KR20100092936A - ５-［（３,３,３-트리플루오로-２-히드록시-１-아릴프로필）아미노］-１ｈ-퀴놀린-２-온, 그의 제조 방법, 및 항염증제로서 그의 용도 - Google Patents

５-［（３,３,３-트리플루오로-２-히드록시-１-아릴프로필）아미노］-１ｈ-퀴놀린-２-온, 그의 제조 방법, 및 항염증제로서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 및 항염증제로서 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

５-［（３,３,３-트리플루오로-２-히드록시-１-아릴프로필）아미노］-１Ｈ-퀴놀린-２-온, 그의 제조 방법, 및 항염증제로서 그의 용도{5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, A Process for Their Production and Their Use as Anti-inflammatory Agents}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 및 항염증제로서 그의 용도에 관한 것이다.
가장 흔한 항염증제는 여전히, 코르티솔과 같이 내인성이거나 덱사메타손 등과 같이 합성된 것이건 간에, 글루코코르티코이드 수용체 (GR)와 상호작용하는 스테로이드 구조를 가진 소분자인 글루코코르티코이드 (GC)이다. 그러나, 특히 긴 치료 기간에 걸쳐 매우 강력한 GC를 적용하는 것은 바람직하지 않은 효과의 발생을 초래한다. 이러한 수많은 효과는 중증이며, 때때로 예를 들면 당뇨병, 골다공증, 피부 및 근육 위축증, 녹내장과 같이 역행시킬 수 없는 것이다 (문헌 [Schaecke et al., 2002 Pharmacol. & Therapeutics (2002) 96(1):23-43.], [Miner et al., 2005 Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12):1527-1545.]). GC는 투여 부위에서 염증전 사이토킨 및 케모카인을 강력하게 억제하는 반면, 제한된 전신 효과만을 유도한다 (문헌 [O'Connell, 2003 Clin. Ther. (2003) 25(Suppl. C):C42-60], [Welker et al. Int. Arch. Allergy Immunol. (1996) 109(2):110-115, 1996], [Guenther et al., 1998. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. (1998) 11(1):35-42]). 국소 활성인 GC가 이상적인 항염증성 약물인 것으로 보이지만, 국소 부작용 및 중증의 질환 상태에서 불충분한 효능 때문에 그의 적용이 제한된다.
따라서, 시판되는 GC와 유사한 항염증성/면역조절성 활성을 가지며, 바람직하지 않은 효과를 제공하는 경향이 적은 신규한 화합물이 의학적으로 크게 요구된다.
DE 100 38 639 및 WO 02/10143의 선행 기술로부터, 하기 화학식의 항염증제가 공지되어 있다.
Figure pct00001
상기 식에서, Ar 라디칼은 프탈라이드, 티오프탈라이드, 벤족사지논 또는 프탈라지논을 포함한다. 실험에서, 이들 화합물은 항염증 작용과 바람직하지 않은 대사 작용 사이에 분리를 나타내며, 기존에 기재된 비스테로이드성 글루코코르티코이드에 비해 우수하거나 적어도 그만큼 양호한 작용을 나타낸다.
상기 특허 출원에 기재된 것과 구조적으로 관련된 화합물이 WO 2005/035518에 개시되어 있다.
Figure pct00002
이들 화합물은 항상
Figure pct00003
의 기 (여기서, a와 b 사이의 결합 또는 b와 c 사이의 결합은 불포화될 수 있음)를 함유하며, 따라서 -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 또는 -CH2-C(CH3)=CH2로부터 선택된 기를 함유해야 한다. 이러한 조성의 화합물은 본 출원에서 분명히 제외된다.
모든 노력에도 불구하고, 다른 스테로이드 수용체에 비해 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에 대한 선행 기술의 화합물의 선택성 뿐만 아니라, 그들의 효능 또는 능력은 여전히 개선될 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 측면 중 적어도 하나를 개선시킬 수 있는 화합물을 제조하는 것이었다. 상기 목적은 청구항에 따른 화합물에 의해 달성되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1, 및 -NH-N=CH- (여기서, p는 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨)의 기로부터 선택된 기를 의미하거나, 또는 NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)을 의미하고,
R3은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬기를 의미하고,
R5는
임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 -(C1-C10)알킬,
-(C2-C10)알케닐,
-(C2-C10)알키닐,
(C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬,
(C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알케닐,
(C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알키닐,
헤테로시클릴-(C1-C8)알킬,
헤테로시클릴-(C1-C8)알케닐,
헤테로시클릴-(C2-C8)알키닐,
-R8,
R8-(C1-C8)알킬,
R8-(C2-C8)알케닐,
R8-(C2-C8)알키닐,
-S-(C1-C10)-알킬,
-SO2-(C1-C10)-알킬,
-S-R8,
-SO2-R8,
-CN,
-Hal,
-O-(C1-C10)-알킬,
-NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐),
-O-R8,
-OH
로부터 선택된 기를 의미하되, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외하고,
R8은 1 내지 3개의 히드록시, 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 시아노, CF3, 니트로, COO(C1-C5-알킬) 또는 C(O)OCH2-페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴기, 또는 1 내지 3개의 알킬기, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 헤테로아릴기를 의미한다.
본 발명의 한 측면은
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1, 및 -NH-N=CH- (여기서, p는 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨)의 기로부터 선택된 기를 의미하거나, 또는 NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)을 의미하고,
R3이 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하고,
R4가 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자를 의미하고,
R5가
임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 -(C1-C10)알킬,
-(C2-C10)알케닐,
-(C2-C10)알키닐,
(C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬,
(C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알케닐,
(C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알키닐,
헤테로시클릴-(C1-C8)알킬,
헤테로시클릴-(C2-C8)알케닐,
헤테로시클릴-(C2-C8)알키닐,
-R8,
R8-(C1-C8)알킬,
R8-(C2-C8)알케닐,
R8-(C2-C8)알키닐,
-S-(C1-C10)-알킬,
-S-R8,
-SO2-R8,
-SO2-(C1-C10)-알킬,
-CN,
-Hal,
-O-(C1-C10)-알킬,
-NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 나타낸 의미를 가짐),
-O-R8,
-OH
로부터 선택된 기를 의미하되, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외하고,
R8이 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시기로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 또는 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시기로 임의로 치환될 수 있으며, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로아릴기를 의미하고,
n이 1, 2, 3, 4, 5로부터 선택된 정수를 의미하는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기, 또는 NR6R7을 의미하고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미하고, R3이 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하고, R4가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, 할로겐을 의미하고, R5가 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 -(C1-C10)-알킬, -(C2-C10)-알케닐, -(C2-C10)-알키닐, -(C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬, -(C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알케닐, -S-(C1-C10)-알킬, -SO2-(C1-C10)-알킬, -CN, -Hal, -O-(C1-C10)-알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐), -OH로부터 선택된 기를 의미하되, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외하는 것인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다. 본 발명의 추가의 측면은, R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노기, 메톡시기, 에톡시기, 히드록시기이고, R4가 수소, C1-C3-알킬, 할로겐이고, R5가 히드록실기, 염소, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -N(CH3)2, -N-(CH2-CH3)2인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다. 본 발명의 추가의 측면은, R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노기, 메톡시기, 에톡시기, 히드록시기이고, R4가 수소, C1-C3-알킬, 할로겐이고, R5가 히드록실기, 염소, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3 또는 N(CH3)2인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다.
본 발명의 또다른 측면은, R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노기, 메톡시기, 에톡시기, 히드록시기이고, R4가 수소, C1-C3-알킬, 할로겐이고, R5가 히드록실기, 염소, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다.
본 발명의 한 측면은, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메톡시기, 히드록실기이고, R3이 수소, 불소, 염소 또는 메톡시기이고, R4가 수소 또는 불소이고, R5가 히드록시기, 염소 원자, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 또는 N(CH3)2인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다. 본 발명의 추가의 측면은, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메톡시기이고, R3이 수소, 불소, 염소 또는 메톡시기이고, R4가 수소 또는 불소이고, R5가 히드록실기, 염소 원자, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, 또는 -O-CH2-CH3인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다.
본 발명의 또다른 측면은, 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다. 본 발명의 또다른 측면은
5-{[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[2-([에틸술파닐]메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-([에틸술파닐]메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)-프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(클로로메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메톡시메틸)-1-페닐프로필]아미노}-1H-퀴놀린-1-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(디아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-히드록시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
으로 이루어진 목록으로부터 선택된, 제1항에 따른 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다.
본 발명의 또다른 측면은
5-{[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[2-([에틸술파닐]메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-([에틸술파닐]메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)-프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(클로로메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{[3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메톡시메틸)-1-페닐프로필]아미노}-1H-퀴놀린-1-온
으로 이루어진 목록으로부터 선택된, 거울상이성질체적으로 순수한 제1항에 따른 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다.
