JP2002524553A - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

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JP2002524553A
JP2002524553A JP2000570154A JP2000570154A JP2002524553A JP 2002524553 A JP2002524553 A JP 2002524553A JP 2000570154 A JP2000570154 A JP 2000570154A JP 2000570154 A JP2000570154 A JP 2000570154A JP 2002524553 A JP2002524553 A JP 2002524553A
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yloxy
alkyl
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デイビッド・チェシャー
デイビッド・クラディングボーエル
サイモン・ハースト
マイケル・ストックス
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AstraZeneca AB
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規ピリジル誘導体（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規ピリジル誘導体、薬剤としてのそれらの使用、それらが含まれ
る医薬製剤およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】 ＰＣＴ特許出願 ＰＣＴ／ＳＥ９８／００４２３、ＰＣＴ／ＳＥ９８／００５
０５およびＰＣＴ／ＳＥ９８／００５７５は、ピリジンアルカノール誘導体およ
び肥満細胞阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【０００３】 一連の構造上異なった化合物は、現在、炎症状態の調節に有用であることが見
出されている。従って、第一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１４】 ｛式中、 Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり； Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(ＣＨ２)ｐ Ｒ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４ Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであ
る。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロ
アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し； Ａr１は、場合により１個以上のヘテロ原子を含むことのある縮合二環式環構
造、場合により酸素原子を含むことのある縮合三環式環構造であるか、またはＡ
r１は、Ｒ６−Ｒ７［ここで、Ｒ６／Ｒ７の一方は、フェニル環であって、他方
は、フェニル、または１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式
環である。］基であり、各々のＡr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合
により１個以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、
ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ
−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０ 、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、
−Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３ 、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３またはＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていること
がある。 ［ここで、 Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり； Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、また
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは
硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含むことのある、場合により置換され
ていることのある５〜７員のヘテロ環式環を形成し； Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素または（場合により１個
以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−１０アルキルである。］
｝ （ただし、ｎが０である場合、Ａは、ピリジルまたはピリミジニルではない。）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００４】 アルキル、アルキレンおよびアルケニレン基は、単独であろうとも別の基の一
部であろうとも、直鎖状または分枝鎖状であり得て、場合により１個以上のフッ
素原子で置換されていることがあり得、そして場合により１個以上の酸素原子で
中断されていることがあり得る。
【０００５】 適当には、Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個
以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環である。飽和または芳香
族であり得る、そのような環の例には、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピ
ロリドン、ピリダジンおよびピリドンが含まれる。好ましくは、Ａは、フェニル
、ピリジン、ピリミジン、チアゾールまたはピロリドンである。
【０００６】 適当には、ｎは、複数の置換基が存在し得ることから、０、１、２または３で
ある。好ましくは、ｎは、０であり、またはＡがピリジンである場合には、ｎは
、１であるのが好ましい。
【０００７】 適当には、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。好ましくは、Ｘは、Ｏである。
【０００８】 適当には、Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ
、(ＣＨ２)ｐＲ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、
またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６ア
ルキルである。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５である。置
換基は、環Ａの炭素または適当な窒素原子に存在し得る。好ましくは、Ｒは、フ
ルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、(ＣＨ２)ｐＲ３［ここで
、ｐは、１であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４ は、水素であり、およびＲ５は、メチルまたはＣ１−６アルキルである。）で
ある。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は、水素であり
、およびＲ５は、メチルである。）である。
【０００９】 適当には、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３ −６ シクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素
原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成する。好ましくは、Ｒ１ およびＲ２は、両方とも水素である。
【００１０】 適当には、Ａr１は、場合により１個以上のヘテロ原子を含むことのある縮合
二環式環構造、場合により酸素原子を含むことのある縮合三環式環構造であるか
、またはＡr１は、Ｒ６−Ｒ７［ここで、Ｒ６／Ｒ７の一方は、フェニル環であ
って、他方は、フェニル、または１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員の
ヘテロ環式環である。］基であり、各々のＡr１基は、場合により、ハロ、ニト
ロ、（場合により１個以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−６ アルキル、ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０ 、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(
Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ
(Ｏ)Ｒ１１、−Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)
ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３またはＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換さ
れていることがある（ここで、Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６ アルケニレンである。）。１つ以上の置換基が存在し得、好ましくは、１つまた
は２つの置換基が存在する。Ａr１が場合により１個以上のヘテロ原子を含むこ
とのある縮合二環式環構造である場合には、そのような環は、６,６または６,５
環構造であり得て、部分的に飽和または飽和であり得る。そのような環の例には
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンおよびベ
ンゾ−１,４−ジオキサン環が含まれる。適当な縮合三環式環構造の例には、フ
ルオレンおよびジベンゾフラン環といったような６,５,６環構造が含まれる。Ａ
r１がＲ６−Ｒ７基である場合には、適当なヘテロ環式環には、チオフェン、ピ
リジル、ピリミジンおよびピリドン環が含まれる。好ましくは、Ａr１は、ビフ
ェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルである。
【００１１】 本発明の特に好ましい化合物には、 (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−フルオロ)ピリジ
ル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−メトキシ)ピリジ
ル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−フルオロ)ピリジ
ル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−メトキシ)ピリジ
ル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(６(１Ｈ)−ピリドン−３−
イル)−２−ブタノール； １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−[４−(３−フルオロ)ピリジル]−２
−ブタノール； １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−[(３−メトキシ)−４−ピリジル]−
２−ブタノール； １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−ピリジン−２−オン)−２−ブ
タノール； １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(４−ピリダジン−３−イル)−２
−ブタノール； １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(ピリダジン−４−イル)−２−ブ
タノール； １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(ピリミジン−４−イル)−２−ブ
タノール； (±)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−１−(２−チオナフチル)−２
−ブタノール； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３−ヒドロキシブチル)ベ
ンズアミド； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３−ヒドロキシブチル)ベ
ンジルアミン； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキ
シ))−３−ヒドロキシブチル)ベンズアミド； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキ
シ))−３−ヒドロキシブチル)ベンジルアミン； (±)−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキシ))−３−ヒ
ドロキシブチル)ベンジルアルコール； (１Ｓ,２ＲＳ)−４'−(２−ヒドロキシ−１−メチル−４−チアゾール−２−
イルブトキシ)ビフェニル−３−カルボニトリル； ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−２−メト
キシフェノール； ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−１−メチ
ルピロリジン−２−オン； (±)−４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−１
−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン； またはその塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００１２】 本発明の化合物は、薬学的に許容され得る溶媒和物および塩を形成し得る。式
（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的に許容され得る酸、例えば、マレイン酸、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデ
ル酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸といったような酸と酸
付加塩を形成し得る。本発明の化合物はまた、マグネシウム、ナトリウム、カリ
ウムおよびカルシウム塩といったようなアルカリ金属塩も形成し得る。
【００１３】 式（Ｉ）のある化合物は、エナンチオマーが含まれる立体異性体型で存在する
ことが可能であって、本発明は、これらの立体異性体型の各々にまで、そしてラ
セミ化合物が含まれるその混合物にまで及ぶ。様々な立体異性体型は、他のもの
から１つのものを通常の方法により分離することができ、または幾つかの決めら
れた異性体は、立体特異的または不斉合成により得ることができる。本発明はま
た、特にＡがピリジルであって、Ｒがヒドロキシである化合物の場合、幾つかの
互変異性体型およびその混合物にまでも及ぶ。
【００１４】 本発明により、上に定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）式（II）：
【化１５】 間違い！。Ｓwitch論が明記されていない。 ［式中、Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（Ｉ）に定義した通り
であるか、またはその保護誘導体である。］ の化合物の還元； （ｂ）Ａr１がＲ６−Ｒ７基である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（III）：
【化１６】 の化合物と、式（IV）： Ｒ７−Ｒ１８ （IV） ［式中、 Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、式（II）に定義した通りであり
； Ｒ１６は、ヒドロキシ保護基であり；および Ｒ１７／Ｒ１８の一方は、トリフレートまたはハロであって、他方は、Ｂ(Ｏ
Ｈ)２またはＺnＨalである。］ の化合物との反応により、Ｒ６−Ｒ７結合を形成すること；または （ｃ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物に関しては、塩基
の存在下での、式（Ｖ）：
【化１７】 ［式中、Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物と、式（VI）： ＭＹＡr１ （VI） ［式中、 Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｍは、Ｌi、Ｎa、Ｋ、ＣsまたはＭgＨal（ここで、Ｈalは、ハロゲンである。
）であり；および Ａr１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物との反応、または式（VII）： ＨＹＡr１ （VII） ［式中、Ｙは、式（VI）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｄ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であって、ＸがＯまたはＳを表わす式（Ｉ
）の化合物に関しては、上に定義した式（Ｖ）または（VI）の化合物と、適当に
保護および活性化した式（VIII）：
【化１８】 ［式中、Ｒ、ｎおよびＡは、式（II）に定義した通りである。］ のジオール誘導体との反応；または （ｅ）ＹがＯを表わす式（VII）の化合物との反応による、式（IX）：
【化１９】 ［式中、Ｒ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１６は、工程（ｂ）に定義した通りで
ある。］ の化合物からの、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｆ）適当な触媒の存在下での、式（Ｘ）：
【化２０】 ［式中、 Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｈalは、ハロゲンである。］ の化合物と、式（XI）：
【化２１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｇ）式（XII）：
【化２２】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XIII）：
【化２３】 ［式中、 Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｍは、金属である。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｈ）式（XIV）：
【化２４】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XV）：
【化２５】 ［式中、Ｒは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造、続いて、適当な
触媒を使用しての、その結果得られた生成物の水素化； および場合により、工程（ａ）〜（ｈ）の後、 ・幾つかの保護基を除去すること； ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に転換すること； ・薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を形成すること； を含んでなる方法もまた提供する。
【００１５】 式（II）の化合物の還元は、適当な有機溶媒（例えば、エタノール）の存在下
、適当な還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム）を用いて、例えば、室温で行
うことができる。
【００１６】 式（III）および（IV）の化合物の反応は、適当な溶媒（例えば、エタノール
／トルエン）中、適当な触媒および塩基（例えば、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(０)および水性炭酸ナトリウム）の存在下、Ｓuzuki反応（
Ｓynthetic Ｃommunications １１（７），５１３−５１９，１９８１）の条件
下に、例えば、１００℃で行うことができる。
【００１７】 (±)−３−(２−オキシラニルエチル)ピリジンまたはα−(クロロメチル)−３
−ピリジンプロパノールが例となる式（Ｖ）の化合物と、式（VI）の化合物との
反応は、水性エタノールのような適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基
の存在下に行うことができる。
【００１８】 式（Ｖ）の化合物と、式（VII）の化合物との反応は、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランといったような適当な溶媒中、周囲または還元温度で
行った。
【００１９】 工程（ｄ）は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）および適当な有機溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下、高温、例えば、約６０℃で行う
。適当に保護および活性化した誘導体には、式（VIIIa）：
【化２６】 のカーボネート化合物が含まれる。
【００２０】 工程（ｅ）は、Ｍitsonobu反応の条件下、例えば、適当な溶媒（例えば、トル
エン）中、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下に
約０−２５℃で行う。
【００２１】 工程（ｆ）は、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムのような適当な触媒
の存在下に行う。
【００２２】 工程（ｇ）において、Ｍは、リチウムまたはマグネシウムといったような金属
である。
【００２３】 Ｒ１７がＢ(ＯＨ)２である式（III）の化合物は、例えば、適当な溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン）中、n−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピ
ルを用いての低温（例えば、７８℃）での処理により、Ｒ１７が臭素またはヨウ
素である化合物から製造することができる。
【００２４】 ＸがＯを表わす式（III）の化合物の別の製造は、上に記載したＭitsonobu反
応の条件下、Ｒ１７がトリフレートまたはハロゲンである式（XVI）：
【化２７】 の化合物との反応により、上に定義した式（VII）の化合物からである。
【００２５】 式（IX）の化合物は、従来の手順、例えば、酢酸エチルのような不活性溶媒中
でパラジウム触媒を使用する水素化、続いて、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrga
nic Ｓynthesis」，第２版，Ｔ. Ｗ. Ｇreene ＆ Ｐ. Ｇ. Ｍ. Ｗuts，Ｗiley−
Ｉnterscience（１９９１）に記載されている方法のような従来の方法を使用す
る脱ベンジル化を使用しての、式（XVII）：
【化２８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１６は、上に定義した通りである。］ の化合物の還元により製造することができる。
【００２６】 式（XVII）の化合物は、場合により、三フッ化ホウ素のような添加剤の存在下
、Ｒeetzら，Ａngew. Ｃhem. Ｓuppl.，（１９８３）１５１１により報告されて
いる式（XVIII）：
【化２９】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した通りである。］ の化合物と、式（XIX）：
【化３０】 ［式中、 Ａ、Ｒおよびｎは、上に定義した通りであり；および Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ＭgＸまたはＺnＸ（ここで、Ｘは、
ハロゲンである。）である。］ の化合物との反応により製造することができる。
【００２７】 上に記載した工程において、中間化合物の官能基は、保護基により保護される
必要があり得ることが当業者により認識されるであろう。
【００２８】 保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が
含まれる。ヒドロキシに適当な保護基には、オルガノシリル基（例えば、tert−
ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル
）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適当な保護基に
は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カ
ルボン酸に適当な保護基には、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルエステルが含ま
れる。官能基の保護および脱保護は、反応段階の前または後に行うのがよい。
【００２９】 保護基の使用は、Ｊ. Ｗ. Ｆ. ＭcＯmieにより編集された「Ｐrotective Ｇro
ups in Ｏrganic Ｃhemistry」，Ｐlenum Ｐress（１９７３）、および「Ｐrote
ctive Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」，第２版，Ｔ. Ｗ. ＧreeneおよびＰ.
