JPH0276866A - シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
シクロヘキサン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
星Ａ」！■限１九塁
この発明は新規シクロヘキサン誘導体に関する．さらに
詳細には、この発明は血管新生阻害作用を有し、従って
血管新生阻害剤として有用な新規シクロヘキサン誘導体
およびその塩、その製造法ならびにそれを含有する血管
新生阻害剤に関する。 血管新生阻害剤としては種々のものが知られているが、
この発明者等は新しいタイプの血管新生阻害剤の開発を
企図した。 え尻二璽茎 この発明のシクロヘキサン誘導体は下記式によって示す
ことができる。 ［式中、Ｒ１はハロメチル基：またはアミン基、低級ア
ルコキシ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよい
アリールチオメチル基、 Ｒ２は低級アルコキシ基、 Ｒ４は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキ
ルカルバモイルオキシ（低級）アルキルカルバモイル基
、複素環カルボニル基または複素環カルバモイル基を意
味する］。 この発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば下記製造法によ
って製造することができる。 製造法１ （Ｉ） （Ｉａ） またはその塩 製造法２ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味
であり、 Ｘはハロゲン；またはアミノ基、低級アルコキシ基もし
くはアシルアミノ基を有していてもよいアリールチオ基
、 Ｒ５はアシルアミノ基を意味するコ。 原料化合物（［）は、例えばジャーナル壷才ブ・ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ）第９４巻、２５４９頁、（１９７２
年）に記載された常法または後述の実施例に説明する方
法またはこれと同様の方法で製造することができる。 この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例および説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。 「ハロメチル基」および「ハロゲン、の好適な「ハロゲ
ン原子」としては、塩基、臭素、沃素、フッ素が挙げら
れる。 好適な１低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ
る。 「アシル基、および「アシルアミノ基」の好適な１アシ
ル基」としては、例えばモルホリニルカルボニル等のＮ
、〇−含有６員複素環カルボニル基のような複素環カル
ボニル基、例えばモルホリニルカルバモイル等のＮ、Ｏ
−含有６員複素環カルバモイル基のような複素環カルバ
モイル基、例えばメチルカルバモイル プロピルカルバモイル等の低級アルキルカルバモイル基
、例えばメチルカルバモイルオキシプロピルカルバモイ
ル等の低級アルキルカルバモイルオキン（低級）アルキ
ルカルバモイル基、例えばメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル等の低級アルカンスルホ
ニル基等が挙げられる。 「アリールチオ基，および「アリールチオメチル基」の
好適な「アリールチオ基，としては、フェニルチオ、ト
リ゛ルチオ等が挙げられる。 化合物（１）、（Ｉａ＞および（Ｉｂ）の好適な塩は、
例えば塩酸塩等の無機酸塩または有機酸塩である。 前に反応式で説明した製造法を以下さらに詳細に説明す
る。 製造法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉｔ）を化合
物（Ｉ［［＞またはその塩と反応させることにより製造
することができる．化合物（ＤＩ）の塩は例えばピリジ
ン塩等の無機塩基または有機塩基との塩である。 この反応は通常、メタノーノ呟エクノーノ呟プロパツー
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような反応
に悪影響を及ぼ芒ない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、加熱下ないし冷却下に反応
を行うことができる。 製造法２ 化合物（Ｉｃ）は化合物（Ｉｂ）またはその塩をアシル
化剤と反応させることにより製造することができる。 この反応に使用されるアシル化剤としては、有機酸、す
なわちＲ６−ＯＨ（ ＩＶ ） （式中Ｒ６はアシル基
を意味する）、およびその反応性誘導体が挙げられる。 化合物（■〉の好適な反応性誘導体としては、例えば酸
塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無
水物、活性化アミド、活性化エステル、インシアネート
等のような常用のものが挙げられる。 アシル化剤として遊離酸を使用する場合には、常用の縮
合剤の存在下にアシル化反応を行うのが好ましい。 反応は有機塩基または無機塩基の存在下に行うのが好ま
しい。 この反応は通常、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等のような反応に悪影響を及ぼきない溶媒中で行われ
る。 反応温度は特に限定きれず、加熱下ないし冷却下に反応
を行うことができる。 上記製造法の目的化合物は常法に従って単離、精製し、
所望の塩に変化啓せることができる。 目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は
血管新生阻害剤として有用であり、従って固形ガン、慢
性関節リウマチ、糖果病性網膜症、乾せん等の治療に使
用することができる。 目的化合物（Ｉ）の血管新生阻害作用を説明するために
以下に試験結果を示す。 内皮細 増殖におよぼす化合物（１）の試ヒトａ帯静脈
内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）をこの試験に使用した。 予じめヒト由来フィブロネクチンを塗布した９６孔微１
滴定板にＨＵＶＥＣ（各孔当り細胞数２×１０３個）を
分注し、１５％ＦＢＳ （ウシ胎児血清）、１００％（
／ｆｆｌＱ ＥＣＧＳ （内皮細胞増殖補体）およびヘ
パリン１０＜７ｍＱを含むＭＣＤＢ１５１ ［ ＧＩＢ
ＣＯ ］培地で、試験化合物の存在下５％ＣＯ２を含む
空気中３７℃で５日間インキュベートした．培養後、Ｈ
ＵＶＥＣの増殖率をｌ’ｌＴＴ法（キャンサー・トリー
トメント・リボーツ（ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ ）第７１巻１１４１〜１１４９
頁（ １９８７年）］に従って測定した。 試験化合物はヒトａ帯内皮細胞の増殖を抑制した。 試験化合物の工Ｃ５ｏ値（内皮細胞生育に対する試馴化
合物の５０％抑制投与量）をグラフにから決定して下記
表に示した。 目的化合物（１）または医薬として許容されるその塩は
、カプセル、錠剤、顆粒、粉剤、口内錠、舌下錠および
溶液、のような医薬組成物の形として人を含む哺乳動物
に脈管形成抑制薬として経口投与または非経口投与する
ことができる。 医薬として許容される担体としては、例えばしよ糖、ス
ターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、
セルロース、タルク、燐酸力ルンウム、炭酸カルシウム
等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルピロ
リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、しよ糖、スターチ等の結合剤、例えばスターチ、
カルボキシメチルセルロース チルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル−
スターチ、カルボキシメチル−スターブナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エア
ロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリ５ウム等の滑剤、
例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉等
の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナト
リウム、メチルパラバン、プロピルパラバン等の保存剤
、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルとロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えば界面活性
剤等の分散剤、例えば水のような水性希釈剤、例えばゴ
マ油等の油剤、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、白灯油等のベースワックスのような医薬用として常
用される種々の有機もしくは無機担体物質が挙げられる
。 目的化合物（Ｉ）の投与量は疾患の種類、患者の体重お
よび／または年齢およびきらに投与経路の種類のような
種々の要因によって変化する。 目的化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい投与量は通常
、注射の場合には０． Ｏｌ− １０ｍｇ／ｋｇ／ １
日、経口投与の場合には０． ５ − ５０ｍｇ／ｋｇ
／ １日の投与範囲から選択される。 以下この発明を実施例に従って説明する。 哀轟■ユ （１）６−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］
−１−才キサスピロ［２，５１オクタン（９．２ｇ）と
ピリジン（１０．３ｇ）とのジクロロメタン（ ９２ｍ
ｌｌ ）中温合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（
１３．１ｇ）を常温で少量ずつ分割して加える．３時間
攪拌後、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−
メチル−２−ブテニル）才＊ シラニール］−６−（４
−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）−１−オキサス
ピロ［２，５コオクタンが反応混合物中に製造される．
この混合物にモルホリン（２８．４ｇ）を−挙に加える
．溶液を常温で８時間攪拌し、次いでジエチルエーテル
（３００ｍＱ）で希釈する．溶液を食塩水、ＩＮ塩酸水
溶液、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次
洗浄する．溶媒を乾燥し、減圧下に留去して、５−メト
キシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）オキシラニル］−６−モルホリノカルボニルオキ
シ−１−オキサスピロ［２．５コオクタン（１３．１ｇ
＞を油状物として得る。 ＩＲ （ＣＨＣＬ３） ： １６９０． １４３０．
１２０５ ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣ１３．ｆ； ）
’ １．０５−１−１７ （ＩＨ，ｍ）、１．２０（３
Ｈ．ｓ）、 １．５７ （３Ｈ．ｓ）、 １．７３ （
３Ｈ．ｓ）、 １．７９−２、４６ （６Ｈ．ｍ）、
２．５４ （ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、 ２．６０（Ｉ
Ｈ．ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．００ （ＩＨ．ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ＞、 ３．４７（３Ｈ．ｓ）、 ３．３６−３．
５８および３．５８−３．７５ （９Ｈ。 ｍ）、 ５．２２ （ＩＨ，ｍ）、 ５．５８
（ＬＨ，ｍ）（２〉５−メトキシ−４−［２−メチル
−３−（３−メチル−２−ブテニル）才キシラニルコ−
６一モルホリノカルポニル才キシ−１−オキサスピロ［
２，５コオクタン（１，ｚ３ｇ ）の酢酸エチル（１２
戚）溶液を水素雰囲気中１気圧下、酸化白金（１２０ｍ
ｇ）の存在下１時間水素添加する。触媒を濾去して濾液
を１ＩｉＪＥＪ！縮する。残渣をシリカゲルを使用する
カラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル
とｎ−ヘキサンとの混液（１：１、ｖ／ｖ ）で溶出し
て得る５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メ
チルブチル）オキシラニルクー６−モルホリノカルボニ
ルオキシ−１−オキサスピロ［２，５コオクタン（９９
６ｍｇ）の油状物を放置して同じ化合物の結晶を得る。 ｍｐ ： ６４−６５℃ ＩＲ（スジ曹−１＞ ’ １７００． １２４０．
１１１５ ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．８） ：
０．９０ （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．１８（
３Ｈ，ｓ）、 ！、０８−１．７０ （６Ｈ，＋ｎ＞、
１．８０−２．１２（４）１．ｍ）、 ２．５５ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７および５Ｈｚ）。 ２．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ２．８８
（ＩＨ，ｄ、、Ｃ４Ｈｚ）。 ３．３６−３．５５ （８Ｈ，ｍ）、 ３．６０−
３．７０ （４）１．ｍ）。 ５．５８ （ＬＨ，ｍ＞ （３）５−メトキシ−４−（２−メチル−３−（３−メ
チルブチル）オキシラニルクー６−モルホリノカルボニ
ルオキシ−１−オキサスピロ［２゜５コオクタン（７８
ｍｇ）、３−アミノチオフェノール（１２５ｍｇ）およ
び炭酸カリウム（２７６ｃｎｇ ）の無水ジメチルホル
ムアミド（２ｍｆｆｉ）中混合物を常温で２時間上押す
る。混合物を濾過して濾液をジエチルエーテル（６躯）
で希釈する。溶液を水洗、乾燥し、溶媒を減圧下に留去
する。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、ジエチルエーテルで溶出して、２
−［２−ｆｌ−（３−アミノフェニルチオメチル）−１
−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−モルホリノカルボニ
ルオキシシクロヘキシル ー３−３−メチルブチル）オキシラン（ ８８． ｄｌ
ｌｌｌｇ ）を白色粉末として得る。 ｍｐ ： ４９−５０℃ ’ＬＲ （ＣＨＣＬ３） ： ３４００，
１６９０， １４３０， １２４０．
１２１０。 １１１０ ａｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．８） ： ０．９１ （６）１
．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 １１８−１、９６ （ＩＩＨ，
ｍ＞、 １．４３ （３Ｈ．ｓ）、 ２．３８ （
ＬＨ．ｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ）、 ２．４６ （ＬＨ，ｔ，Ｊ＝５
Ｈｚ）、 ３．２２ （ＩＨ．ｄ。 Ｊ＝１３Ｈｚ）、 ３．３０ （ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１１
および２Ｈｚ）。 ３、３５ （３Ｈ．ｓ）、 ３、４４ （ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚン， ３。４０−３、６０ （
４Ｈ．ｍ）、 ３．６０−３．７６ （４Ｈ．ｍ）、
４．１８（１８，ｂｒ ｓ）、 ５．４２ （Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ６．４８ （ＬＨ．ｂｒ ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．６５−６．７５ （２Ｈ，ｍ）
、 ７．０５ （ＬＨ，ｔ。 Ｊ＝６８Ｚ） （４） ２ − ［ ２−（１−（３−アミノフェニル
チオメチル）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−モ
ルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル）ツー２−メ
チル−３−（３−メチルブチル）オキシラン（ ２４．
１ｍｇ ）およびトリエチルアミン（１８．６ｍｇ）
のジクロロメタン（ ＩＩＩＬｍ）中混合物に、塩化メ
タンスルホニル（１０．５ｍｇ）を加える．常温で１５
分間攪拌後、溶液を水、ＩＮ塩酸および食塩水で順次洗
浄し、乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使用
するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチル
エーテルで溶出して、２−［２−＋１−ヒドロキシ−１
−（３−メタンスルホニルアミノフェニルチオメチル）
−３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシク
ロヘキシルル）オキシラン（１１．８ｍｇ）を結晶とし
て得る。 ｍｐ ： ７Ｂ−７９℃ ＩＲ （スジ９−ル） ： ３４００． １６
９０， １５８０， １２４０。 １１６０ ａｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３． ８ ＞ ’ ０．９２ （６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２１−１、７５ （９Ｈ
．ｍ）、 １．４２ （３８，ｓ）、 ２．２５
（ＩＨ，ｄ。 Ｊ：ｌＯＨｚ）、 ３。００ （ＩＨ．ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ
＞、 ３．３１−３．４５（１０Ｈ．ｍ）、 ３．４５
−３．５７ （４Ｌｍ）、 ３．６０−３．７５（４）
！，ｍ）、 ４．０２ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．４
２ （ＩＨ，ｍ）。 ７、１２−７．４６ （４Ｈ，ｍ） Ｘ直■ユ 実施例１（３）と同様にして下記化合物を得る。 （１）２−［ ２−（ １−ヒドロキシ−３−メトキシ
−４−モルホリノカルボニルオキジ−１−フェニルチオ
メチルシクロヘキシル）］−］２−メチルー３−３−メ
デルプテル）オキシラン。 油状物 ＩＲに−ト’） ： ３４０５． １６９５．
１４２０． １２３０゜１１０５ ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、８ ） ’ ０．９２ （６Ｈ９
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０−２．００ （９Ｈ，ｍ）
、 １．４２ （３Ｈ，ｓ）、 ２．３８ （ＩＨ，ｄ
。 Ｊ＝１０Ｈｚ＞、 ２．９８ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、 ３．２２ ＜ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．３６ 【３Ｈ，ｓ）、 ３．４
５ （ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．４２−３．６２ （５Ｈ，ｍ）
、 ３．６２−３．７５（４Ｈ，ｍ）、 ４．１６
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．５２ （ＩＨ，ｍ
）。 ７．１３−７．３９ （５Ｈ，ａ＋） （２）２−［２−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１
−（４−メトキシフェニルチオメチル）−４−モルホリ
ノカルボニルオキシシクロヘキシル）］−］２−メチル
ー３−３−メデルブテル）オキシラン。 油状物 ＩＲ（エート） ： ３４０５． １６９０．
１５８５． １４９０． １２４０゜１１００
ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ） ： ０．９１ （６Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．２２−１．９６ （９Ｈ劃＞、
１．４４ （３Ｈ，ｓ）、 ２．３３ （ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝ＬＯＨｚ）、 ２．９６ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ＞、 ３．２４ （ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．３０ （ＩＨ，ｄｄ、に１１お
よび２Ｈｚ ） ＋３．３６ （３Ｈ，ｓ）、 ３．
４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．４５−３
．６２ （４Ｈ，ｍ）、 ３．６２−３．７４ （４
Ｈ，ｍ）、 ３．２８（３Ｈ，ｓ）、 ４．１０
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．４１ （ＩＨ，ｍ）。 ６．８２ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、 ７．３４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞＜３）２−［２−（１−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオ
キシ−１−フェニルチオメチルシクロヘキシル）］−］
２−メチルー３−３−メチル−２−ブテニル）オキシラ
ン。 ｍｐ ： １２０−１２１℃ ＩＲ（スジｉ”Ｌ） ： ３４７０． １６９０．
１２４０． １１１０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３，ｌ； ） ’ １．４５ （３１（、ｓ）、 １．
６６ （３Ｈ，ｓ）。 １．７３ （３Ｈ，ｓ）、 １．４５−２．００ （
４Ｈ，ｍ）、 ２．０５−２．２８ （１８劃）、
２．３０−２．５５ （２Ｈ，ｍ）、 ２．９８（ＬＨ
，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、 ３．２５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１３Ｈｚ）、 ３．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）
、 ３．３４ （３）１．ｓ）、 ３．４７−３．
８０（９Ｈ，ｍ）、 ４．１２ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）
、 ５．１８ （ＩＨ，ｂｒ ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．４０ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）、
７．１２−７．４０ （５Ｈ。 ｍ） Ｘ１遭ユ ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３
−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−
才キサスピロ［２，５コオクタン（１５ｍｇ）およびピ
リジン・塩酸塩（３，５ｍｇ）のピリジン＜ ｏ、 ｓ
ｍｕ ＞中温合物を７０’Ｃで２．３５時間攪拌する。 混合物をジエチルエーテルで希釈して食塩水で洗浄する
ｅ＃媒を乾燥し、減圧濃縮して得る粗製油状物をシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混液（２：１）
で溶出して、２−［２−（１−クロロメチル−１，４−
ジヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）］−］２
−メチルー３−３−メチル−２−ブテニル）オキシラン
（１５，２ｍｇ ）を油状物として得る。 ＩＲ（ＣｕＣｌ２） ’ ３．４１０ ｃｍ”ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３，８） ’ １．２８−１．４２ （ＩＨ劃
）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、 １．６８ （３Ｈ，ｓ
）、 １．７７ （３Ｈ，ｓ）、 １．６５−２．
５７ （７Ｈ，ｍ）、 ３．００ （１）１．ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、 ３．２３−３．３６ （ＩＨ，ｍ）、
３．３６ ＜３Ｈ，ｓ）、 ３．５２ （ＬＨ，
ｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ）、 ３．８１ （ＩＨ，ｄ、ＪＪＩ
Ｈｚ）、 ３．７５−４．０２（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、
４．２４ （ＩＨ，ｍ）、 ５．２０ （ＩＨ，
ｔ。 Ｊ＝８Ｈｚ） 火】０乱± （１）６−ヒドロキン−５−メトキシ−４−［２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニルロ
ー１−オキサスピロ［２，５１オクタン（９，２ｇ）お
よびピリジン（１０，３ｇ）のジクロロメタン（９２１
ｄ ）中混合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１
３，１ｇ）を常温で少量ずつ分割して加える。３時間攪
拌後、５−メトキシ−４−Ｃ２−メゾルー３−（３−メ
チル−２−ブテニル）オキシラニル］−６−（４−ニト
ロフェノキンカルボニルオキシ）−１−オキサスピロ［
２゜５１オクタンが反応混合物中に製造される。混合物
にモルホリン（ｚａ、４ｇ）を−挙に加える。溶液を常
温で８時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（３００ｍ
Ｑ）で希釈する。溶液を食塩水、ＩＮ塩酸水溶液、ＩＮ
＊酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。 溶媒を乾燥し、ｅ、圧下に留去して、５−メトキシ−４
−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オ
キシラニル］−６−モルホリノカルボニルオキシ−１−
オキサスピロ［２，５コオクタン（ｔ３．ｔｇ）を油状
物として得る。 ＩＲ（ＣＨＣＩ ） ： １６９０．１４３０．１２０
５ ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６） ’ ｌ’、
ｏｓ−ｔ、 １７ （ＩＨｏｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ
）、 １．５７ （３Ｈ，ｓ）、 １．７３
（３）１．ｓ）、 １．７９−２．４６ （３Ｈ，ｍ
）、 ２．５４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ２．６
０＜ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６）１ｚ）、 ３．００ （ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ３．４７（３Ｈ，ｓ）、 ３．３
６−３．５８および３．５８−３．７５ （９Ｈ。 ｍ＞、 ５．２２ （１）１．ｍ）、 ５．５８ （Ｉ
Ｈ，ｍ）（２）５−メトキシ−４−［２−メチル−３−
（３−メチル−２−ブテニル）才キシラニルコー６−モ
ルホリノカルポニル才キシ−１−オキサスピロ［２，５
］オクタン（１３，１ｇ）およびピリジン・塩酸塩（５
，７ｇ）のピリジン（１ｏｏｍａ ）中混合物を７０°
Ｃで２時間攪拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈
する。溶液をＩＮ塩酸水溶液および食塩水で洗浄して乾
燥し、減圧濃縮して得る粗製油状物（１５，０ｇ）をシ
リカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し
、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混液（１：２、
ｖ／ｖ）で溶出して、２−［２−（１−クロロメチル−
１−ヒドロキシ−３−メトキン−４−モルホリノカルボ
ニルオキジシクロヘキシル）ツー２−メチル−３−（３
−メチル−２−ブテニル）オキシラン（１３，４ｇ ）
ヲ白色粉末さして得る。粉末をエタノールと水との混
合物（１： １．１５、ｖ／ｖ ）から再結晶して、無
色の結晶（５，７ｇ）を得る。 ｍｐ ： ９２−９３°Ｃ ＩＲ（スｈ−ル） ： ３４８０． １６８０．
１２４０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８） ：
１．３４ （ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）。 ｔ、ｓｏ （３Ｈ，ｓ）、 １．６７ （３Ｈ，ｓ）、
１．７４ （３Ｈ，ｓ）。 １．７２−１．９２ （２Ｈ，ｍ）、 ！、９５−２．
２８ （２Ｈ，ｍ）。 ２．３４−２．５７ （２Ｈ，ｍ）、 ２．９８ ＜Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ３．２６ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４４．４Ｈｚ）、 ３．３
３ （３Ｈ，ｓ）。 ３．４２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、 ３．４２−
３．５７ （４１，ｍ）。 ３．６０−３．７８ （４Ｈ，ｍ）、 ３．８９ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４）１ｚ）。 ４．１６−４．３０ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．２０
（ＩＨ，ｂｒ ｔ。 Ｊ＝８）１ｚ）、 ５．３８−５．４６ （ＩＨ，ｍ）
Ｘ１皇１ （１）６−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニルロ
ー１−オキサスピロ［２，５］オクタン（４２３ｍｇ）
およびピリジン（４７４ｍｇ ）のジクロロメタン（９
ｍＱ）中混合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１
２ｇ ）を常温で少量ずつ分割して加える。３時間攪拌
後、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３〜メチ
ル−２−ブテニル）オキシラニル］−６−（４−ニトロ
フェノキシカルボニルオキシ）−１−オキサスピロ［２
，５コオクタンが反応混合物中に製造される。混合物に
３−アミノ−１−プロパツール（２，２５ｇ）を−挙に
加える。混合物を常温で２時間攪拌し、次いでジエチル
エーテル（２０ｍｕ ）で希釈する。溶液を食塩水、Ｉ
Ｎ塩酸水溶液、ＩＮ７に酸化ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧濃縮して得る
粗製油状物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、酢酸エチルで溶出して、６−（３
−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキシ）−５−メト
キシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）オキシラニルツー１−オキサスピロ［２，５］オ
クタン（４００ｍｇ）を結晶として得る。 ｍｐ ： ５６−５８℃ ＩＲ（スジ３−ル） ： ３３５０． １６８０．
１５３０． １２６０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｇ ＞ ’ １．００−１．１３ （ＩＨ，ｍ）、
１．２１３゜ （３Ｈ，ｓ）、 １．６５ （３８，ｓ）、 １．７３
（３Ｈ，ｓ）、 １．６５−２．５０ （１０Ｈ，ｍ
＞、 ２．５２−２．６１ （２Ｌｍ）、 ２．９８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ３．２０−３．４５ （Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ３．４８（３１（、ｓ）、 ３．５８−
３．７５ （４Ｈ，ｍ）、 ５．２０ （ＩＨ，
ｂｒｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．５０ （ＩＨ，ｂｒ
５）（２）６−（３−ヒドロキシプロピルカルルオキシ
）−５−メトキシ−４−（２−メチル−３−Ｃ ３−メ
チル−２−ブテニル）オキシラニルツー１−オキサスピ
ロ［２，５コオクタン（１５ｍｇ＞およびピリジン（１
２．３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬＱ） 中温合物
に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３２ｍｇ）を常温
で少量ずつ分割して加える．２時間攪拌後、５−メトキ
シ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）オキシラニル］−６−（ ４−ニトロフェノキシカ
ルボニルオキシ）−１−オキサスピロ［ ２．５ ］オ
クタンが反応混合物中に製造される．混合物にメチルし
アミン（７ｍｇ）の３０％メタノール溶液に一挙に加え
る。 混合物を常温で１時間攪拌し、ジエチルエーテル（５ｍ
ｌｌ）で希釈する．溶液を食塩水、ＩＮ塩酸水溶液、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する
．溶媒を乾燥し、減圧下【こ留去して得る粗製油状物を
シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより
精製し、ジエチルエーテルで溶出して、５−メトキシ−
４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）
オキシラニル］−６−［ ３−（メデルカルノぐモイル
オキシ）プロピルカルバモイルオキシ スピロ［２．５］オクタン（１３．８ｍｇ）を結晶とし
て得る。 ｍｐ ： ５２−５４℃ ＩＲ （スジ普−ル） ： ３３５０． １７０
０． １５２５． １４６０。 １１００ ｃｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣｌＢ ） ： １．００−１．１２
（１１（劃＞、 １．７１３′ （３Ｈ．ｓ）、 １．７８ （３Ｈ．ｓ）、 １．８０
（３Ｈ．ｓ）、 １．８１−２、４８ （９８，ｍ
）、 ２．５０−２．６２ （２Ｈ．ｎ＋）、
２．９７（３８，ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、２．９８ （Ｌ
Ｈ．ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、３．１０−３、３８ （２Ｈ．
ｍ）、 ３．４５ （３Ｈ．ｓ）、 ３。６４ （
ＬＨ．ｄｄ。 Ｊ＝３Ｈｚおよび１１）１ｚ）、 ４．０２−４．３８
（２Ｈ．ｍ）。 ４、９３−５．１３ （ＬＨ．ｍ）、 ５．１３−５
．２５ （ＬＨ．ｍ）。 ５、５０ （１）１．ｂｒ ｓ） （３）実施例３と同様にして下記化合物を得る。 ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−メチルカルバモイルオキシプロビルカル
バモイルオキシシクロヘキシル）］−］２ーメチルー３
−３−メチル−２−ブテニル）オキシラン。 油状物 ＩＲ （ＣＨＣＩ ） ： ３４５０， １７０５ ｃ
＋ｎ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩ ３． ８ ） 二 １
．２９−１．４４ （ＩＨ．ｍ）、 １４９（３Ｈ
．ｓ）、 １．６６ （３Ｈ．ｓ）、 １．７４ （３
Ｈ，ｓ）、 １．７７−２、２７ （６Ｈ．ｍ＞、 ２
．３１−２。５６ （２Ｈ．ｍ）、 ２．７９（３Ｈ．
ｄ．Ｊ＝７１（ｚ）、 ２．９７ （ＩＨ．ｂｒ ｔ．
Ｊ＝８Ｈｚ）。 ３、２０−３．３６ （３Ｈ，ｍ）、 ３．３２ （３
Ｈ．ｓ）、 ３．４９（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝１３Ｈｚ）、
３Ｊ６ （ＩＨ，ｄ．Ｊ＝１３Ｈｚ＞、 ４．１７（３
）１．ｂｒ ｔ，Ｊ＝８１（ｚ）、 ４．６５−４．
８０ （ＩＬｂｒ ｓ）。 ４、９２−５．０６ （ＩＨ．ｂｒ ｓ）、 ５．１
８ （ＬＨ．ｂｒ ｔ。 Ｊ：９Ｈｚ）、 ５．３１−５．４０ （ＬＨ．ｂｒ
ｓ）実施例６ （１）実施例４（１）と同様にして下記化合物を得る。 ６−メチルカルバモイルオキシ−５−メトキシ−４−［
２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ
ラニルツー１−オキサスピロ［２。 ５コオクタン。 ｍｐ ： ９２−９３℃ ＩＲ （ＣＤＣＩ３） ’ ３４６０． ３３６０．