본 발명의 또다른 측면은
5-{(1S,2R)[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[2-([에틸술파닐]메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-([에틸술파닐]메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(클로로메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메톡시메틸)-1-페닐프로필]아미노}-1H-퀴놀린-1-온,
5-{[(1S,2R)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(디아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-히드록시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
으로 이루어진 목록으로부터 선택된, 거울상이성질체적으로 순수한 제1항에 따른 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다.
본 발명의 추가의 측면은
5-{(1S,2R)[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[2-([에틸술파닐]메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-([에틸술파닐]메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2R)[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(클로로메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
5-{(1S,2S)[3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메톡시메틸)-1-페닐프로필]아미노}-1H-퀴놀린-1-온
으로 이루어진 목록으로부터 선택된, 거울상이성질체적으로 순수한 제1항에 따른 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염이다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태는 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태는 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나가 수소가 아닌 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 제1항 또는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 R1, R2 또는 R3 중 2개는 수소가 아니다.
또한 추가의 실시양태에서, 제1항 또는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 R1, R2 또는 R3은 3개 모두 수소가 아니다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 I의 화합물에 있는 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다.
또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물에 있는 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
화학식 I의 퀴놀론 고리는 할로겐, 히드록시, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, NR7R8, COOR9, (CO)NR7R8 또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있고, 바람직하게는 R4는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, 할로겐의 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 측면에서, R4는 수소, C1-C3-알킬, 할로겐, 히드록시의 군으로부터, 바람직하게는 수소 또는 할로겐으로부터, 보다 바람직하게는 수소, 염소 또는 불소로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 대상은 R4가 수소 또는 불소인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한 본 발명의 또다른 대상은 R4가 불소인 화학식 I에 따른 화합물이다.
보다 특히, R4가 7-플루오로-치환기 또는 수소이고, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 염소, 불소, 메톡시, 히드록시로부터 선택되고, R5가 S-CH2-CH3, -O-CH2-CH3, -S-CH3, -O-CH3, N(CH3)2, -OH 및 -Cl로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 측면은, R4가 7-플루오로-치환기 또는 수소이고, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 염소, 불소, 메톡시로부터 선택되고, R5가 S-CH2-CH3, -O-CH2-CH3, -S-CH3, -O-CH3, -OH 및 -Cl로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이다. 본 발명의 바람직한 측면은 실시예에 개시된 바와 같은 모든 잔기들의 하위 조합이다.
본 발명의 한 측면은, 페닐기가 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 치환기 R1, R2 및 R3으로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다. R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1, 및 -NH-N=CH- (여기서, p는 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨)의 기로부터 선택된 기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2는 NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)이다. 세번째 치환기 R3은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미한다.
또다른 측면에서, 임의의 다른 페닐기는 C1-C3-알콕시, 히드록시, 및 할로겐, 특히 메톡시, 히드록시, 불소, 염소, 또는 브롬으로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 있는 R5는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 -(C1-C10)-알킬, -(C2-C10)-알케닐, -(C2-C10)-알키닐, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알케닐, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알키닐, 헤테로시클릴-(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴-(C2-C8)알케닐, 헤테로시클릴-(C2-C8)알키닐, -R8, R8-(C1-C8)알킬, R8-(C2-C8)알케닐, R8-(C2-C8)알키닐, -S-(C1-C10)알킬, -SO2-(C1-C10)알킬-S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hal, -O-(C1-C10)알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐), -O-R8 및 -OH로부터 선택되나, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외한다. 또한 또다른 측면에서, R5는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 -(C1-C10)-알킬, -(C2-C10)-알케닐, -(C2-C10)-알키닐, -(C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬, -(C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알케닐, -S-(C1-C10)-알킬, -SO2-(C1-C10)-알킬, -CN, -Hal, -O-(C1-C10)-알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐), -OH로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외하며, 바람직하게는 R5는 -OH, Cl, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, N(CH3)2, NHCH3이나, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외하며, 가장 바람직하게는 R5는 -OH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 또는 N(CH3)2이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 있는 R5는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알케닐, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알키닐, 헤테로시클릴-(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴-(C2-C8)알케닐, 헤테로시클릴-(C2-C8)알키닐, -R8, R8-(C1-C8)알킬, R8-(C2-C8)알케닐, R8-(C2-C8)알키닐, -S-(C1-C10)알킬, -SO2-(C1-C10)알킬-S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hal, -O-(C1-C10)알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐), -O-R8 및 -OH로부터 선택된다.
또한 또다른 측면에서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 있는 R5는 -(C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬, -(C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알케닐, -S-(C1-C10)-알킬, -SO2-(C1-C10)-알킬, -CN, -Hal, -O-(C1-C10)-알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐), -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R5는 -OH, Cl, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, N(CH3)2, NHCH3이고, 가장 바람직하게는 R5는 -OH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 또는 N(CH3)2이다.
본 발명의 또다른 측면은, R5가 -R8, -S-(C1-C10)-알킬, -SO2-(C1-C10)-알킬, -S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hal, -O-(C1-C10)-알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 의미를 가짐), -O-R8 또는 -OH로부터 선택된 것인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, R5가 -S-(C1-C10)-알킬, -SO2-(C1-C10)-알킬, -CN, -Hal, -O-(C1-C10)-알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 의미를 가짐), 또는 -OH로부터 선택된 것인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, R5가 -S-(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C10)-알킬, -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 의미를 가짐), 또는 -OH로부터 선택된 것인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, R5가 -(C1-C10)-알킬 또는 -(C2-C10)-알케닐이 아닌 것인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 측면은, R5가 -(C1-C10)-알킬 또는 -(C2-C10)-알케닐이 아니고, R1/R2/R3 중 적어도 2개는 수소가 아니거나, 또는 R1/R2/R3 모두 수소가 아니고, R4가 할로겐인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물이다. 또한, 본 발명은 제약 제제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도 뿐만 아니라, 염증 질환 치료용 제약 제제의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 쇄를 나타낸다. 예를 들면, 용어 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며, 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸 기, 또는 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸 기를 나타낸다. 메틸 또는 에틸 기가 바람직하다. 이들은 1 내지 3개의 히드록시기, 시아노기, 할로겐, 1 내지 3개의 C1-C5-알콕시기, 및/또는 1 내지 3개의 COO(C1-C10-알킬 또는 벤질) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 히드록시기가 바람직하다. 치환기의 총 개수는 쇄에 있는 탄소 원자의 개수에 따라 좌우된다. 보통, 치환기의 개수는 할로겐을 제외한 탄소 원자의 개수를 초과하지 않으며, 최대 개수의 치환기에서는 예를 들면 과불소화 알킬기를 유도한다.
부분적으로 또는 완전히 불소화된 C1-C3-알킬기의 경우, 다음과 같은 부분적으로 또는 완전히 불소화된 기가 고려된다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸. 이들 중에서, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하다.
R1, R2, R3 및 R5에 있는 C1-C5-알콕시기는 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시기를 나타낸다. 메톡시 또는 에톡시 기가 바람직하다. 이들은 C1-C5-알킬기, 시아노기 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다.
C1-C5-알킬티오기는 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오 또는 n-펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 2-메틸부틸티오 또는 3-메틸부틸티오 기를 나타낸다. 메틸티오 또는 에틸티오 기가 바람직하다.
용어 할로겐 원자, Hal 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
NR6R7 기에는 예를 들면 NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3, 또는 N(CO2CH3)2가 포함된다.
용어 C2-C8-알케닐은 선형 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 쇄, 예컨대 E- 또는 Z-배열의 이중 결합을 갖는 이성질체, 예를 들면 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일 (알릴), 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-3-엔-1-일이다. 알케닐 잔기가 다른 두 부분 사이에 위치한 경우, 용어 알케닐은 알케닐렌, 예를 들면 비닐렌, 프로펜-1-일렌, 프로펜-2-일렌 (알릴렌), 부트-1-엔-1-일렌, 부트-1-엔-2-일렌, 부트-2-엔-1-일렌, 부트-2-엔-2-일렌, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일렌, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일렌, 부트-1-엔-3-일렌, 부트-3-엔-1-일렌을 의미한다.
용어 C2-C8-알키닐은 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어 -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C≡CH, -C≡C-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-CH2(CH3)를 나타내거나, 또는 알키닐 잔기가 다른 두 부분 사이에 위치한 경우, 용어 알키닐은 알키닐렌, 예를 들면 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH(CH3)-C≡C-, -C≡C-CH(CH3)-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C-(CH3)2-, -CH(CH3)-C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-CH(CH3)-를 의미한다.
용어 C3-C7-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기를 의미한다. 가능한 치환기는 히드록시, 할로겐, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, NR4R5, COO(C1-C5)-알킬, CHO, 시아노로부터 선택될 수 있다.
