HU203543B - Process for producing cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203543B
HU203543B HU894156A HU415689A HU203543B HU 203543 B HU203543 B HU 203543B HU 894156 A HU894156 A HU 894156A HU 415689 A HU415689 A HU 415689A HU 203543 B HU203543 B HU 203543B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
methyl
compound
preparation
Prior art date
Application number
HU894156A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51265A (en
Inventor
Teruo Oku
Chiyoshi Kasahara
Takehiko Ohkawa
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888819257A external-priority patent/GB8819257D0/en
Priority claimed from GB898908005A external-priority patent/GB8908005D0/en
Priority claimed from GB898909794A external-priority patent/GB8909794D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT51265A publication Critical patent/HUT51265A/hu
Publication of HU203543B publication Critical patent/HU203543B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új ciklohexán-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új ciklohexán-származékok és sóik előállítására, amelyek érképződés inhibiáló hatással rendelkeznek, és eljárás a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerészeti formált alakok előállítására.
A találmány szerinti ciklohexán-származékok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
R1 jelentése egy halogénatommal helyettesített metücsoport vagy adott esetben a fenilcsoporton aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-aminocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-tio-metil-csoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése (IV) képletű csoport vagy (V) képletű csoport, és
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilkarbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-oxi-(l-5 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, morfolino-karbonil-csoport vagy morfolinokarbamoil-csoport.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az 1. és 2. eljárás szerint állítjuk elő, ahol R , R3 és R4 jelentése a fént megadott;
X jelentése halogénatom vagy fenil-tio-csoport, amely aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonüamino-csoporttal lehet egyszeresen szubsztituált;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkánszulfonil-aminocsoport.
A kiindulási (Π) általános képletű vegyületek szokásos eljárásokkal, például a Journal of the American Chemical Society 94,2549. (1972) közleményben leírt, és a példákban bemutatott eljárásokkal állítható elő.
A fenti és további, a leírásban, a példában és ábrákon alkalmazott különböző elnevezések értelmezését az alábbiak szerint adjuk meg.
Alkalmas „1-4 szénatomos alkoxicsoport” lehet metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és hasonló csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas sói szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók lehetnek (például hidroklorid stb.).
A találmány szerinti eljárásokat az alábbiakban részletesen bemutatjuk
1. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (Π) általános képletű vegyület és egy (ΙΠ) általános képletű vegyület vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (ΙΠ) általános képletű vegyület sója lehet szervetlen vagy szerves bázissal képzett só (például piridinnel képzett só stb.).
A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely azt nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószer lehet például metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurán, kloroform és hasonlók
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük
2. eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületeket egy (Ib) általános képletű vegyület vagy sója és egy acüezőszer reagáltatásával állíthatjuk elő.
A reakcióban alkalmazható acilezőszer lehet szerves sav, azaz R6OH általános képletű vegyület, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkánszulfonü-csoport vagy ennek reaktív származéka.
A (VI) általános képletű vegyület reaktív származéka szokásos származék, mint például savhalogenid (például savklorid, savbromid, stb.), savazid, savanhidrid, aktivált savamid, aktivált észter, izocianát és hasonló származék lehet.
Amennyiben acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószer lehet például metanol, etanol, propanol, tetrahídrofurán, kloroform, diklórmetán és hasonlók
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és azt melegítés vagy hűtés mellett hajthatjuk végre.
A fenti eljárásokban előállított anyagokat a szokásos eljárásokkal izolálhatjuk, tisztíthatjuk és alakíthatjuk a kívánt só formává.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik érképződés inhibiálására alkalmasak és így tumor, reumás ízületi gyulladás, diabetikus recehártya-betegség, psoriasis és hasonló betegségek kezelésére alkalmazhatók.
Az alábbi tesztvizsgálatban kimutattuk az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek érképződés inhibiálásban kifejtett hatásosságát.
Az (I) általános képletü vegyületek hatása belhámsejtek növekedésére
A kísérletben humán köldök véna (HUVEC) belhám sejteket alkalmaztunk.
HUVEC (2 x 103 sejt adagonként) sejteket vittünk 96 oltást tartalmazó mikrotitráló lemezekre, amelyeket előzetesen humán fibronectinnel vontunk be, és MCDB 151 (GIBCO) közegben, amely adalékanyagként 15% FBS-t (magzati marhaszérum), 100% mikro g/ml ECGS-t (belhám sejt növekedési adalékanyag) és 10 mikro g/ml heparint tartalmazott, a vizsgált vegyület jelenlétében 37 ’C-on 5% széndioxidot tartalmazó légtérben 5 napig inkubáltunk.