Ｇ. Ｍ. Ｗuts，Ｗiley−Ｉnterscience（１９９１）に詳しく記載されている
。
【００３０】 式（Ｉ）の化合物は、還元、アルキル化、エステル化等といったような、当業
界で知られている標準的な方法を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物に転換す
ることができる。
【００３１】 新規中間体は、本発明のさらなる態様をなす。
【００３２】 従来の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して、ジアス
テレオ異性体を分離することができる。従来の技術、例えば、分別結晶またはＨ
ＰＬＣを使用しての、化合物のラセミまたは他の混合物の分離により、種々の光
学異性体を単離することができる。
【００３３】 本発明の化合物は、薬理活性、より詳しくは、例えば、以下に記載する試験に
示すような、炎症性およびアレルギー性状態の調節における活性を有することか
ら有用である。本発明の化合物は、肥満細胞、好中球および好酸球を含め、造血
系由来の細胞タイプの範囲の活性化を阻害する。
【００３４】 従って、さらなる態様において、本発明は、治療薬としての、式（IA）：
【化３１】 ｛式中、 Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり； Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(ＣＨ２)ｐ Ｒ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４ Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであ
る。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロ
アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し； Ａr１は、場合により１個以上のヘテロ原子を含むことのある縮合二環式環構
造、場合により酸素原子を含むことのある縮合三環式環構造であるか、またはＡ
r１は、Ｒ６−Ｒ７［ここで、Ｒ６／Ｒ７の一方は、フェニル環であって、他方
は、フェニル、または１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式
環である。］基であり、各々のＡr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合
により１個以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、
ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ
−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０ 、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、
−Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３ 、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３またはＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていること
がある。 ［ここで、 Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり； Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、また
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは
硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含むことのある、場合により置換され
ていることのある５〜７員のヘテロ環式環を形成し； Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素または（場合により１個
以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−１０アルキルである。］
｝ （ただし、ｎが０である場合、Ａは、ピリジルではない。） の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供す
る。
【００３５】 本発明の化合物は、アレルギー性、炎症性、自己免疫性、増殖性および過増殖
性疾患の処置での使用に必要である。
【００３６】 本発明の化合物はまた、喘息（例えば、気管支、アレルギー性、内因性喘息、
外因性および慢性喘息）が含まれる可逆性閉塞性気道疾患、および関連のある疾
患の発現（遅発型、過応答性）、そしてまた、農夫肺および関連疾患、線維症、
特発性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、嚢胞性線維
症、好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、気腫および肺胞炎、例えば
、特発性間質性肺胞炎を含め、肺のアレルギー性、炎症性または自己免疫性状態
の処置および予防にも必要である。
【００３７】 さらに、本発明の化合物は、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾酪
性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎および乾燥性鼻炎が含まれる慢性鼻炎、薬物性
鼻炎、クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎が含まれる膜性鼻炎、腺病性鼻炎
、神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎が含まれる季節性鼻炎といっ
たような、鼻腔粘膜の炎症により特徴付けられる状態が全て含まれる、鼻におけ
るアレルギー性、炎症性または自己免疫性状態の処置または予防に必要である。
特に重要なものは、アレルギー性鼻炎、および神経性鼻炎（枯草熱）が含まれる
季節性鼻炎である。その化合物はまた、鼻腔ポリープ、および上に記載したもの
以外の鼻咽頭のアレルギー性発現の処置にも必要である。
【００３８】 本発明の化合物はまた、（アレルギー性、急性、春の、枯草熱の、慢性）結膜
炎、眼瞼、角膜、ブドウ膜路、網膜の炎症障害といったような、眼のアレルギー
性、炎症性または自己免疫性状態の処置または予防にも必要である。
【００３９】 本発明の化合物はまた、食物アレルギーおよび食物不耐症、潰瘍性大腸炎、ク
ローン病、過敏性腸疾患、胃潰瘍、並びに胃腸管からの症候性遠隔発現、例えば
、偏頭痛、鼻炎および湿疹を有する食物関連アレルギー疾患といったような、胃
腸管のアレルギー性、炎症性および自己免疫性状態の処置または予防にも必要で
ある。
【００４０】 本発明の化合物は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎／疱疹状皮膚炎、
結節性紅斑、蕁麻疹、皮膚好酸球増加症、座瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、
皮膚筋炎、光アレルギー性感応および歯周病といったような、皮膚のアレルギー
性、炎症性または自己免疫性状態の処置または予防での使用に必要である。
【００４１】 従って、本発明の化合物は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマー
トーデス、脈管炎、ウェジナー肉芽腫症、結節性多発性関節炎、滑液嚢炎、腱炎
、痛風、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群および乾癬性関節
炎を含め、関節および結合組織のアレルギー性、炎症性または自己免疫性状態の
処置または予防での使用に必要である。
【００４２】 本発明の化合物は、粥腫、（例えば、血管形成術での）再潅流損傷、心筋梗塞
、血栓症、並びに虚血性疾患または損傷により引き起こされる血管または組織損
傷が含まれる、循環器系のアレルギー性、炎症性および自己免疫性状態の処置お
よび予防に必要である。
【００４３】 本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマーおよび他の痴呆、発作お
よびクモ網膜下出血が含まれる、ＣＮＳのアレルギー性、炎症性または自己免疫
性状態の処置および予防に必要である。本発明の化合物は、肝臓の炎症性状態、
例えば、肝炎、肝硬変および糸球体腎炎の処置および予防に必要である。
【００４４】 本発明の化合物は、膀胱炎が含まれる、膀胱および尿生殖管のアレルギー性、
炎症性または自己免疫性状態の処置および予防に必要である。
【００４５】 本発明の化合物は、腫瘍および他の増殖性疾患の処置および予防に必要である
。
【００４６】 上記の適応症の中で特に重要なものは、可逆性閉塞性気道疾患、最も詳しくは
、喘息、とりわけ、喘息および鼻炎の処置および予防における本発明の化合物の
使用である。
【００４７】 そこで、本発明のさらなる態様により、上記の疾患、特に可逆性閉塞性気道疾
患の処置を目的とした薬剤の製造における、上に定義した式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４８】 本発明の化合物の投与は、（例えば、肺への吸入により）局所的であり得る。
本発明の化合物は、加圧式または非加圧式であり得る乾燥粉末として吸入され得
る。
【００４９】 非加圧式粉末組成物では、微細に粉砕した形態での活性成分を、より大きなサ
イズの薬学的に許容され得る不活性担体との混合物で使用するのがよい。
【００５０】 あるいはまた、その組成物は、加圧してもよく、圧縮ガス、例えば、窒素、ま
たは液化ガス噴射剤を含む。そのような加圧組成物では、活性成分を微細に粉砕
するのが好ましい。その加圧組成物はまた、界面活性剤も含み得る。その加圧組
成物は、従来の方法により製造することができる。本発明の化合物は、（例えば
、胃腸管への経口投与により）全身に投与してもよい。胃腸管への経口投与用の
錠剤またはカプセル剤を製造するための従来の技術を使用して、活性成分を既知
のアジュバント、希釈剤または担体と一緒に製剤化するのがよい。
【００５１】 錠剤、カプセル剤および糖衣錠剤の形態での経口投与に適当なアジュバント、
希釈剤または担体の例には、微晶質セルロース、リン酸カルシウム、ケイ藻土、
ラクトース、デキストロースまたはマンニトールといったような糖、タルク、ス
テアリン酸、デンプン、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼラチンが含まれる。
【００５２】 本発明のさらなる態様により、薬学的に許容され得るアジュバント、希釈剤ま
たは担体と共に、上に定義した式Ｉの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が
含まれる医薬組成物を提供する。
【００５３】 そのような経口投与に適当な用量は、０.３〜３０mg kg−１ 日−１の範囲、
例えば、３mg kg−１ 日−１である。
【００５４】 本発明のさらなる態様により、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息の処置または
予防方法であって、その疾患を患っているヒト、またはその疾患に罹りやすいヒ
トへの、上に定義した式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る誘導体の
治療上有効な量の投与を含んでなる方法を提供する。
【００５５】 本発明を次の実施例により説明する。
【００５６】 実施例１ (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−フルオロ)− ピリジル)−２−ブタノール ａ）(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−ブト−３−エン−２−オール 窒素下、−７８℃での、無水ジクロロメタン(５００ml)中の１−アリルオキシ
ビフェニル(１５ｇ)の溶液を、オゾンに富む酸素流で１.５時間処理した。過剰
のオゾンを除去し、その反応をトリフェニルホスフィン(１８.７ｇ)の添加によ
りクエンチして、一晩撹拌しながら室温まで温めた。その溶液を−７８℃まで再
冷却して、塩化ビニルマグネシウム溶液(１４２ml、テトラヒドロフラン中の１
Ｍ)を滴加した。その結果得られた混合物を２時間かけて室温まで温めて、その
反応を飽和塩化アンモニウム溶液(２５０ml)の添加によりクエンチした。有機相
を分離して、水相をジクロロメタン(２×２００ml)で抽出した。合わせた抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に
濃縮した。残留物をイソヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で溶出するシリ
カでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(１０ｇ)を淡黄
色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）２４０(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.６−７.５(４Ｈ，ｍ)；７.４１(２Ｈ，ｔ)；７.３
(１Ｈ，ｔ)；７.０(２Ｈ，dd)；６.０５−５.９５(１Ｈ，ｍ)；５.４５(１Ｈ，
ｄ)；５.３(１Ｈ，ｄ)；４.６３−４.５５(１Ｈ，ｍ)；４.０７(１Ｈ，ｄ)；３.
９３(１Ｈ，ｔ)；２.４１(１Ｈ，ｄ)。
【００５７】 ｂ）(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−フルオロ)− ピリジル)−２−ブタノール (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−ブト−３−エン−２−オール(１.