용어 C3-C7-시클로알킬-(C1-C10)-알킬-은 예를 들면 -(CH2)-시클로알킬, -(C2H4)-시클로알킬, -(C3H6)-시클로알킬, -(C4H8)-시클로알킬, -(C5H10)-시클로알킬을 의미하며, 여기서 시클로알킬은 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 나타낸다.
용어 C3-C7-시클로알킬-(C2-C8)-알케닐은 예를 들면 -(CH=CH)-시클로알킬, -[C(CH3)=CH]-시클로알킬, -[CH=C(CH3)]-시클로알킬, -(CH=CH-CH2)-시클로알킬, -(CH2-CH=CH)-시클로알킬, -(CH=CH-CH2-CH2)-시클로알킬, -(CH2-CH=CH-CH2)-시클로알킬, -(CH2-CH2-CH=CH)-시클로알킬, -(C(CH3)=CH-CH2)-시클로알킬, -(CH=C(CH3)-CH2)-시클로알킬을 의미하며, 여기서 용어 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.
용어 헤테로시클릴은 예를 들면 피페리디닐-, 모르폴리닐-, 티오모르폴리닐-, 피페라지닐-, 테트라히드로푸라닐-, 테트라히드로티에닐-, 이미다졸리디닐- 또는 피롤리디닐-을 의미하며, 여기서 상기 헤테로시클릴기는 임의의 가능한 고리 원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로시클릴기는 C1-C5-알킬 (임의로 치환됨), 히드록시-, C1-C5-알콕시-, NR4R5-, 할로겐, 시아노-, COOR8-, CHO-에 의해 치환될 수 있다. 가능한 경우, 이들 치환기는 또한 유리 질소 원자 (존재한다면) 중 하나에 결합될 수 있다. N-옥사이드 또한 상기 정의에 포함된다.
용어 헤테로시클릴-(C1-C10)-알케닐-은 이미 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴기에 연결된 상기 정의한 바와 같은 알킬렌기를 의미한다.
용어 헤테로시클릴-(C2-C8)-알케닐-은 이미 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴기에 연결된 상기 정의한 바와 같은 알킬레닐렌기를 의미한다.
본 발명의 관점에서 용어 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 부분 방향족 카르보시클릭 고리, 예를 들면 페닐을 의미하고, 이는 또한 축합된 제2 또는 제3의 고리, 예를 들면 나프틸 또는 안트라닐을 가질 수 있다. 추가의 예는 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 안트라닐, 벤족사지논, 디히드로인돌론, 인다닐, 및 인데닐이다. 아릴기는 1개 또는 몇개의 치환기, 예를 들면 1 내지 3개의 치환기, 예를 들면 히드록시, 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 시아노, CF3, 니트로, COO(C1-C5-알킬 또는 벤질) 또는 헤테로아릴기에 의해, 바람직하게는 1 내지 3개의 C1-C5-알킬기, 히드록실, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시에 의해 안정한 분자를 유도하는 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 본 발명의 한 측면은 임의로 치환된 페닐기이다. 또한 또다른 측면은 R8이 페닐이 아닌 화학식 I의 화합물이다.
용어 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리계를 의미하고, 5원 고리의 경우 최대 개수의 헤테로원자는 3개이며, 따라서 2개의 산소 또는 황 원자만이 가능하지만, 이들 둘은 서로 직접 연결되지는 않는다. 가능한 헤테로아릴 고리는 예를 들면 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 아자인돌리지닐-, 벤조피리딜, 벤조피리다지닐, 벤조피리미디닐, 벤조피라지닐, 벤조트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈리딜-, 티오프탈리딜, 인돌로닐-, 디히드로인돌로닐-, 이소인돌로닐-, 디히드로이소인돌로닐-, 벤조푸라닐- 또는 벤즈이미다졸릴이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체 형태, 예컨대 화학식 I에서 정의된 그의 구조 및 잔기에 따라 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서 이들 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 이성질체의 단리는 당업계의 상태의 방법에 의해, 예를 들면 키랄 고체 상을 가진 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 측면이다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I에 정의된 모든 화합물 뿐만 아니라, 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 포함되고, 특히 실시예에 개시된 화합물의 염, 용매화물 및 용매화물의 염은, 개시된 화합물 자체가 이미 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 아닌 한 본 발명의 한 측면이다.
본 발명의 관점에서 염은 생리학적으로 부적합하지 않은 염일 뿐만 아니라, 제약 용도에는 부적합할 수 있지만 예를 들면 단리 또는 정제 공정 동안에는 유용한 염이다.
용어 생리학적으로 부적합하지 않은 염에는 광물산, 탄산, 술폰산의 부가염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루올술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈린술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 피발산, 말레산, 숙신산 및 벤조산의 염이 포함된다.
또한, 용어 생리학적으로 부적합하지 않은 염에는 일반적으로 적합한 염기의 염, 예를 들면 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염), 및 NH3 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들면 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도체화된 암모늄염이 포함된다.
본 발명의 관점에서 용매화물은 액체 또는 고체 상에서 용매 분자의 배위에 의해 착물을 형성하는 본 발명의 조합의 화합물 형태이다. 수화물은 물 분자가 배위된 특정한 형태의 용매화물이다.
본 발명의 관점에서 염은 생리학적으로 부적합하지 않은 염일 뿐만 아니라, 제약 용도에는 부적합할 수 있지만 예를 들면 단리 또는 정제 공정 동안에는 유용한 염이다.
상기 화합물은 하기 기재된 두 공정 (a-b)에 의해 제조될 수 있다.
공정 a)
단계 a)
Figure pct00005
시약으로서 루이스 산, 바람직하게는 티타늄 알코올레이트 Ti(OR)4 (여기서, R은 C1-C4-알킬임), 예를 들면 테트라에틸 오르토티타네이트 또는 테트라 tert-부틸 오르토티타네이트 및/또는 산성 조건, 예를 들면 유기산, 예컨대 아세트산을 이용하여, 화학식 II 유형의 벤즈알데히드를 화학식 III 유형의 치환된 아미노퀴놀론과 축합시켜 화학식 IV 유형의 이민을 수득할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들면 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물이다.
단계 b)
Figure pct00006
단계 c)
Figure pct00007
화학식 IV 유형의 이민을 -80 내지 -100℃의 저온에서 리튬화 에폭사이드 (V)로 처리하여 화학식 VI 유형의 화합물을 수득한다. 적합한 용매는 예를 들면 테트라히드로푸란, 헥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물이다. 상기 에폭사이드 (VI)를 R5-Met 유형의 친핵체에 의해 개환시켜 화합물 (I)을 전달할 수 있다. Met는 금속을 의미하고, 알칼리 금속, 예를 들면 나트륨 또는 리튬, 알칼리 토금속, 예를 들면 마그네슘, 세슘, 알루미늄, 구리, 규소 또는 주석 (Sn)이 포함되며, 이는 그의 원자가에 따라 그리고 당업자의 지식에 따라 R5-Met의 친핵성 잔기 R5와 결합한다. 생성되는 가능한 친핵성 시약 R5-Met는 예를 들면 알킬쿠프레이트, 비닐쿠프레이트, 티올, 알릴실란, 비닐실란, 비닐스탄난, 그리냐드(grignard) 화합물이며, 여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 시약을 루이스 산, 예를 들면 BF3 또는 AlMe3, AlCl3의 존재하에 반응시킨다. 적합한 용매는 예를 들면 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란이다. 상기 에폭사이드 (VI)는 또한 염기 또는 강양성자성 산의 존재하에 시아나이드, 아민, 알코올레이트, 티오알코올레이트, 할로겐화물, 심지어 물 또는 Cs2CO3/H2O에 의해 직접 개환될 수 있다. 본 발명의 관점에서 적합한 염기는 예를 들면 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaOH이다. 적합한 강양성자성 산은 예를 들면 HClO4, HCl 또는 HBr이다.
공정 b)
단계 a)
Figure pct00008
화학식 VII 유형의 메톡시메틸아미드를 -80 내지 -100℃의 저온에서 리튬화 에폭사이드 (V)로 처리하여 화학식 VIII 유형의 화합물을 수득한다. 화학식 VII의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 문헌 [Branca et al, Chimia 49, 10; 1995, 381-385]에 따라 합성될 수 있다.
단계 b)
Figure pct00009
상기 에폭사이드 (VIII)를 R5-Met 유형의 친핵체에 의해 개환시켜 화합물 (IX)를 전달할 수 있다. 가능한 친핵체는 루이스 산, 예컨대 BF3 또는 AlMe3, AlCl3 존재하의 알킬쿠프레이트, 비닐쿠프레이트, 티올, 알릴실란, 비닐실란, 비닐스탄난, 그리냐드 화합물이거나, 또는 직접적으로는 염기 또는 강양성자성 산 존재하의 시아나이드, 아민, 알코올, 티오알코올, 할로겐화물 및 물이다.