A kísérlet végén a HUVEC növekedési mértékét MTT (Cancer Treatment Reports, 71, 1141-1149 [1987]) módszerrel mértük.
A vizsgált vegyület inhibiálta a humán köldök belhám sejtek szaporodását.
A vizsgált vegyület IC50 értékét (a tesztvizsgálati vegyület azon dózisa, amely 50%-ban inhibiálja a bel-21
HU 203 543 Β hám sejtek növekedését) grafikusan határoztuk meg és a következő táblázatban mutatjuk be.
Tesztvizsgálati vegyűlet ic50 (mikrog/ml)
(VI) képletű vegyűlet 2,1 x 10-4
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígitóanyagokkal orálisan vagy parenterálisan adagolhatok mint érképzést inhibiáló anyagok emlősöknek, az embert is beleértve gyógyszerészetileg formált alakként, amely lehet kapszula, tabletta, granulátum, por, orális tabletta, nyelv alatti tabletta és oldat forma.
Az alkalmazható gyógyszerészetüeg elfogadható hordozó anyagok lehetnek szervetlen vagy szerves anyagok, amelyek gyógyszerészeti célra szokásosan alkalmazottak, mint például hígítóanyagok (például szukróz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalciumfoszfát, kalciumkarbonát stb.) kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, gumi arábikum, polietilén-glikol, szukróz, keményítő stb.), dezintegráló szerek (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz kalcium sója, hidroxi-propü-keményítő, nátrium-karboximetü-keményítő, nátriumhidrogén-karbonát, kalciumfoszfát, kalciumcitrát stb.), kenőanyagok (például magnézium-sztearát, aerozü, talkum, nátrium-laurilszulfát stb.), ízesítőanyagok (például citromsav, mentol, glicin, narancs porok stb.), tartósítóanyagok (például nátrium-benzoát, nátriumhidrogénszulfit, metüparabén, propil-parabén stb.), stabilizálószerek (például citromsav, nátrium-citrát, ecetsav stb.), szuszpendálószerek (például metil-cellulóz, polivinil-pirrolídon-alumínium-sztearát stb.), diszpergálószerek (például felületaktív anyagok stb.), vizes hígítóanyagok (például víz), olajok (például szezámolaj stb.), alapviasz (például kakaóvaj, polietüénglikol, fehér vazelin stb.).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek dózisa különböző tényezők függvényében változhat és például függ a kezelt betegség típusától, a beteg tömegétől és/vagy korától és az adagolás módjától.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazható dózisa injekció esetében 0,01-10 mg/kg/nap, orális adagolás esetében 0,550 mg/kg/nap érték.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa (1) 9,2 g 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metü-3-(3-metil2-butenU)-oxiranü]-l-oxaspiro[2,5]oktán 92 ml diklórmetánban készült elegyéhez 13,1 g 4-nitro-fenilklór-formiátot csepegtetünk szobahőmérsékleten. Az elegyet 3 óráig keverjük, és a reakcióelegyben 5-metoxi-4-[2-metü-3-(3-metil-2-butenü)-oxiranil]-6-[(4nitro-fenoxi)-karbonüoxi]-1 -oxaspiro[2,5]oktánt kapunk. Az elegyhez 28,4 g morfolint adunk egy részletben. Az oldatot 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietüéterrel hígítjuk. Az oldatot telített NaCl-sóoldattal, In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal és telített NaCl-sóoldattal mossuk Az oldatot szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranü]-6-(morfolino-karboniloxi)-l-oxaspiro [2,5]oktán (13,1 g) olajos anyagot kapunk IR(CHC13): 1690,1430,1205 cm'1
NMR(CDQ3, delta): 1,05-1,17 (IH, m), 1,20 (3H, s),
1,57 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m),
2,54 (IH, d, J -4 Hz), 2,60 (IH, t, J=6 Hz), 3,00 (IH, d, J-4 Hz), 3,47 (3H, s), 3,36-3,58 és 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (IH, m), 5,58 (IH, m).