４１８３ｇ)、アセトニトリル(１２ml)、トリエチルアミン(４ml)、２−フルオ
ロ−３−ヨードピリジン(１.３２ｇ、Ｊ. Ｏrg. Ｃhem.，１９８８，５３(１２)
，２７４０)、トリ−o−トリルホスフィン(０.３７ｇ)および酢酸パラジウム(II
)(０.１３ｇ)を、その順番で混合した後、封管中、１００℃で９０分間加熱した
。その反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：４）
で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(±)−１−(
ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−フルオロ)ピリジル)−ブト３−
エン−２−オールと(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−ブト３−エン−
２−オールとの混合物である固形物質、および１−(ビフェニル−４−イルオキ
シ)−４−(３−(２−フルオロ)ピリジル)−２−ブタノンである油状物質を得た
。後者のケトンをメタノール(３０ml)およびジクロロメタン(１０ml)に溶解して
、固形のホウ水素化ナトリウム(０.１８ｇ)で処理した。５分後、その反応物を
減圧下に濃縮して、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶出するシリカ
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(０.３５ｇ)を得、これ
をエーテル：ヘキサンから結晶化させて、標記化合物を得た。 融点 ９１−９３℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３８(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.１５(１Ｈ，ｄ)；７.９６(１Ｈ，ｔ)；７.６
８(４Ｈ，ｔ)；７.５１(２Ｈ，ｔ)；７.４５−７.３５(２Ｈ，ｍ)；７.１０(２
Ｈ，ｄ)；５.１９(１Ｈ，ｄ)；４.０１(２Ｈ，ｄ)；３.９５−３.８(１Ｈ，ｍ)
；３.０−２.８５(１Ｈ，ｍ)；２.８５−２.７(１Ｈ，ｍ)；２.０−１.８５(１
Ｈ，ｍ)；１.８５−１.７５(１Ｈ，ｍ)。
【００５８】 実施例２ (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−メトキシ)− ピリジル)−２−ブタノール 封管中、(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−ブト−３−エン−２−オ
ール(１.４４ｇ、実施例１ａ)、アセトニトリル(１２ml)、トリエチルアミン(４
ml)、３−ヨード−２−メトキシピリジン(０.４４ｇ、Ｊ. Ｏrg. Ｃhem.，１９
８８，５３(１２)，２７４０)、トリ−o−トリルホスフィン(０.３７ｇ)および
酢酸パラジウム(II)(０.１８ｇ)の混合物を１００℃で２時間加熱した。その反
応混合物を減圧下に濃縮して、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーに
より精製して、(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−メト
キシ)ピリジル)−ブト３−エン−２−オールと１−(ビフェニル−４−イルオキ
シ)−４−(３−(２−メトキシ)ピリジル)−２−ブタノンとの混合物を得た。化
合物の混合物をメタノール(１００ml)に溶解して、ホウ水素化ナトリウム(０.２
５ｇ)を加えた。その反応が完了したら、それを減圧下に濃縮して、残留物をジ
クロロメタンと水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(１００ml)に溶解し、
炭素に担持させたパラジウム(１０％、１７０mg)を触媒として使用して、１.５
気圧で３時間水素化した。その反応物を濾過し、減圧下に濃縮して、固形物質(
１.７５ｇ)を得た。これをジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）で溶出するシ
リカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の固形物質(１.７０ｇ
)を得た。試料を水性メタノールから結晶化させた。 融点 １１５℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５０(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.０１(１Ｈ，dd)；７.６５−７.５(５Ｈ，ｍ)
；７.４３(２Ｈ，ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｔ)；７.０２(２Ｈ，ｔ)；６.９１(１Ｈ
，dd)；５.０３(１Ｈ，ｄ)；３.９２(２Ｈ，ｄ)；３.８７(３Ｈ，ｓ)；３.８５
−３.７５(１Ｈ，ｍ)；２.８５−２.７０(１Ｈ，ｍ)；２.６５−２.５０(１Ｈ，
ｍ)；１.９−１.７５(１Ｈ，ｍ)；１.７５−１.６０(１Ｈ，ｍ)。
【００５９】 実施例３ (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−フルオロ)− ピリジル)−２−ブタノール ａ）３−ブロモ−６−フルオロピリジン ０℃でのクロロホルム(１０ml)中のフルオロホウ酸ニトロソニウム(０.７４５
ｇ)のスラリーに、クロロホルム(２０ml)中の２−アミノ−５−ブロモピリジン(
１ｇ)の溶液を加えた。その混合物をこの温度で３０分間撹拌し、続いて、１,２
−ジクロロベンゼン(１０ml)を加えた。クロロホルムを蒸留しながら、その混合
物を加熱した。１５０℃で２時間加熱し続けた。その反応物を冷却し、水に注ぎ
入れて、２Ｎ 水酸化ナトリウムの添加により塩基性とした。水相を酢酸エチル(
３×１００ml)で抽出し、抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
乾燥させた有機物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、橙色の油状物質を得、こ
れを４０−６０ 石油、次いで、４０−６０ 石油中の５％ 酢酸エチルで溶出す
るシリカでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、副題の化合物(
０.６ｇ)を黄色の油状物質として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）１７５／１７７(Ｍ)＋。
【００６０】 ｂ）１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−フルオロ)ピリジル)− ２−ブタノン (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−ブト−３−エン−２−オール(０.
６８ｇ、実施例１ａ)、アセトニトリル(１０ml)、トリエチルアミン(４ml)、３
−ブロモ−６−フルオロピリジン(０.５ｇ)、トリ−o−トリルホスフィン(０.１
７３ｇ)および酢酸パラジウム(II)(０.０６４ｇ)の混合物を、その順番で混合し
た後、封管中、１２０℃で８時間加熱した。その反応混合物を脱脂綿に通して濾
過した後、減圧下に濃縮した。残留物を５０：５０の酢酸エチル：イソヘキサン
で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物
を黄色のガム状物質として得、これを放置して結晶化させた(０.２６６ｇ)。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.１０(１Ｈ，ｓ)；７.８６(１Ｈ，td)；７.６
２−７.５２(４Ｈ，ｍ)；７.４２(２Ｈ，ｔ)；７.３１(１Ｈ，ｔ)；７.１１(１
Ｈ，dd)；６.９５(２Ｈ，ｄ)；４.８８(２Ｈ，ｓ)；２.９５−２.８２(４Ｈ，ｍ
)。
【００６１】 ｃ）(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−フルオロ)− ピリジル)−２−ブタノール ０℃でのエタノール(１０ml)中の１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(
３−(６−フルオロ)ピリジル)−２−ブタノン(０.２６ｇ)の撹拌溶液に、ホウ水
素化ナトリウム(０.０３ｇ)を加えた。撹拌しながら室温まで温めた後、減圧下
に濃縮した。残留物を水とジクロロメタン(各々、５０ml)との間で分配した。有
機相を分離して、水相をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機
物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。濾液を
減圧下に濃縮し、残留物を３：１の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するカラム
クロマトグラフィーによりさらに精製して、ジエチルエーテルでのトリチュレー
ション後、標記化合物(０.１４ｇ)を無色の固形物質として得た。 融点 ８０−８１℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３８(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.１(１Ｈ，ｓ)；７.８７(１Ｈ，td)；７.６５
−７.５５(４Ｈ，ｍ)；７.４３(２Ｈ，ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｔ)；７.１０(１Ｈ
，dd)；７.０１(２Ｈ，ｄ)；５.０９(１Ｈ，ｄ)；３.９２(２Ｈ，ｄ)；３.８５
−３.７２(１Ｈ，ｍ)；２.９０−２.７２(２Ｈ，ｍ)；１.９０−１.６３(２Ｈ，
ｍ)。
【００６２】 実施例４ (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−メトキシ)− ピリジル)−２−ブタノール ａ）３−ヨード−６−メトキシピリジン ５−アミノ−２−メトキシピリジン(５ｇ)を１：１の濃塩酸および水の混合物
に溶解して、０℃まで冷却した。これに、温度を５℃以下に維持しながら、水(
５ml)中の亜硝酸ナトリウム(２.９ｇ)の溶液を加えた。０〜５℃の間で１５分間
撹拌した。次いで、そのジアゾニウム混合物を、再び温度を５℃以下に維持しな
がら、水(１０ml)中のヨウ化カリウム(７.３ｇ)の溶液で処理した。室温まで温
めながら、２時間撹拌した。酢酸エチル(３×１５０ml)へと抽出して、合わせた
有機物を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(３×１００ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、Ｋugelrohr装置を用い
て、残留物を３５−４５℃(１.５トル)で蒸留して、副題の化合物(３.８７ｇ)を
薄い褐色の油状物質として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）２３４(Ｍ−Ｈ)＋。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.３８(１Ｈ，ｄ)；７.９８(１Ｈ，dd)；６.７５(１
Ｈ，ｄ)。
【００６３】 ｂ）１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−メトキシ)ピリジル)− ２−ブタノン (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−ブト−３−エン−２−オール(１.
０ｇ、実施例１ａ)、アセトニトリル(１０ml)、トリエチルアミン(４ml)、３−
ヨード−６−メトキシピリジン(１.１ｇ)、トリ−o−トリルホスフィン(０.２８
６ｇ)および酢酸パラジウム(II)(０.１０５ｇ)の混合物を合わせて、封管中、１
００℃で２.５時間加熱した。その反応混合物を脱脂綿に通して濾過した後、減
圧下に濃縮した。残留物を１：３の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカ
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物を黄色のガム状物
質として得、これを放置して結晶化させた(０.５５０ｇ)。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４８(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.０１(１Ｈ，ｄ)；７.６２−７.５５(５Ｈ，
ｍ)；７.４３(２Ｈ，ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｔ)；６.９５(２Ｈ，ｄ)；６.７５(１
Ｈ，ｄ)；４.８７(２Ｈ，ｓ)；３.８０(３Ｈ，ｓ)；２.９０−２.８２(２Ｈ，ｍ
)；２.８１−２.７５(２Ｈ，ｍ)。
【００６４】 ｃ）(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−メトキシ)− ピリジル)−２−ブタノール ０℃でのエタノール(２０ml)中の１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(
３−(６−メトキシ)ピリジル)−２−ブタノン(０.５３５ｇ)の撹拌溶液に、ホウ
水素化ナトリウム(０.０６ｇ)を加えた。室温まで温めて、２時間撹拌した。減
圧下に濃縮した。残留物を水とジクロロメタン(各々、５０ml)との間で分配した
。有機相を分離して、水相をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。合わせた
有機物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮し、残留物を、最初は、３：１、次いで、１：１の酢酸エチル
／イソヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、ジ
エチルエーテルでのトリチュレーション後、標記化合物(０.２３０ｇ)を無色の
固形物質として得た。 融点 １０１−１０４℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５０(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.０１(１Ｈ，ｄ)；７.６３−７.５５(５Ｈ，
ｍ)；７.４３(２Ｈ，ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｔ)；７.０２(２Ｈ，ｄ)；６.７５(１
Ｈ，ｄ)；５.０５(１Ｈ，ｄ)；３.９１(２Ｈ，ｄ)；３.８３−３.７０(４Ｈ，ｍ
)；２.７８−２.５５(２Ｈ，ｍ)；１.８８−１.７(２Ｈ，ｍ)。
【００６５】 実施例５ (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(６(１Ｈ)−ピリドン−３− イル)−２−ブタノール エタノール(１０ml)中の(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３
−(６−メトキシ)ピリジル)−２−ブタノール(０.１３０ｇ、実施例４)の溶液を
濃塩酸(１０ml)で６時間処理した。冷却して、炭酸水素ナトリウムの添加により
塩基性とした。その塩基性溶液を酢酸エチル(３×５０ml)へと抽出し、合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢
酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して
、標記化合物(０.０８ｇ)を無色の固形物質として得た。 融点 １５７−１６０℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１.３７(１Ｈ，br s)；７.６３−７.５５(４
Ｈ，ｍ)；７.４７−７.２５(４Ｈ，ｍ)；７.１６(１Ｈ，ｄ)；７.０３(２Ｈ，ｄ
)；６.２８(１Ｈ，ｄ)；５.０１(１Ｈ，ｄ)；３.９０(２Ｈ，ｄ)；３.８１−３.
７０(１Ｈ，ｍ)；２.５８−２.３２(２Ｈ，ｍ)；１.８−１.５３(２Ｈ，ｍ)。
【００６６】 実施例６ １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−[４−(３−フルオロ)ピリジル]−２−
ブタノール 実施例１ｂ）に記載した方法により、(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキ
シ)−ブト−３−エン−２−オール(２.１５ｇ、実施例１ａ)、アセトニトリル(
１２ml)、トリエチルアミン(４ml)、２−フルオロ−４−ヨードピリジン(２ｇ、
Ｊ. Ｏrg. Ｃhem.，１９９３，５８，７８３２−７８３８)、トリ−o−トリルホ
スフィン(０.５５ｇ)および酢酸パラジウム(II)(０.２８ｇ)から製造した。その
反応混合物を冷却した後、セライト(商標)に通して濾過した後、減圧下に濃縮し
た。(±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−(２−フルオロ)ピリ
ジル)−ブト−３−エン−２−オールと１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４
−(４−(２−フルオロ)ピリジル)−２−ブタノンとの混合物を含む残留物を、酢
酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィー
により精製して、１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−(２−フルオロ
)ピリジル)−２−ブタノン(０.７８ｇ)を油状物質として得た。これをエタノー
ル(１０ml)に溶解して、ホウ水素化ナトリウム(０.１ｇ)を加えた。その反応混
合物を一晩撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１
：４）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化
合物(０.２７ｇ)を白色の固形物質として得た。 融点 １０４−１０６℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３８(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.１３(１Ｈ，ｄ)；７.６３−７.５６(４Ｈ，
ｍ)；７.４３(２Ｈ，ｔ)；７.３３−７.２４(２Ｈ，ｍ)；７.０７−７.００(３
Ｈ，ｍ)；５.１１(１Ｈ，ｄ)；３.９３(２Ｈ，ｄ)；３.８３−３.７８(１Ｈ，ｍ
)；２.９５−２.６８(２Ｈ，ｍ)；１.９５−１.６８(２Ｈ，ｍ)。
【００６７】 実施例７ １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−[(３−メトキシ)−４−ピリジル]− ２−ブタノール (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−(２−フルオロ)ピリジ
ル)−２−ブタノール(０.２２ｇ、実施例６)に、メタノール中のナトリウムメト
キシド(５ml、２５％ ｗ／ｖ)を加えて、その混合物を還流下に６時間加熱した
。冷却した後、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を水とジクロロメタ
ンとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、固形物質を得た。これを酢酸エチル：ヘ
キサン（１：３）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た後、エーテルから再結晶化させて、標記化合物(０.１６ｇ)を白色の固形物質
として得た。 融点 ９６−９７℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５０(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８.０５(１Ｈ，ｄ)；７.６２−７.５７(４Ｈ，
ｍ)；７.４３(２Ｈ，ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｔ)；７.０２(２Ｈ，dt)；６.８７(１
Ｈ，dd)；６.６７(１Ｈ，ｓ)；５.０７(１Ｈ，ｄ)；３.９２(２Ｈ，ｄ)；３.８
２−３.７５(４Ｈ，ｍ)；２.８２−２.６０(２Ｈ，ｍ)；１.９０−１.６８(２Ｈ
，ｍ)。
【００６８】 実施例８ １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−ピリジン−２−オン)−２− ブタノール エタノール(１０ml)および濃塩酸(２ml)に、(±)−１−(ビフェニル−４−イ
ルオキシ)−４−(４−(２−メトキシ)ピリジル)−２−ブタノール(０.１３ｇ、
実施例７)を加えた後、還流下に一晩加熱した。冷却した後、その反応混合物を
水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロ
ロメタン：メタノール（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製した後、メタノールから再結晶化させて、標記化合物(０.０４３ｇ)を固形
物質として得た。 融点 １７８−１８０℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１.３３(１Ｈ，br s)；７.５８(４Ｈ，dd)；
７.４３(２Ｈ，ｔ)；７.３２−７.２５(２Ｈ，ｍ)；７.０２(２Ｈ，ｄ)；６.１
４(１Ｈ，ｓ)；６.０７(１Ｈ，dd)；５.０４(１Ｈ，ｄ)；３.９１(２Ｈ，ｄ)；
３.８２−３.７７(１Ｈ，ｍ)；２.６９−２.４２(２Ｈ，ｍ)；１.８６−１.６０
(２Ｈ，ｍ)。
【００６９】 実施例９ １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(４−ピリダジン−３−イル)− ２−ブタノール テトラヒドロフラン(３０ml)中のジイソプロピルアミン(１.０８ｇ)の溶液に
、n−ブチルリチウム(４.２５ml、ヘキサン中の２.５Ｍ 溶液)を少しずつ加えて
、０℃で０.５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を−７８℃まで冷却（ド
ライアイス／アセトン浴）した後、３−メチルピリダジンを少しずつ加えた。深
い紅色が直ちに生じた。これを０.５時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(１５
ml)中の２−(ビフェニル−４−イルメチル)オキシラン(２.５ｇ、Ｊ. Ｍed. Ｃh
em.，１９６８，１１(６)，１１３９−４４)の溶液で処理した。その反応混合物
を一晩で室温として、水中の塩化アンモニウムの飽和溶液(１００ml)に注ぎ入れ
た。有機層を除去して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。
得られた残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出するシリカ
でのカラムクロマトグラフィー、および０.１％ ｗ／ｖ 酢酸アンモニウムとア
セトニトリルとの混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物(
０.１１４ｇ)を固形物質として得た。 融点 １１１℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３２１(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９.０７(１Ｈ，ｔ)；７.６３−７.５７(６Ｈ，
ｍ)；７.４３(２Ｈ，dd)；７.３３−７.２９(１Ｈ，ｍ)；７.０５−７.０１(２
Ｈ，ｍ)；５.１０(１Ｈ，ｄ)；３.９６−３.８０(３Ｈ，ｍ)；３.２０−２.９２
(２Ｈ，ｍ)；２.１２−１.８０(２Ｈ，ｍ)。
【００７０】 実施例１０ １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(ピリダジン−４−イル)−２− ブタノール 実施例９に記載した方法により、ジイソプロピルアミン(０.５ｇ)、テトラヒ
ドロフラン(３５ml)、n−ブチルリチウム(２ml、ヘキサン中の２.５Ｍ 溶液)、
４−メチルピリダジン(０.５ｇ)および２−(ビフェニル−４−イルメチル)オキ
シラン(１.１３ｇ、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.，１９６８，１１(６)，１１３９−４４)
から製造した。後処理後、粗製の物質を、ジクロロメタン：エタノール（９５：
５）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィー、および０.１％ ｗ／ｖ
酢酸アンモニウムとアセトニトリルとの混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精
製して、標記化合物(０.２５ｇ)をクリーム色の固形物質として得た。 融点 １１９−１２１℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３２１(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９.１７(１Ｈ，ｓ)；９.０８(１Ｈ，dd)；７.６
２−７.５６(５Ｈ，ｍ)；７.４２(２Ｈ，ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｔ)；７.０２(２
Ｈ，ｄ)；５.１２(１Ｈ，ｄ)；３.９３(２Ｈ，ｄ)；３.８３−３.７７(１Ｈ，ｍ
)；２.９０−２.６５(２Ｈ，ｍ)；１.９５−１.６９(２Ｈ，ｍ)。
【００７１】 実施例１１ １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(ピリミジン−４−イル)−２− ブタノール 実施例９に記載した方法により、ジイソプロピルアミン(１.０８ｇ)、テトラ
ヒドロフラン(６０ml)、n−ブチルリチウム(４ml、ヘキサン中の２.５Ｍ 溶液)
、４−メチルピリミジン(１.０ｇ)および２−(ビフェニル−４−イルメチル)オ
キシラン(２.３ｇ、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.，１９６８，１１(６)，１１３９−４４)
から製造した。後処理後、粗製の物質を、ジクロロメタン：エタノール（９５：
５）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィー、および０.１％ ｗ／ｖ
酢酸アンモニウムとアセトニトリルとの混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精
製して、標記化合物(０.１０ｇ)を白色の固形物質として得た。 融点 １０５−１０７℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３２１(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９.０７(１Ｈ，ｓ)；８.６６(１Ｈ，ｄ)；７.６
３−７.５６(４Ｈ，ｍ)；７.４５−７.４０(３Ｈ，ｍ)；７.３３−７.２８(１Ｈ
，ｍ)；７.０５−７.００(２Ｈ，ｍ)；５.０７(１Ｈ，ｄ)；３.９４(２Ｈ，ｄ)
；３.８８−３.８２(１Ｈ，ｍ)；３.００−２.７５(２Ｈ，ｍ)；２.０８−１.７
５(２Ｈ，ｍ)。
【００７２】 実施例１２ (±)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−１−(２−チオナフチル)−２−
ブタノール ａ）(±)−２−(３,４−エポキシブチル)ベンジルアルコール ジクロロメタン(１００ml)中の２−(３−ブテニル)ベンジルアルコール(３.５
ｇ；Ｔetrahedron Ｌett，８８，２９，４７９９)の溶液に、固形のm−クロロペ
ルオキシ安息香酸(５０−６０％、２.１ｇ)、次いで、炭酸カリウム(１.５ｇ)を
加えて、その混合物を室温で５日間撹拌した。水を加えて、有機層を分離した。
次いで、後者を飽和水性亜硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサン（１：１）
で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(
０.８２ｇ)を油状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.３７(１Ｈ，ｄ)；７.３−７.１５(３Ｈ，ｍ)；４.
７３(２Ｈ，ｓ)；３.０−２.７(４Ｈ，ｍ)；２.５５−２.４５(１Ｈ，ｍ)；２.
０５−１.６(３Ｈ，ｍ)。
【００７３】 ｂ）(±)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−１−(２− ナフタレニルチオ)−２−ブタノール 室温でのテトラヒドロフラン(２０ml)中の水素化ナトリウム(６０％ 油中分散
、０.２７ｇ)の撹拌混合物に、固形の２−チオナフタレン(１.１２ｇ)を加えた
。１５分後、この溶液を、テトラヒドロフラン(２０ml)中の(±)−２−(３,４−
エポキシブチル)ベンジルアルコール(０.８２ｇ)の溶液に加え、続いて、１５分
間撹拌した。水(５０ml)を加えて、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した
。残留物を、エーテル／ヘキサン（１：１）、次いで、エーテル／ヘキサン（９
：１）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化
合物(１.１４ｇ)を白色の固形物質として得た。 融点 １０９−１１１℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）３３８(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.８５−７.６５(４Ｈ，ｍ)；７.５５−７.４(３Ｈ
，ｍ)；７.３−７.１(４Ｈ，ｍ)；４.７３(１Ｈ，ｄ)；４.６３(１Ｈ，ｄ)；３.