１７１５ ｃ＠−１ＨＭＲ （ＣＤＣ１３． ８ ）
Ｆ １．０−１．１５ （ＩＨ劃）、 １．２０＜３Ｈ
，ｓ）、 １．６６ （３Ｈ．ｓ）、 １．７３ （３
Ｈ．ｓ）、 １．６５−２、５４ （６）１．ｍ）、
２．５４ （１）１．ｄ，］＝５Ｈｚ）、 ２．５５＜
１８，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．７９ （３Ｈ，ｄ．Ｊ
：５Ｈｚ＞、 ２．９７（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
３．４７ （３Ｈ．ｓ）、 ３．６４ （ＩＬ
ｄｄ。 Ｊ＝ｌｌＨｚおよび３Ｈｚ）、 ４．７５ （ＩＨ．ｂ
ｒ ｓ）。 ５。２０ （ＬＨ．ｔ．Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．５０ （
ＩＨ．ｂｒ ｓ）（２）実施例４（２）と同様にして下
記化合物を得る。 ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−メチルカルノくモイルオキジシグロヘキ
ンル）］−］２−メチルー３−３−メチル−２−ブテニ
ル）オキシラン。 油状物 １Ｒ（Ｃ）ＩＣｌ３） ： ３４６０．１７０５．１５
０５ ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．．５’ ） ： １．
２９−１．４２ （ＬＨ，ｍ＞、 １．５０（３Ｈ，ｓ
）、 １．６６ （３Ｈ，ｓ）、 １．７３ （３Ｈ，
ｓ）、 １７８−２．２６ （４Ｈ，ｍ）、 ２．３３
−２．５７ （２）！、ｎ＋）、 ２．８２（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８１（ｚ）、 ２．９７ （ＬＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、 ３．２６（１）１．ｄｄ、、Ｃ１４，３）！ｚ
＞、 ３．３３ （３Ｈ，ｓ）、 ３．４６（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝１４Ｈｚ＞、 ３．８５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）、 ４．０５−４．３０ （１）！、ｂｒ ｓ）
、 ４．６６−４．８０ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）。 ５．２０ （１８，ｂｒ ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．３
３−５．４１ （ＬＨ，ｂｒＳ） 寒亙±ヱ （１）実施例４（１）と同様にして下記化合物を得る。 ６−エチルカルバモイルオキシシー −４−［ ２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）オキンラニルコー１ーオキサスピロ［２。 ５コオクタン。 ｍｐ ： ６５℃ １Ｒ （ＣＨＣＬ３） ’ ３４５０． １７０５ ｃ
ｒｎＮＭＲ （ＣＤＣ１３，８ ） ’ ０．９９−１
．３０ （ＬＨ，ｍ）、１．１４（３Ｈ．ｔ，Ｊ−８Ｈ
ｚ）、 １．２２ （３Ｈ．ｓ）、 １．６７ （３Ｈ
，ｓ）。 １、７５ （３Ｈ．ｓ）、 １７８−２．４８ （６Ｈ
．＋ｎ）、 ２．５６（ＬＨ．ｄ，Ｊ：４Ｈｚ）、 ２
．５８ （ＩＨ．ｔ．、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ２．９９（Ｌ
Ｈ．ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ＞、 ３．２２ （２Ｈ．ｍ）、
３．４５ （３Ｈ．ｓ）。 ３、６４ （ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚおよび１２Ｈｚ＞
、 ４．７５（ｌ）１．ｂｒ ｓ）、 ５．２１
（ＩＨ．ｔ．Ｃ７Ｈｚ）、 ５．５０ （ＬＨ。 ｂｒｓ） （２）実施例４（２）と同様にして下記化合物を得る。 ２−［ ２−（ １−クロロメチル−４−エチルカルバ
モイルオキシ−１−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）］−］２ーメチルー３− ３−メチル−２−ブ
テニル）オキシラン。 油状物 ＩＲ （ＣＨＣＬ３） ’ ３５００，４７２０． １
１３５ ｃｍ−”ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２， Ｓ ） ：
１．１７ （３Ｈ．ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．３０−
１、４４ （ＬＨ，ｍ）、 １．５０ （３Ｈ．ｓ）
、 １．６５ （３）１，ｓ）。 １、７３ （３Ｈ．ｓ）、 １．７８−２．５６ （
６）！，ｍ）、 ２．９７（ＩＨ．し、Ｊ＝６Ｈｚ）
、 ３．２３ （２Ｈ，ｍ）、 ３．３３ （３Ｈ
．ｓ）。 ３、２５−３．３５ （ＩＨ，ｍ）、 ３．４８ （
ＩＨ．ｄ，に１１Ｈｚ＞。 ３、８６ （ＬＨ，ｄ．Ｊ＝１１Ｈｚ）、 ４．１６
（ＩＨ．ｂｒ ｓ）。 ４、７５ （１）１．ｂｒ ｓ）、 ５．２０ （Ｉ
Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、 ５．３４（ＬＨ，ｂｒ ｓ
） 叉」ｌ４互 （１）実施例４（１）と同様にして下記化合物を得る。 ５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メゾルー
２−ブテニル）オキシラニルコー６ーモルホリノカルバ
モイルオキシ−１−オキサスピロ［２．５１オクタン。 ｍｐ ： １２２−１２３℃ ＩＲ （スジョール） ： ３２５０． １７
００． １５２５， １２５０． １１５０。 １１００ ｃｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２，δ） ： １．０４−１．１６
（ＬＨ，ｍ）、 １．２２（３Ｂ，ｓ）、 １．６
５ （３Ｈ．ｓ）、 １．７５ （３Ｈ．ｓ＞、
１．７８−２、４８ （６Ｈ．ｍ＞、 ２．５５ （
ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ＞、 ２。５６（ＩＨ，ｔ．Ｊ
＝６Ｈｚ）、 ２．７６−２．９３ （４Ｈ，ｂｒ
ｔ。 Ｊ＝５Ｈｚ＞、 ３．６４ （ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１２お
よび２Ｈｚ）。 ３、４５ （３Ｈ．ｓ）、 ３．７３−３．８６ （
４Ｈ，ｂｒ ｔ．Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５、２０ （ＬＨ．ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．
５２ （ＬＨ．ｂｒ ｓ）。 ５、７４ （ＩＨ．ｂｒ ｓ） （２）実施例４（２）と同様にして下記化合物を得る。 ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−モルホリノカルバモイルオキシ）シクロ
へキシル］−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）オキシラン。 ｍｐ ： ４９−５０℃ ＩＲ （ス九−ル） ’ ３４８０． １６８
５ ａｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣ１３．８ ） ’ １
． ２７−１． ４２ （ＬＨ．ｍ）、 ｔ． ４８（
３１（、ｓ）、 １．６６ （３Ｈ，ｓ）、 １．７５
（３８．５１）、 １．７０−２、５８ （６１（、
ｍ）、 ２．８６ （４Ｈ．ｂｒ ｔ．Ｊ＝５Ｈｚ）、
２．９６（ＬＨ．ｂｒ ｔ．、Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３。 ２７ （ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝１２および２Ｈｚ）、 ３．
３２ （３１（、ｓ）、 ３．４６ （ＬＨ．ｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ＞、 ３．８１ （４）１．ｂｒ ｔ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ３．８８（１８，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、 ４．０２−４．２６ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）。 ５．１８ （ＩＨ，ｂｒ ｔ、Ｊ４Ｈｚ＞、 ５．３
４−５．４４ （１）１．ｂｒｓ）、 ５．６１−５
．８０ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）夫厘堡１ ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキ
シル）コー２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）オキシラン（３６ｍｇ）、水素化トリブチルスズ（
４８０ｍｇ ）およびアゾビス（インブチロニトリル）
（触媒量）の無水トルエン（１ｍ１ｌ）中温合物を５時
間加熱還流する。溶液を減圧濃縮する。残渣の油状物を
シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、ジエチルエーテルで溶出して、２−［２−
（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−メチル−４−モ
ルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル）］−］２−
メチルー３−３−メチル−２−ブテニル）オキシラン（
１１，９ｍｇ）を油状物として得る。 ＸＲ（ニー）） ： ３４５５． １６９５．
１４２０． １２３５゜１１１０ ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ） ： １．２５−１．８２
（４Ｈ，ｍ）、 １．４５（６Ｎ、ｓ）、 １．６７
＜３Ｈ，ｓ）、 １．７３ ＜３Ｈ，ｓ）、
１．８７（ＬＨ，ｄ、、Ｃ１１Ｈｚ）、 ２．０８
−２．２４ （ＩＨ，ｍ）、 ２．３３−２．５２
（ＩＨ，ｍ）、 ２．９４ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、 ３．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１および３Ｈｚ）、
３．３２ （３Ｈ，ｓ）。 ３．４１−３．５２ （４Ｈ，ｍ）、 ３．６２−３
．７８ （５Ｈ，ｍ）。
詳細には、この発明は血管新生阻害作用を有し、従って
血管新生阻害剤として有用な新規シクロヘキサン誘導体
およびその塩、その製造法ならびにそれを含有する血管
新生阻害剤に関する。 血管新生阻害剤としては種々のものが知られているが、
この発明者等は新しいタイプの血管新生阻害剤の開発を
企図した。 え尻二璽茎 この発明のシクロヘキサン誘導体は下記式によって示す
ことができる。 ［式中、Ｒ１はハロメチル基：またはアミン基、低級ア
ルコキシ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよい
アリールチオメチル基、 Ｒ２は低級アルコキシ基、 Ｒ４は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキ
ルカルバモイルオキシ（低級）アルキルカルバモイル基
、複素環カルボニル基または複素環カルバモイル基を意
味する］。 この発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば下記製造法によ
って製造することができる。 製造法１ （Ｉ） （Ｉａ） またはその塩 製造法２ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味
であり、 Ｘはハロゲン；またはアミノ基、低級アルコキシ基もし
くはアシルアミノ基を有していてもよいアリールチオ基
、 Ｒ５はアシルアミノ基を意味するコ。 原料化合物（［）は、例えばジャーナル壷才ブ・ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ）第９４巻、２５４９頁、（１９７２
年）に記載された常法または後述の実施例に説明する方
法またはこれと同様の方法で製造することができる。 この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例および説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。 「ハロメチル基」および「ハロゲン、の好適な「ハロゲ
ン原子」としては、塩基、臭素、沃素、フッ素が挙げら
れる。 好適な１低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ
る。 「アシル基、および「アシルアミノ基」の好適な１アシ
ル基」としては、例えばモルホリニルカルボニル等のＮ
、〇−含有６員複素環カルボニル基のような複素環カル
ボニル基、例えばモルホリニルカルバモイル等のＮ、Ｏ
−含有６員複素環カルバモイル基のような複素環カルバ
モイル基、例えばメチルカルバモイル プロピルカルバモイル等の低級アルキルカルバモイル基
、例えばメチルカルバモイルオキシプロピルカルバモイ
ル等の低級アルキルカルバモイルオキン（低級）アルキ
ルカルバモイル基、例えばメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル等の低級アルカンスルホ
ニル基等が挙げられる。 「アリールチオ基，および「アリールチオメチル基」の
好適な「アリールチオ基，としては、フェニルチオ、ト
リ゛ルチオ等が挙げられる。 化合物（１）、（Ｉａ＞および（Ｉｂ）の好適な塩は、
例えば塩酸塩等の無機酸塩または有機酸塩である。 前に反応式で説明した製造法を以下さらに詳細に説明す
る。 製造法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉｔ）を化合
物（Ｉ［［＞またはその塩と反応させることにより製造
することができる．化合物（ＤＩ）の塩は例えばピリジ
ン塩等の無機塩基または有機塩基との塩である。 この反応は通常、メタノーノ呟エクノーノ呟プロパツー
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような反応
に悪影響を及ぼ芒ない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、加熱下ないし冷却下に反応
を行うことができる。 製造法２ 化合物（Ｉｃ）は化合物（Ｉｂ）またはその塩をアシル
化剤と反応させることにより製造することができる。 この反応に使用されるアシル化剤としては、有機酸、す
なわちＲ６−ＯＨ（ ＩＶ ） （式中Ｒ６はアシル基
を意味する）、およびその反応性誘導体が挙げられる。 化合物（■〉の好適な反応性誘導体としては、例えば酸
塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無
水物、活性化アミド、活性化エステル、インシアネート
等のような常用のものが挙げられる。 アシル化剤として遊離酸を使用する場合には、常用の縮
合剤の存在下にアシル化反応を行うのが好ましい。 反応は有機塩基または無機塩基の存在下に行うのが好ま
しい。 この反応は通常、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等のような反応に悪影響を及ぼきない溶媒中で行われ
る。 反応温度は特に限定きれず、加熱下ないし冷却下に反応
を行うことができる。 上記製造法の目的化合物は常法に従って単離、精製し、
所望の塩に変化啓せることができる。 目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は
血管新生阻害剤として有用であり、従って固形ガン、慢
性関節リウマチ、糖果病性網膜症、乾せん等の治療に使
用することができる。 目的化合物（Ｉ）の血管新生阻害作用を説明するために
以下に試験結果を示す。 内皮細 増殖におよぼす化合物（１）の試ヒトａ帯静脈
内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）をこの試験に使用した。 予じめヒト由来フィブロネクチンを塗布した９６孔微１
滴定板にＨＵＶＥＣ（各孔当り細胞数２×１０３個）を
分注し、１５％ＦＢＳ （ウシ胎児血清）、１００％（
／ｆｆｌＱ ＥＣＧＳ （内皮細胞増殖補体）およびヘ
パリン１０＜７ｍＱを含むＭＣＤＢ１５１ ［ ＧＩＢ
ＣＯ ］培地で、試験化合物の存在下５％ＣＯ２を含む
空気中３７℃で５日間インキュベートした．培養後、Ｈ
ＵＶＥＣの増殖率をｌ’ｌＴＴ法（キャンサー・トリー
トメント・リボーツ（ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ ）第７１巻１１４１〜１１４９
頁（ １９８７年）］に従って測定した。 試験化合物はヒトａ帯内皮細胞の増殖を抑制した。 試験化合物の工Ｃ５ｏ値（内皮細胞生育に対する試馴化
合物の５０％抑制投与量）をグラフにから決定して下記
表に示した。 目的化合物（１）または医薬として許容されるその塩は
、カプセル、錠剤、顆粒、粉剤、口内錠、舌下錠および
溶液、のような医薬組成物の形として人を含む哺乳動物
に脈管形成抑制薬として経口投与または非経口投与する
ことができる。 医薬として許容される担体としては、例えばしよ糖、ス
ターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、
セルロース、タルク、燐酸力ルンウム、炭酸カルシウム
等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルピロ
リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、しよ糖、スターチ等の結合剤、例えばスターチ、
カルボキシメチルセルロース チルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル−
スターチ、カルボキシメチル−スターブナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エア
ロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリ５ウム等の滑剤、
例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉等
の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナト
リウム、メチルパラバン、プロピルパラバン等の保存剤
、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルとロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、例えば界面活性
剤等の分散剤、例えば水のような水性希釈剤、例えばゴ
マ油等の油剤、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、白灯油等のベースワックスのような医薬用として常
用される種々の有機もしくは無機担体物質が挙げられる
。 目的化合物（Ｉ）の投与量は疾患の種類、患者の体重お
よび／または年齢およびきらに投与経路の種類のような
種々の要因によって変化する。 目的化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい投与量は通常
、注射の場合には０． Ｏｌ− １０ｍｇ／ｋｇ／ １
日、経口投与の場合には０． ５ − ５０ｍｇ／ｋｇ
／ １日の投与範囲から選択される。 以下この発明を実施例に従って説明する。 哀轟■ユ （１）６−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］
−１−才キサスピロ［２，５１オクタン（９．２ｇ）と
ピリジン（１０．３ｇ）とのジクロロメタン（ ９２ｍ
ｌｌ ）中温合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（
１３．１ｇ）を常温で少量ずつ分割して加える．３時間
攪拌後、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−
メチル−２−ブテニル）才＊ シラニール］−６−（４
−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）−１−オキサス
ピロ［２，５コオクタンが反応混合物中に製造される．
この混合物にモルホリン（２８．４ｇ）を−挙に加える
．溶液を常温で８時間攪拌し、次いでジエチルエーテル
（３００ｍＱ）で希釈する．溶液を食塩水、ＩＮ塩酸水
溶液、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次
洗浄する．溶媒を乾燥し、減圧下に留去して、５−メト
キシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）オキシラニル］−６−モルホリノカルボニルオキ
シ−１−オキサスピロ［２．５コオクタン（１３．１ｇ
＞を油状物として得る。 ＩＲ （ＣＨＣＬ３） ： １６９０． １４３０．
１２０５ ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣ１３．ｆ； ）
’ １．０５−１−１７ （ＩＨ，ｍ）、１．２０（３
Ｈ．ｓ）、 １．５７ （３Ｈ．ｓ）、 １．７３ （
３Ｈ．ｓ）、 １．７９−２、４６ （６Ｈ．ｍ）、
２．５４ （ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、 ２．６０（Ｉ
Ｈ．ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．００ （ＩＨ．ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ＞、 ３．４７（３Ｈ．ｓ）、 ３．３６−３．
５８および３．５８−３．７５ （９Ｈ。 ｍ）、 ５．２２ （ＩＨ，ｍ）、 ５．５８
（ＬＨ，ｍ）（２〉５−メトキシ−４−［２−メチル
−３−（３−メチル−２−ブテニル）才キシラニルコ−
６一モルホリノカルポニル才キシ−１−オキサスピロ［
２，５コオクタン（１，ｚ３ｇ ）の酢酸エチル（１２
戚）溶液を水素雰囲気中１気圧下、酸化白金（１２０ｍ
ｇ）の存在下１時間水素添加する。触媒を濾去して濾液
を１ＩｉＪＥＪ！縮する。残渣をシリカゲルを使用する
カラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル
とｎ−ヘキサンとの混液（１：１、ｖ／ｖ ）で溶出し
て得る５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メ
チルブチル）オキシラニルクー６−モルホリノカルボニ
ルオキシ−１−オキサスピロ［２，５コオクタン（９９
６ｍｇ）の油状物を放置して同じ化合物の結晶を得る。 ｍｐ ： ６４−６５℃ ＩＲ（スジ曹−１＞ ’ １７００． １２４０．
１１１５ ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．８） ：
０．９０ （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．１８（
３Ｈ，ｓ）、 ！、０８−１．７０ （６Ｈ，＋ｎ＞、
１．８０−２．１２（４）１．ｍ）、 ２．５５ （
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７および５Ｈｚ）。 ２．６０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ２．８８
（ＩＨ，ｄ、、Ｃ４Ｈｚ）。 ３．３６−３．５５ （８Ｈ，ｍ）、 ３．６０−
３．７０ （４）１．ｍ）。 ５．５８ （ＬＨ，ｍ＞ （３）５−メトキシ−４−（２−メチル−３−（３−メ
チルブチル）オキシラニルクー６−モルホリノカルボニ
ルオキシ−１−オキサスピロ［２゜５コオクタン（７８
ｍｇ）、３−アミノチオフェノール（１２５ｍｇ）およ
び炭酸カリウム（２７６ｃｎｇ ）の無水ジメチルホル
ムアミド（２ｍｆｆｉ）中混合物を常温で２時間上押す
る。混合物を濾過して濾液をジエチルエーテル（６躯）
で希釈する。溶液を水洗、乾燥し、溶媒を減圧下に留去
する。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、ジエチルエーテルで溶出して、２
−［２−ｆｌ−（３−アミノフェニルチオメチル）−１
−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−モルホリノカルボニ
ルオキシシクロヘキシル ー３−３−メチルブチル）オキシラン（ ８８． ｄｌ
ｌｌｌｇ ）を白色粉末として得る。 ｍｐ ： ４９−５０℃ ’ＬＲ （ＣＨＣＬ３） ： ３４００，