단계 c)
Figure pct00010
화학식 IX 유형의 케톤을 화학식 III 유형의 치환된 아미노퀴놀론과 축합시켜 이민을 수득하고, 후속적으로 또는 동시에 복잡한 수소화물, 예를 들어 NaBH4 또는 LiAlH4 (문헌 [Katritzky et al. J.Org.Chem. 1995, 60, 7631-7640])를 이용하거나 촉매량의 팔라듐 또는 백금 존재하에 수소를 이용하는 환원성 아민화에 의해, 또는 비대칭 유기촉매 전이 수소화의 적용에 의해 (문헌 [List et al. Angew. Chem. 2005, 117, 7590-7593]) 아미노알코올 (I)로 환원시킬 수 있다.
상기 기재된 공정은 화학식 V의 거울상이성질체적으로 순수한 에폭사이드를 사용하여 화학식 VI, VIII, IX 및 I의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득함으로써 거울상이성질체 선택적으로 수행될 수 있다. 마지막 환원 단계 b)는, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (IX)를 출발 물질로서 사용하는 경우, 부분입체이성질체 선택적인 방식으로 수행하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (I)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 제조 공정 동안 상이한 단계에서 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 중간체를 수득하기 위해 정제를 수행할 수 있으며, 예를 들어 화학식 VI, VIII, IX의 중간체가 수득되는 단계에서 상기 중간체를 정제할 수 있거나, 또는 완전한 반응 케스케이드 이후 화학식 I의 화합물을 정제하여 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 최종 생성물을 수득할 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 (거울상이성질체적으로 순수한) 화합물을 수득하기 위한 방법의 예는 하기에 기재된다. 광학 이성질체의 분리는 하나 이상의 중간체의 분리 및/또는 최종 생성물의 분리에 의해 수행할 수 있다. 보통, 제조 공정 동안에 라세미화가 일어나지 않는 한, 중간체의 분리와 최종 생성물의 분리는 선택가능한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 라세미 혼합물로서 존재하는 경우, 이는 당업자에게 친숙한 라세미체 분리 방법에 따라 순수한 광학 활성 형태로 분리될 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물을 균일한 광학 활성 담체 물질 (키랄팩(CHIRALPAK) AD®) 상에서의 크로마토그래피에 의해 순수한 이성질체로 분리할 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 산으로서 키랄 보조제를 사용하는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 광학 활성 산을 이용하여 유리 히드록시기를 에스테르화하여, 화학식 I의 라세미 화합물을 수득하고, 수득한 부분입체이성질체 에스테르를 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하고, 분리된 에스테르를 각 경우에 광학적으로 순수한 이성질체로 에스테르 가수분해한다. 광학 활성 산으로서, 예를 들면 만델산, 캄포술폰산 또는 타르타르산을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 임의로 키랄 물질을 함유한 컬럼을 가진 크로마토그래피를 이용하거나 키랄 보조제를 사용하여 부분입체이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법이다.
화학식 I의 화합물의 합성에서의 각각의 중간체 뿐만 아니라, 특히 화학식 I의 화합물의 합성에서 그들의 용도는 본 발명의 한 측면이다. 본 발명의 특별한 측면은 라세미체로서 또는 거울상이성질체적으로 (1개의 키랄 중심을 가짐) 또는 부분입체이성질체적으로 (2개의 키랄 중심을 가짐) 순수한 형태의 실시예의 화합물의 합성을 위해 사용되는 구체적인 중간체이다.
상기 물질과 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 다른 스테로이드 호르몬 수용체 (무기질 코르티코이드 수용체 (MR), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 안드로겐 수용체 (AR))의 결합은 재조합에 의해 생성된 수용체의 도움으로 시험한다. 결합 연구를 위해 GR을 코딩하는 재조합 바쿨로바이러스로 감염된 Sf9 세포의 시토졸 제조물을 사용한다. 참조 물질 [3H]-덱사메타손과의 비교시, 상기 물질은 GR에 대해 높은 친화성 내지는 매우 높은 친화성을 나타낸다. 따라서, 실시예 1, 4, 5 및 7로부터의 화합물에 대해 각각 IC50(GR) = 6.8 nM, IC50(GR) = 5.7 nM, IC50(GR) = 3.1 nM, 및 IC50(GR) = 7.1 nM이 측정되었다.
본질적으로, 글루코코르티코이드의 항염증 작용에 대한 분자 메카니즘, 사이토킨 전사의 GR-매개된 억제, 부착 분자, 효소 및 다른 염증전 인자를 고려한다. 상기 억제는 GR과 다른 전사 인자, 예를 들면 AP-1 및 NF-카파-B의 상호작용에 의해 제공된다 (조사를 위해 문헌 [Cato, A. C. B., and Wade, E., BioEssays 18, 371-378, 1996]을 참조).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의해 촉발되는 인간 단핵세포 세포주 THP-1로의 사이토킨 IL-8의 분비를 억제한다. 사이토킨의 농도는 시판되는 ELISA 키트를 이용하여 상청액에서 측정하였다. 실시예 4, 5, 7 및 8로부터의 화합물은 각각 IC50(IL8) = 0.61 nmol, IC50(IL8) = 0.19 nmol, IC50(IL8) = 0.44 nmol 및 IC50(IL8) = 3.1 nmol의 억제를 나타내었고, 참조군으로서 덱사메타손에 비해 각각 97％, 98％, 98％ 및 80％의 효능을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 항염증 작용은 래트 및 마우스에서 크로톤유-유도된 염증에서의 시험에 의해 동물에서 시험하였다 (문헌 [J. Exp. Med. 1995, 182, 99-108]). 이를 위해, 에탄올성 용액 중의 크로톤유를 상기 동물의 귀에 국소적으로 도포하였다. 크로톤유의 도포와 동시에 또는 2 시간 전에, 시험 물질 또한 국소적으로 또는 전신에 도포하였다. 16 내지 24 시간 후, 염증성 부종에 대한 척도로서 귀의 중량을, 과립구 침윤에 대한 척도로서 퍼옥시다제 활성을, 그리고 호중구성 과립구 침윤에 대한 척도로서 엘라스타제 활성을 측정하였다. 이 시험에서, 화학식 I의 화합물은 국소 투여후 및 전신 투여후 둘 다에서 상기 언급한 세 가지 염증 변수들을 억제한다.