(2) 1,23 g 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenü)-oxiranü]-6-(morfolino-karbonüoxi)-l-oxaspiro [2,5]oktán 12 ml etilacetátban készült oldatát hidrogén atmoszférában (0,1 MPa) 120 mg platinaoxid katalizátorjelenlétében 1 óráig hidrogénezzük A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk . A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szüikagélen, dietiléter-hexán (1:1 tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 996 mg olajos 5-metoxi-4-[2-metil3-(3-metü-butn)-oxiranil]-6-(morfolino-karboniloxi)-l-oxaspiro[2,5]oktánt kapunk A termék állás közben^ kristályosodik Op.: 64-65 °C
IR(Nujol): 1700,1240,1115 cm'1
NMR(CDQ3, delta): 0,90 (6H, d, J-6 Hz), 1,18 (3H, s), 1,08-1,70 (6H, m), 1,80-2,12 (4H, m), 2,55, (IH, dd, J-7 and 5 Hz), 2,60 (IH, d, J=4Hz),l·* 2,88 (IH, d, J=4 Hz), 3,36-3,55 (8H, m), 3,603,77 (4H,m), 5,58 (lH,m).
(3) 78 mg 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-butil)oxiranil]-6-(morfolino-karbonüoxi)-1 -oxaspiro[2,5] oktán, 125 mg 3-amino-tiofenol és 276 mg káliumkarbonát vízmentes (2 ml) dimetilfonnamidban készült elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük Az elegyet leszűrjük és a szűrietet 6 ml dietiléterrel hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot gyorskromatográf ia segítségével, szüikagélen dietiléter eluens alkalmazásával tisztítjuk 88,4 mg fehér por 2-[2-{l-[(3-amino-feniltio)-metiI]-l-hidroxi-3-metoxi-4-[(morfolino-karboniloxi)-ciklohexil]}-2-metil-3-(3-metil-butil)]-oxirántkapunk
Op.: 49-50 °C
IR(CDC13): 3400,1690,1430,1240,1210,1110 cm'1 NMR(CDC13, delta): 0,91 (6H, d, J=6Hz), 1,18-1,96 (1 IH, m), 1,43 (3H, s), 2,38 (IH, d, J=11 Hz), 2,46 (IH, t, J=5 Hz), 3,22 (IH, d, J-13Hz),
3,30 (IH, dd, J -11 és 2 Hz), 3,35 (3H, s), 3,44 (IH, d, J=13 Hz), 3,40-3,60 (4H, m), 3,60-3,76 (4H, m), 4,18 (IH, sz s), 5,42 (IH, m), 6,48 (IH, sz d, J=6 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 7,05 (IH, t, J=6Hz).
(4) 24,1 mg 2-[2-{l-[(3-amino-feniltio)]-metil)-lhidroxi-3-metoxi-4-[morfolino-karboniloxi)-ciklohe xil]}-2-metil-3-(3-metil-butil)]-oxirán és 18,6 mg tri3
HU 203 543 Β etilamin 1 ml diklórmetánban készült elegyéhez 10,5 mg metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vízzel, In sósavval és telített NaQ-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskroinatográfia segítségével szilikagélen, dietiléter eluens alkalmazásával tisztítjuk és 11,8 mg 2-(2-[l-hidroxi-l-{[3-(metánszulfoml-annno)-feniltio]-3-metoxi-4-[(morfolino-karboniIoxi)ciklohexil]}-2-metil-3-[(3-metil-butil)]-oxirán kristályos anyagot kapunk.
Op.: 78-79’C
IR(Nujol): 3400,1690,1580,1240,1160 cm*1 NMR(CDQ3, delta): 0,92 (6H, d, J -6 Hz), 1,21-1,75 (9H, m), 1,42 (3H, s), 2,25 (IH, d, J = 10Hz), 3,00 (IH, t, J -5 Hz), 3,31-3,45 (10H, m), 3,453,57 (4H, m), 3,60-3,75 (4H, m), 4,02 (IH, sz s), 5,42 (lH,m), 7,12-7,46 (4H,m).
2. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. (3) példa szerinti eljárással állítjuk elő.
(1) 2-(2-(l-hidroxi-3-metoxi-4-(morfolino-karbonilpxi)-l-(femItio-metü)-ciklohexil))-2-metil-3-(3metil-butil)-oxirán. Olajos anyag.
IRffilm): 3405,1695,1420,1230,1105 cm’1 NMR(CDQ3, delta): 0,92 (6H, d, J=6Hz), 1,20-2,00 (9H, m), 1,42 (3H, s), 2,38 (IH, d, J-lOHz), 2,98 (IH, t, J=5 Hz), 3,22 (IH, d, J = 12Hz), 3,36 (3H, s), 3,45 (IH, d, J -12 Hz), 3,42-3,62
- (5H, m), 3,62-3,75 (4H, m), 4,16 (IH, szs), 5,52 ;f (lH,m), 7,13-7,39 (5H,m).
