 | 10 이상 |
| 실시예 9 화합물 | 3.6 X 10-4 | 4.3 X 10-4 | 10 이상 |
| 실시예 10의 화합물 | 4.6 X 10-4 | 8.2 X 10-4 | 10 이상 |
| 실시예 11의 화합물 | 1.2 X 10-5 | 4.1 X 10-5 | 10 이상 |
| 실시예 14의 화합물 | 1.9 X 10-4 | 4.1 X 10-4 | 10 이상 |
| 실시예 20의 화합물 | 1.2 X 10-5 | 3.2 X 10-5 | 10 이상 |
상기 표 1의 결과에서 알수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물 및 그 염은 혈관내피세포의 증식을 강력하게 억제하여 혈관신생을 저해함을 알 수 있다.
본 발명은 기존의 푸마질린과는 구조가 현저하게 다른 혈관신생저해 작용을 갖는 새로운 물질을 제공한다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염:[식중, X는 히드록시, Y는 할로겐 또는이고(R1및 R2는 각각 수소, 또는 치환 또는 비치환된 저급알킬이며, Z-는 카운터이온이다. 단 R1, R2는 동시에 수소일 수는 없다), X와 Y는 서로 연결되어 옥시란 고리를 형성할 수 있으며,-A-는,,,,,,또는이다(R3는 치환 또는 비치환된 저급알킬 또는 알카노일; 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴알킬; 또는 아릴알카노일이다)].
- 제1항에 있어서, X는 히드록시, Y는 할로겐 또는이고(R1및 R2는 각각 수소 또는 저급알킬이며, Z-는 카운터이온이다. 단 R1, R2는 동시에 수소일 수는 없다), X와 Y는 서로 연결되어 옥시란 고리를 형성할 수 있으며,-A-는,,,,,또는인(R3는 치환 또는 비치환된 저급알킬 또는 알카노일; 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴알킬이다) 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제1항에 있어서, 5-데메톡시푸마질롤, 5-데메톡시-6-옥소-6-데옥시푸마질롤, 3-클로로메틸-5-데메톡시-3-히드록시-6-옥소-6-데옥시 푸마질롤, 5-데메톡시-6-O-신나모일 푸마질롤, 5-데메톡시-6-O-(3,4,5-트리메톡시)신나모일 푸마질롤, 5-데메톡시-6-O-(4-클로로신나모일)푸마질롤, 4-O-클로로아세틸카바모일-1-클로로메틸-1-시클로헥사놀, 5-데메톡시-6-O-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]푸마질롤, O-벤질옥시카르보닐-5-데메톡시푸마질롤, 6-아미노-5-데메톡시-6-데옥시푸마질롤, 6-(4-메톡시 신나모일)아미노-5-데메톡시-6-데옥시 푸마질롤, 6-(4-디메틸아미노신나모일)아미노-5-데메톡시-6-데옥시 푸마질롤, 6-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]아미노-6-데옥시-5-데메톡시 푸마질롤, 2-(1,2-에폭시-1,5-디메 틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-1,4-시클로헥산디올, 4-O-(클로로아세틸카바모일)-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-1-시클로헥산올, 4-O-(클로로아세틸카바모일)-2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-디메틸술포니오메틸-1-시클로헥산올요오드, 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-메틸티오메틸-4-옥소-1-시클로헥사놀, 2-(1,2-에폭시-1,5-디메틸-4-헥세닐)-1-디메틸술포니오메틸-4-옥소-1-시클로헥사놀 요오드인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
- 하기 화학식 19의 화합물을 데메톡시화시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻고, 이를 환원시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 5-데메톡시 푸마질롤의 제조방법.
- 하기 화학식 17의 5-데메톡시 푸마질린.
- 아스퍼길루수 푸미가투스(Aspergillus fumigatus, IMI-069714)를 배양하여, 그 배양물 중에서 하기 화학식 17의 5-데메톡시 푸마질린을 얻는 것을 특징으로 하는 5-데메톡시 푸마질린의 제조방법.
- 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혈관신생저해 조성물.
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