글루코코르티코이드 요법의 바람직하지 않은 가장 빈번한 작용 중 하나는 소위 "스테로이드 당뇨병"이다 (문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien (Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조). 그 이유는 이를 담당하는 효소의 유도에 의해, 그리고 단백질 분해로부터 생성된 유리 아미노산 (글루코코르티코이드의 이화 작용)에 의해, 간에서 당신생의 자극 때문이다. 간에서의 이화성 대사의 주요 효소는 티로신아미노 트랜스페라제 (TAT)이다. 이 효소의 활성은 간 균질액으로부터 광도 측정에 의해 측정될 수 있으며, 글루코코르티코이드의 바람직하지 않은 대사 작용의 양호한 측정을 나타낸다. TAT 유도를 측정하기 위해, 시험 물질을 투여한지 8 시간 후에 동물을 희생시키고, 간을 제거하고, 균질액에서 TAT 활성을 측정한다. 이 시험에서, 화학식 I의 화합물이 항염증 작용을 갖는 투여량에서, 상기 화합물은 티로신아미노 트랜스페라제를 거의 유도하지 않거나 전혀 유도하지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이들의 항염증성, 또한 항알레르기성, 면역억제성 및 항증식성 작용 때문에 포유동물 및 인간에서 하기 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 이 경우, 용어 "질환"은 하기 징후를 나타낸다:
(i) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 폐 질환:
- 임의 기원의 만성 폐쇄성 폐 질환, 주로 기관지 천식
- 상이한 기원의 기관지염
- 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 호흡 곤란 증후군
- 기관지확장증
- 모든 형태의 제한성 폐 질환, 주로 알레르기성 폐포염
- 모든 형태의 폐 부종, 주로 독성 폐 부종; 예를 들면 방사선 폐렴
- 유육종증 및 육아종증, 특히 부크(Boeck) 질환
(ii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 류마티스성 질환/자가면역성 질환/관절 질환:
- 모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스열, 류마티스성 다발성 근육통, 베체트(Behcet) 질환
- 반응성 관절염
- 다른 기원의 염증성 연부-조직 질환
- 퇴행성 관절 질환의 경우의 관절염 증상 (관절증)
- 외상성 관절염
- 백반
- 임의 기원의 교원질증, 예를 들면 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 스틸(Still) 증후군, 펠티(Felty) 증후군
- 유육종증 및 육아종증
- 연부-조직 류마티스
(iii) 염증성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 알레르기 또는 유사알레르기성 질환:
- 모든 형태의 알레르기성 반응, 예를 들면 퀸케(Quincke) 부종, 고초열, 곤충 교상, 제약 제제, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 과민성 쇼크, 두드러기, 알레르기성 및 자극성 접촉성 피부염, 알레르기성 혈관 질환
- 알레르기성 혈관염
(iv) 혈관 염증 (혈관염)
- 결절성 전층동맥염, 측두 동맥염, 결절성 홍반
- 결절성 다발성 동맥염
- 베게너(Wegener) 육아종증
- 거대-세포 동맥염
(v) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 피부과 질환:
- 아토피성 피부염 (주로 어린이에서)
- 모든 형태의 습진, 예를 들면 아토피성 습진 (주로 어린이에서)
- 임의 기원의 발진, 또는 피부병
- 건선 및 유건선 군
- 모공성 홍색비강진
- 상이한 원인, 예를 들면 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 촉발되는 홍반성 질환
- 수포성 피부병, 예를 들면 자가면역성 심상성 천포창, 수포성 유천포창
- 태선양 군의 질환
- 소양증 (예를 들면, 알레르기성 기원)
- 지루성 습진
- 주사비 군
- 다형 삼출성 홍반
- 귀두염
- 외음염
- 혈관 질환의 징후
- 모발 손실, 예컨대 원형 탈모증
- 피부 림프종
(vi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 신장 질환:
- 신증후군
- 모든 신염군, 예를 들면 사구체신염
(vii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 간 질환:
- 급성 간 세포 분해
- 상이한 기원의, 예를 들면 바이러스성, 독성, 제약 제제-유도된 급성 간염
- 만성 공격성 간염 및/또는 만성 간헐성 간염
(viii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 위장 질환:
- 국한성 장염 (크론(Crohn) 질환)
- 궤양성 대장염
- 위염
- 역류성 식도염
- 다른 기원의 궤양성 대장염, 예를 들면 천연 스프루
(ix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 항문 질환:
- 항문 습진
- 치열
- 치질
- 특발성 직장염
(x) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 눈 질환:
- 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염
- 결막염
- 안검염
- 시신경염
- 맥락막염
- 교감신경 안염
(xi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 이비인후과 질환:
- 알레르기성 비염, 고초열
- 외이염, 예를 들면 접촉성 피부염, 감염 등에 의해 야기된 것
- 중이염
(xii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 신경학적 질환:
- 뇌부종, 주로 종양-유도된 뇌부종
- 다발성 경화증
- 급성 뇌척수염
- 수막염
- 다양한 형태의 경련, 예를 들면 영아 점두 연축
- 급성 척수 손상
- 뇌졸중
(xiii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 혈액 질환, 예를 들면:
- 엠. 호지킨(M. Hodgkin) 또는 비-호지킨 림프종, 혈소판증가증, 적혈구증가증
- 후천성 용혈성 빈혈
- 특발성 혈소판감소증
(xiv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 종양 질환, 예를 들면 암종 또는 육종
- 급성 림프성 백혈병
- 악성 림프종
- 림프육아종증
- 림프육종
- 주로 유방암, 기관지암 및 전립선암에서 광범위한 전이
(xv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 내분비 질환, 예를 들면:
- 내분비 안병증
- 갑상선중독
- 드퀘뱅(De Quervain) 갑상선염
- 하시모토(Hashimoto) 갑상선염
- 바제도(Basedow) 질환
- 육아종성 갑상선염
- 림프종성 갑상샘종
(xvi) 기관 및 조직 이식, 이식편-대-숙주 질환
(xvii) 중증의 쇼크 상태, 예를 들면 과민성 쇼크, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)
(xviii) 하기에서의 대체 요법:
- 선천성 원발성 부신 기능부전, 예를 들면 선천성 부신성기 증후군
- 후선성 원발성 부신 기능부전, 예를 들면 애디슨(Addison) 질환, 자가면역성 부신염, 후감염성 종양, 전이 등
- 선천성 속발성 부신 기능부전, 예를 들면 선천성 뇌하수체 기능저하증
- 후선성 속발성 부신 기능부전, 예를 들면 후감염성 종양 등
(xix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정이 동시에 일어나는 구토:
- 예를 들면, 세포증식 억제제에 의해 유도된 구토에서 5-HT3 길항제와의 조합
(xx) 염증 기원의 동통, 예를 들면 요통
(xxi) 다른 상이한 단계의 질환, 예컨대 제I형 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피적 혈관성형술 후 재협착, 알츠하이머병, 급성 및 만성 동통, 동맥경화증, 재관류 손상, 울혈성 심부전증, 심근경색증, 열 손상, 외상에 따른 다중 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 장염, 및 혈액 투석, 백혈구 성분채집술 및 과립구 수혈과 관련된 증후군.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 합성 글루코코르티코이드가 이제 사용되는, 상기 언급되지 않은 추가의 병리학적 상태의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다 (이와 관련하여 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
상기 언급한 모든 징후 (i) 내지 (xx)는 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
상기 언급한 모든 질환은, 염증성, 알레르기성, 면역억제성 또는 항증식성 과정에 의해 야기되는 것으로 생각된다는 점에서 공통점을 갖는다. 따라서, 본 발명은 또한 염증성, 알레르기성, 면역억제성 또는 항증식성 질환의 치료 방법, 및 상기 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 구체적인 한 측면은 염증 질환의 치료이다.
글루코코르티코이드 수용체는 염증 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태의 치료 방법, 및 글루코코르티코이드 수용체 매개 질환 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 언급한 병리학적 상태에서의 치료 작용을 위해, 적합한 투여량은 달라지며, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 활성 강도, 숙주, 투여 유형, 및 치료할 상태의 유형 및 중증도 뿐만 아니라, 예방제 또는 치료제의 사용에 따라 좌우된다.
또한, 본 발명은 다음을 제공한다:
(i) 질환 치료용 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 그들의 혼합물의 용도;
(ii) 이러한 의약을 필요로 하는 환자에게 주어지는, 질환을 저해하는 양의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법;
(iii) 본 발명에 따른 화합물 중 하나 또는 그들의 혼합물, 및 하나 이상의 제약 보조제 및/또는 비히클을 포함하는, 질환 치료용 제약 조성물.
일반적으로, 1일 투여량이 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍ 범위의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 경우, 동물에서 만족스러운 결과가 예상될 수 있다. 보다 큰 포유동물, 예를 들면 인간의 경우에는, 추천 1일 투여량이 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍의 범위내에 있다. 체중 1 kg 당 10 내지 30,000 ㎍의 투여량이 바람직하고, 체중 1 kg 당 10 내지 10,000 ㎍의 투여량이 더욱 바람직하다. 예를 들면, 상기 투여량은 적합하게는 하루에 수회 투여된다. 급성 쇼크 (예를 들면, 과민성 쇼크)의 치료의 경우, 상기 언급한 투여량보다 상당히 많은 개별 투여량이 주어질 수 있다.
신규한 화합물을 기재로 하는 제약 제형의 제형화는, 본초약, 충전재, 분해에 영향을 미치는 물질, 결합제, 습윤제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 향미 보정제, 착색제 등에 흔히 사용되는 비히클과 함께 가공되어, 목적하는 투여 형태로 전환되는 활성 성분에 의해 당업계에 공지된 방식으로 수행된다. 이 경우, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참조한다.
경구 투여의 경우, 특히 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 로젠지, 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여의 경우, 주사 및 주입 제제가 가능하다.
관절내 주사의 경우, 상응하게 제조된 결정 현탁액을 사용할 수 있다.
근육내 주사의 경우, 수성 및 유성 주사 용액 또는 현탁액, 및 상응하는 저장소 제제가 사용될 수 있다.
직장 투여의 경우, 신규한 화합물은 전신 및 국소 치료 둘 다에서 좌제, 캡슐, 용액 (예를 들면, 관장제 형태로), 및 연고의 형태로 사용될 수 있다.
신규한 화합물의 폐 투여의 경우, 이는 에어로졸 및 흡입제의 형태로 사용될 수 있다.
눈, 외이관, 중이, 비강 및 부비강으로의 국소 투여의 경우, 신규한 화합물은 상응하는 제약 제형으로 점적제, 연고 및 팅크제로서 사용될 수 있다.
국부 투여의 경우, 겔, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 분말, 밀크 및 팅크제의 제형이 가능하다. 화학식 I의 화합물의 투여량은 충분한 약리학적 작용을 달성하기 위해 이들 제형 중에서 0.01％ 내지 20％이어야 한다.