;(2) 2-(2-(l-hidroxi-3-metoxi-l-(4-metoxi-feniltio)-metil)-4-(morfolino-karboniloxi)-ciklohexil))-2 -metil-3-(3-metil-butil)-oxirán, olajos anyag. IR(film): 3405,1690,1585,1490,1240,1110 cm’1 NMR(CDQ3, delta): 0,91 (6H, d, J=6Hz), 1,22-1,96 (9Η, m), 1,44 (3H, s), 2,33 (IH, d, J-lOHz), 2,96 (IH, t, J»5 Hz), 3,24 (IH, d, J = 12Hz),
3,30 (IH, dd, J-ll és 2 Hz), 3,36 (3H, s), 3,40 (IH, d, J- 12Hz), 3,45-3,62 (4H, m), 3,62-3,74 (4H, m), 3,28 (3H, s), 4,10 (IH, sz s), 5,41 (IH, m), 6,82 (2H, d, J - 9 Hz), 7,34 (2H, d, J - 9 Hz).
(3) 2-(2-(l-hidroxi-3-metoxi-3-(morfolino-karboniloxi)-l-(feniltío-metil)-ciklohexil))-2-metil-3-(3metü-2-butenil)-oxirán.
Op.: 120-121 °C
IR(Nujol): 3470,1690,1240,1110 cm'1 NMR(CDQ3, delta): 1,45 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,45-2,00 (4H, m), 2,05-2,28 (IH, m), 2,30-2,55 (2H, m), 2,98 (IH, t, J-6 Hz), 3,25 (IH, d, J-13 Hz), 3,32 (IH, d, J-13 Hz), 3,34 (3H, s), 3,47-3,80 (9H, m), 4,12 (IH, szs), 5,18 (IH, sz t, J-7 Hz), 5,40 (IH, sz s), 7,12-7,40 (5H,m).
3. példa mg 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil2-butenil)-oxiranil]-l-oxaspiro[2,5]oktán és 3,5 mg piridin-hidroklorid 0,5 ml piridinben készült elegyét
2,35 óráig 70 °C-on keverjük. Az elegyet dietiléterrel hígítjuk és telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen dietiléter/hexán (2:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk, 15,2 mg olajos 2-(2-(l-(klórmetil)-1,4-dihidroxi-3 -metoxi-ciklohexil))-2-metü3-(3-metil-2-butenil)-oxiránt kapunk.
IR(CDC13): 3,410 cm'1
NMR(CDQ3, delta): 1,28-1,42 (IH, m), 1,50 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,65-2,57 (7H, m), 3,00 (IH, t, J-6 Hz), 3,23-3,36 (IH, m), 3,36 (3H, s), 3,52 (IH, d, J-ll Hz), 3,81 (IH, d, J-ll Hz), 3,75-4,02 (IH, sz s), 4,24 (IH, m),
5,20 (lH,t, J-8 Hz).
4. példa (1) 9,2 g 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metfl2-butenil)-oxiranil]-l-oxaspiro[2,5Joktán és 10,3 gpiridin 92 ml diklórmetánban készült elegyéhez szobahőmérsékleten 13,1 g 4-nitro-fenil-klórformiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 óráig keverjük, ekkor
5-metoxi-4-(2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil) -6-((4-nitro-fenoxi)-karboníloxi)-l-oxaspiro[2,5]ok tán keletkezik. A reakcióelegyhez 28,4 g morfolint adunk egy részletben. Az oldatot 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietiléterrel hígítjuk. Az oldatot telített NaCl-sóoldattal, In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal és végül telített NaQ-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 13,1 g olajos 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-6-( morfolino-karbonil-oxi)-l-oxaspiro[2,5]oktánt kapunk.
IR(CHa3): 1690,1430,1205 cm'1
NMR(CDQ3, delta): 1,05-1,17 (IH, m), 1,20 (3H, s),
1,57 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m),
2,54 (IH, d, J - 4 Hz), 2,60 (IH, t, J -6 Hz), 3,00 (IH, d, J-4 Hz), 3,47 (3H, s), 3,36-3,58 és 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (IH, m), 5,58 (IH, m).
(2) 13,1 g 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-6-(morfolino-karboniloxi)-l-oxaspiro [2,5]oktán és 5,7 g piridin-hidroklorid 100 ml piridinben készült elegyét 2 óráig 70 °C-on melegítjük. Az elegyet dietiléterrel hígítjuk. Az oldatot In vizes sósavval és telített NaQ-sóoldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban beároljuk. A 15,0 g nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, dietil-éter/hexán (1:2 tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Fehér porszerű, 13,4 g 2-(2-(l-(klór-metil)l-hidroxi-3-metoxi-4-(morfolino-karboniloxi)-ciklohexil))-2-metil-3-(3-metil-2-butenü)-oxiránt kapunk. A porszerű anyagot etanol/víz (1:1,15 tf/tf) oldószerelegyből átkristályosítjuk, és 5,7 g színtelen kristályos anyagot kapunk.