７５−３.６５(１Ｈ，ｍ)；３.２−２.７５(５Ｈ，ｍ)；２.３９(１Ｈ，bs)；２
.０−１.８(２Ｈ，ｍ)。
【００７４】 実施例１３ (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３−ヒドロキシブチル)− ベンズアミド ａ）(±)−Ｎ−メチル ２−(３,４−エポキシブチル)ベンズアミド ０℃でのテトラヒドロフラン(１００ml)中のＮ−メチル ２−メチルベンズア
ミド(５.０３ｇ)の溶液に、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中の２.５Ｍ、２７
ml)を撹拌しながら１０分かけて加えた。さらに２分後、臭化アリル(３.５ml)を
迅速に加えて、温度を３０℃まで上昇させた。２分後、飽和水性塩化アンモニウ
ム(１００ml)を加えて、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を
アセトン／ジクロロメタン（１：１９）で溶出するシリカでのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、Ｎ−メチル ２−(３−ブテニル)ベンズアミド(４.３
４ｇ)を液状物質として得た。
【００７５】 ０℃でのジクロロメタン(２００ml)中のＮ−メチル ２−(３−ブテニル)ベン
ズアミド(４.３４ｇ)の溶液に、固形のm−クロロペルオキシ安息香酸(５０−６
０％、１４.２５ｇ)、次いで、炭酸カリウム(７.０３ｇ)を加えた。次いで、そ
の混合物を室温で８日間撹拌した。水を加えて、有機相を分離して、飽和水性亜
硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
て、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトン／ジクロロメタン（１：９）、次い
で、アセトン／ジクロロメタン（３：７）で溶出するシリカでのカラムクロマト
グラフィーにより精製して、回収されたＮ−メチル ２−(３−ブテニル)ベンズ
アミド(１.３０ｇ)および副題の化合物(１.６８ｇ)を液状物質として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.４−７.１５(４Ｈ，ｍ)；６.０３(１Ｈ，bs)；３.
０−２.９５(６Ｈ，ｍ)；２.７３(１Ｈ，ｔ)；２.５−２.４(１Ｈ，ｍ)；２.０
−１.７(２Ｈ，ｍ)。
【００７６】 ｂ）(±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３− ヒドロキシブチル)ベンズアミド 実施例１２ｂ）に記載した方法により、テトラヒドロフラン(４０ml)中の２−
ナフタレンチオール(２.０１ｇ)、水素化ナトリウム(０.５０ｇ、６０％ 油中分
散)および(±)−Ｎ−メチル ２−(３,４−エポキシブチル)ベンズアミド(１.６
６ｇ)から製造して、標記化合物(１.４３ｇ)を油状物質として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３６５(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.８−７.６(４Ｈ，ｍ)；７.５−７.３５(３Ｈ，ｍ)
；７.３５−７.２(３Ｈ，ｍ)；７.１４(１Ｈ，ｔ)；５.９７(１Ｈ，bs)；４.４
３(１Ｈ，ｄ)；３.７−３.５５(１Ｈ，ｍ)；３.１５−２.９(３Ｈ，ｍ)；２.９
５(３Ｈ，ｄ)；２.８５−２.７５(１Ｈ，ｍ)；２.１５−２.０(１Ｈ，ｍ)；１.
９５−１.８(１Ｈ，ｍ)。
【００７７】 実施例１４ (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３−ヒドロキシブチル)− ベンジルアミン 塩酸塩 テトラヒドロフラン(５０ml)中の水素化アルミニウムリチウム(０.２６ｇ)お
よび(±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３−ヒドロキシブチル)
ベンズアミド(０.５０ｇ)の溶液を２４時間沸騰させた後、室温で４日間撹拌し
た。水(０.５ml)、次いで、水性水酸化ナトリウム(５０％、０.５ml)、次いで、
水(１.５ml)を注意して少しずつ加えることにより、その反応をクエンチした。
その混合物を濾過して、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を
、酢酸エチル、次いで、トリエチルアミン／メタノール（１：９）で溶出するシ
リカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物質(０.３２ｇ)を得
た。この物質をエーテル性塩酸での処理により塩酸塩に転換した。そのようにし
て製造した塩をエーテルの添加でエタノールから沈殿させることにより精製して
、クリーム色の固形物質(０.１７ｇ)を得た。 融点 １５８−１６０℃。 ＭＳ（ＥＳＩ）３５２(Ｍ＋Ｈ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９.３５−９.１５(２Ｈ，bs)；７.９−７.８(４
Ｈ，ｍ)；７.５５−７.４(４Ｈ，ｍ)；７.３５−７.２(３Ｈ，ｍ)；５.３５−５
.２５(１Ｈ，ｍ)；４.１４(２Ｈ，ｓ)；３.６９(１Ｈ，ｓ)；３.２５−３.１(２
Ｈ，ｍ)；２.９−２.７(２Ｈ，ｍ)；２.５７(３Ｈ，ｓ)；１.９５−１.８(１Ｈ
，ｍ)；１.７５−１.６(１Ｈ，ｍ)。
【００７８】 実施例１５ (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−(５,６,７,８− テトラヒドロナフチルオキシ))−３−ヒドロキシブチル)ベンズアミド ａ）(±)−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル)オキシメチル)− オキシラン ５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトール(７.０ｇ)、アセトニトリル(３
００ml)、エピクロロヒドリン(２０ml)および炭酸セシウム(１５.４ｇ)を、その
順番で混合した後、その混合物を４時間沸騰させた。室温まで冷却した後、その
混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエーテル(３００ml)と水(１００ml)との間
で分配し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に
濃縮した。残留物をヘキサン／エーテル（４：１）で溶出するシリカでのカラム
クロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(８.５２ｇ)を透明な液状物
質として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２０４(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）６.９５(１Ｈ，ｄ)；６.６７(１Ｈ，ｄ)；６.６(１Ｈ
，ｄ)；４.１５(１Ｈ，dd)；３.９５(１Ｈ，dd)；３.４−３.３(１Ｈ，ｍ)；２.
９(１Ｈ，ｔ)；２.８−２.６５(５Ｈ，ｍ)；１.８５−１.７(４Ｈ，ｍ)。
【００７９】 ｂ）０℃でのテトラヒドロフラン(１００ml)中のＮ−メチル ２−メチルベンズ
アミド(２.０４ｇ)の溶液に、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中の１.６Ｍ、１
７.５ml)を撹拌しながら加えた。２分後、テトラヒドロフラン(１５ml)中の(±)
−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル)オキシメチル)オキシラン(２
.８０ｇ)の溶液を迅速に加えて、その溶液を室温まで温めた。１５分後、飽和水
性塩化アンモニウム(１００ml)を加えた。有機相を分離して、水相を酢酸エチル
(１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(１００ml)で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を、ジク
ロロメタン、次いで、エーテルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィー
により精製して、標記化合物(４.１７ｇ)を油状物質として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）３５４(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.４−７.１５(４Ｈ，ｍ)；６.９３(１Ｈ，ｄ)；６.
６３(１Ｈ，dd)；６.５７(１Ｈ，ｄ)；６.１３(１Ｈ，bs)；４.０１(１Ｈ，ｄ)
；３.８４(３Ｈ，ｄ)；３.０５−２.８(５Ｈ，ｍ)；２.７５−２.６(４Ｈ，ｍ)
；２.０５−１.８５(２Ｈ，ｍ)；１.８５−１.７５(４Ｈ，ｍ)。
【００８０】 実施例１６ (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−(５,６,７,８− テトラヒドロナフチルオキシ))−３−ヒドロキシブチル)ベンジルアミン 実施例１４に記載した方法により、テトラヒドロフラン(２００ml)中の(±)−
２−(３−ヒドロキシ−４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニル)オ
キシ)ブチル)−Ｎ−メチルベンズアミド(２.５０ｇ)および水素化アルミニウム
リチウム(１.２５ｇ)から、標記化合物(２.１７ｇ)を油状物質として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）３４０(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.３−７.２５(２Ｈ，ｍ)；７.２５−７.１(２Ｈ，
ｍ)；６.９２(１Ｈ，ｄ)；６.６３(１Ｈ，dd)；６.７５(１Ｈ，ｄ)；３.９７(１
Ｈ，ｄ)；３.９−３.７５(２Ｈ，ＡＢＸ)；３.６−３.５(２Ｈ，ｍ)；３.１−３
.０(１Ｈ，ｍ)；２.８５−２.７５(１Ｈ，ｍ)；２.７５−２.６(４Ｈ，ｍ)；２.
５２(３Ｈ，ｓ)；２.１−１.８５(２Ｈ，ｍ)；１.８５−１.７(４Ｈ，ｍ)。
【００８１】 実施例１７ (±)−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキシ))−３− ヒドロキシブチル)ベンジルアルコール ａ）(±)−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキシ))−３− ヒドロキシブチル)安息香酸 ０℃でのテトラヒドロフラン(２００ml)中のジイソプロピルアミン(７ml)の溶
液に、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中の１.６Ｍ、３１ml)を加えた。５分後
、テトラヒドロフラン(２００ml)中のo−トルイル酸(３.３３ｇ)の溶液を少しず
つ加えた。さらに５分後、テトラヒドロフラン(２０ml)中の(±)−(２−(５,６,
７,８−テトラヒドロナフタレニル)オキシメチル)オキシラン(５.００ｇ、実施
例１５ａ)の溶液を迅速に加えた。氷浴冷却を取り外して、その反応物を室温で
９０分間撹拌した。希水性塩酸(１Ｍ、２００ml)を加えて、層を分離した。水相
をエーテル(１００ml)で洗浄して、合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物
を水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、２００ml)に溶解して、その溶液をエーテル(２
×１００ml)で抽出した。次いで、水相を水性塩酸(２Ｍ、１００ml)で中和して
、エーテル(３×１００ml)で抽出した。後者の抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン、次いで、
ジクロロメタン：エーテル（４：１）、次いで、ジクロロメタン：エーテル（１
：１）、次いで、エーテルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、副題の化合物(４.６４ｇ)を白色の固形物質として得た。 融点 ７５−７８℃。 ＭＳ（ＥＩ）３４０(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）８.０４(１Ｈ，dd)；７.４９(１Ｈ，td)；７.３５−
７.２５(２Ｈ，ｍ)；６.９４(１Ｈ，ｄ)；６.６６(１Ｈ，dd)；６.６１(１Ｈ，
ｄ)；４.１−４.０(１Ｈ，ｍ)；４.０−３.９(１Ｈ，ｍ)；３.９−３.８(１Ｈ，
ｍ)；３.３−３.１(２Ｈ，ｍ)；２.７５−２.６(４Ｈ，ｍ)；２.０−１.８５(２
Ｈ，ｍ)；１.８−１.７(４Ｈ，ｍ)。
【００８２】 ｂ）(±)−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキシ))−３− ヒドロキシブチル)ベンジルアルコール ジボラン溶液(テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ、２０ml)に、固形の(±)−２
−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキシ))−３−ヒドロキシブ
チル)安息香酸(１.０１ｇ)を加えて、その溶液を室温で３時間撹拌した。水(１
０ml)、続いて、ブライン(１００ml)を加えた。その混合物を酢酸エチル(２×１
００ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過して、減圧下に濃縮した。残留物をエーテル：ヘキサン（４：１）(第一カラ
ム)およびエーテル(第二カラム)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィ
ーにより２回精製して、標記化合物(０.３９ｇ)を無色の固形物質として得た。
融点 ９８−９９℃。 ＭＳ（ＥＩ）３２６(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.３５(１Ｈ，ｄ)；７.３−７.１５(３Ｈ，ｍ)；６.
９５(１Ｈ，ｄ)；６.６４(１Ｈ，dd)；６.５８(１Ｈ，ｄ)；４.７８(１Ｈ，ＡＢ
Ｘ)；４.６５(１Ｈ，ＡＢＸ)；３.９５−３.８５(２Ｈ，ｍ)；３.８０(１Ｈ，dd
)；３.０−２.８５(３Ｈ，ｍ)；２.７５−２.６５(４Ｈ，ｍ)；２.６２(１Ｈ，
ｔ)；１.９０(２Ｈ，ｑ)；１.８０−１.７５(４Ｈ，ｍ)。
【００８３】 実施例１８ (１Ｓ,２ＲＳ)−４'−(２−ヒドロキシ−１−メチル−４−チアゾール−２− イルブトキシ)ビフェニル−３−カルボニトリル ａ）(３Ｓ)−[３−(４−ブロモフェノキシ)−２−オキソブチル]ホスホン酸 ジメチルエステル 無水テトラヒドロフラン(１２５ml)中のトリフェニルホスフィン(１３.１ｇ)
、(Ｒ)−(＋)−乳酸メチル(５.２ｇ)および４−ブロモフェノール(８.６５ｇ)の
撹拌溶液に、無水テトラヒドロフラン(２５ml)中のジエチルアゾジカルボキシレ
ート(８.５４ml)を３０分かけて滴加した。その結果得られた溶液を室温で１８
時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。その残留物に、イソヘキサン：エーテル（
９：１）の混合物(２００ml)を加えて、その混合物を室温で３０分間撹拌した。
その溶液を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をイソヘキサン：ジクロ
ロメタン（１：１）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製
して、副題の化合物(１３.５ｇ)を油状物質として得、これを分析することなく
直ちに次の段階で使用した。−７０℃でのテトラヒドロフラン(２００ml)中のジ
メチルメチルホスホネート(１２.４ｇ)の溶液に、ブチルリチウム溶液(ヘキサン
中の２.５モル、３５.２ml)を滴加した。その結果得られた溶液を１０分間撹拌
した後、テトラヒドロフラン(２０ml)中の上記から得られた化合物(１０.９２ｇ
)を滴加した。その反応物を３０分間撹拌した後、水(２００ml)に注ぎ入れて、
酢酸エチル(３×１００ml)へと抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５１、３５３(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.３８(２Ｈ，ｄ)；６.８０(２Ｈ，ｄ)；４.７８(１
Ｈ，ｑ)；３.７７(３Ｈ，ｄ)；３.７３(３Ｈ，ｄ)；３.３８−３.１６(２Ｈ，ｍ
)；１.５２(３Ｈ，ｄ)。
【００８４】 ｂ）(４Ｓ)−４−(４−ブロモフェノキシ)−１−チアゾール−２−イルペント− １−エン−３−オン 室温で２０時間撹拌しておいた無水アセトニトリル(５０ml)中の乾燥塩化リチ
ウム(０.８５ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(１.０５ml)および(３Ｓ)−[３
−(４−ブロモフェノキシ)−２−オキソブチル]ホスホン酸 ジメチルエステル(
１.４１ｇ)の混合物に、無水アセトニトリル(１５ml)中の２−ホルミルチアゾー
ル(０.３８ml)を滴加した。その結果得られた混合物を室温で９０分間撹拌した
。その反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、副題の化合物(１.３
５ｇ)を黄色の油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３７.９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００８５】 ｃ）(４Ｓ,３ＲＳ)−４−(４−ブロモフェノキシ)−１−チアゾール−２− イルペント−１−エン−３−オール −２０℃でのメタノール中の三塩化セリウム 七水和物(１.４９ｇ)および(４
Ｓ)−４−(４−ブロモフェノキシ)−１−チアゾール−２−イルペント−１−エ
ン−３−オン(１.３５ｇ)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(０.１５ｇ)を加えた
。その溶液を−２０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温めた。その溶液を減圧
下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：イソヘ
キサン（１：１）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、副題の化合物(０.９１ｇ)を黄色の油状物質および６：１のジアステレオマ
ー混合物として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４２[Ｍ＋Ｈ]＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３、主要なジアステレオマー）１.３３(３Ｈ，ｄ)；３.０
１(１Ｈ，ｄ)；４.３６−４.２８(１Ｈ，ｍ)；４.４４−４.３９(１Ｈ，ｍ)；６
.７０−６.６１(１Ｈ，ｍ)；６.８３(２Ｈ，ｄ)；７.０４−６.９６(１Ｈ，ｍ)
；７.２５(１Ｈ，ｔ)；７.３６(２Ｈ，ｄ)；７.７７(１Ｈ，ｄ)。
【００８６】 ｄ）(４Ｓ,３ＲＳ)−４−(４−ブロモフェノキシ)−１−チアゾール−２− イルペンタン−３−オール (４Ｓ,３ＲＳ)−４−(４−ブロモフェノキシ)−１−チアゾール−２−イルペ
ント−１−エン−３−オール(０.６６ｇ)を酢酸エチル(２０ml)に溶解し、５％
炭素に担持させたロジウム(０.０２ｇ)を触媒として使用して、２気圧で水素化
した。その混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、灰色の
液状物質を得た。残留物をイソヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリ
カでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(０.３５ｇ)を
無色の油状物質および６：１のジアステレオマー混合物として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４４[Ｍ＋Ｈ]＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３、主要なジアステレオマー）１.２８(３Ｈ，ｄ)；２.１
４−１.９５(２Ｈ，ｍ)；３.２８−３.２２(２Ｈ，ｍ)；３.３７(１Ｈ，ｄ)；３
.７８−３.７４(１Ｈ，ｍ)；４.３０−４.２４(１Ｈ，ｍ)；６.８２−６.７６(
２Ｈ，ｍ)；７.２１(１Ｈ，ｄ)；７.３９−７.３４(２Ｈ，ｍ)；７.６８(１Ｈ，
ｄ)。
【００８７】 ｅ）(１Ｓ,２ＲＳ)−４'−(２−ヒドロキシ−１−メチル−４−チアゾール− ２−イルブトキシ)ビフェニル−３−カルボニトリル トルエン(５ml)およびエタノール(２ml)中の(４Ｓ,３ＲＳ)−４−(４−ブロモ
フェノキシ)−１−チアゾール−２−イルペンタン−３−オール(０.３５ｇ)、３
−シアノベンゼンボロン酸(０.３０ｇ)、水性炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、１.１
８ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０２ｇ)の
溶液を４時間還流した。その反応混合物を冷却して、減圧下に濃縮した。残留物
をジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出するシリカでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、標記化合物(０.２７ｇ)を黄色の油状物質および
６：１のジアステレオマー混合物として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６５[Ｍ＋Ｈ]＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３、主要なジアステレオマー）１.３６(３Ｈ，ｄ)；２.１
８−２.０１(２Ｈ，ｍ)；３.３０−３.２５(２Ｈ，ｍ)；３.４２(１Ｈ，ｄ)；３
.８３−３.７９(１Ｈ，ｍ)；４.４２−４.３６(１Ｈ，ｍ)；７.００(２Ｈ，ｄ)
；７.２２(１Ｈ，ｄ)；７.６８−７.４７(４Ｈ，ｍ)；７.６９(１Ｈ，ｄ)；７.
７８−７.７５(１Ｈ，ｍ)；７.８１(１Ｈ，ｓ)。
【００８８】 実施例１９ ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−２− メトキシフェノール ａ）１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−クロロプロパン−２−オン アセトニトリル(８０ml)中の４−フェニルフェノール(９.５ｇ)および炭酸セ
シウム(２１.２５ｇ)の撹拌縣濁液に、エピクロロヒドリン(２０ml)を加えて、
その結果得られた混合物を還流温度で３時間撹拌し、冷却し、濾過して、濃縮し
た。残留物をテトラヒドロフラン(２００ml)に溶解して、塩酸(５モル、１５ml)
で処理した。その反応物を１５分間撹拌し、水(２００ml)に注ぎ入れ、酢酸エチ
ル(３×１００ml)へと抽出して、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。アセトン(２００ml)中の残留物に、硫
酸の入った水中の二クロム酸ナトリウムの溶液［二クロム酸ナトリウム(１８.３
４ｇ)を水(５３ml)に溶解して、濃硫酸(２０ml)を注意して加えることにより製
造した］を滴加した。その反応物を２０時間撹拌した後、プロパン−２−オール
(２０ml)を加えた。その反応物を１時間撹拌した後、水(１０００ml)へと注ぎ入
れ、ジエチルエーテル(３×３００ml)へと抽出して、合わせた有機抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロ
メタン／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り精製して、副題の化合物(７.３４ｇ)を得た。 ＭＳ（ＥＩ）２６０／２６２(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.５６−７.５２(４Ｈ，ｍ)；７.４３(２Ｈ，ｔ)；
７.３２(１Ｈ，ｔ)；６.９７(２Ｈ，ｄ)；４.８２(２Ｈ，ｓ)；４.４４(２Ｈ，
ｓ)。
【００８９】 ｂ）[３−(ビフェニル−４−イルオキシ)−２−オキソプロピル]− トリフェニルホスホニウム クロリド １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−クロロプロパン−２−オン(７.３４
ｇ)をアセトニトリル(１５０ml)に溶解して、トリフェニルホスフィン(８.８８
ｇ)を加えた。その結果得られた混合物を還流温度で１５時間撹拌し、冷却し、
沈殿を濾過により単離して、副題の化合物(１１.２８ｇ)を固形物質として得、
これをさらに精製することなく次の反応に使用した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９７(Ｍ−Ｃl)＋。
【００９０】 ｃ）１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−ヒドロキシ−３− メトキシフェニル)−ブト−３−エン−２−オン [３−(ビフェニル−４−イルオキシ)−２−オキソプロピル]トリフェニルホス
ホニウム クロリド(３.１４ｇ)をジクロロメタン(２０ml)と水酸化ナトリウム溶
液(１モル、１０ml)との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン(３０ml)に
溶解して、バニリン(０.７６ｇ)を加えた。その結果得られた溶液を還流温度で
２０時間撹拌した後、バニリンのアリコート(１.７５ｇ)をもう一度加えて、そ
の反応物をさらに１００時間還流した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、
残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより精製して、副題の化合物(１.９ｇ)を固形物質として得た
。 融点 １４２−１４３℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.７３(１Ｈ，ｄ)；７.５６−７.５２(４Ｈ，ｍ)；
７.４１(２Ｈ，ｔ)；７.３１(１Ｈ，ｔ)；７.１７(１Ｈ，dd)；７.０８(１Ｈ，
ｄ)；７.０１(２Ｈ，ｄ)；６.９６(１Ｈ，ｄ)；６.９３(１Ｈ，ｄ)；５.９４(１
Ｈ，ｓ)；４.８２(２Ｈ，ｓ)；３.９４(３Ｈ，ｓ)。
【００９１】 ｄ）４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−２− メトキシフェノール １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル)−ブト−３−エン−２−オン(０.６５ｇ)を酢酸エチル(２０ml)に溶解し
て、１０％ 炭素上に担持させたパラジウム(０.０５０ｇ)を加えた。さらなる水
素の取り込みが観察されなくなるまで、その混合物を３気圧で水素化した。その
混合物を濾過し、濃縮して、残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（３：２）で
溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(０.０
５６ｇ)を固形物質として得た。 融点 ７４−７６℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ，-ve）３６３.４(ＭＨ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.５７−７.５４(４Ｈ，ｍ)；７.５３(２Ｈ，ｔ)；
７.３９(１Ｈ，ｔ)；６.９８(２Ｈ，ｄ)；６.８５(１Ｈ，ｄ)；６.７５(１Ｈ，
ｓ)；６.７５(１Ｈ，ｄ)；５.４７(１Ｈ，ｓ)；４.０８−４.００(２Ｈ，ｍ)；
３.９０−３.８７(１Ｈ，ｍ)；３.８８(３Ｈ，ｓ)；２.５９−２.５２(２Ｈ，ｍ
)；２.３２(１Ｈ，ｄ)；１.９３−１.８０(２Ｈ，ｍ)。
【００９２】 実施例２０ ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−１− メチルピロリジン−２−オン ａ）４−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−２−オン メタノール(１００ml)中のイタコン酸ジメチル(１０ｇ)およびメチルアミン(
７.２ml、メタノール中の３０％ ｗ／ｖ)の溶液を室温で３日間撹拌した。その
混合物を濃縮して、残留物をエタノール(２００ml)に溶解し、０℃まで冷却して
、ホウ水素化ナトリウム(４.８ｇ)を滴加した。その反応混合物を室温で２日間
撹拌して、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム(１００ml)に溶解し、還流
温度で３０分間加熱し、冷却し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、副題の化合物(８.１２ｇ)を得、これをさらに精製することなく使用し
た。 ＭＳ（ＥＩ）１２９(Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）３.６８−３.５８(２Ｈ，ｍ)；３.４９(１Ｈ，dd)；
３.２５(１Ｈ，dd)；２.８４(３Ｈ，ｓ)；２.６１−２.４５(２Ｈ，ｍ)；２.４
０(１Ｈ，br)；２.２０(１Ｈ，dd)。
【００９３】 ｂ）４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−オキソブト−１−エニル]− １−メチルピロリジン−２−オン ４−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−２−オン(０.５１６ｇ)をジ
クロロメタン(５０ml)に溶解して、ジクロロメタン(１５ml)中のＤess−Ｍartin ペリオジナン(２.６５ｇ)およびピリジン(０.３ml)の撹拌縣濁液に加えた。そ
の反応物を室温で２時間撹拌して、減圧下に濃縮した。濾液をテトラヒドロフラ
ン(２０ml)に溶解して、濾過した。濾液に、実施例１９ｂから得られた化合物(
１.０４５ｇ)を加え、その結果得られた溶液を還流温度で２０時間撹拌し、冷却
して、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製して、副題の化合物(０.３０５ｇ)を油状物質として得
た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.５５(４Ｈ，ｄ)；７.４０(２Ｈ，ｄ)；７.３１(１
Ｈ，dd)；７.０１(１Ｈ，dd)；６.９５(２Ｈ，ｄ)；６.５２(１Ｈ，ｄ)；４.７
３(２Ｈ，ｓ)；３.６０−３.５４(１Ｈ，ｍ)；３.２５−３.２０(２Ｈ，ｍ)；２
.８３(３Ｈ，ｓ)；２.６３(１Ｈ，dd)；２.３４(１Ｈ，dd)。
【００９４】 ｃ）４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブト−１− エニル]−１−メチルピロリジン−２−オン ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−オキソブト−１−エニル]−１
−メチルピロリジン−２−オン(０.３０ｇ)をメタノール(５ml)に溶解して、三
塩化セリウム 七水和物(０.３３ｇ)を加えた。その縣濁液を５℃まで冷却して、
ホウ水素化ナトリウム(０.０３４ｇ)を加えた。その混合物を１５分間撹拌し、
水(２０ml)に注ぎ入れ、酢酸エチルへと抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルで
のカラムにかけて、副題の化合物(０.２０９ｇ)を固形物質として得た。 融点 １１３−１１５℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３８(ＭＨ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.５５−７.５１(４Ｈ，ｍ)；７.４１(２Ｈ，ｔ)；
７.３０(１Ｈ，dd)；６.９６(２Ｈ，ｄ)；５.９０(１Ｈ，dd)；５.６７(１Ｈ，d
d)；４.６−４.５２(１Ｈ，ｍ)；４.０５(１Ｈ，dd)；３.９０(１Ｈ，dd)；３.
５２(１Ｈ，dt)；３.２１(１Ｈ，dt)；３.０７(１Ｈ，ｑ)；２.８０(３Ｈ，ｓ)
；２.６０(１Ｈ，dd)；２.４５(１Ｈ，ｔ)；２.３５−２.２５(１Ｈ，ｍ)。
【００９５】 ｄ）４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−１− メチルピロリジン−２−オン ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブト−１−エニル]
−１−メチルピロリジン−２−オン(０.１５ｇ)を酢酸エチルに溶解し、１０％
炭素に担持させたパラジウム(０.０２０ｇ)を触媒として使用して、３気圧で水
素化した。その反応物を濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶
出する順相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物(０.０８２ｇ)を油状物質とし
て得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４０.３(ＭＨ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）７.５７−７.５２(４Ｈ，ｍ)；７.４１(２Ｈ，ｔ)；
７.３０(１Ｈ，dd)；６.９７(２Ｈ，ｄ)；４.０５−３.９８(２Ｈ，ｍ)；３.８
８(１Ｈ，ｔ)；３.５１(１Ｈ，ｔ)；３.０６(１Ｈ，dd)；２.７１(３Ｈ，ｓ)；
２.６１−２.５０(１Ｈ，ｍ)；２.４９−２.３５(１Ｈ，ｍ)；２.３５(１Ｈ，ｔ
)；２.１６−２.０５(１Ｈ，ｍ)；１.８０−１.６７(１Ｈ，ｍ)；１.６０−１.
５０(３Ｈ，ｍ)。
【００９６】 実施例２１ (±)−４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−１−
メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−(２−フルオロ)ピリジ
ル)−２−ブタノール(０.２５ｇ、実施例６)をジメチルホルムアミド(３.０ml)
に溶解して、ヨウ化メチル(１.０ml)で処理した。その反応混合物を窒素下に１
００℃で一晩加熱した。冷却した後、その反応混合物をエーテルと水との間で分
配した後、２Ｍ 水酸化ナトリウム(５ml)を加えた。有機抽出物をブラインで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。得られ
た残留物をジクロロメタン：メタノール（９７：３）で溶出するシリカでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(０.１２ｇ)を固形物質とし
て得た。 融点 １２９℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５０(Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７.６２−７.５６(５Ｈ，ｍ)；７.４３(２Ｈ，
ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｔ)；７.０２(２Ｈ，ｄ)；６.２１(１Ｈ，ｓ)；６.１１(１
Ｈ，dd)；５.０４(１Ｈ，ｄ)；３.９１(２Ｈ，ｄ)；３.８４−３.７６(１Ｈ，ｍ
)；３.３６(３Ｈ，ｓ)；２.６５−２.４２(２Ｈ，ｍ)；１.９０−１.６０(２Ｈ
，ｍ)。
【００９７】 薬理活性 スーパーオキシドアッセイ ９６ウェルのプレートは、各々のウェルにＨＢＳＳ中のhＩgＧ１ ５０mlを含
んでおり、４℃で一晩インキュベーションした。これに、チトクロームｃ溶液５
０ml、およびＨＢＳＳg中の化合物または１％(ｖ／ｖ) ＤＭＳＯ ２０mlを１ウ
ェル毎に加えた。添加したプレートに蓋をして水浴中に置くことにより３７℃で
１５分間予め温めておき、気泡がプレートの下に入りこまないようにした。８０
ml中の２００,０００個の好中球をＢiohit ８チャンネルのピペッターで加える
ことにより（３７℃）、アッセイを開始して、水浴中、そのプレートに蓋をして
３７℃で６０分間インキュベートした。この時点で、チトクロームｃの減少がス
ペクトラマックス(spectramax)プレート読取り装置で測定された（Ａ５５０−Ａ
４６８）。各々の個々の実験において、インキュベーションを３回行った。
【００９８】 ハンクスの平衡塩類溶液(ＨＢＳＳ)； ゼラチン１mg.ml−１を含むハンクスの平衡塩類溶液(ＨＢＳＳg)； チトクロームｃ溶液：チトクロームｃ ４００μＭ、ＮaＮ３ ＨＢＳＳg中の８
mＭ。
【００９９】 本明細書中に例示した化合物は、好中球からのスーパーオキシド産生を１Ｅ−
６〜１Ｅ−１０Ｍの範囲で阻害する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月１６日（２０００．１０．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり； Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(ＣＨ２)ｐ Ｒ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４ Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであ
る。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロ
アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し； Ａr１は、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、各々の
Ａr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合により１個以上のフッ素原子で
置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−
Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１ ０ 、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２ Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３また
はＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていることがある。 ［ここで、 Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり； Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、また
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは
硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含むことのある、場合により置換され
ていることのある５〜７員のヘテロ環式環を形成し； Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素または（場合により１個
以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−１０アルキルである。］
｝ （ただし、ｎが０である場合、Ａは、ピリジルまたはピリミジニルではない。）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【化２】 ｛式中、 Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり； Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(ＣＨ２)ｐ Ｒ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４ Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであ
る。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロ
アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し； Ａr１は、場合により１個以上のヘテロ原子を含むことのある縮合二環式環構
造、場合により酸素原子を含むことのある縮合三環式環構造であるか、またはＡ
r１は、Ｒ６−Ｒ７［ここで、Ｒ６／Ｒ７の一方は、フェニル環であって、他方
は、フェニル、または１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式
環である。］基であり、各々のＡr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合
により１個以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、
ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ
−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０ 、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、
−Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３ 、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３またはＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていること
がある。 ［ここで、 Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり； Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、また
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは
硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含むことのある、場合により置換され
ていることのある５〜７員のヘテロ環式環を形成し； Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素または（場合により１個
以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−１０アルキルである。］
｝ （ただし、ｎが０である場合、Ａは、ピリジルではない。） の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療薬として
の使用。
【化３】 ［式中、Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（Ｉ）に定義した通り
であるか、またはその保護誘導体である。］ の化合物の還元； （ｂ）Ａr１がＲ６−Ｒ７基である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（III）：
【化４】 の化合物と、式（IV）： Ｒ７−Ｒ１８ （IV） ［式中、 Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、式（II）に定義した通りであり
； Ｒ１６は、ヒドロキシ保護基であり；および Ｒ１７／Ｒ１８の一方は、トリフレートまたはハロであって、他方は、Ｂ(Ｏ
Ｈ)２またはＺnＨalである。］ の化合物との反応により、Ｒ６−Ｒ７結合を形成すること；または （ｃ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物に関しては、塩基
の存在下での、式（Ｖ）：
【化５】 ［式中、Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物と、式（VI）： ＭＹＡr１ （VI） ［式中、 Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｍは、Ｌi、Ｎa、Ｋ、ＣsまたはＭgＨal（ここで、Ｈalは、ハロゲンである。
）であり；および Ａr１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物との反応、または式（VII）： ＨＹＡr１ （VII） ［式中、Ｙは、式（VI）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｄ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であって、ＸがＯまたはＳを表わす式（Ｉ
）の化合物に関しては、上に定義した式（Ｖ）または（VI）の化合物と、適当に
保護および活性化した式（VIII）：
【化６】 ［式中、Ｒ、ｎおよびＡは、式（II）に定義した通りである。］ のジオール誘導体との反応；または （ｅ）ＹがＯを表わす式（VII）の化合物との反応による、式（IX）：
【化７】 ［式中、Ｒ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１６は、工程（ｂ）に定義した通りで
ある。］ の化合物からの、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｆ）適当な触媒の存在下での、式（Ｘ）：
【化８】 ［式中、 Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｈalは、ハロゲンである。］ の化合物と、式（XI）：
【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｇ）式（XII）：
【化１０】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XIII）：
【化１１】 ［式中、 Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｍは、金属である。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｈ）式（XIV）：
【化１２】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XV）：
【化１３】 ［式中、Ｒは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造、続いて、適当な
触媒を使用しての、その結果得られた生成物の水素化； および場合により、工程（ａ）〜（ｈ）の後、 ・幾つかの保護基を除去すること； ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に転換すること； ・薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を形成すること； を含んでなる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 一連の構造上異なった化合物は、現在、炎症状態の調節に有用であることが見
出されている。従って、第一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１４】 ｛式中、 Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり； Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(ＣＨ２)ｐ Ｒ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４ Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであ
る。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロ
アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し； Ａr１は、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、各々の
Ａr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合により１個以上のフッ素原子で
置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−
Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１ ０ 、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２ Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３また
はＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていることがある。 ［ここで、 Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり； Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、また
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは
硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含むことのある、場合により置換され
ていることのある５〜７員のヘテロ環式環を形成し； Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素または（場合により１個
以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−１０アルキルである。］
｝ （ただし、ｎが０である場合、Ａは、ピリジルまたはピリミジニルではない。）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】 適当には、Ａr１は、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであ
り、各々のＡr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合により１個以上のフ
ッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８ Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９ Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＳＯ２ ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０ 、Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｙ−ＯＲ１１、−
Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)
Ｒ１３またはＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていることがある（ここで、Ｙ
は、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンである。）。１つ以
上の置換基が存在し得、好ましくは、１つまたは２つの置換基が存在する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】 本発明により、上に定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）式（II）：
【化１５】 ［式中、Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（Ｉ）に定義した通り
であるか、またはその保護誘導体である。］ の化合物の還元； （ｂ）Ａr１がＲ６−Ｒ７基である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（III）：
【化１６】 の化合物と、式（IV）： Ｒ７−Ｒ１８ （IV） ［式中、 Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、式（II）に定義した通りであり
； Ｒ１６は、ヒドロキシ保護基であり；および Ｒ１７／Ｒ１８の一方は、トリフレートまたはハロであって、他方は、Ｂ(Ｏ
Ｈ)２またはＺnＨalである。］ の化合物との反応により、Ｒ６−Ｒ７結合を形成すること；または （ｃ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物に関しては、塩基
の存在下での、式（Ｖ）：
【化１７】 ［式中、Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物と、式（VI）： ＭＹＡr１ （VI） ［式中、 Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｍは、Ｌi、Ｎa、Ｋ、ＣsまたはＭgＨal（ここで、Ｈalは、ハロゲンである。
）であり；および Ａr１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物との反応、または式（VII）： ＨＹＡr１ （VII） ［式中、Ｙは、式（VI）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｄ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であって、ＸがＯまたはＳを表わす式（Ｉ
）の化合物に関しては、上に定義した式（Ｖ）または（VI）の化合物と、適当に
保護および活性化した式（VIII）：
【化１８】 ［式中、Ｒ、ｎおよびＡは、式（II）に定義した通りである。］ のジオール誘導体との反応；または （ｅ）ＹがＯを表わす式（VII）の化合物との反応による、式（IX）：
【化１９】 ［式中、Ｒ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１６は、工程（ｂ）に定義した通りで
ある。］ の化合物からの、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｆ）適当な触媒の存在下での、式（Ｘ）：
【化２０】 ［式中、 Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｈalは、ハロゲンである。］ の化合物と、式（XI）：
【化２１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｇ）式（XII）：
【化２２】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XIII）：