１６９０， １４３０， １２４０．
１２１０。 １１１０ ａｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．８） ： ０．９１ （６）１
．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 １１８−１、９６ （ＩＩＨ，
ｍ＞、 １．４３ （３Ｈ．ｓ）、 ２．３８ （
ＬＨ．ｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ）、 ２．４６ （ＬＨ，ｔ，Ｊ＝５
Ｈｚ）、 ３．２２ （ＩＨ．ｄ。 Ｊ＝１３Ｈｚ）、 ３．３０ （ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１１
および２Ｈｚ）。 ３、３５ （３Ｈ．ｓ）、 ３、４４ （ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚン， ３。４０−３、６０ （
４Ｈ．ｍ）、 ３．６０−３．７６ （４Ｈ．ｍ）、
４．１８（１８，ｂｒ ｓ）、 ５．４２ （Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ６．４８ （ＬＨ．ｂｒ ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．６５−６．７５ （２Ｈ，ｍ）
、 ７．０５ （ＬＨ，ｔ。 Ｊ＝６８Ｚ） （４） ２ − ［ ２−（１−（３−アミノフェニル
チオメチル）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−モ
ルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル）ツー２−メ
チル−３−（３−メチルブチル）オキシラン（ ２４．
１ｍｇ ）およびトリエチルアミン（１８．６ｍｇ）
のジクロロメタン（ ＩＩＩＬｍ）中混合物に、塩化メ
タンスルホニル（１０．５ｍｇ）を加える．常温で１５
分間攪拌後、溶液を水、ＩＮ塩酸および食塩水で順次洗
浄し、乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使用
するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチル
エーテルで溶出して、２−［２−＋１−ヒドロキシ−１
−（３−メタンスルホニルアミノフェニルチオメチル）
−３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシク
ロヘキシルル）オキシラン（１１．８ｍｇ）を結晶とし
て得る。 ｍｐ ： ７Ｂ−７９℃ ＩＲ （スジ９−ル） ： ３４００． １６
９０， １５８０， １２４０。 １１６０ ａｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３． ８ ＞ ’ ０．９２ （６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２１−１、７５ （９Ｈ
．ｍ）、 １．４２ （３８，ｓ）、 ２．２５
（ＩＨ，ｄ。 Ｊ：ｌＯＨｚ）、 ３。００ （ＩＨ．ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ
＞、 ３．３１−３．４５（１０Ｈ．ｍ）、 ３．４５
−３．５７ （４Ｌｍ）、 ３．６０−３．７５（４）
！，ｍ）、 ４．０２ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．４
２ （ＩＨ，ｍ）。 ７、１２−７．４６ （４Ｈ，ｍ） Ｘ直■ユ 実施例１（３）と同様にして下記化合物を得る。 （１）２−［ ２−（ １−ヒドロキシ−３−メトキシ
−４−モルホリノカルボニルオキジ−１−フェニルチオ
メチルシクロヘキシル）］−］２−メチルー３−３−メ
デルプテル）オキシラン。 油状物 ＩＲに−ト’） ： ３４０５． １６９５．
１４２０． １２３０゜１１０５ ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、８ ） ’ ０．９２ （６Ｈ９
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０−２．００ （９Ｈ，ｍ）
、 １．４２ （３Ｈ，ｓ）、 ２．３８ （ＩＨ，ｄ
。 Ｊ＝１０Ｈｚ＞、 ２．９８ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、 ３．２２ ＜ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．３６ 【３Ｈ，ｓ）、 ３．４
５ （ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．４２−３．６２ （５Ｈ，ｍ）
、 ３．６２−３．７５（４Ｈ，ｍ）、 ４．１６
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．５２ （ＩＨ，ｍ
）。 ７．１３−７．３９ （５Ｈ，ａ＋） （２）２−［２−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１
−（４−メトキシフェニルチオメチル）−４−モルホリ
ノカルボニルオキシシクロヘキシル）］−］２−メチル
ー３−３−メデルブテル）オキシラン。 油状物 ＩＲ（エート） ： ３４０５． １６９０．
１５８５． １４９０． １２４０゜１１００
ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ） ： ０．９１ （６Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．２２−１．９６ （９Ｈ劃＞、
１．４４ （３Ｈ，ｓ）、 ２．３３ （ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝ＬＯＨｚ）、 ２．９６ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ＞、 ３．２４ （ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．３０ （ＩＨ，ｄｄ、に１１お
よび２Ｈｚ ） ＋３．３６ （３Ｈ，ｓ）、 ３．
４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ３．４５−３
．６２ （４Ｈ，ｍ）、 ３．６２−３．７４ （４
Ｈ，ｍ）、 ３．２８（３Ｈ，ｓ）、 ４．１０
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．４１ （ＩＨ，ｍ）。 ６．８２ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、 ７．３４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞＜３）２−［２−（１−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−４−モルホリノカルボニルオ
キシ−１−フェニルチオメチルシクロヘキシル）］−］
２−メチルー３−３−メチル−２−ブテニル）オキシラ
ン。 ｍｐ ： １２０−１２１℃ ＩＲ（スジｉ”Ｌ） ： ３４７０． １６９０．
１２４０． １１１０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３，ｌ； ） ’ １．４５ （３１（、ｓ）、 １．
６６ （３Ｈ，ｓ）。 １．７３ （３Ｈ，ｓ）、 １．４５−２．００ （
４Ｈ，ｍ）、 ２．０５−２．２８ （１８劃）、
２．３０−２．５５ （２Ｈ，ｍ）、 ２．９８（ＬＨ
，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、 ３．２５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１３Ｈｚ）、 ３．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）
、 ３．３４ （３）１．ｓ）、 ３．４７−３．
８０（９Ｈ，ｍ）、 ４．１２ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）
、 ５．１８ （ＩＨ，ｂｒ ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．４０ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）、
７．１２−７．４０ （５Ｈ。 ｍ） Ｘ１遭ユ ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチル−３
−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−
才キサスピロ［２，５コオクタン（１５ｍｇ）およびピ
リジン・塩酸塩（３，５ｍｇ）のピリジン＜ ｏ、 ｓ
ｍｕ ＞中温合物を７０’Ｃで２．３５時間攪拌する。 混合物をジエチルエーテルで希釈して食塩水で洗浄する
ｅ＃媒を乾燥し、減圧濃縮して得る粗製油状物をシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混液（２：１）
で溶出して、２−［２−（１−クロロメチル−１，４−
ジヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）］−］２
−メチルー３−３−メチル−２−ブテニル）オキシラン
（１５，２ｍｇ ）を油状物として得る。 ＩＲ（ＣｕＣｌ２） ’ ３．４１０ ｃｍ”ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３，８） ’ １．２８−１．４２ （ＩＨ劃
）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、 １．６８ （３Ｈ，ｓ
）、 １．７７ （３Ｈ，ｓ）、 １．６５−２．
５７ （７Ｈ，ｍ）、 ３．００ （１）１．ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、 ３．２３−３．３６ （ＩＨ，ｍ）、
３．３６ ＜３Ｈ，ｓ）、 ３．５２ （ＬＨ，
ｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ）、 ３．８１ （ＩＨ，ｄ、ＪＪＩ
Ｈｚ）、 ３．７５−４．０２（ＩＨ，ｂｒ ｓ）、
４．２４ （ＩＨ，ｍ）、 ５．２０ （ＩＨ，
ｔ。 Ｊ＝８Ｈｚ） 火】０乱± （１）６−ヒドロキン−５−メトキシ−４−［２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニルロ
ー１−オキサスピロ［２，５１オクタン（９，２ｇ）お
よびピリジン（１０，３ｇ）のジクロロメタン（９２１
ｄ ）中混合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１
３，１ｇ）を常温で少量ずつ分割して加える。３時間攪
拌後、５−メトキシ−４−Ｃ２−メゾルー３−（３−メ
チル−２−ブテニル）オキシラニル］−６−（４−ニト
ロフェノキンカルボニルオキシ）−１−オキサスピロ［
２゜５１オクタンが反応混合物中に製造される。混合物
にモルホリン（ｚａ、４ｇ）を−挙に加える。溶液を常
温で８時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（３００ｍ
Ｑ）で希釈する。溶液を食塩水、ＩＮ塩酸水溶液、ＩＮ
＊酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。 溶媒を乾燥し、ｅ、圧下に留去して、５−メトキシ−４
−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オ
キシラニル］−６−モルホリノカルボニルオキシ−１−
オキサスピロ［２，５コオクタン（ｔ３．ｔｇ）を油状
物として得る。 ＩＲ（ＣＨＣＩ ） ： １６９０．１４３０．１２０
５ ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６） ’ ｌ’、
ｏｓ−ｔ、 １７ （ＩＨｏｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ
）、 １．５７ （３Ｈ，ｓ）、 １．７３
（３）１．ｓ）、 １．７９−２．４６ （３Ｈ，ｍ
）、 ２．５４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ２．６
０＜ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６）１ｚ）、 ３．００ （ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ３．４７（３Ｈ，ｓ）、 ３．３
６−３．５８および３．５８−３．７５ （９Ｈ。 ｍ＞、 ５．２２ （１）１．ｍ）、 ５．５８ （Ｉ
Ｈ，ｍ）（２）５−メトキシ−４−［２−メチル−３−
（３−メチル−２−ブテニル）才キシラニルコー６−モ
ルホリノカルポニル才キシ−１−オキサスピロ［２，５
］オクタン（１３，１ｇ）およびピリジン・塩酸塩（５
，７ｇ）のピリジン（１ｏｏｍａ ）中混合物を７０°
Ｃで２時間攪拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈
する。溶液をＩＮ塩酸水溶液および食塩水で洗浄して乾
燥し、減圧濃縮して得る粗製油状物（１５，０ｇ）をシ
リカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し
、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混液（１：２、
ｖ／ｖ）で溶出して、２−［２−（１−クロロメチル−
１−ヒドロキシ−３−メトキン−４−モルホリノカルボ
ニルオキジシクロヘキシル）ツー２−メチル−３−（３
−メチル−２−ブテニル）オキシラン（１３，４ｇ ）
ヲ白色粉末さして得る。粉末をエタノールと水との混
合物（１： １．１５、ｖ／ｖ ）から再結晶して、無
色の結晶（５，７ｇ）を得る。 ｍｐ ： ９２−９３°Ｃ ＩＲ（スｈ−ル） ： ３４８０． １６８０．
１２４０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８） ：
１．３４ （ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）。 ｔ、ｓｏ （３Ｈ，ｓ）、 １．６７ （３Ｈ，ｓ）、
１．７４ （３Ｈ，ｓ）。 １．７２−１．９２ （２Ｈ，ｍ）、 ！、９５−２．
２８ （２Ｈ，ｍ）。 ２．３４−２．５７ （２Ｈ，ｍ）、 ２．９８ ＜Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ３．２６ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４４．４Ｈｚ）、 ３．３
３ （３Ｈ，ｓ）。 ３．４２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、 ３．４２−
３．５７ （４１，ｍ）。 ３．６０−３．７８ （４Ｈ，ｍ）、 ３．８９ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４）１ｚ）。 ４．１６−４．３０ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）、 ５．２０
（ＩＨ，ｂｒ ｔ。 Ｊ＝８）１ｚ）、 ５．３８−５．４６ （ＩＨ，ｍ）
Ｘ１皇１ （１）６−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−［２−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニルロ
ー１−オキサスピロ［２，５］オクタン（４２３ｍｇ）
およびピリジン（４７４ｍｇ ）のジクロロメタン（９
ｍＱ）中混合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１
２ｇ ）を常温で少量ずつ分割して加える。３時間攪拌
後、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３〜メチ
ル−２−ブテニル）オキシラニル］−６−（４−ニトロ
フェノキシカルボニルオキシ）−１−オキサスピロ［２
，５コオクタンが反応混合物中に製造される。混合物に
３−アミノ−１−プロパツール（２，２５ｇ）を−挙に
加える。混合物を常温で２時間攪拌し、次いでジエチル
エーテル（２０ｍｕ ）で希釈する。溶液を食塩水、Ｉ
Ｎ塩酸水溶液、ＩＮ７に酸化ナトリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄する。溶媒を乾燥し、減圧濃縮して得る
粗製油状物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、酢酸エチルで溶出して、６−（３
−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキシ）−５−メト
キシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）オキシラニルツー１−オキサスピロ［２，５］オ
クタン（４００ｍｇ）を結晶として得る。 ｍｐ ： ５６−５８℃ ＩＲ（スジ３−ル） ： ３３５０． １６８０．
１５３０． １２６０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｇ ＞ ’ １．００−１．１３ （ＩＨ，ｍ）、
１．２１３゜ （３Ｈ，ｓ）、 １．６５ （３８，ｓ）、 １．７３
（３Ｈ，ｓ）、 １．６５−２．５０ （１０Ｈ，ｍ
＞、 ２．５２−２．６１ （２Ｌｍ）、 ２．９８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ３．２０−３．４５ （Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ３．４８（３１（、ｓ）、 ３．５８−
３．７５ （４Ｈ，ｍ）、 ５．２０ （ＩＨ，
ｂｒｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．５０ （ＩＨ，ｂｒ
５）（２）６−（３−ヒドロキシプロピルカルルオキシ
）−５−メトキシ−４−（２−メチル−３−Ｃ ３−メ
チル−２−ブテニル）オキシラニルツー１−オキサスピ
ロ［２，５コオクタン（１５ｍｇ＞およびピリジン（１
２．３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬＱ） 中温合物
に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３２ｍｇ）を常温
で少量ずつ分割して加える．２時間攪拌後、５−メトキ
シ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）オキシラニル］−６−（ ４−ニトロフェノキシカ
ルボニルオキシ）−１−オキサスピロ［ ２．５ ］オ
クタンが反応混合物中に製造される．混合物にメチルし
アミン（７ｍｇ）の３０％メタノール溶液に一挙に加え
る。 混合物を常温で１時間攪拌し、ジエチルエーテル（５ｍ
ｌｌ）で希釈する．溶液を食塩水、ＩＮ塩酸水溶液、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する
．溶媒を乾燥し、減圧下【こ留去して得る粗製油状物を
シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより
精製し、ジエチルエーテルで溶出して、５−メトキシ−
４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）
オキシラニル］−６−［ ３−（メデルカルノぐモイル
オキシ）プロピルカルバモイルオキシ スピロ［２．５］オクタン（１３．８ｍｇ）を結晶とし
て得る。 ｍｐ ： ５２−５４℃ ＩＲ （スジ普−ル） ： ３３５０． １７０
０． １５２５． １４６０。 １１００ ｃｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣｌＢ ） ： １．００−１．１２
（１１（劃＞、 １．７１３′ （３Ｈ．ｓ）、 １．７８ （３Ｈ．ｓ）、 １．８０
（３Ｈ．ｓ）、 １．８１−２、４８ （９８，ｍ
）、 ２．５０−２．６２ （２Ｈ．ｎ＋）、
２．９７（３８，ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、２．９８ （Ｌ
Ｈ．ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）、３．１０−３、３８ （２Ｈ．
ｍ）、 ３．４５ （３Ｈ．ｓ）、 ３。６４ （
ＬＨ．ｄｄ。 Ｊ＝３Ｈｚおよび１１）１ｚ）、 ４．０２−４．３８
（２Ｈ．ｍ）。 ４、９３−５．１３ （ＬＨ．ｍ）、 ５．１３−５
．２５ （ＬＨ．ｍ）。 ５、５０ （１）１．ｂｒ ｓ） （３）実施例３と同様にして下記化合物を得る。 ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−メチルカルバモイルオキシプロビルカル
バモイルオキシシクロヘキシル）］−］２ーメチルー３
−３−メチル−２−ブテニル）オキシラン。 油状物 ＩＲ （ＣＨＣＩ ） ： ３４５０， １７０５ ｃ
＋ｎ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩ ３． ８ ） 二 １
．２９−１．４４ （ＩＨ．ｍ）、 １４９（３Ｈ
．ｓ）、 １．６６ （３Ｈ．ｓ）、 １．７４ （３
Ｈ，ｓ）、 １．７７−２、２７ （６Ｈ．ｍ＞、 ２
．３１−２。５６ （２Ｈ．ｍ）、 ２．７９（３Ｈ．
ｄ．Ｊ＝７１（ｚ）、 ２．９７ （ＩＨ．ｂｒ ｔ．
Ｊ＝８Ｈｚ）。 ３、２０−３．３６ （３Ｈ，ｍ）、 ３．３２ （３
Ｈ．ｓ）、 ３．４９（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝１３Ｈｚ）、
３Ｊ６ （ＩＨ，ｄ．Ｊ＝１３Ｈｚ＞、 ４．１７（３
）１．ｂｒ ｔ，Ｊ＝８１（ｚ）、 ４．６５−４．
８０ （ＩＬｂｒ ｓ）。 ４、９２−５．０６ （ＩＨ．ｂｒ ｓ）、 ５．１
８ （ＬＨ．ｂｒ ｔ。 Ｊ：９Ｈｚ）、 ５．３１−５．４０ （ＬＨ．ｂｒ
ｓ）実施例６ （１）実施例４（１）と同様にして下記化合物を得る。 ６−メチルカルバモイルオキシ−５−メトキシ−４−［
２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ
ラニルツー１−オキサスピロ［２。 ５コオクタン。 ｍｐ ： ９２−９３℃ ＩＲ （ＣＤＣＩ３） ’ ３４６０． ３３６０．
１７１５ ｃ＠−１ＨＭＲ （ＣＤＣ１３． ８ ）
Ｆ １．０−１．１５ （ＩＨ劃）、 １．２０＜３Ｈ
，ｓ）、 １．６６ （３Ｈ．ｓ）、 １．７３ （３
Ｈ．ｓ）、 １．６５−２、５４ （６）１．ｍ）、
２．５４ （１）１．ｄ，］＝５Ｈｚ）、 ２．５５＜
１８，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．７９ （３Ｈ，ｄ．Ｊ
：５Ｈｚ＞、 ２．９７（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
３．４７ （３Ｈ．ｓ）、 ３．６４ （ＩＬ
ｄｄ。 Ｊ＝ｌｌＨｚおよび３Ｈｚ）、 ４．７５ （ＩＨ．ｂ
ｒ ｓ）。 ５。２０ （ＬＨ．ｔ．Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．５０ （
ＩＨ．ｂｒ ｓ）（２）実施例４（２）と同様にして下
記化合物を得る。 ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−メチルカルノくモイルオキジシグロヘキ
ンル）］−］２−メチルー３−３−メチル−２−ブテニ
ル）オキシラン。 油状物 １Ｒ（Ｃ）ＩＣｌ３） ： ３４６０．１７０５．１５
０５ ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．．５’ ） ： １．
２９−１．４２ （ＬＨ，ｍ＞、 １．５０（３Ｈ，ｓ
）、 １．６６ （３Ｈ，ｓ）、 １．７３ （３Ｈ，
ｓ）、 １７８−２．２６ （４Ｈ，ｍ）、 ２．３３
−２．５７ （２）！、ｎ＋）、 ２．８２（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８１（ｚ）、 ２．９７ （ＬＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、 ３．２６（１）１．ｄｄ、、Ｃ１４，３）！ｚ
＞、 ３．３３ （３Ｈ，ｓ）、 ３．４６（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝１４Ｈｚ＞、 ３．８５ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）、 ４．０５−４．３０ （１）！、ｂｒ ｓ）
、 ４．６６−４．８０ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）。 ５．２０ （１８，ｂｒ ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．３
３−５．４１ （ＬＨ，ｂｒＳ） 寒亙±ヱ （１）実施例４（１）と同様にして下記化合物を得る。 ６−エチルカルバモイルオキシシー −４−［ ２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）オキンラニルコー１ーオキサスピロ［２。 ５コオクタン。 ｍｐ ： ６５℃ １Ｒ （ＣＨＣＬ３） ’ ３４５０． １７０５ ｃ
ｒｎＮＭＲ （ＣＤＣ１３，８ ） ’ ０．９９−１
．３０ （ＬＨ，ｍ）、１．１４（３Ｈ．ｔ，Ｊ−８Ｈ
ｚ）、 １．２２ （３Ｈ．ｓ）、 １．６７ （３Ｈ
，ｓ）。 １、７５ （３Ｈ．ｓ）、 １７８−２．４８ （６Ｈ
．＋ｎ）、 ２．５６（ＬＨ．ｄ，Ｊ：４Ｈｚ）、 ２
．５８ （ＩＨ．ｔ．、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ２．９９（Ｌ
Ｈ．ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ＞、 ３．２２ （２Ｈ．ｍ）、
３．４５ （３Ｈ．ｓ）。 ３、６４ （ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚおよび１２Ｈｚ＞
、 ４．７５（ｌ）１．ｂｒ ｓ）、 ５．２１
（ＩＨ．ｔ．Ｃ７Ｈｚ）、 ５．５０ （ＬＨ。 ｂｒｓ） （２）実施例４（２）と同様にして下記化合物を得る。 ２−［ ２−（ １−クロロメチル−４−エチルカルバ
モイルオキシ−１−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）］−］２ーメチルー３− ３−メチル−２−ブ
テニル）オキシラン。 油状物 ＩＲ （ＣＨＣＬ３） ’ ３５００，４７２０． １
１３５ ｃｍ−”ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２， Ｓ ） ：
１．１７ （３Ｈ．ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．３０−
１、４４ （ＬＨ，ｍ）、 １．５０ （３Ｈ．ｓ）
、 １．６５ （３）１，ｓ）。 １、７３ （３Ｈ．ｓ）、 １．７８−２．５６ （
６）！，ｍ）、 ２．９７（ＩＨ．し、Ｊ＝６Ｈｚ）
、 ３．２３ （２Ｈ，ｍ）、 ３．３３ （３Ｈ
．ｓ）。 ３、２５−３．３５ （ＩＨ，ｍ）、 ３．４８ （
ＩＨ．ｄ，に１１Ｈｚ＞。 ３、８６ （ＬＨ，ｄ．Ｊ＝１１Ｈｚ）、 ４．１６
（ＩＨ．ｂｒ ｓ）。 ４、７５ （１）１．ｂｒ ｓ）、 ５．２０ （Ｉ
Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、 ５．３４（ＬＨ，ｂｒ ｓ
） 叉」ｌ４互 （１）実施例４（１）と同様にして下記化合物を得る。 ５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メゾルー
２−ブテニル）オキシラニルコー６ーモルホリノカルバ
モイルオキシ−１−オキサスピロ［２．５１オクタン。 ｍｐ ： １２２−１２３℃ ＩＲ （スジョール） ： ３２５０． １７
００． １５２５， １２５０． １１５０。 １１００ ｃｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２，δ） ： １．０４−１．１６
（ＬＨ，ｍ）、 １．２２（３Ｂ，ｓ）、 １．６
５ （３Ｈ．ｓ）、 １．７５ （３Ｈ．ｓ＞、
１．７８−２、４８ （６Ｈ．ｍ＞、 ２．５５ （
ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ＞、 ２。５６（ＩＨ，ｔ．Ｊ
＝６Ｈｚ）、 ２．７６−２．９３ （４Ｈ，ｂｒ
ｔ。 Ｊ＝５Ｈｚ＞、 ３．６４ （ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１２お
よび２Ｈｚ）。 ３、４５ （３Ｈ．ｓ）、 ３．７３−３．８６ （
４Ｈ，ｂｒ ｔ．Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５、２０ （ＬＨ．ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．
５２ （ＬＨ．ｂｒ ｓ）。 ５、７４ （ＩＨ．ｂｒ ｓ） （２）実施例４（２）と同様にして下記化合物を得る。 ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−モルホリノカルバモイルオキシ）シクロ
へキシル］−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）オキシラン。 ｍｐ ： ４９−５０℃ ＩＲ （ス九−ル） ’ ３４８０． １６８
５ ａｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣ１３．８ ） ’ １
． ２７−１． ４２ （ＬＨ．ｍ）、 ｔ． ４８（
３１（、ｓ）、 １．６６ （３Ｈ，ｓ）、 １．７５
（３８．５１）、 １．７０−２、５８ （６１（、
ｍ）、 ２．８６ （４Ｈ．ｂｒ ｔ．Ｊ＝５Ｈｚ）、
２．９６（ＬＨ．ｂｒ ｔ．、Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３。 ２７ （ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝１２および２Ｈｚ）、 ３．
３２ （３１（、ｓ）、 ３．４６ （ＬＨ．ｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ＞、 ３．８１ （４）１．ｂｒ ｔ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ３．８８（１８，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、 ４．０２−４．２６ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）。 ５．１８ （ＩＨ，ｂｒ ｔ、Ｊ４Ｈｚ＞、 ５．３
４−５．４４ （１）１．ｂｒｓ）、 ５．６１−５
．８０ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）夫厘堡１ ２−［２−（１−クロロメチル−１−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４−モルホリノカルボニルオキシシクロヘキ
シル）コー２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）オキシラン（３６ｍｇ）、水素化トリブチルスズ（
４８０ｍｇ ）およびアゾビス（インブチロニトリル）
（触媒量）の無水トルエン（１ｍ１ｌ）中温合物を５時
間加熱還流する。溶液を減圧濃縮する。残渣の油状物を
シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、ジエチルエーテルで溶出して、２−［２−
（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−メチル−４−モ
ルホリノカルボニルオキシシクロヘキシル）］−］２−
メチルー３−３−メチル−２−ブテニル）オキシラン（
１１，９ｍｇ）を油状物として得る。 ＸＲ（ニー）） ： ３４５５． １６９５．
１４２０． １２３５゜１１１０ ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ） ： １．２５−１．８２
（４Ｈ，ｍ）、 １．４５（６Ｎ、ｓ）、 １．６７
＜３Ｈ，ｓ）、 １．７３ ＜３Ｈ，ｓ）、
１．８７（ＬＨ，ｄ、、Ｃ１１Ｈｚ）、 ２．０８
−２．２４ （ＩＨ，ｍ）、 ２．３３−２．５２
（ＩＨ，ｍ）、 ２．９４ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、 ３．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１および３Ｈｚ）、
３．３２ （３Ｈ，ｓ）。 ３．４１−３．５２ （４Ｈ，ｍ）、 ３．６２−３
．７８ （５Ｈ，ｍ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１はハロメチル基；またはアミノ基、低級
アルコキシ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよ
いアリールチオメチル基、 Ｒ＾２は低級アルコキシ基、 Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＾４は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アル
キルカルバモイルオキシ（低級）アルキルカルバモイル
基、複素環カルボニル基または複素環カルバモイル基を
意味する］で示されるシクロヘキサン誘導体またはその
塩。 ２）Ｒ＾１がハロメチル基、 Ｒ＾２が低級アルコキシ基、 Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾４が複素環カルボニル基である請求項１に記載の化
合物。 ３）Ｒ＾１がクロロメチル基、 Ｒ＾２がメトキシ基、 Ｒ＾３が請求項２の記載と同じ意味、 Ｒ＾４がモルホリノカルボニル基である請求項２に記載
の化合物。 ４）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾２は低級アルコキシ基、 Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾４は水素、低級アルキルカルバモイル基、低級アル
キルカルバモイルオキシ（低級）アルキルカルバモイル
基、複素環カルボニル基または複素環カルバモイル基を
意味する］で示される化合物を、式： ＨＸ（III） （式中、Ｘはハロゲン；またはアミノ基、低級アルコキ
シ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよいアリー
ルチオ基を意味する］で示される化合物またはその塩と
反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸはそれぞれ前
と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか；
または （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ前と同
じ意味）で示される化合物またはその塩をアシル化剤と
反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ前と同
じ意味であり、 Ｒ＾５はアシルアミノ基を意味する）で示される化合物
を得ることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はハロメチル基；またはアミノ基、低級
アルコキシ基もしくはアシルアミノ基を有していてもよ
いアリールチオメチル基を意味し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およ
びＲ＾４はそれぞれ前と同じ意味）で示されるシクロヘ
キサン誘導体またはその塩の製造法。 ５）有効成分として請求項１記載のシクロヘキサン誘導
体を含有する血管新生阻害剤。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888819257A GB8819257D0 (en) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | Cyclohexane derivative |
| GB898908005A GB8908005D0 (en) | 1989-04-10 | 1989-04-10 | Cyclohexane derivative |
| GB8909794.3 | 1989-04-28 | ||
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