Op.: 92-93’C
IR(Nujol): 3480,1680,1240 cm'1
NMR(CDQ3, delta): 1,34 (IH, dr, J-15,4 Hz), 1,50 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,74 <3H, s), 1,72-1,92 (2H, m), 1,95-2,28 (2H, m), 2,34-2,57 (2H, m),
HU 203 543 Β
2,98 (ÍH, t, J=8 Hz), 3,26 (ÍH, dd, J-14,4 Hz),
3,33 (3H, s), 3,42 (ÍH, d, J = 14 Hz), 3,42-3,57 (4H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,89 (ÍH, d, J-14 Hz), 4,16-4,30 (ÍH, sz s), 5,20 (ÍH, sz t,
J=8 Hz), 5,38-5,46 (lH,m). 5
5. példa (1) 423 mg 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metil-3-(3metil-2-butenil)-oxiranil]-l -oxaspiro[2,5]oktán és 474 mg piridin 9 ml diklór-metánban készült elegye- 10 hez szobahőmérsékleten 1,2 g (4-nitro-fenil)-klór-formiátot csepegtetünk Az elegyet 3 óráig keverjük és
5- metoxi-4-(2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil)6- ((4-nitro-fenoxi)-karboniloxi)-l-oxaspiro[2,5]okt án keletkezik Az elegyhez 2,25 g 3-amino-l-propa- 15 nőit adunk egy részletben. A keveréket 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml dietiléterrel hígítjuk Az oldatot telített NaCl-sóoldattal, In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal, végül telített NaCl-sóoldattal mossuk Az oldatot megszárítjuk és 20 vákuumban bepároljuk A nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk 400 mg kristályos 6((3-hidroxi-propil)-karbamoiloxi)-5-metoxi-4-(2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil)-l -oxaspiro[2,5]ok- 25 tánt kapunk
Op.: 57-58 °C
IR(Nujol): 3350,1680,1530,1260 cm’1
NMR(CDC13, delta): 1,00-1,13 (ÍH, m), 1,21 (3H, s),
1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,65-2,50 (10, m), 30 2,52-2,61 (2H,m), 2,98 (ÍH, d, J-4Hz), 3,203,45 (ÍH, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,75 (4H, m),
5,20 (ÍH, sz t, J - 8 Hz), 5,50 (ÍH, sz s).
(2) 15 mg (6-((3-hídroxi-propil)-karbamoiloxi)-5metoxi-4-(2-metU-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil)-l- 35 oxaspiro[2,5]oktán és 12,3 mg piridin 1 ml diklórmetánban készült elegyéhez szobahőmérsékleten 32 mg (4-nitro-fenil)-klór-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óráig keverjük és 5-metoxi-4-[2-metil-3(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-6-[(37(4-nitro-fenoxi) 40 -karboniloxi/-propil)-karbamoiloxi]-l-oxaspiro[2,5] oktán keletkezik Az elegyhez 7 mg metilamin 30%-os metanolos oldatát adjuk egy részletben. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml dietüéterrel hígítjuk Az oldatot telített NaCl-sóoldattal 45 mossuk Ezután In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal, majd végül ismét telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk A nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, dietiléter eluens alkalmazá- 50 sával tisztítjuk és 13,8 g kristályos 5-metoxi-4-[2-metü-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-6-(/3-metil-karba moiloxi)-propil/-karbamoiloxi)-1 -oxaspiro[2,5]oktánt kapunk
Op.: 52-54 °C 55
IR(Nujol): 3350,1700,1525,1460,1110 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,00-1,12 (ÍH, m), 1,71 (3H, s),
1,78 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,81-2,48 (9H, m),
2,50-2,62c (2H, m), 2,97 (3H, d, J=4 Hz), 2,98 (ÍH, d, J-4 Hz), 3,10-3,38 (2H, m), 3,45 (3H, 60
s), 3,64 (ÍH, dd, J-3 Hz és 11 Hz), 4,02-4,38 (2H, m), 4,93-5,13 (ÍH, m), 5,13-5,25 (ÍH, m)
5,50(lH,szs).
(3) Az alábbi vegyűletet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2-[2-/l-(klór-metil)-l-hidroxi-3-metoxi-4-(3-/metil-karbamoiloxi/-propil-karbamoiloxi)-ciklohexil/]2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxirán. Olajos anyag.