【化２３】 ［式中、 Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｍは、金属である。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｈ）式（XIV）：
【化２４】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XV）：
【化２５】 ［式中、Ｒは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造、続いて、適当な
触媒を使用しての、その結果得られた生成物の水素化； および場合により、工程（ａ）〜（ｈ）の後、 ・幾つかの保護基を除去すること； ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に転換すること； ・薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を形成すること； を含んでなる方法もまた提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 ４Ｈ００６ 31/426 31/426 ４Ｈ０３９ 31/44 31/44 31/4412 31/4412 31/50 31/50 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 7/02 7/02 9/10 9/10 9/14 9/14 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 11/08 11/08 13/10 13/10 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 19/06 19/06 25/04 25/04 25/16 25/16 25/28 25/28 27/14 27/14 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 41/01 Ｃ０７Ｃ 41/01 41/02 41/02 43/23 43/23 213/08 213/08 217/64 217/64 231/14 231/14 233/65 233/65 319/14 319/14 319/20 319/20 323/38 323/38 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 213/61 213/61 213/64 213/64 237/08 237/08 239/26 239/26 277/24 277/24 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・クラディングボーエル イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 サイモン・ハースト イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 マイケル・ストックス イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C033 AC07 AC17 AC18 AC20 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 BA16 BA39 BA42 BB02 CA01 CA02 CA06 CA16 CA39 CA42 CB02 CB04 CB08 DA01 DA06 DA16 DB04 FA11 4C069 AB13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC08 BC17 BC41 BC42 BC82 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA45 ZA59 ZA61 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC31 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 CA27 FA09 GA07 GA22 JA32 KA04 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA45 ZA59 ZA61 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC31 4H006 AA01 AA03 AB20 AC11 AC41 AC43 AC63 BA25 BA55 BB11 BB12 BB14 BB15 BB21 BE01 BE15 BE20 BE22 BE33 BJ50 BN10 BP30 GP03 GP10 GP12 TA04 TB37 TB57 TC11 4H039 CA10 CB10 CB20

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ｛式中、 Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテ
    ロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり； Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(ＣＨ２)ｐ Ｒ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４ Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであ
    る。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロ
    アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒
    になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し； Ａr１は、場合により１個以上のヘテロ原子を含むことのある縮合二環式環構
    造、場合により酸素原子を含むことのある縮合三環式環構造であるか、またはＡ
    r１は、Ｒ６−Ｒ７［ここで、Ｒ６／Ｒ７の一方は、フェニル環であって、他方
    は、フェニル、または１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式
    環である。］基であり、各々のＡr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合
    により１個以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、
    ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ
    −Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０ 、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
    Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、
    −Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３ 、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３またはＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていること
    がある。 ［ここで、 Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり； Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、また
    はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは
    硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含むことのある、場合により置換され
    ていることのある５〜７員のヘテロ環式環を形成し； Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素または（場合により１個
    以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−１０アルキルである。］
    ｝ （ただし、ｎが０である場合、Ａは、ピリジルまたはピリミジニルではない。）
    の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ａがフェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾールまたはピ
    ロリドンである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが０または１である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＯである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒがフルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ
    、(ＣＨ２)ｐＲ３［ここで、ｐは、１であり、およびＲ３は、ヒドロキシまたは
    ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４は、水素であり、およびＲ５は、メチルまたはＣ１− ６ アルキルである。）である。］であるか、またはＲがＣＯＮＲ４Ｒ５［ここで
    、Ｒ４は、水素であり、およびＲ５は、メチルである。］である、請求項１〜４
    のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、請求項１〜５のいず
    れかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａr１がビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル
    である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−
    フルオロ)ピリジル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(２−メトキシ)ピリジ
    ル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−フルオロ)ピリジ
    ル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(３−(６−メトキシ)ピリジ
    ル)−２−ブタノール； (±)−１−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(６(１Ｈ)−ピリドン−３−
    イル)−２−ブタノール； １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−[４−(３−フルオロ)ピリジル]−２
    −ブタノール； １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−[(３−メトキシ)−４−ピリジル]−
    ２−ブタノール； １−(ビフェニル−４−イルオキシ)−４−(４−ピリジン−２−オン)−２−ブ
    タノール； １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(４−ピリダジン−３−イル)−２
    −ブタノール； １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(ピリダジン−４−イル)−２−ブ
    タノール； １−[(ビフェニル−４−イルオキシ)]−４−(ピリミジン−４−イル)−２−ブ
    タノール； (±)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−１−(２−チオナフチル)−２
    −ブタノール； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３−ヒドロキシブチル)ベ
    ンズアミド； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−チオナフチル)−３−ヒドロキシブチル)ベ
    ンジルアミン； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキ
    シ))−３−ヒドロキシブチル)ベンズアミド； (±)−Ｎ−メチル−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキ
    シ))−３−ヒドロキシブチル)ベンジルアミン； (±)−２−(４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチルオキシ))−３−ヒ
    ドロキシブチル)ベンジルアルコール； (１Ｓ,２ＲＳ)−４'−(２−ヒドロキシ−１−メチル−４−チアゾール−２−
    イルブトキシ)ビフェニル−３−カルボニトリル； ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−２−メト
    キシフェノール； ４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−１−メチ
    ルピロリジン−２−オン； (±)−４−[４−(ビフェニル−４−イルオキシ)−３−ヒドロキシブチル]−１
    −メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン； である、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  9. 【請求項９】 式（IA）： 【化２】 ｛式中、 Ａは、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテ
    ロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式環であり； Ｒは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(ＣＨ２)ｐ Ｒ３［ここで、ｐは、０〜３であり、およびＲ３は、ヒドロキシ、またはＮＲ４ Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−６アルキルであ
    る。）である。］であるか、またはＲは、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり； ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロ
    アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒
    になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し； Ａr１は、場合により１個以上のヘテロ原子を含むことのある縮合二環式環構
    造、場合により酸素原子を含むことのある縮合三環式環構造であるか、またはＡ
    r１は、Ｒ６−Ｒ７［ここで、Ｒ６／Ｒ７の一方は、フェニル環であって、他方
    は、フェニル、または１個以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環式
    環である。］基であり、各々のＡr１基は、場合により、ハロ、ニトロ、（場合
    により１個以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−６アルキル、
    ＣＮ、−Ｙ−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ
    −Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０ 、−Ｙ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
    Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｓ)ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、
    −Ｙ−ＯＲ１１、−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１３、Ｎ(Ｒ１２)ＳＯ２Ｒ１３ 、Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)Ｒ１３またはＮ(Ｒ１２)ＣＯ２Ｒ１３で置換されていること
    がある。 ［ここで、 Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり； Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、また
    はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは
    硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含むことのある、場合により置換され
    ていることのある５〜７員のヘテロ環式環を形成し； Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素または（場合により１個
    以上のフッ素原子で置換されていることのある）Ｃ１−１０アルキルである。］
    ｝ （ただし、ｎが０である場合、Ａは、ピリジルではない。） の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療薬として
    の使用。
  10. 【請求項１０】 疾患が喘息または鼻炎である、請求項９に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 薬学的に許容され得るアジュバント、希釈剤または担体と
    共に、請求項９に定義した式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含んで
    なる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ａ）式（II）： 【化３】 ［式中、Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（Ｉ）に定義した通り
    であるか、またはその保護誘導体である。］ の化合物の還元； （ｂ）Ａr１がＲ６−Ｒ７基である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（III）： 【化４】 の化合物と、式（IV）： Ｒ７−Ｒ１８ （IV） ［式中、 Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、式（II）に定義した通りであり
    ； Ｒ１６は、ヒドロキシ保護基であり；および Ｒ１７／Ｒ１８の一方は、トリフレートまたはハロであって、他方は、Ｂ(Ｏ
    Ｈ)２またはＺnＨalである。］ の化合物との反応により、Ｒ６−Ｒ７結合を形成すること；または （ｃ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物に関しては、塩基
    の存在下での、式（Ｖ）： 【化５】 ［式中、Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物と、式（VI）： ＭＹＡr１ （VI） ［式中、 Ｙは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり； Ｍは、Ｌi、Ｎa、Ｋ、ＣsまたはＭgＨal（ここで、Ｈalは、ハロゲンである。
    ）であり；および Ａr１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物との反応、または式（VII）： ＨＹＡr１ （VII） ［式中、Ｙは、式（VI）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｄ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であって、ＸがＯまたはＳを表わす式（Ｉ
    ）の化合物に関しては、上に定義した式（Ｖ）または（VI）の化合物と、適当に
    保護および活性化した式（VIII）： 【化６】 ［式中、Ｒ、ｎおよびＡは、式（II）に定義した通りである。］ のジオール誘導体との反応；または （ｅ）ＹがＯを表わす式（VII）の化合物との反応による、式（IX）： 【化７】 ［式中、Ｒ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１６は、工程（ｂ）に定義した通りで
    ある。］ の化合物からの、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｆ）適当な触媒の存在下での、式（Ｘ）： 【化８】 ［式中、 Ａ、Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｈalは、ハロゲンである。］ の化合物と、式（XI）： 【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物との反応；または （ｇ）式（XII）： 【化１０】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XIII）： 【化１１】 ［式中、 Ｒおよびｎは、式（II）に定義した通りであり；および Ｍは、金属である。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造；または （ｈ）式（XIV）： 【化１２】 ［式中、Ａr１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物からの、式（XV）： 【化１３】 ［式中、Ｒは、式（II）に定義した通りである。］ の化合物を用いての、ＸがＯを表わす式（Ｉ）の化合物の製造、続いて、適当な
    触媒を使用しての、その結果得られた生成物の水素化； および場合により、工程（ａ）〜（ｈ）の後、 ・幾つかの保護基を除去すること； ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に転換すること； ・薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を形成すること； を含んでなる方法。
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