본 발명은 또한 치료 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 제약상 상용성이고 허용되는 보조제 및 비히클과 함께 치료 활성 성분으로서 본 발명의 일부분이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제약 활성 화합물 중 하나 또는 이들의 혼합물 또는 그의 제약상 상용성인 염 및 제약상 상용성인 염 또는 제약상 상용성인 보조제 및 비히클을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 임의로 다른 활성 성분과 조합되어 제형화되고/되거나 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 제약 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물이 상기 언급된 병리학적 상태 중 하나를 치료하기 위한 하나 이상의 제약 제제와 함께 동시에 (임의로 동일한 조성물로) 또는 연속해서 투여되는, 조합 요법 또는 조합된 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위해, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 이러한 상태의 치료를 위한 하나 이상의 제약 제제와 조합할 수 있다. 이러한 조합물을 흡입에 의해 투여하는 경우, 조합되는 제약 제제는 하기 목록으로부터 선택될 수 있다:
- 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
- 선택적인 β2 아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤;
- 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들면, M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 더욱 선택적인 M3 길항제), 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
- 케모카인 수용체 기능의 조절제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제); 또는
- p38 키나제 기능의 억제제.
본 발명의 또다른 대상의 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 이러한 조합물은 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용되며, 흡입에 의해 또는 경구로 투여될 수 있는 크산틴 (예를 들면, 아미노필린 또는 테오필린)과 조합되어 흡입에 의해 또는 경구로 투여될 수 있다.
<실시예>
실험 부분:
본원에 기재된 본 발명의 다양한 측면이 하기 실시예에 기재되며, 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1
Figure pct00011
5-{[1-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-([ 메틸술파닐 ] 메틸 )프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
5-{[(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )(2- 트리플루오로메틸 -옥시라닐) 메틸 ]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
12 ml의 톨루엔 중 600 mg (3.9 mmol)의 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및 624 mg (3.9 mmol)의 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드에 18 ㎕의 아세트산 및 2 g의 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 25 시간에 걸쳐 환류하에 가열하고, 냉각시킨 후 셀라이트 경로를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 적은 분량의 톨루엔과 2회 공비 혼합하여, 5-{[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-메틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온을 정량적으로 수득하였다. 12 ml의 THF 및 3.5 ml의 헥산 중 0.81 ml (11.6 mmol)의 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판을 -100℃로 냉각시키고, 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 용액 3.75 mL (9.4 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한지 10 분 후, 10 ml의 THF 중 1.11 g (12 mmol)의 5-{[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-메틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온을 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. -100℃에서 3 시간 후, 3.75 ml의 디에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -10℃로 가온시켰다. 반응을 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 0 -> 80％)에 의해 410 mg의 5-{[(2-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다.
Figure pct00012
0.5 ml의 DMF 중 50 mg (0.12 mmol)의 5-{[(2-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및 80 mg의 Cs2CO3에 DMF 중 메틸 머캅탄의 1M 용액 0.18 mL를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 강력 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)에 의해 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 2
Figure pct00014
5-{[2-([ 에틸술파닐 ] 메틸 )-1-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
0.5 ml의 DMF 중 50 mg (0.12 mmol)의 5-{[(2-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및 80 mg의 Cs2CO3에 DMF 중 에틸 머캅탄 14 ㎕ (0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 강력 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)에 의해 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 3
Figure pct00016
5-{[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-([ 메틸술파닐 ] 메틸 )프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시벤즈알데히드
20 ml의 THF 중 1 g (6.2 mmol)의 3-클로로-2-플루오로아니솔을 -70℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 용액 2.7 mL를 첨가하였다. -70℃에서 1 시간 후, 7 ml의 THF 중 3.93 ml의 DMF를 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 1 시간 더 교반하였다. 15 mL의 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 반응물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.25 g의 2-클로로-3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure pct00017
5-아미노-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
20 mL의 CH2Cl2 중 2-브로모-3-플루오로아닐린 (6.5 g, 34.17 mmol) 및 피리딘 (2.7 g, 34.17 mmol)의 용액에 10 ml의 CH2Cl2 중 신나모일 클로라이드 (5.95 g, 35.88 mol)를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기층을 묽은 HCl, 포화 Na2CO3 용액, 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하여, 10.5 g의 N-(2-브로모-3-플루오로페닐)-3-페닐아크릴아미드를 수득하였다. 70 mL의 클로르벤젠 중 N-(2-브로모-3-플루오로페닐)-3-페닐아크릴아미드 (10.5 g, 32.8 mmol)의 용액에 130℃에서 AlCl3 (21.9 g, 0.164 mol)를 조금씩 첨가하고, 이 온도에서 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율 6.05 g (76％). 6 g (24.8 mmol)의 8-브로모-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 30 mL의 POCl3 중에서 2 시간 동안 환류시킨 다음, 얼음상에 붓고, 벤젠으로 추출하였다. 벤젠 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거한 후, 6.1 g의 8-브로모-2-클로로-7-플루오로퀴놀린을 수득하였다. 10 ml의 10％-발연황산 및 1.4 g (22.2 mmol)의 발연 HNO3의 혼합물에 8-브로모-2-클로로-7-플루오로퀴놀린 (4.8 g 18.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가의 HNO3 (0.17 g)를 첨가하고, 1 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하고, 실리카겔을 통해 여과하고, 헵탄-톨루엔으로부터 결정화하여, 2.3 g (50％)의 8-브로모-2-클로로-7-플루오로-5-니트로퀴놀린을 수득하였다. 16 mL의 CH3COOH, 3.2 mL의 H2O 및 5 mL의 진한 HCl을 함유하는 용액 중에서 2.3 g (7.54 mmol)의 8-브로모-2-클로로-7-플루오로-5-니트로퀴놀린을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, EtOAc 중에서 교반하고 여과하여, 1.71 g의 8-브로모-7-플루오로-5-니트로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 현탁액에 10 mL의 에탄올 중 1.7 g (5.92 mmol)의 8-브로모-7-플루오로-5-니트로-1H-퀴놀린-2-온 및 2.3 g (35.5 mmol)의 HCOONH4를 첨가하고, 0.1 g의 10％ Pd-C를 첨가하고, 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체가 사라진 후, 다시 형성되었다. 침전물을 여과하고, 3 mL의 DMSO에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과하였다. 15 mL의 물을 용리액에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.5 g (47％)의 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다.
Figure pct00018
5-{[(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )(2- 트리플루오로메틸 -옥시라닐) 메틸 ]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
27 ml의 톨루엔 및 8 ml의 1,4-디옥산 중 1.6 g (9 mmol)의 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및 1.69 g (9 mmol)의 2-클로로-3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드에 1.96 ml의 아세트산 및 7 ml의 테트라부틸 오르토티타네이트를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간에 걸쳐 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 불화암모늄 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 강력 교반하였다. 상을 분리하고, 환류하에 교반하면서 에틸아세테이트의 첨가를 2회 반복하고, 여전히 뜨거울 때 상을 분리하였다. 합한 유기상을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어, 디클로로메탄 중 메탄올 15％ -> 20％)로 정제하여, 2.17 g의 5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸리덴]-아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 465 mg의 NaH (광유 중 55％, 9.7 mmol)를 건조 THF로 세척하고, 90 ml의 THF 중 2.6 g (7.5 mmol)의 5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 함께 현탁시켰다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 고체로서 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였으며, 그 동안 투명한 용액이 되었다. 이와 동시에, 24 ml의 THF 및 7 ml의 헥산 중 0.96 ml의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판을 -100℃로 냉각하고, 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 용액 4.5 mL를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한지 10 분 후, 상기에서 제조한 THF 중 1-{t-부틸디메틸실릴}-5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸리덴]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2-온 용액을 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. -100℃에서 3 시간 후, 7.5 ml의 디에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 50 -> 100％)에 의해, 2.14 g의 5-{[(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였으며, 이는 상이한 친핵체로 옥시란 고리를 개환시키기 위해 하기 실시예 중 일부에서 사용하였다.
Figure pct00019
0.5 ml의 DMF 중 65 mg (0.14 mmol)의 5-{[(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및 92 mg (0.28 mmol)의 Cs2CO3에 DMF 중 메틸 머캅탄의 1M 용액 0.21 mL를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 강력 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 4
Figure pct00021
5-{[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2-([ 에틸술파닐 ] 메틸 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
0.6 ml의 DMF 중 실시예 3에서 수득한 66 mg (0.14 mmol)의 5-{[(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및 93 mg (0.29 mmol)의 Cs2CO3에 DMF 중 에틸 머캅탄 16 ㎕ (0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 강력 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 5
Figure pct00023
5-{[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-( 메톡시메틸 )프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
실시예 3에서 수득한 2.14 g (4.64 mmol)의 5-{[(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 37 ml의 메탄올 중 2.57 g (7.9 mmol)의 탄산세슘과 함께 교반하였다. 3 일 후, 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 0 -> 5％)에 의해 0.98 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 6
Figure pct00025
5-{[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2-( 에톡시메틸 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
실시예 3에서 수득한 70 mg (0.15 mmol)의 5-{[(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 0.67 ml의 에탄올 중 84 mg (0.26 mmol)의 탄산세슘과 함께 교반하였다. 40 시간 후, 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 7
Figure pct00027
5-{[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-( 히드록시메틸 )-프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
250 mg (0.54 mmol)의 5-{[(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 3 ml의 DMF, 1.9 ml의 물 및 0.5 ml의 DMSO 중 353 mg (1.1 mmol)의 탄산세슘과 함께 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 0 -> 5％)에 의해 0.98 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 8
Figure pct00029
5-{[1-(5- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-( 히드록시메틸 )-프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
5- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시벤즈알데히드
18 ml의 THF 중 5 g (34 mmol)의 4-클로로-2-플루오로페놀 및 416 mg (3.41 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘에 3.7 ml (37.5 mmol)의 이소프로필 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2M HCl을 첨가하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 조 생성물로서 7.2 g의 이소프로필카르밤산 4-클로로-2-플루오로페닐 에스테르를 수득하였다. 300 ml의 디에틸 에테르 중 7.2 g (31 mmol)의 이소프로필카르밤산 4-클로로-2-플루오로페닐 에스테르 및 5.1 ml의 테트라메틸렌 디아민에 5.9 ml (32.5 mmol)의 (트리메틸실릴)(트리플루오로메탄)술포네이트를 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 10.2 ml의 테트라메틸렌 디아민 및 27 mL의 2.5M n-BuLi 용액을 연속해서 첨가하였다. -70℃에서 1 시간 후, 24 ml의 DMF를 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 1 시간 더 교반하였다. 130 ml의 에탄올 및 36 mL의 2M 수성 NaOH를 첨가하고, 반응물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 100 ml의 2M 수성 HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 산성으로 설정하고, 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.1 g의 5-클로로-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. 0.7 ml의 요오드화메틸을 첨가하면서, 1.1 g (6.1 mmol)의 5-클로로-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 및 1.56 g (11.3 mmol)의 탄산칼륨을 11 ml의 DMF 중에서 강력 교반하였다. 18 시간 동안 계속 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 -> 10％)에 의해 정제하여, 570 mg의 5-클로로-3-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure pct00030
5-{[(5- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )(2- 트리플루오로메틸 -옥시라닐) 메틸 ]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
9 ml의 톨루엔 및 2.6 ml의 1,4-디옥산 중 0.54 g (3 mmol)의 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및 0.57 g (3 mmol)의 5-클로로-3-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드에 0.65 ml의 아세트산 및 2.4 ml의 테트라부틸 오르토티타네이트를 첨가하였다. 혼합물을 17 시간에 걸쳐 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 불화암모늄 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 강력 교반하였다. 상을 분리하고, 환류하에 교반하면서 에틸아세테이트의 첨가를 2회 반복하였고, 여전히 뜨거울 때 상을 분리하였다. 합한 유기상을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어, 디클로로메탄 중 메탄올 10％ -> 20％)로 정제하여, 0.63 g의 5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)메틸리덴]-아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 57 mg의 NaH (광유 중 55％, 1.4 mmol)를 건조 THF로 세척하고, 22 ml의 THF 중 0.63 g (1.8 mmol)의 5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)메틸리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 함께 현탁시켰다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 고체로서 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였으며, 그 동안 투명한 용액이 되었다. 그와 동시에, 6 ml의 THF 및 2 ml의 헥산 중 0.24 ml의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판을 -100℃로 냉각시키고, 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 용액 1.1 mL를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한지 10 분 후, 상기에서 제조한 THF 중 1-{t-부틸디메틸실릴}-5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)메틸리덴]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2-온 용액을 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. -100℃에서 3.5 시간 후, 2 ml의 디에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 30 분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 -> 100％)에 의해,
152 mg의 5-{[(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸옥시라닐)메틸]-아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00031
및 87 mg의 5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(클로로메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다.
50 mg (0.11 mmol)의 5-{[(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 0.55 ml의 DMF 중 67 ㎕의 과염소산 (70％)과 함께 24 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 추가의 67 ㎕의 과염소산 (70％)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 48 시간 더 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 9
Figure pct00033
5-{[1-(5- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-( 클로로메틸 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
실시예 8의 에폭사이드 합성에서 수성 암모니아 클로라이드로 후처리한 후, 생성물로서 단리될 수 있다.
Figure pct00034
실시예 10
Figure pct00035
5-{[3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-([ 메톡시메틸 )-1-페닐프로필]아미노}-1H-퀴놀린-1-온
3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2- 메톡시메틸 프로판-1-온
30 ml의 THF 및 8 ml의 헥산 중 2.3 ml (26 mmol)의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판을 -100℃로 냉각시키고, 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 용액 6.3 mL (16 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한지 10 분 후, 38 ml의 THF 중 2.0 g (12 mmol)의 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. -100℃에서 5 시간 후, 12 ml의 디에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜, 2.59 g의 페닐-[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메타논을 수득하였다.
Figure pct00036
2.59 g (12 mmol)의 페닐-[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메타논을 94 ml의 메탄올 중 8.8 g (27 mmol)의 탄산세슘과 함께 교반하였다. 3 일 후, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜, 2.87 g의 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메톡시메틸프로판-1-온을 수득하였다.
Figure pct00037
4 ml의 톨루엔 및 1 ml의 1,4-디옥산 중 194 mg (1.2 mmol)의 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 및 300 mg (1.2 mmol)의 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메톡시메틸프로판-1-온에 0.26 ml의 아세트산 및 1 ml의 테트라부틸 오르토티타네이트를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간에 걸쳐 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 불화암모늄 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 강력 교반하였다. 상을 분리하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜, 5-[(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메톡시메틸-1-페닐프로필리덴)아미노]-1H-퀴놀린-2-온을 정량적으로 수득하였다. 22 ml의 메탄올 중 396 mg (1 mmol)의 이민을 5℃로 냉각시키고, 700 mg의 나트륨 붕소 수소화물을 24 시간에 걸쳐 여러번 나누어 첨가하였다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 -> 80％)에 의해 53 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 11
Figure pct00039
5-{[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2-( 디아미노메틸 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
60℃의 압력 용기에서 실시예 3에서 수득한 150 mg (0.33 mmol)의 5-{[(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)메틸]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 디메틸아민의 2M THF 용액 3.25 ml (6.5 mmol) 중 69 mg의 리튬 퍼클로레이트 및 분자체와 함께 교반하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 고체로부터 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 -> 100％)에 의해 129 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 12
Figure pct00041
5-{[1-(4- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-( 메톡시메틸 )프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
(4- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )[2-( 트리플루오로메틸 ) 옥시라닐 ] 메타논
10 ml의 THF 중 1 g (6.2 mmol)의 3-클로로-2-플루오로아니솔을 -70℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 용액 2.7 mL를 첨가하였다. -70℃에서 1.5 시간 후, 6 ml의 THF 중 1 g (6.9 mmol)의 N,N'-디메톡시-N,N'-디메틸 우레아를 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 1 시간 더 교반하였다. 7.5 mL의 2M 수성 HCl을 첨가하고, 반응물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 -> 30％)에 의해 정제하여, 0.59 g의 4-클로로-3-플루오로-2,N-디메톡시-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
Figure pct00042
7.5 ml의 THF 및 2.2 ml의 헥산 중 0.44 ml (5.1 mmol)의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판을 -100℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 용액 2.03 mL (5.1 mmol)를 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한지 10 분 후, 10 ml의 THF 중 0.57 g (2.3 mmol)의 4-클로로-3-플루오로-2,N-디메톡시-N-메틸벤즈아미드를 온도가 -95℃를 넘지 않게 하면서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. -100℃에서 3 시간 후, 2.3 ml의 디에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜, 570 mg의 (4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메타논을 수득하였다.
Figure pct00043
285 mg (0.95 mmol)의 (4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메타논을 6.7 ml의 메탄올 중 622 mg (1.9 mmol)의 탄산세슘과 함께 교반하였다. 1 일 후, 물의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜, 262 mg의 1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메톡시메틸프로판-1-온을 수득하였다. 0.45 ml의 톨루엔 및 0.13 ml의 1,4-디옥산 중 27 mg (0.15 mmol)의 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및 50 mg (0.15 mmol)의 1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메톡시메틸프로판-1-온에 33 ㎕의 아세트산 및 0.12 ml의 테트라 부틸 오르토티타네이트를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간에 걸쳐 110℃로 가온시키고, 실온으로 냉각시키고, 불화암모늄 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 강력 교반하였다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜, 5-{[1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메톡시메틸프로필리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 정량적으로 수득하였다. 4.2 ml의 메탄올 중 미가공 이민을 5℃로 냉각시키고, 120 mg의 나트륨 붕소 수소화물을 72 시간에 걸쳐 여러번 나누어 첨가하였다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (염화메틸렌 중 아세톤, 30％)에 의해 9.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 13
Figure pct00045
5-{[1-(4- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-( 에톡시메틸 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
1-(4- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-에톡시메틸-2-히드록시프로판-1-온
실시예 12에서 수득한 285 mg (0.95 mmol)의 (4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)-옥시라닐]메타논을 8 ml의 에탄올 중 622 mg (1.9 mmol)의 탄산세슘과 함께 교반하였다. 1 일 후, 물의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜, 173 mg의 1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-에톡시메틸-2-히드록시프로판-1-온을 수득하였다.
Figure pct00046
0.44 ml의 톨루엔 및 0.13 ml의 1,4-디옥산 중 26 mg (0.15 mmol)의 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및 50 mg (0.15 mmol)의 1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-에톡시메틸-2-히드록시프로판-1-온에 30 ㎕의 아세트산 및 0.11 ml의 테트라부틸 오르토티타네이트를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간에 걸쳐 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 불화암모늄 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 강력 교반하였다. 상을 분리하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜, 5-{[1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-에톡시메틸-2-히드록시프로필리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온을 정량적으로 수득하였다. 4.7 ml의 메탄올 중 미가공 이민을 5℃로 냉각시키고, 180 mg의 나트륨 붕소 수소화물을 72 시간에 걸쳐 여러번 나누어 첨가하였다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (염화메틸렌 중 아세톤 30％)에 의해 3.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 14
Figure pct00048
5-{[1-(2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2-( 히드록시메틸 )-프로필]아미노}-7- 플루오로 -1H-퀴놀린-2-온
8.6 디클로로메탄 중 100 mg (0.20 mmol)의 실시예 5의 5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온에 -30℃에서 아르곤하에 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1M 용액 1.6 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 배치를 실온으로 가온시키고, 10 분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 수성상을 4M HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 4:1)에 의해 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1, 및 -NH-N=CH- (여기서, p는 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨)의 기로부터 선택된 기를 의미하거나, 또는 NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)을 의미하고,
    R3은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하고,
    R4는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬기를 의미하고,
    R5는
    임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 -(C1-C10)알킬,
    -(C2-C10)알케닐,
    -(C2-C10)알키닐,
    (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬,
    (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알케닐,
    (C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알키닐,
    헤테로시클릴-(C1-C8)알킬,
    헤테로시클릴-(C1-C8)알케닐,
    헤테로시클릴-(C2-C8)알키닐,
    -R8,
    R8-(C1-C8)알킬,
    R8-(C2-C8)알케닐,
    R8-(C2-C8)알키닐,
    -S-(C1-C10)-알킬,
    -SO2-(C1-C10)-알킬,
    -S-R8,
    -SO2-R8,
    -CN,
    -Hal,
    -O-(C1-C10)-알킬,
    -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐),
    -O-R8,
    -OH
    로부터 선택된 기를 의미하되, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외하고,
    R8은 1 내지 3개의 히드록시, 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 시아노, CF3, 니트로, COO(C1-C5-알킬) 또는 C(O)OCH2-페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴기, 또는 1 내지 3개의 알킬기, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 헤테로아릴기를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기, 또는 NR6R7을 의미하고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미하고,
    R3이 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하고,
    R4가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, 할로겐을 의미하고,
    R5가
    임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있는 -(C1-C10)-알킬,
    -(C2-C10)-알케닐,
    -(C2-C10)-알키닐,
    -(C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬,
    -(C3-C7)시클로알킬-(C2-C8)알케닐,
    -S-(C1-C10)-알킬,
    -SO2-(C1-C10)-알킬,
    -CN,
    -Hal,
    -O-(C1-C10)-알킬,
    -NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 상기 정의한 의미를 가짐),
    -OH
    로부터 선택된 기를 의미하되, 단, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)=CH2는 제외하는 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노기, 메톡시기, 에톡시기, 히드록시기이고,
    R4가 수소, C1-C3-알킬, 할로겐이고,
    R5가 히드록실기, 염소, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3인, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    5-{[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[2-([에틸술파닐]메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-([에틸술파닐]메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)-프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(클로로메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메톡시메틸)-1-페닐프로필]아미노}-1H-퀴놀린-1-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(디아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[1-(2-클로로-3-플루오로-4-히드록시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
    으로 이루어진 목록으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    5-{(1S,2R)[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2R)[2-([에틸술파닐]메틸)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2R)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2R)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-([에틸술파닐]메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메톡시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(에톡시메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2S)[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2R)[1-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(클로로메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{(1S,2S)[3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메톡시메틸)-1-페닐프로필]아미노}-1H-퀴놀린-1-온,
    5-{(1S,2R)[[1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(디아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2S)[1-(2-클로로-3-플루오로-4-히드록시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
    으로 이루어진 목록으로부터 선택된 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염.
  7. 제약 제제의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 염증 질환 치료용 제약 제제의 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 단계 a):
    Figure pct00051

    단계 b):
    Figure pct00052

    단계 c):
    Figure pct00053

    (상기 식에서, 모든 잔기들은 제1항에 주어진 바와 같은 정의를 가지며, R은 C1-C4-알킬이고, Met는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 알루미늄, 구리, 규소 또는 주석을 의미함)를 수행하여 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  11. 루이스 산의 존재하에 및/또는 산성 조건하에 하기 화학식 II의 벤즈알데히드를 하기 화학식 III의 치환된 퀴놀론 아민과 반응시켜, 하기 화학식 IV의 이민을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 IV의 중간체의 제조를 위한 제10항에 따른 공정 단계 a).
    Figure pct00054

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 의미를 가지며, R은 C1-C4-알킬이다.
  12. 저온에서 금속화 트리플루오로에폭시프로판 V를 임의로 그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 하기 화학식 IV의 이민과 반응시켜, 하기 화학식 VI의 에폭사이드를 수득하고, 임의로 후속적으로 부분입체이성질체를 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 VI의 중간체의 제조를 위한 제10항에 따른 공정 단계 b).
    Figure pct00055

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 의미를 갖는다.
  13. 루이스 산의 존재하에 하기 화학식 VI의 에폭사이드를 임의로 그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 화학식 R5-Met의 화합물 (여기서, Met는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 알루미늄, 구리, 규소 또는 주석을 의미하고, R5는 제1항에서 정의한 바와 같은 정의를 가짐)과 반응시키거나, 또는 염기 또는 강양성자성 산의 존재하에 시아나이드, 아민, 알코올, 티오알코올, 할로겐화물 및/또는 물에 의해 직접 개환시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의로 후속적으로 부분입체이성질체를 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 제10항에 따른 공정 단계 c).
    Figure pct00056

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 의미를 갖는다.
  14. 라세미 혼합물 형태의 또는 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체로서의 제12항에 따른 화학식 VI의 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00057
  15. 단계 a):
    Figure pct00058

    단계 b):
    Figure pct00059

    단계 c):
    Figure pct00060

    (상기 식에서, 모든 잔기들은 제1항에서 정의한 의미를 가지며, Met는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 알루미늄, 구리, 규소 또는 주석을 의미하고, R은 C1-C4-알킬임)를 수행하여 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  16. 하기 화학식 V의 리튬화 에폭사이드를 임의로 그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 하기 화학식 VII의 N-메톡시-N-메틸 아미드와 반응시켜, 하기 화학식 VIII 유형의 화합물을 수득하고, 임의로 후속적으로 거울상이성질체를 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 VIII의 중간체의 제조를 위한 제15항에 따른 공정 단계 a).
    Figure pct00061

    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 의미를 갖는다.
  17. 하기 화학식 VIII의 에폭사이드를 임의로 그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 화학식 R5-Met의 화합물과 반응시키고, 임의로 후속적으로 거울상이성질체를 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서 하기 화학식 IX의 중간체의 제조를 위한 제15항에 따른 공정 단계 b).
    Figure pct00062

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 제1항에서 정의한 의미를 가지며, Met는 제13항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
  18. 하기 화학식 IX 유형의 케톤을 임의로 그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 하기 화학식 III 유형의 치환된 아미노 퀴놀론과 축합시켜 이민을 수득하고, 후속적으로 또는 동시에 환원시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고, 임의로 후속적으로 부분입체이성질체를 분리시킬 수 있는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 제15항에 따른 공정 단계 c).
    Figure pct00063

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 나타낸 의미를 가지며, R은 제11항에서 정의한 바와 같다.
  19. 라세미 혼합물 형태의 또는 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체로서의 제16항에 따른 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00064
  20. 라세미 혼합물 형태의 또는 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체로서의 제17항에 따른 화학식 IX의 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure pct00065
  21. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
    ㆍ 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
    ㆍ 선택적인 β2 아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤;
    ㆍ 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들면, M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적인 M3 길항제), 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
    ㆍ 케모카인 수용체 기능의 조절제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제); 또는
    ㆍ p38 키나제 기능의 억제제
    를 포함하는 목록으로부터 선택된 하나 이상의 작용제
    의 조합물.
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