IR(CHC13): 3450,1705 cm'1
NMR(CDC13, delta): 1,29-1,44 (ÍH, m), 1,49 (3H, s),
1,66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,77-2,27 (6H, m),
2,31-2,56 (2H, m), 2,79 (3H, d, J=7 Hz), 2,97 (lH,sz t, J-8Hz), 3,20-3,36(3H, m), 3,32 (3H, s), 3,49 (ÍH, d, J-13 Hz), 3,86 (ÍH, d,
J-13 Hz), 4,17 (3H, sz t, J-8 Hz) 4,65-4,80 (ÍH, sz s), 4,92-5,06 (ÍH, sz s), 5,18 (ÍH, sz t,
J -9 Hz), 5,31-5,40 (ÍH, sz s).
6. példa (1) Az alábbi vegyűletet a 4(1) példa szerinti eljárással állítjuk elő.
6-(metil-karbamoiloxi)-5-metoxi-4-[2-metil-3-(3metil-2-butenil)-oxiranil]-oxaspiro[2,5]oktán, * (11 mg), kristályos anyag.
Op.: 92-93 °C < 5
IR(CHC13): 3460,3360,1715 cm'1 <
NMR(CDC13, delta): 1,0-1,15 (ÍH, m), 1,20 (3H, s)1,66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,65-2,54 (6H, m), , 1
2,54 (ÍH, d, J-5 Hz), 2,55 (ÍH, t, J -6 Hz), 2,7» « (3H, d, J=5 Hz), 2,97 (ÍH, d, J - 5 Hz), 3,47 (3H,. s), 3,64 (ÍH, dd, J -11 Hz és 3 Hz), 4,75 (ÍH, sz ' *
s),5,20(lH,t,J-8Hz),5,50(lH,szs). >
(2) Az alábbi vegyűletet a 4.(2) példa szerinti eljá* s rással állítjuk elő.
2-(271-(klór-metil)-l-hidroxi-3-metoxi-4-(metil- í karbamoiloxi/-ciklohexil/)-2-metil-373-metil-2-butenil/-oxirán. Olajos anyag.
IR(CHC13): 3460,1705,1505 cm1
NMR(CDC13, delta): 1,29-1,42 (ÍH, m), 1,50 (3H, s),
1,66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,78-2,26 (4H, m),
2,33-2,57 (2H, m), 2,82 (3H, d, J-8 Hz), 2,97 (ÍH, t, J - 9 Hz), 3,26 (ÍH, dd, J -14,3 Hz), 3,33 (3H, s), 3,46 (ÍH, d, J-14 Hz), 3,85 (ÍH, d,
J -16 Hz), 4,05-4,30 (ÍH, sz s), 4,66-4,80 (ÍH, sz s), 5,20 (ÍH, sz t, J-8 Hz), 5,33-5,41 (ÍH, sz s).
7. példa (1) Az alábbi vegyűletet a 4(1) példa szerinti eljárással állítjuk elő.
6-(2-etil-karbamoiloxi)-5-metoxi-4-[2-metil-3-(3metil-2-butenil)-oxiranil]-1 -oxaspiro[2,5]oktán.
Op.:65°C
IR(CHC13): 3450,1705 cm'1
NMR(CDC13, delta): 0,99-1,30 (ÍH, m), 1,14 (3H, t,
J-8 Hz), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H,s), 1,75 (3H, s),
1,78-2,48 (6H, m), 2,56 (ÍH, d. J-4 Hz), 2,58 (ÍH, t, J-5 Hz), 2,99 (ÍH, d, J -4 Hz), 3,22 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (ÍH, dd, J-2 és -1 Hz),
HU 203 543 Β
4,75 (IH, sz s), 5,21 (IH, t, J=7 Hz), 5,50 (IH, szs).
(2) Az alábbi vegyületet a 4(2) példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2-(2-(l-(klór-metil)-4-(etü-karbamoiloxi)-l-hidroxi-3-metoxi-ciklohexil))-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxirán. Olajos anyag.
IR(CHC13): 3500,1720,1135 cm’1
NMR(CDC13): 1,17 (3H, t, J-6 Hz), 1,30-1,44 (IH, m), 1,50 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,782,56 (6H, m), 2,97 (IH, t, J=6 Hz), 3,23 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,25-3,35 (IH, m), 3,48 (IH, d, J=ll Hz), 3,86 (IH, d, J=ll Hz), 4,16 (IH, sz s), 4,75 (IH, sz s), 5,20 (IH, t, J-7 Hz), 5,34 (lH,szs).
8. példa (1) Az alábbi vegyületet a 4(1) példa szerinti eljárással állítjuk elő.
5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil)]-6-(morfolino-karbamoiloxi)-l-oxaspiro[2,5]oktán.
Op.: 122-123 °C
IR(Nujol): 3250,1700,1525,1250,1150,1100 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,04-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s),
1.65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,48 (6H, m),
2,55 (IH, d, J=4 Hz), 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,76-2,93 (4H, sz t, J=5 Hz), 3,64 (IH, dd, J - 12 és =2 Hz), 3,45 (3H, s), 3,73-3,86 (4H, sz t, J - 5 Hz), 5,20 (IH, sz t, J=7 Hz), 5,52 (IH, sz s), 5,74 (IH, szs).
(2) Az alábbi vegyületet a 4(2) példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2r[(2-[l-(klór-metil)-l-hidroxi-3-metoxi-4-(morfolino-karbamoiloxi)-ciklohexil]}-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxirán.
Op.: 49-50 °C
IR(Nujol): 3480,1685 cm’1
NMR(CDC13, delta): 1,27-1,42 (IH, m), 1,48 (3H, s),
1.66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,70-2,58 (6H, m), 2,86 (4H, szt, J=5Hz), 2,96 (IH, szt, J »7 Hz), 3,27 (IH, dd, J-12 és 2 Hz), 3,32 (3H, s), 3,46 (IH, d, J = 11 Hz), 3,81 (4H, sz t, J=5 Hz), 3,88 (IH, d, J-11 Hz), 4,02-4,26 (IH, sz s), 5,18 (IH, sz t, J=8 Hz), 5,34-5,44 (IH, sz s), 5,615,80 (IH, szs).

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű cüdohexán-származékok és sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése egy halogénatommal helyettesített metilcsoport vagy adott esetben a fenilcsoporton aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-aminocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-tio-metil-csoport;
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 jelentése (TV) képletű csoport vagy (V) képletű csoport, és
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilkarbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-oxi-(l-5 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, morfolino-karbonil-csoport vagy morfolino; karbamoil-csoport, azzal jellemezye, hogy
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy sójáj val, ahol az általános képletben
    X jelentése halogénatom, vagy adott esetben a fenücsoporton aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonilamino-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenil5 tio-csoport, reagáltatunk, vagy
    b) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkán3 szulfonil-amino-csoport, egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, egy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-csoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatunk,
    5 és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.08.11.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
  3. 3 R1 jelentése egy halogénatommal szubsztituált metilcsoport;
    R2 jelentése 1-
  4. 4 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 jelentése (IV) képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom,
  5. 5 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.12.)
    3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 egy halogénatommal szubsztituált metilcsoport;
    3 R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 (TV) képletű csoport és
    R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1989.04.10.)
    5 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 adott esetben a fenilcsoporton aminocsoporttal,
    1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-amino-csoporttal egysze3 résén szubsztituált fenil-tio-metil-csoport, és R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1989.04.28.)
    5. AZ 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) álta5 lános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 egy halogénatommal szubsztituált metilcsoport; R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 (TV) képletű csoport és R4 morfolino-karbonil-csoport,
    HU 203 543 Β azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1989.04.10.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
    R1 jelentése klór-metil-csoport;
    R2 jelentése metoxicsoport;
    R3 jelentése (TV) képletű csoport és
    R4 jelentése morf olino-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.04.10.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerészeti formált alakok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű ciklohexán-származék aktív hatóanyagot és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol
    R1, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerészeti formált alakká feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1989.08.11.)
HU894156A 1988-08-12 1989-08-11 Process for producing cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203543B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819257A GB8819257D0 (en) 1988-08-12 1988-08-12 Cyclohexane derivative
GB898908005A GB8908005D0 (en) 1989-04-10 1989-04-10 Cyclohexane derivative
GB898909794A GB8909794D0 (en) 1989-04-28 1989-04-28 Cyclohexane derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51265A HUT51265A (en) 1990-04-28
HU203543B true HU203543B (en) 1991-08-28

Family

ID=27264023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894156A HU203543B (en) 1988-08-12 1989-08-11 Process for producing cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4954496A (hu)
EP (1) EP0354767B1 (hu)
JP (1) JP2811783B2 (hu)
KR (1) KR0130766B1 (hu)
CA (1) CA1316921C (hu)
DE (1) DE68911417T2 (hu)
ES (1) ES2062011T3 (hu)
HU (1) HU203543B (hu)
IE (1) IE63045B1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164410A (en) * 1988-01-09 1992-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5166172A (en) * 1988-09-01 1992-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5180738A (en) * 1988-09-01 1993-01-19 Takeda Chemical Industries Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE68927904T2 (de) * 1988-09-01 1997-09-04 Takeda Chemical Industries Ltd Fumagillol-Derivate
US6017954A (en) * 1989-08-10 2000-01-25 Children's Medical Center Corp. Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives
US5290807A (en) * 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) * 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
TW282399B (hu) * 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0519428B1 (en) * 1991-06-21 2000-09-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclodextrin compositions with fumagillol derivates
DE69311278T2 (de) * 1992-12-16 1997-10-30 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische Zubereitung mit Fumagillolderivaten
US5710148A (en) * 1995-03-06 1998-01-20 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Corneal opacification inhibitory composition
FR2733499B1 (fr) * 1995-04-27 1997-05-30 Adir Nouvelles tetrahydropyrano(3,2-d)oxazolones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2733498B1 (fr) * 1995-04-27 1997-05-30 Adir Nouveaux composes cyclohexaniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE69714230T2 (de) * 1996-03-06 2003-03-27 Tsumura & Co., Tokio/Tokyo Neue iridoidderivate und neovaskularisations-inhibitoren die diese als aktviven inhaltstoff enthalten
US6225478B1 (en) 1997-03-05 2001-05-01 Tsumura & Co. Iridoid derivatives and neovascularization inhibitors containing the same as active ingredient
US6919307B2 (en) 2000-11-01 2005-07-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
US7105482B2 (en) 2000-11-01 2006-09-12 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof
AU3947902A (en) * 2000-11-01 2002-06-03 Praecis Pharm Inc Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2500016A (en) * 1947-04-26 1950-03-07 Canadian Ind Epoxyethylcyclohexane hydroxy ethers

Also Published As

Publication number Publication date
DE68911417T2 (de) 1994-04-14
ES2062011T3 (es) 1994-12-16
JPH0276866A (ja) 1990-03-16
CA1316921C (en) 1993-04-27
JP2811783B2 (ja) 1998-10-15
IE63045B1 (en) 1995-03-22
EP0354767A1 (en) 1990-02-14
EP0354767B1 (en) 1993-12-15
IE892506L (en) 1990-02-12
HUT51265A (en) 1990-04-28
US4954496A (en) 1990-09-04
DE68911417D1 (de) 1994-01-27
KR900003163A (ko) 1990-03-23
KR0130766B1 (ko) 1998-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203543B (en) Process for producing cyclohexane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6040337A (en) 5-demethoxyfumagillol derivatives and processes for preparing the same
JP3370985B2 (ja) フマジロール誘導体及びその製造方法
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
US5698586A (en) Angiogenesis inhibitory agent
US10239856B2 (en) Synthesis of resorcylic acid lactones useful as therapeutic agents
JP2008528574A (ja) フマギロール誘導体またはフマギロール誘導体の製造方法およびこれを含む医薬用組成物
WO2008069242A1 (ja) 新規２環性複素環化合物
RU2692799C2 (ru) Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
JP3410476B2 (ja) 新規なエポキシコハク酸アミド誘導体又はその塩
KR19980703485A (ko) 에폭시숙신산 유도체
CN107250120A (zh) 作为Wnt信号通路抑制剂的1,3,4‑噻二唑‑2‑基‑苯甲酰胺衍生物
US20090227680A1 (en) Amino Acid Derivatives
DE69228259T2 (de) Neue alpha-mannosidase-inhibitoren
AU2003301277B2 (en) 3-(cyclopenten-1-yl)-benzyl- or 3-(cyclopenten-1-yl)-heteroarylmethyl-amine derivatives and use thereof as medicines for treating schizophrenia
JP2858724B2 (ja) 血管新生阻害剤
JPH059183A (ja) 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物
BE1009520A5 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique.
JPH09227531A (ja) トリアゾール誘導体、その製造方法及び当該化合物を有効成分とする医薬
JPH0687824A (ja) 新規ピロリジン誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤、及びポリヒドロキシ化高級脂肪酸置換ピロリジン誘導体
JPH0687845A (ja) 新規γ−ラクトン誘導体
JPS61109773A (ja) 光学的に活性なアゾリルカルビノール誘導体の製造方法
JPH0859633A (ja) トリアゾール誘導体、その製法およびその合成中間体
WO2003066591A1 (fr) Composes derives de piperidine et medicaments contenant ces composes en tant que principe actif
JPH04356447A (ja) トリフェニルアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee