CN1318054A - 新化合物 - Google Patents

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CN1318054A
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D·彻施雷
D·克拉丁贝尔
S·希尔斯特
M·斯托克斯
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AstraZeneca AB
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及新的吡啶基衍生物(Ⅰ)、其作为药物的用途、含有它们的药物制剂及其制备方法。

Description

新化合物
本发明涉及新的吡啶基衍生物、其作为药物的用途、含有它们的药物制剂及其制备方法。
PCT专利申请PCT/SE98/00423、PCT/SE98/00505和PCT/SE98/00575公开了吡啶烷醇衍生物和它们作为肥大细胞抑制剂的用途。
现已发现一系列结构不同的化合物可用于缓和炎症。因此，本发明的第一个方面是提供一种式Ⅰ的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A9981088500101
其中：A是苯基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基；R是卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羟基或NR4R5，其中R4和R5独立地为H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R1和R2与跟它们相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；Ar1是一个选择性地含有一个或多个杂原子的稠合双环系、选择性地含有一个氧原子的三环系，或者Ar1是基团R6-R7，其中R6/R7中的一个是苯基，而另一个是苯基或含有一个或多个杂原子的5-或6-员杂环基，每个Ar1基团选择性地被卤素、硝基、C1-6烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R12、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中：Y是一个键、C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基；R9和R10独立地为H或C1-6烷基或者与跟它们相连的氮原子一起形成一个被选择性地取代的并且选择性地还含有一个选自N、O或S的杂原子的5-7员杂环基；R8、R11、R12和R13独立地为H或C1-10烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)；条件是：当n为0时，则A不是吡啶基或嘧啶基。
烷基、亚烷基和亚链烯基，无论是其本身还是作为另一个基团的一部分，可以是直链的或支链的，并且可以选择性地被一个或多个氟原子取代，选择性地被一个或多个氧原子间开。
合适的A是苯基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基。这样的杂环基可以是饱和的或芳香的，其实例包括：吡啶、嘧啶、噻唑、吡咯烷酮、哒嗪和吡啶酮。优选地，A是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑或吡咯烷酮。
合适的n是0、1、2或3，使得可以存在多个取代基，优选n是0，或者当A是吡啶时，n优选为1。合适的X是O、S或CH2。优选X是O。
合适的R是卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羟基或NR4R5，其中R4和R5独立地为H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5。在环A的碳原子或合适的氮原子上可以有取代基。优选地，R是氟、硝基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、(CH2)pR3，其中p是1，而R3是羟基或NR4R5，其中R4是H，而R5是甲基或C1-6烷基，或者R是CONR4R5，其中R4是H，而R5是甲基。
合适的R1和R2独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R1和R2与跟它们相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基。优选R1和R2都是H。
合适的Ar1是一个选择性地含有一个或多个杂原子的稠合的双环系、选择性地含有一个氧原子的三环系，或者Ar1是基团R6-R7，其中R6/R7中的一个是苯基，而另一个是苯基或含有一个或多个杂原子的5-或6-员杂环基，每个Ar1基团选择性地被卤素、硝基、C1-6烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中Y是一个键、C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基。可以有一个以上的取代基，优选有一个或两个取代基。
当Ar1是一个选择性地含有一个或多个杂原子的稠合的双环系时，这样的环可以是6,6或6,5环系，并且可以是部分饱和的或饱和的。这样的环的例子包括萘基、四氢萘基、苯并呋喃、苯并噻吩和苯并-1,4-二噁烷环。合适的稠合三环系包括6,5,6环系例如芴和二苯并呋喃环。当Ar1是基团R6-R7时，合适的杂环基包括噻吩、吡啶基、嘧啶和吡啶酮环。优选Ar1是联苯基、萘基或四氢呋喃基。
特别优选的本发明的化合物包括：(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(6(1H)-吡啶酮-3-基)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-[4-(3-氟)吡啶基]-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-[(3-甲氧基)-4-吡啶基]-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-吡啶-2-酮)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-哒嗪-3-基)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(哒嗪-4-基)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(嘧啶-4-基)-2-丁醇、(±)-4-(2-(羟甲基)苯基)-1-(2-硫代萘基)-2-丁醇、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羟基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羟基丁基)苄基胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苄基胺、(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲醇、(1S,2RS)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-噻唑-2-基-丁氧基)-联苯基-3-甲腈、4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-2-甲氧基苯酚、4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-1-甲基吡咯烷-2-酮、(±)-4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮或其盐或溶剂化物。
本发明的化合物可以形成药学上可以接受的溶剂化物和盐。式(Ⅰ)的化合物可以与酸例如药学上常用的酸如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸和甲磺酸形成酸加成盐。本发明的化合物也可以形成碱金属盐例如镁盐、钠盐、钾盐和钙盐。
某些式(Ⅰ)的化合物能以包括对映体在内的立体异构体形式存在，本发明延伸到这些立体异构体的每一种及其混合物包括外消旋体。可以使用常规方法把不同的立体异构体分离开，或者给定的异构体可以通过立体特异性合成或不对称合成得到。本发明还延伸到式(Ⅰ)化合物特别是其中A是吡啶基，和R是羟基的化合物的任何互变异构体及其混合物。
根据本发明，还提供一种制备前面所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括：(a)还原式(Ⅱ)的化合物：
Figure A9981088500131
其中A、R、n、R1、R2、X和Ar1如式(Ⅰ)所定义或者是其被保护的衍生物；(b)对于其中Ar1是基团R6-R7的式(Ⅰ)化合物，通过使式(Ⅲ)的化合物：与式(Ⅳ)的化合物反应；形成R6-R7键，
          R7-R18              (Ⅳ)其中A、R、n、R1、R2、R6、R7如式(Ⅱ)的定义，R16是羟基保护基，而R17/R18中的一个为三氟甲磺酰基或卤素，而另一个是B(OH)2或ZnHal；或者(c)对于其中R1和R2都是H的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅴ)的化合物：其中A、R和n如式(Ⅱ)所定义，与式(Ⅵ)的化合物反应：
              MYAr1        (Ⅵ)其中Y是O、S或CH2,M是Li、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal是卤素，而Ar1如式(Ⅰ)所定义；或者与式(Ⅶ)的化合物在一种碱存在下反应：
            HYAr1       (Ⅶ)其中Y如式(Ⅵ)中所定义；或者(d)对于其中R1和R2都是H，而X代表O或S的式(Ⅰ)化合物，使前面所定义的式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物与一种合适保护和活化的式(Ⅷ)的二醇的衍生物反应：
Figure A9981088500151
其中R、n和A如式(Ⅱ)所定义；或者(e)通过与其中Y代表O的式(Ⅶ)化合物反应，从式(Ⅸ)的化合物：
Figure A9981088500152
其中R、n、A、R1、R2和R16如方法(b)中所定义，制备其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(f)使式(Ⅹ)的化合物：
Figure A9981088500153
其中A、R和n如式(Ⅱ)中所定义，而Hal为卤素，与式(Ⅺ)的化合物在合适的催化剂存在下反应：
Figure A9981088500161
其中R1、R2、X和Ar1如式(Ⅱ)中所定义，或者(g)从式(Ⅻ)的化合物：
Figure A9981088500162
其中Ar1如式(Ⅱ)中所定义，和式(ⅩⅢ)的化合物：
Figure A9981088500163
其中R和n如式(Ⅱ)中所定义，而M是金属，制备其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(h)使式(ⅩⅣ)的化合物：其中Ar1如式(Ⅱ)中所定义，与式(ⅩⅤ)的化合物反应：其中R和n如式(Ⅱ)中所定义，然后使用合适的催化剂氢化所得的产物，制备其中X代表O的式(Ⅰ)化合物，并且在方法(a)-(h)之后，选择性地：·除去保护基团·把式(Ⅰ)的化合物转变为另一种式(Ⅰ)的化合物·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
例如，式(Ⅱ)化合物的还原可以用合适的还原剂(例如硼氢化钠)在室温下在合适的有机溶剂(例如乙醇)存在下进行。
例如式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物的反应可以在Suzuki反应条件(Synthetic Communications 11(7),513-519,1981)下，在例如100℃下在合适的催化剂和碱(例如四(三苯基膦)-钯(O)和碳酸钠水溶液)存在下，在合适的溶剂(例如乙醇/甲苯)中进行。
式(Ⅴ)的化合物例如(±)-3-(2-环氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇与式(Ⅵ)化合物的反应可以在碱例如氢氧化钠存在下，在合适的溶剂例如乙醇水溶液中进行。
式(Ⅴ)化合物与式(Ⅶ)化合物的反应在室温或低温下，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
方法(d)在升温下例如在大约60℃下，在合适的碱(例如氢化钠)和适当的有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在下进行。被适当保护和活化的衍生物包括式(Ⅷa)的碳酸酯化合物：
方法(e)在Mitsonobu反应条件下进行，例如在大约0-25℃下在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下在一种合适的溶剂(例如甲苯)中进行。
方法(f)在一种合适的催化剂例如钯催化剂如乙酸钯存在下进行。
在方法(g)中，M为一种金属例如锂或镁。
例如通过在低温(例如-78℃)下，用正丁基锂和硼酸三异丙基酯在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中处理其中R17为溴或碘的化合物，可以制备其中R17为B(OH)2的式(Ⅲ)化合物。
其中X代表O的式(Ⅲ)化合物的另一种制备方法是通过与其中R17为三氟甲磺酰基或卤素的式(ⅩⅥ)化合物：
Figure A9981088500181
在前面所述的Mitsonobu反应条件下反应，从前面所定义的式(Ⅶ)化合物制备。
式(Ⅸ)的化合物可以通过使用常规方法还原其中R1、R2和R16如前面所定义的式(ⅩⅦ)化合物
Figure A9981088500182
例如使用钯催化剂在一种惰性溶剂如乙酸乙酯中进行氢化，然后使用常规方法例如‘Protective Groups in Organic Synthesis’,2ndEdition,T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Wiley-interscience(1991)中所描述的方法脱去苄基而制得。
通过使其中R1和R2如前面所定义的式(ⅩⅧ)的化合物：
Figure A9981088500191
按照Reetz等人在Angew.Chem.Suppl.,(1983),1511)中描述的方法，与式(ⅩⅨ)的化合物：
Figure A9981088500192
其中A、R和n如上所定义，而M是锂、钠、钾、MgX或ZnX，其中X为卤素，在选择性使用的添加剂例如三氟化硼存在下反应，可以制备式(ⅩⅦ)的化合物。
本领域的技术人员将会理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧基。羟基的合适保护基包括有机甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。氨基的合适保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。羧基的合适保护基包括C1-6烷基或苄基酯。官能团的保护和脱保护可以在反应步骤前或后进行。
在‘Protective Groups in Organic Chemistry’,edited by J.W.F.McOmie,Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’,2nd Edition,T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Wiley-interscience(1991)中充分描述了保护基的应用。
使用本领域已知的标准方法例如还原、烷基化、酯化等可以把式(Ⅰ)的化合物转变为其它的式(Ⅰ)化合物。
新的中间体形成了本发明的另一个方面。
使用常规技术例如色谱或分级结晶可以把非对映异构体分离。通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC分离化合物的外消旋体混合物或其它混合物，可以把各种旋光异构体分离出来。
本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，更具体地，具有缓和炎症和过敏症的活性，例如在下述的试验中所示。本发明的化合物能抑制包括肥大细胞、嗜中性细胞和嗜酸性细胞在内的属于血诗系的多种细胞的活化。
因此，本发明的另一个方面是提供一种式(ⅠA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为治疗剂的用途：
Figure A9981088500201
其中：A是苯基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基；R是卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羟基、或NR4R5，其中R4和R5独立地为H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R1和R2与跟它们相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；Ar1是一个选择性地含有一个或多个杂原子的稠合的双环系、选择性地含有一个氧原子的三环系，或者Ar1是基团R6-R7，其中R6/R7中的一个是苯基，而另一个是苯基或含有一个或多个杂原子的5-或6-员杂环基，每个Ar1基团选择性地被卤素、硝基、C1-6烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中：Y是一个键、C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基；R9和R10独立地为H或C1-6烷基或者与跟它们相连的碳原子一起形成一个被选择性地取代的并且选择性地还含有一个选自N、O或S的杂原子的5-7员杂环基；R8、R11、R12和R13独立地为H或C1-10烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)；条件是：当n为0时，则A不是吡啶基。
已经显示，本发明的化合物可用于治疗或预防过敏症、炎症、自免疫疾病、增生性和过度增生性疾病。
也已经显示，本发明的化合物可用于治疗或预防肺的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括可逆性阻塞性的呼吸道疾病包括哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和慢性哮喘)和并发症(滞后反应、过度反应)以及农民肺和并发症、肺纤维化、神经错乱性间质性肺炎、慢性阻塞性呼吸道疾病(COPD)、支气管扩张、胆囊纤维化、嗜酸性细胞性肺炎、成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)、肺气肿和和牙槽炎例如起因不明的纤维化牙槽炎。
还显示，本发明的化合物可用于治疗或预防鼻腔的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括以鼻腔粘膜发炎为特征的所有疾病，例如急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、化脓性鼻炎和干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎包括纤维蛋白性鼻炎、纤维化鼻炎和假膜性鼻炎、结核性鼻炎、季节性鼻炎包括神经性(干草热)鼻炎和血管舒缩性鼻炎。特别感兴趣的是过敏性鼻炎和季节性鼻炎包括经性(干草热)鼻炎。也已显示，这些化合物可用于治疗鼻腔息肉和除前面所述疾病之外的鼻咽喉部的过敏性疾病。
也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防眼部的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括结膜炎(过敏性结膜炎、急性结膜炎、春发性结膜炎、干草热性结膜炎、慢性结膜炎)、眼皮、眼角、葡萄膜和视网膜的炎症。
也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防胃肠道的过敏症、炎症或自免疫疾病，例如食物过敏和食物不耐、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、过敏性肠病、胃溃疡以及与食物相关的综合症状远离胃肠道的过敏症例如偏头痛、鼻炎和湿症。
也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防皮肤的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎/疱疹样皮炎、结节性红斑、荨麻疹、皮肤嗜酸性细胞症、痤疮、斑形脱发、嗜酸性筋膜炎皮肌炎、光敏性过敏症和牙周病。
因此，也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防关节和结缔组织的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括骨关节炎、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性脉管炎、韦格内氏肉牙肿病、结节性多动脉炎、滑囊炎、肌腱炎、痛风、贝切特氏综合症、关节强硬性脊柱炎、莱特尔氏综合症和牛皮癣状关节炎。
也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防循环系统的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括动脉粥样化、再灌注损伤(例如在血管成形术后)、心肌梗塞、血栓以及由局部缺血或损伤引起的血管和组织损伤。
也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防中枢神经系统的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括帕金森氏病、早老性痴呆症和其它痴呆症、中风和蛛网膜下出血。也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防肝脏的炎症，包括肝炎、肝硬化和肾小球性肾炎。
也已显示，本发明的化合物可用于治疗或预防膀胱和生殖泌尿道的过敏症、炎症或自免疫疾病，包括膀胱炎。
已经显示，本发明的化合物可用于治疗或预防肿瘤和其它增生性疾病。
在上述显示的用途中，特别感兴趣的是本发明的化合物在治疗和预防可逆性阻塞性呼吸道疾病中的用途，最感兴趣的是在治疗和预防哮喘的用途，特别感兴趣的是在治疗和预防哮喘和鼻炎中的用途。
因此，本发明的另一个方面是提供前面所定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗上述疾病特别是可逆性阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。
本发明的化合物可以局部给药(例如通过吸入肺里)。可以以加压或者不加压的干粉形式吸入本发明的化合物。
在不加压的粉末组合物中，可以把细分散形式的活性组份与较大尺寸的药学上可接受的惰性载体混合使用。
组合物还可以是加压的，并且含有压缩气体例如氮气或液化气推进剂。在这样的加压的组合物中，活性组份优选是细分散的。加压的组合物还可以包含一种表面活性剂。加压的组合物可以通过常规方法制备。本发明的组合物可以全身性给药(例如通过口服向胃肠道给药)。可以使用常规技术把活性组份与已知的助剂、稀释剂或常规载体一起配制，制成用于通过口服向胃肠道给药的片剂或胶囊。
用于以片剂、胶囊和糖丸形式口服给药的合适的助剂、稀释剂或载体的例子包括微晶纤维素、磷酸钙、硅藻土、糖例如乳糖、葡萄糖或甘露糖、滑石、硬脂酸、淀粉、碳酸氢钠和/或明胶。
本发明的另一个方面是提供一种包含前面所定义的式Ⅰ的化合物或其盐或溶剂化物和一种药学上可接受的助剂、稀释剂或载体的药物组合物。
用于这种口服给药的合适的剂量为0.3-30mg/kg/天，例如为3mg/kg/天。
本发明的另一个方面是提供一种治疗或预防可逆性阻塞性呼吸道局部特别是哮喘的方法，该方法包括给患有或易患这些疾病的人服用治疗有效量的前面所定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物。
通过下列实施例对本发明作详细说明。
实施例1(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇a)(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-醇
在-78℃和氮气气氛下，用富含臭氧的氧气流处理1-烯丙基氧基联苯基(15g)在无水二氯甲烷(500ml)中的溶液1.5小时。除去过量的臭氧，通过加入三苯基膦(18.7g)淬灭反应，把混合物温热到室温并且搅拌过夜。把溶液重新冷却到-78℃，滴加乙烯基氯化镁的溶液(142ml,1M的四氢呋喃溶液)。用2小时把所得的混合物温热到室温，通过加入饱和的氯化铵溶液(250ml)来淬灭反应。分离出有机相，用二氯甲烷(2×200ml)萃取水相。用盐水洗涤合并后的萃取液，通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用异己烷/乙醚(1∶1)纯化，得到淡黄色固体的副标题化合物(10g)。
MS(ESI)240(M)+
1H NMR(CDCl3)7.6-7.5(4H,m)；7.41(2H,t)；7.3(1H,t)；7.0(2H,dd)；6.05-5.95(1H,m)；5.45(1H,d)；5.3(1H,d)；4.63-4.55(1H,m)；4.07(1H,d),3.93(1H,t)；2.41(1H,d).b)(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇
依次把(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-醇(1.4183g)、乙腈(12ml)、三乙胺(4ml)、2-氟-3-碘吡啶(1.32g,J.Org.Chem.,1988,53(12),2740)、三邻甲苯基膦(0.37g)和乙酸钯(Ⅱ)(0.13g)的混合物混合，然后在100℃的封管中加热90分钟。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到一固体，该固体是(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-丁-3-烯-2-醇和(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-丁醇和油的混合物，该油是(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁酮。把该酮溶于甲醇(30ml)和二氯甲烷(10ml)中，用固体硼氢化钠(0.18g)处理。5分钟后，减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱，得到一产物(0.35g)，在乙醚∶己烷中结晶该产物，得到标题化合物。
mp91-93℃
MS(APCI)338(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)8.15(1H,d)；7.96(1H,t)；7.68(4H,t)；7.51(2H,t)；7.45-7.35(2H,m)；7.10(2H,d)；5.19(1H,d)；4.01(2H,d)；3.95-3.8(1H,m)；3.0-2.85(1H,m)；2.85-2.7(1H,m)；2.0-1.85(1H,m)；1.85-1.75(1H,m)．
实施例2(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(2-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇
在100℃的封管中把(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-丁醇(1.44g,实施例1a)、乙腈(12ml)、三乙胺(4ml)、3-碘-2-甲氧基-吡啶(0.44g,J.Org.Chem.,1988,53(12),2740)、三邻甲苯基膦(0.37g)和乙酸钯(Ⅱ)(0.18g)的混合物加热2小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-甲氧基)吡啶基)-丁-3-烯-2-醇和1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-甲氧基)吡啶基)-2-丁酮的混合物，把该化合物的混合物溶于甲醇(100ml)中，加入硼氢化钠(0.25g)。反应完成后，减压浓缩，残留物在二氯甲烷和水之间分配。有机萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。把残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，使用钯/炭(10％,170mg)催化剂在1.5大气压下氢化3小时。过滤反应物，在减压下浓缩，得到一固体(1.75g)。通过硅胶柱色谱纯化该固体，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到一无色固体(1.70g)，样品在甲醇水溶液中结晶。
mp115℃
MS(APCI)350(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)8.01(1H,dd)；7.65-7.5(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,t)；6.91(1H,dd)；5.03(1H,d)；3.92(2H,d)；3.87(3H,s)；3.85-3.75(1H,m)；2.85-2.70(1H,m)；2.65-2.50(1H,m)；1.9-1.75(1H,m)；1.75-1.60(1H,m).
实施例3(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁醇a)3-溴-6-氟吡啶
在0℃下，把2-氨基-5-溴吡啶(1g)的氯仿(20ml)溶液加入亚硝鎓氟硼酸盐(0.745g)在氯仿(10ml)中的浆液中。在该温度下搅拌混合物30分钟，然后加入1,2-二氯苯(10ml)。加热混合物把氯仿蒸去。在150℃下持续加热2小时，冷却反应混合物并且倒入水中，通过加入2N氢氧化钠把混合物碱化。把水相萃取到乙酸乙酯(3×100ml)中，合并萃取液，通过硫酸镁干燥。过滤干燥后的有机相，减压浓缩滤液，得到-橙色油状物，进一步通过硅胶柱色谱纯化，用40-60的石油洗脱，然后用5％乙酸乙酯的40-60石油溶液洗脱，得到黄色油状的副标题化合物(0.6g)。MS(ESI)175/177(M)+b)1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁酮
(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-醇(0.68g，实施例1a)、乙腈(10ml)、三乙胺(4ml)、3-溴-6-氟吡啶(0.5g)、三-邻甲苯基膦(0.173g)和乙酸钯(Ⅱ)(0.064g)的混合物，在120℃的封管中加热8小时。通过棉绒过滤反应混合物，然后减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用50∶50乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到黄色胶状的的副标题化合物，静置结晶(0.266g)。
  MS(APCI)336(M+H)+
  1H NMR(DMSO-d6)8.10(1H,s)；7.86(1H,td)；7.62-7.52(4H,m)；7.42(2H,t)；7.31(1H,t)；7.11(1H,dd)；6.95(2H,d)；4.88(2H,s)；2.95-2.82(4H；m).c)(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁醇
把硼氢化钠(0.03g)加入在0℃搅拌的1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁酮(0.26g)的乙醇(10ml)溶液中，在搅拌下温热到室温，然后减压浓缩。残留物在水和二氯甲烷(各50ml)之间分配。分离出有机相，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。用饱和的盐水洗涤合并后的有机相，通过硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，残留物进一步通过柱色谱纯化，用3∶1的乙酸乙酯/异己烷洗脱，在乙醚中研制，得到无色固体的标题化合物(0.14g)。
m.p.80-81℃
MS(APCI)338(M+H)+
1NMR(DMSO-d6)8.1(1H,s)；7.87(1H,td)；7.65-7.55(4H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.10(1H,dd)；7.01(2H,d)；5.09(1H,d)；3.92(2H,d)；3.85-3.72(1H,m)；2.90-2.72(2H,m)；1.90-1.63(2H,m)．
实施例4(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇a)3-碘-6-甲氧基吡啶
把5-氨基-2-甲氧基吡啶(5g)溶于浓盐酸和水的1∶1混合物中，冷却到0℃。加入亚硝酸钠(2.9g)的水(5ml)溶液，保持于5℃以下，在0-5℃搅拌15分钟。然后用碘化钾(7.3g)的水(10ml)溶液处理该偶氮鎓混合物，再次在5℃以下保温。搅拌2小时，同时温热到室温。用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。用饱和的偏亚硫酸氢钠溶液(3×100ml)洗涤合并后的有机相，通过硫酸镁干燥，并且过滤。减压浓缩滤液。用Kugelrohr装置在35-45℃(1.5乇)下蒸馏残留物，得到淡棕色油状的副标题化合物(3.87g)。MS(ESI)234(M-H)+ 1NMR(DMSO-d6)8.38(1H,d)；7.98(1H,dd)；6.75(1H,d)。b)1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁酮
依次把(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-醇(1.0g，实施例1a)、乙腈(10ml)、三乙胺(4ml)、3-碘-6-甲氧基吡啶(1.1g)、三-邻甲苯基膦(0.286g)和乙酸钯(Ⅱ)(0.105g)的混合物混合，然后在100℃的封管中加热2.5小时。通过棉绒过滤反应混合物，然后减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶3的乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到黄色胶状的的副标题化合物，静置结晶(0.550g)。
MS(APCI)348(M+H)+
1NMR(DMSO-d6)8.01(1H,d)；7.62-7.55(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；6.95(2H,d)；6.75(1H,d)；4.87(2H,s)；3.80(3H,s)；2.90-2.82(2H,m)；2.81-2.75(2H,m)。c)(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇
把硼氢化钠(0.06g)加入在0℃搅拌的1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁酮(0.535g)的乙醇(20ml)溶液中，温热到室温，再搅拌2小时，然后减压浓缩。残留物在水和二氯甲烷(各50ml)之间分配。分离出有机相，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。用饱和的盐水洗涤合并后的有机相，通过硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，残留物进一步通过柱色谱纯化，先用3∶1的乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后用1∶1的乙酸乙酯/异己烷洗脱，在乙醚中研制，得到无色固体的标题化合物(0.230g)。
m.p.101-104℃
MS(APCI)350(M+H)+
1NMR(DMSO-d6)8.01(1H,d)；7.63-7.55(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,d)；6.75(1H,d)；5.05(1H,d)；3.91(2H,d)；3.83-3.70(4H,m)；2.78-2.55(2H,m)；1.88-1.7(2H,m).实施例5(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(6(1H)-吡啶酮-3-基)-2-丁醇
用浓盐酸(10ml)处理(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇(0.130g，实施例4)的乙醇(10ml)溶液6小时，加入碳酸氢钠碱化。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取碱化的溶液，合并后通过硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱进一步纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到无色固体的标题化合物(0.08g)。
m.p.157-160
MS(APCI)336(M+H)+
1NMR(DMSO-d6)11.37(1H,br s)；7.63-7.55(4H,m)；7.47-7.25(4H,m)；7.16(1H,d)；7.03(2H,d)；6.28(1H,d)；5.01(1H,d)；3.90(2H,d)；3.81-3.70(1H,m)；2.58-2.32(2H,m)；1.8-1.53(2H,m).
实施例61-(联苯基-4-基氧基)-4-[4-(3-氟)吡啶基]-2-丁醇
按照实施例1b)中所述的方法，从(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-丁-3-烯-2-醇(2.15g，实施例1a)、乙腈(12ml)、三乙胺(4ml)、2-氟-4-碘吡啶(2g,J.Org.Chem.,1993,58,7832-7838)、三-邻甲苯基膦(0.55g)和乙酸钯(Ⅱ)(0.28g)制备。冷却后，反应混合物通过Celite过滤，然后减压浓缩。含有(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-(2-氟)吡啶基)丁-3烯-2-醇和1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-(2-氟)吡啶基)-2-丁酮混合物的残留物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)洗脱，得到1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-(2-氟)吡啶基)-2-丁酮的油状物(0.78g)。把该油状物溶于乙醇(10ml)中，加入硼氢化钠(0,1g)。把反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.27g)。
mp104-106℃
MS(APCI)338(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)8.13(1H,d)；7.63-7.56(4H,m)；7.43(2H,t)；7.33-7.24(2H,m)；7.07-7.00(3H,m)；5.11(1H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.78(1H,m)；2.95-2.68(2H,m)；1.95-1.68(2H,m).
实施例71-(联苯基-4-基氧基)-4-[(3-甲氧基)-4-吡啶基]-2-丁醇
把甲醇钠的甲醇溶液(5ml,25％w/v)加入(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-[4-(2-氟)吡啶基]-2-丁醇(0.22g，实施例6)中，加热回流混合物6小时。冷却后，减压浓缩反应混合物，残留物在水和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到一固体。通过硅胶柱色谱纯化该固体，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱，然后在乙醚中重结晶，得到白色固体的标题化合物(0.16g)。
mp96-97℃
MS(APCI)350(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)8.05(1H,d)；7.62-7.57(4H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,dt)；6.87(1H,dd)；6.67(1H,s)；5.07(1H,d)；3.92(2H,d)；3.82-3.75(4H,m)；2.82-2.60(2H,m)；1.90-1.68(2H,m).
实施例81-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-吡啶-2-酮)-2-丁醇
把1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-(2-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇(0.13g，实施例7)加入乙醇(10ml)和浓缩液(2ml)中，然后加热回流过夜。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，然后在甲醇中重结晶，得到标题化合物，为固体(0.043g)。
mp178-180℃
MS(APCI)336(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)11.33(1H,br.s)；7.58(4H,dd)；7.43(2H,t)；7.32-7.25(2H,m)；7.02(2H,d)；6.14(1H,s)；6.07(1H,dd)；5.04(1H,d)；3.91(2H,d)；3.82-3.77(1H,m)；2.69.2.42(2H,m)；1.86-1.60(2H,m)．
实施例91-[(联苯基-4-基氧基)]-4-(4-哒嗪-3-基)-2-丁醇
把正丁基锂(4.25ml,2.5M的己烷溶液)缓慢加入二异丙基胺(1.08g)的四氢呋喃(30ml)溶液中，在0℃下搅拌0.5小时。然后把反应混合物冷却到-78℃(干冰/丙酮浴)，然后缓慢加入3-甲基哒嗪，立刻得到深红色溶液。搅拌该溶液0.5小时，然后加入2-(联苯基-4-基甲基)环氧乙烷(2.5g,J.Med.Chem.,1968,11(6),1139-44)的四氢呋喃(15ml)溶液。让反应混合物在室温下过夜，倒入氯化铵的饱和水溶液(100ml)中。除去有机层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取液，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，通过逆相HPLC纯化，用0.1％w/v的乙酸铵和乙腈洗脱，得到标题化合物，为固体(0.114g)。
mp111℃
MS(APCI)321(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)9.07(1H,t)；7.63-7.57(6H,m)；7.43(2H,dd)；7.33-7.29(1H,m)；7.05-7.01(2H,m)；5.10(1H,d)；3.96-3.80(3H,m)；3.20-2.92(2H,m)；2.12-1.80(2H,m).
实施例101-[(联苯基-4-基氧基)]-4-(哒嗪-4-基)-2-丁醇
按照实施例9中描述的方法，从二异丙基胺(0.5g)、四氢呋喃(35ml)、正丁基锂(2ml,2.5M的己烷溶液)、4-甲基哒嗪(0.5g)和2-(联苯基-4-基甲基)环氧乙烷(1.13g,J.Med.Chem.,1968,11(6),1139-44)制备。后处理后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱，通过逆相HPLC纯化，用0.1％w/v的乙酸铵和乙腈洗脱，得到乳白色固体的标题化合物(0.25g)。
mp119-121℃
MS(APCI)321(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)9.17(1H,s)；9.08(1H,dd)；7.62-7.56(5H,m)；7.42(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,d)；5.12(1H,d)；3.93(2H,d)；3.83-3.77(1H,m)；2.90-2.65(2H,m)；1.95-1.69(2H,m).
实施例111-[(联苯基-4-基氧基)]-4-(嘧啶-4-基)-2-丁醇
按照实施例9中描述的方法，从二异丙基胺(1.08g)、四氢呋喃(60ml)、正丁基锂(4ml,2.5M的己烷溶液)、4-甲基嘧啶(1.0g)和2-(联苯基-4-基甲基)环氧乙烷(2.3g,J.Med.Chem.,1968,11(6),1139-44)制备。后处理后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱，通过逆相HPLC纯化，用0.1％w/v的乙酸铵和乙腈洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.10g)。
mp105-107℃
MS(APCI)321(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)9.07(1H,s)；8.66(1H,d)；7.63-7.56(4H,m)；7.45-7.40(3H,m)；7.33-7.28(1H,m)；7.05-7.00(2H,m)；5.07(1H,d)；3.94(2H,d)；3.88-3.82(1H,m)；3.00-2.75(2H,m)；2.08-1.75(2H,m).
实施例12(±)-4-(2-(羟甲基)苯基)-1-(2-硫代萘基)-2-丁醇a)(±)-2-(3,4-环氧乙烷基丁基)苯甲醇
依次把固体间氯过氧苯甲酸(50-60％,2.1g)和碳酸钾(1.5g)加入2-(3-丁烯基)苯甲醇(3.5g,Tetrahedron Lett,88),29,4799)的二氯甲烷(100ml)溶液中，在室温下搅拌混合物5天，加入水，分离出有机层。然后用饱和的亚硫酸钠水溶液洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用乙醚/己烷(1∶1)洗脱，得到油状的标题化合物(0.82g)。
1H NMR(CDCl3)7.37(1H,d)；7.3-7.15(3H,m)；4.73(2H,s)；3.0-2.7(4H,m)；2.55-2.45(1H,m)；2.05-1.6(3H,m).b)(±)-4-(2-(羟甲基)苯基)-1-(2-萘硫基)-2-丁醇
把固体2-硫代萘(1.12g)加入在室温下搅拌的氢化钠(60％的油分散液，0.27g)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中。15分钟后，把该溶液加入(±)-2-(3,4-环氧乙烷基丁基)苯甲醇(0.82g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，然后搅拌15分钟。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。合并后的有机萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用乙醚/己烷(1∶1)洗脱，然后用乙醚/己烷(9∶1)洗脱，得到白色固体的标题化合物(1.14g)。
mp109-111℃
MS(FAB)338(M)+
1H NMR(CDCl3)7.85-7.65(4H,m)；7.55-7.4(3H,m)；7.3-7.1(4H,m)；4.73(1H,d)；4.63(1H,d)；3.75-3.65(1H,m)；3.2-2.75(5H,m)；2.39(1H,bs)；2.0-1.8(2H,m).
实施例13(±)-N-甲基-2-(4-(2-萘硫基)-3-羟基丁基)苯甲酰胺a)(±)-N-甲基-2-(3,4-环氧乙烷基丁基)苯甲酰胺
在0℃和搅拌下，用10分钟把正丁基锂(2.5M的己烷溶液，27ml)的溶液加入N-甲基-2-甲基苯甲酰胺(5.03g)的四氢呋喃(100ml)溶液中，2分钟后，迅速地加入烯丙基溴(3.5ml)，温度升高到30℃。2分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并后的有机萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用丙酮/二氯甲烷(1∶19)洗脱，得到N-甲基-2-(3-丁烯基)苯甲酰胺，为液体(4.34g)。
在0℃下，依次把固体间氯过氧苯甲酸(50-60％,14.25g)和碳酸钾(7.03g)加入N-甲基-2-(3-丁烯基)苯甲酰胺(4.34g)的二氯甲烷(200ml)溶液中，然后在室温下搅拌混合物8天，加入水，分离出有机层。然后用饱和的亚硫酸钠水溶液洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用丙酮/二氯甲烷(1∶9)洗脱，然后用丙酮/二氯甲烷(3∶7)洗脱，得到回收的N-甲基-2-(3-丁烯基)苯甲酰胺(1.30g)和副标题化合物的液体(1.68g)。
1H NMR(CDCl3)7.4-7.15(4H,m)；6.03(1H,bs)；3.0-2.95(6H,m)；2.73(1H,t)；2.5-2.4(1H,m)；2.0-1.7(2H,m).b)(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羟基丁基)苯甲酰胺
按照实施例12b)中描述的方法，从萘硫酚(2.01g)、氢化钠(0.50g,60％的油分散液)和(±)-N-甲基-2-(3,4-环氧乙烷基丁基)苯甲酰胺(1.66g)的四氢呋喃(40ml)溶液得到油状的标题化合物(1.43g)。
MS(EI)365(M)+
1H NMR(CDCl3)7.S-7.6(4H,m)；7.5-7.35(3H,m)；7.35-7.2(3H,m)；7.14(1H,t)；5.97(1H,bs)；4.43(1H,d)；3.7-3.55(1H,m)；3.1 5-2.9(3H,m)；2.95(3H,d)；2.85-2.75(1H,m)；2.15-2.0(1H,m)；1.95-1.8(1H,m).
实施例14(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羟基丁基)苯甲胺盐酸盐
把氢化铝锂(0.26g)和(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羟基丁基)苯甲酰胺(0.50g)的四氢呋喃(50ml)溶液煮沸24小时，然后在室温下搅拌4天。通过小心缓慢地加入水(0.5ml)然后加入氢氧化钠水溶液(50％,0.5ml)然后加入水(1.5ml)来淬灭反应。过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤残留物。合并滤液和洗涤液，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，然后用三乙胺/甲醇(1∶9)洗脱，得到一油状物(0.32g)。通过用氯化氢的乙醚溶液处理，把该产物转变为盐酸盐。通过加入乙醚在乙醇中沉淀来纯化所得的盐，得到一乳油状固体(0.17g)。
mp158-160℃
MS(ESI)352(M+H-HCl)+
1H NMR(d6-DMSO)9.35-9.15(2H,bs)；7.9-7.8(4H,m)；7.55-7.4(4H,m)；7.35-7.2(3H,m)；5.35-5.25(1H,m)：4.14(2H,s)；3.69(1H,s)；3.25-3.1(2H,m)；2.9-2.7(2H,m)；2.57(3H,s)；1.95-1.8(1H,m)；1.75-1.6(1H,m).实施例15(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲酰胺a)(±)-(2-(5,6,7,8-四氢萘基)氧基甲基)环氧乙烷
依次把5,6,7,8-四氢-2-萘酚(7.0g)、乙腈(300ml)、氯甲代氧丙环(20ml)和碳酸铯(15.4g)混合，然后煮沸混合物4小时。冷却到室温后，减压浓缩混合物。残留物在乙醚(300ml)和水(100ml)之间分配，有机萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙醚(4∶1)洗脱，得到副标题化合物的澄清液体(8.52g)。
MS(EI)204(M)+
1H NMR(CDCl3)6.95(1H,d)；6.67(1H,d)；6.6(1H,d)；4.15(1H,dd)；3.95(1H,dd)；3.4-3.3(1H,m)；2.9(1H,t)；2.8-2.65(5H,m)；1.85-1.7(4H,m).b)在0℃和搅拌下，把正丁基锂(1.6M的己烷溶液，17.5ml)的溶液加入N-甲基-2-甲基苯甲酰胺(2.04g)的四氢呋喃(100ml)溶液中，2分钟后，迅速地加入(±)-(2-(5,6,7,8-四氢萘基)氧基甲基)环氧乙烷(2.80g)的四氢呋喃(1.5ml)溶液，把溶液温热到室温。15分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液(100ml)分离出有机相，用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。用盐水(100ml)洗涤合并后的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用二氯甲烷洗脱，然后用乙醚洗脱，得到油状的标题化合物(4.17g)。
MS(ESI)354(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.4-7.15(4H,m)；6.93(1H,d)；6.63(1H,dd)；6.57(1H,d)；6.13(1H,bs)；4.01(1H,d)；3.84(3H,d)；3.05-2.8(5H,m)；2.75-2.6(4H,m)；2.05-1.85(2H,m)；1.85-1.75(4H,m).
实施例16(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲胺
按照实施例14中描述的方法，从(±)-2-(3-羟基-4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基)氧基)丁基)-N-甲基苯甲酰胺(2.50g)和氢化铝锂(1.25g)的四氢呋喃(200ml)溶液制备得到油状的标题化合物(2.17g)。
MS(ESI)340(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.3-7.25(2H,m)；7.25-7.1(2H,m)；6.92(1H,d)；6.63(1H,dd)；6.75(1H,d)；3.97(1H,d)；3.9-3.75(2H,ABX)；3.6-3.5(2H,m)；3.1-3.0(1H,m)；2.85-2.75(1H,m)；2.75-2.6(4H,m)；2.52(3H,s)；2.1-1.85(2H,m)；1.85-1.7(4H,m).
实施例17(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲醇a)(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲酸
在0℃下，把正丁基锂(1.6M的己烷溶液，31ml)的溶液加入二异丙基胺(7ml)的四氢呋喃(200ml)溶液中。5分钟后，缓慢加入邻甲基苯甲酸(3.33g)的四氢呋喃(200ml)溶液。再过5分钟后，迅速加入(±)-(2-(5,6,7,8-四氢萘基)氧基甲基)环氧乙烷(5.00g，实施例15a)的四氢呋喃(20ml)溶液。去掉冰浴，在室温下搅拌反应混合物90分钟。加入稀盐酸的水溶液(1M,200ml)，分层。用乙醚(100ml)洗涤水相，减压浓缩合并后的有机相，把残留物溶于氢氧化钠水溶液(1M,200ml)，用乙醚(2×100ml)萃取溶液。然后用盐酸水溶液(2M,100ml)中和水相，用乙醚(3×100ml)萃取。所得的萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷∶乙醚(4∶1)洗脱，然后用二氯甲烷∶乙醚(1∶1)洗脱，然后用乙醚洗脱，得到白色固体的副标题化合物(4.64g)。
mp75-78℃
MS(EI)340(M)+
1H NMR(CDCl3)8.04(1H,dd)；7.49(1H,td)；7.35-7.25(2H,m)；6.94(1H,d)；6.66(1H,dd)；6.61(1H,d)；4.1-4.0(1H,m)；4.0-3.9(1H,m)；3.9-3.8(1H,m)；3.3-3.1(2H,m)；2.75-2.6(4H,m)；2.0-1.85(2H,m)；1.8-1.7(4H,m).b)(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲醇
把固体(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲酸(1.01g)加入乙硼烷的溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，20ml)中，在室温下搅拌溶液3小时。加入水(10ml)，然后加入盐水(100ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物，合并后的有机萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。把残留物通过硅胶柱色谱纯化两次，用乙醚∶己烷(4∶1)(第一个柱子)和乙醚(第二个柱子)洗脱，无色固体的标题化合物(0.39g)。
mp98-99℃
MS(EI)326(M)+
1H NMR(CDCl3)7.35(1H,d)；7.3-7.15(3H,m)；6.95(1H,d)；6.64(1H,dd)；6.58(1H,d)；4.78(1H,ABX)；4.65(1H,ABX)；3.95-3.85(2H,m)；3.80(1H,dd)；3.0-2.85(3H,m)；2.75-2.65(4H,m)；2.62(1H,t)；1.90(2H,q)；1.80-1.75(4H,m).
实施例18(1S,2RS)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-噻唑-2-基丁氧基)联苯基-3-甲腈a)(3S)-[3-(4-溴苯氧基)-2-氧代丁基]-膦酸二甲基酯
在搅拌下，用30分钟把偶氮二甲酸二乙酯(8.54ml)在干燥的四氢呋喃(25ml)中的溶液滴加到三苯基膦(13.1g)、(R)-(+)-乳酸甲酯(5.2g)和4-溴苯酚(8.65g)的无水四氢呋喃(125ml)溶液中。在室温下搅拌所得的溶液18小时，然后减压浓缩。向残留物中加入异己烷∶乙醚(9∶1)的混合物(200ml)，在室温下搅拌混合物30分钟。过滤溶液，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用异己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到油状的副标题化合物(13.5g)，该产物立刻用于下一步反应中而不需要分析。在-70℃下把丁基锂溶液(2.5摩尔的己烷溶液，35.2ml)滴加到甲基膦酸二甲基酯(12.4g)的四氢呋喃(200ml)溶液中。把所得的溶液搅拌10分钟，然后滴加上述化合物(10.92g)的四氢呋喃(20ml)溶液。搅拌反应混合物30分钟，然后倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并后的萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到油状的标题化合物。
MS(APCI)351,353(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.38(2H,d)；6.80(2H,d)；4.78(1H,q)；3.77(3H,d)；3.73(3H,d)；
3.38-3.16(2H,m)；1.52(3H,d).b)(4S)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基戊-1-烯-3-酮
把2-甲酰基噻唑(0.38ml)在干燥乙腈(15ml)中的溶液滴加到已经在室温下持续搅拌了20小时的无水氯化锂(0.85g)、二异丙基乙胺(1.05ml)和(3S)-[3-(4-溴苯氧基)-2-氧代丁基]膦酸二甲基酯(1.41g)在干燥的乙腈(50ml)中的混合物中，在室温下搅拌所得的混合物90分钟。把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液通过硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到黄色油状的副标题化合物(1.35g)。
MS(APCI)337.9[M+H]+c)(4S,3RS)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊-1-烯-3-醇
在-20℃下把硼氢化钠(0.15g)加入三氯化铈七水合物(1.49g)和(4S)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊-1-烯-3-酮(1.35g)的甲醇溶液中。在-20℃搅拌溶液30分钟，然后温热到室温。真空浓缩溶液，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱，得到黄色油状的副标题化合物，为非对映体的6∶1混合物(0.91g)。
MS(APCI)342[M+H]+
1HNMR(CDCl3，主要的非对映体)1.33(3H,d)；3.01(1H,d)；4.36-4.28(1H,m)；4.44-
4.39(1H,m)；6.70-6.61(1H,m)；6.83(2H,d)；7.04-6.96(1H,m)；7.25(1H,t)；7.36(2H,d)；
7.77(1H,d).d)(4S,3RS)-4-(4-溴代苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊烷-3-醇
把(4S,3RS)-4-(4-溴苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊-1-烯-3-醇(0.66g)溶于乙酸乙酯(20ml)中，使用5％的铑/炭(0.02g)作为催化剂，在2个大气压下氢化。让混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到一灰色液体。该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到无色油状的副标题化合物，为非对映体的6∶1混合物(0.35g)。
MS(APCI)344[M+H]+
1HNMR(CDCl3，主要的非对映体)1.28(3H,d)；2.14-1.95(2H,m)；3.28-3.22(2H,m)；
3.37(1H,d)；3.78-3.74(1H,m)；4.30-4.24(1H,rr)；6.82-6.76(2H,m)；7.21(1H,d)；7.39-
7.34(2H,m)；7.68(1H,d).e)(1S,2RS)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-噻唑-2-基-丁氧基-联苯基-3-甲腈
把(4S,3RS)-4-(4-溴代苯氧基)-1-噻唑-2-基-戊烷-3-醇(0.35g)、3-氰基苯硼酸(0.30g)、碳酸钠水溶液(2M,1.18ml)和四(三苯基膦)钯(0)(0.02g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中的溶液回流4小时。冷却反应混合物，减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱，得到黄色油状的标题化合物，为非对映体的6∶1混合物(0.27g)。
MS(APCI)365[M+H]+
1HNMR(CDCl3，主要的非对映体)1.36(3H,d)；2.1 8-2.01(2H,m)；3.30-3.25(2H,m)；
3.42(1H,d)；3.83-3.79(1H,m)；4.42-4.36(1H,m)；7.00(2H,d)；7.22(1H,d)；7.68-
7.47(4H,m)；7.69(1H,d)；7.78-7.75(1H,m)；7.81(1H,s).
实施例194-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-2-甲氧基苯酚a)1-(联苯基-4-基氧基)-3-氯丙烷-2-酮
在搅拌下，向4-苯基苯酚(9.5g)和碳酸铯(21.25g)的乙腈(80ml)悬浮液中加入氯甲基氧丙环(20ml)，回流搅拌所得的混合物3小时，冷却，过滤并且浓缩。把残留物溶于四氢呋喃(200ml)中，用盐酸(5摩尔，15ml)处理。搅拌反应混合物15分钟，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并后的有机萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。向残留物的丙酮(200ml)溶液中滴加含有重铬酸钠水溶液的硫酸[通过把重铬酸钠(18.34g)溶于水(53ml)中，然后小心地加入浓硫酸(20ml)而制得]。搅拌反应混合物20小时，然后加入丙烷-2-醇(20ml)。搅拌反应混合物1小时，然后倒入水(1000ml)中，用乙醚(3×300ml)萃取。合并后的有机萃取液通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(7.34g)。
MS(EI)260/262(M)+
1H NMR(CDCl3)7.56-7.52(4H,m)；7.43(2H,t)；7.32(1H,t)；6.97(2H,d)；4.82(2H,
s)；4.44(2H,s).b)氯化[3-(联苯基-4-基氧基)-2-氧代丙基]三苯基鏻
把1-(联苯基-4-基氧基)-3-氯丙烷-2-酮(7.34g)溶于乙腈(150ml)中，加入三苯基膦(8.88g)。回流搅拌所得的混合物15小时，冷却，过滤分离沉淀，得到副标题化合物的固体，该产物用于下一步反应中而不需要进一步纯化(11.28g)。MS(APCI)497(M-Cl)+c)1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮
使氯化[3-(联苯基-4-基氧基)-2-氧代丙基]三苯基鏻(3.14g)在二氯甲烷(20ml)和氢氧化钠溶液(1M,10ml)之间分配。分离出有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。把残留物溶于无水四氢呋喃(30ml)中，加入香兰素(0.76g)。回流搅拌所得的溶液20小时，然后加入第二份香兰素(1.57g)，再回流反应混合物100小时。冷却混合物，减压浓缩，通过硅胶色谱纯化残留物，用乙醚/己烷(1∶1)洗脱，得到副标题化合物的固体(1.9g)。
m.p.142-143℃
MS(APCI)361.3(M+H)-
1H NMR(CDCl3)7.73(tH,d)；7.56-7.52(4H,m)；7.41(2H,t)；7.31(1H,t)；7.17(1H,
dd)；7.08(1H,d)；7.01(2H,d)；6.96(1H,d)；6.93(1H,d)；5.94(1H,s)；4.82(2H,s)；
3.94(3H,s).d)4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-2-甲氧基苯酚
把1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮(0.65g)溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入10％的钯/炭(0.050g)。在3个大气压下氢化混合物，直到不再能观察到氢气的吸收为止。过滤混合物，浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化，用乙醚/己烷(3∶2)洗脱，得到标题化合物的固体(0.056g)。
m.p.74-76℃
MS(APCI,-ve)363.4(MH)-
1H NMR(CDCl3)7.57-7.54(4H,m)；7.53(2H,t)；7.39(1H,t)；6.98(2H,d)；6.85(1H,d)；
6.75(1H,s),6.75(1H,d)；5.47(1H,s)；4.08-4.00(2H,m),3.90-3.87(1H,m)；3.88(3H,s)；
2.59-2.52(2H,m)；2.32(1H,d)；1.93-1.80(2H,m).
实施例204-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-1-甲基吡咯烷-2-酮a)4-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-2-酮
在室温下把亚甲基丁二酸二甲酯(10g)和甲胺(7.2ml,30％w/v的甲醇溶液)的甲醇(100ml)溶液搅拌3天。浓缩混合物，把残留物溶于乙醇(200ml)中，冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(4.8g)，在室温下搅拌反应混合物2天，减压浓缩。把残留物溶于氯仿(100ml)中，加热回流30分钟，冷却，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到副标题化合物(8.12g)，可直接使用而不需要进一步纯化。
MS(EI)129(M)+
1H NMR(CDCl3)3.68-3.58(2H,m)；3.49(1H,dd)；3.25(1H,dd)；2.84(3H,s)；2.6；-
2.45(2H,m)；2.40(1H,br),2.20(1H,dd).b)4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-氧代丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮
把4-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(0.516g)溶于二氯甲烷(50ml)中并加入到搅拌的Dess-Martin Periodiname(2.65g)和吡啶(0.3ml)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，减压浓缩。把滤液溶于四氢呋喃(20ml)中，过滤。向滤液中加入实施例19b的化合物(1.045g)，搅拌回流所得的溶液20小时，冷却，减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到油状的副标题化合物(0.305g)。
MS(APCI)336(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.55(4H,d)；7.40(2H,d)；7.31(1H,dd)；7.01(1H,dd)；6.95(2H,d)；
6.52(1H,d)；4.73(2H,s)；3.60-3.54(1H,m)；3.25-3.20(2H,m)；2.83(3H,s)：2.63(1H,
dd)；2.34(1H,dd)c)4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基-丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮
把4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-氧代丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(0.30g)溶于甲醇(5ml)中，加入三氯化铈七水合物(0.33g)。把悬浮液冷却到5℃，加入硼氢化钠(0.034g)，搅拌混合物15分钟，倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取，通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到副标题化合物的固体(0.209g)。
m.p.113-115℃
MS(APCI,)338(MH)+
1H NMR(CDCl3)7.55-7.51(4H,m)；7.41(2H,t)；7.30(1H,dd)；6.96(2H,d)；5.90(1H,
dd)；5.67(1H,dd)；4.6-4.52(1H,m)；4.05(1H,dd)；3.90(1H,dd)；3.52(1H,dt)；3.21
(1H,dt)；3.07(1H,q)；2.80(3H,s)；2.60(1H,dd)；2.45(1H,t)；2.35-2.25(1H,m).d)4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基-丁基]-1-甲基吡咯烷-2-酮
把4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基-丁-1-烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(0.15g)溶于乙酸乙酯中，使用10％的钯/炭(0.020g)作为催化剂在3个大气压下氢化。过滤混合物，减压浓缩。通过正相HPLC纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到油状的副标题化合物(0.082g)。
MS(APCI,)340.3(MH)+
1H NMR(CDCl3)7.57-7.52(4H,m)；7.41(2H,t)；7.30(1H,dd)；6.97(2H,d)；4.05-3.98
(2H,m)；3.88(1H,t)；3.51(1H,t)；3.06(1H,dd)；2.71(3H,s)；2.61-2.50(1H,m)；2.49-
2.35(1H,m)；2.35(1H,t)；2.16-2.05(1H,m)；1.80-1.67(1H,m)；1.60-1.50(3H,m).实施例21(±)-4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
把(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇(0.025g，实施例6)溶于二甲基甲酰胺(3.0ml)中，用碘甲烷(1.0ml)处理。在氮气气氛下在100℃加热反应混合物过夜。冷却后，反应混合物在乙醚和水之间分配，然后加入2M的氢氧化钠(5ml)。用盐水洗涤有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱，得到标题化合物的固体(0.12g)。
mp129℃
MS(APCI)350(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)7.62-7.56(5H,m)；7.43(2H,t)；7.30(1H,t)；7.02(2H,d)；6.21(1H,s)；6.11(1H,dd)；5.04(1H,d)；3.91(2H,d)；3.84-3.76(1H,m)；3.36(3H,s)；2.65-2.42(2H,m)；1.90-1.60(2H,m).药理活性过氧化物试验
在4℃下，把每孔中含有50ml hIgG1的HBSS溶液的96-L板培育过夜。向每个孔中加入50ml细胞色素c的溶液和20ml化合物或1％(v/v)DMSO的HBSSg溶液。把含有添加液的板与盖一起放在37℃的水浴中预热15分钟，使得板下面没有气泡。通过用Biohit 8-道移液器加入200,000嗜中性细胞(37℃)的80ml溶液而起动试验，在37℃的水浴中把板带盖一起培育60分钟。这时在板式光谱最大值光度计中测定色素c的还原。在每个单独的试验中做3份培育。Hank平衡盐溶液(HBSS)含有1mg.ml-1明胶的Hank平衡盐溶液(HBSSg)细胞色素c溶液：色素c 400μM,NaN3 8mM的HBSSg溶液这里所例举的化合物在1E-6至1E-10M的浓度范围内能抑制嗜中性细胞产生过氧化物。

Claims (12)

1．一种式Ⅰ的化合物、它的盐或溶剂化物：其中：A是苯基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基；R是卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羟基或NR4R5，其中R4和R5独立地为H或C1-6烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R1和R2与跟它们相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；Ar1是一个选择性地含有一个或多个杂原子的稠合双环系、选择性地含有一个氧原子的三环系，或者Ar1是基团R6-R7，其中R6/R7中的一个是苯基，而另一个是苯基或含有一个或多个杂原子的5-或6-员杂环基，每个Ar1基团选择性地被卤素、硝基、C1-6烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中：Y是一个键、C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基；R9和R10独立地为H或C1-6烷基或者与跟它们相连的氮原子一起形成一个被选择性地取代的并且选择性地还含有一个选自N、O或S的杂原子的5-7员杂环基；R8、R11、R12和R13独立地为H或C1-10烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)；条件是：当n为0时，则A不是吡啶基或嘧啶基。
2．权利要求1的化合物，其中A是苯基、吡啶、嘧啶、噻唑或吡咯烷酮。
3．权利要求1或2的化合物，其中n是0或1。
4．权利要求1-3的任何一项的化合物，其中X是O。
5．权利要求1-4的任何一项的化合物，其中R是氟、硝基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、(CH2)pR3，其中p是1而R3是羟基或NR4R5，其中R4是H而R5是甲基或C1-6烷基，或者R是CONR4R5，其中R4是H而R5是甲基。
6．权利要求1-5的任何一项的化合物，其中R1和R2都是H。
7．权利要求1-6的任何一项的化合物，其中Ar1是联苯基、萘基或四氢萘基。
8．权利要求1的化合物是：(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(2-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-氟)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(3-(6-甲氧基)吡啶基)-2-丁醇、(±)-1-(联苯基-4-基氧基)-4-(6(1H)-吡啶酮-3-基)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-[4-(3-氟)吡啶基]-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-[(3-甲氧基)-4-吡啶基]-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-吡啶-2-酮)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(4-哒嗪-3-基)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(哒嗪-4-基)-2-丁醇、1-(联苯基-4-基氧基)-4-(嘧啶-4-基)-2-丁醇、(±)-4-(2-(羟甲基)苯基)-1-(2-硫代萘基)-2-丁醇、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羟基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-硫代萘基)-3-羟基丁基)苄基胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲酰胺、(±)-N-甲基-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苄基胺、(±)-2-(4-(2-(5,6,7,8-四氢萘基氧基))-3-羟基丁基)苯甲醇、(1S,2RS)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-噻唑-2-基-丁氧基)-联苯基-3-甲腈、4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-2-甲氧基苯酚、4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-1-甲基吡咯烷-2-酮、(±)-4-[4-(联苯基-4-基氧基)-3-羟基丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮或其盐或溶剂化物。
9．一种式(ⅠA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为治疗剂的用途：其中：A是苯基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基；R是卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(CH2)pR3，其中p是0-3而R3是羟基、或NR4R5，其中R4和R5独立地为H或C1-8烷基，或者R是CONR4R5；n是0、1、2或3；X是O、S或CH2；R1和R2独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R1和R2与跟它们相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；Ar1是一个选择性地含有一个或多个杂原子的稠合的双环系、选择性地含有一个氧原子的三环系，或者Ar1是基团R6-R7，其中R6/R7中的一个是苯基，而另一个是苯基或含有一个或多个杂原子的5-或6-员杂环基，每个Ar1基团选择性地被卤素、硝基、C1-6烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR8C(O)NR9R10、-O-Y-C(O)NR9R10、-O-Y-C(S)NR9R10、-Y-C(O)NR9R10、-Y-C(S)NR9R10、-Y-SO2NR9R10、-Y-NR9R10、SO2NR9R10、C(O)NR9R10、C(S)NR9R10、C(O)R11、-OC(O)R11、-Y-OR11、-Y-CO2R11、SO2R13、N(R12)SO2R13、N(R12)C(O)R13或N(R12)CO2R13取代，其中：Y是一个键、C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基；R9和R10独立地为H或C1-6烷基或者与跟它们相连的碳原子一起形成一个被选择性地取代的并且选择性地还含有一个选自N、O或S的杂原子的5-7员杂环基；R8、R11、R12和R13独立地为H或C1-10烷基(选择性地被一个或多个氟原子取代)；条件是：当n为0时，则A不是吡啶基。
10．权利要求9的用途，其中所说的疾病是哮喘或鼻炎。
11．一种包含权利要求9中所定义的式Ⅰ化合物或其盐或溶剂化物和一种药学上可接受的助剂、稀释剂或载体的药物组合物。
12．一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括：(a)还原式(Ⅱ)的化合物：
Figure A9981088500051
其中A、R、n、R1、R2、X和Ar1如式(Ⅰ)所定义或者是其被保护的衍生物；(b)对于其中Ar1是基团R6-R7的式(Ⅰ)化合物，通过使式(Ⅲ)的化合物：
Figure A9981088500061
与式(Ⅳ)的化合物反应，形成R6-R7键：
          R7-R18       (Ⅳ)其中A、R、n、R1、R2、R6、R7如式(Ⅱ)的定义，R16是羟基保护基，而R17/R18中的一个为三氟甲磺酰基或卤素，而另一个是B(OH)2或ZnHal；或者(c)对于其中R1和R2都是H的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅴ)的化合物：其中A、R和n如式(Ⅱ)所定义，与式(Ⅵ)的化合物反应：
              MYAr1        (Ⅵ)其中Y是O、S或CH2，M是Li、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal是卤素，而Ar1如式(Ⅰ)所定义；或者与式(Ⅶ)的化合物在一种碱存在下反应：
           HYAr1       (Ⅶ)其中Y如式(Ⅵ)中所定义；或者(d)对于其中R1和R2都是H，而X代表O或S的式(Ⅰ)化合物，使前面所定义的式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物与一种合适保护和活化的式(Ⅷ)的二醇的衍生物反应：
Figure A9981088500071
其中R、n和A如式(Ⅱ)所定义；或者(e)通过与其中Y代表O的式(Ⅶ)化合物反应，从式(Ⅸ)的化合物：
Figure A9981088500072
其中R、n、A、R1、R2和R16如方法(b)中所定义，制备其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(f)使式(Ⅹ)的化合物：
Figure A9981088500073
其中A、R和n如式(Ⅱ)中所定义，而Hal为卤素，与式(Ⅺ)的化合物在合适的催化剂存在下反应：
Figure A9981088500081
其中R1、R2、X和Ar1如式(Ⅱ)中所定义，或者(g)从式(Ⅻ)的化合物：其中Ar1如式(Ⅱ)中所定义，和式(ⅩⅢ)的化合物：其中R和n如式(Ⅱ)中所定义，而M是金属，制备其中X代表O的式(Ⅰ)化合物；或者(h)使式(ⅩⅣ)的化合物：其中Ar1如式(Ⅱ)中所定义，与式(ⅩⅤ)的化合物反应：
Figure A9981088500091
其中R和n如式(Ⅱ)中所定义，然后使用合适的催化剂氢化所得的产物，制备其中X代表O的式(Ⅰ)化合物，并且在方法(a)-(h)之后，选择性地：·除去保护基团·把式(Ⅰ)的化合物转变为另一种式(Ⅰ)的化合物·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085347A (zh) * 2015-08-14 2015-11-25 天津小新医药科技有限公司 一类含腈基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111119A (zh) * 2015-08-14 2015-12-02 天津小新医药科技有限公司 一类卤代苯l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111118A (zh) * 2015-08-14 2015-12-02 天津小新医药科技有限公司 L-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
CN105152996A (zh) * 2015-08-14 2015-12-16 天津小新医药科技有限公司 一类l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609735A (en) * 1974-10-25 1986-09-02 A. H. Robins Company, Inc. Certain aryloxy-4-chloro-2-butanol intermediates
US4379167A (en) * 1974-10-25 1983-04-05 A. H. Robins Company, Inc. 1-Aryloxy-4-amino-2-butanols and the pharmaceutical use thereof
DE2507425A1 (de) * 1975-02-21 1976-09-02 Hoechst Ag Analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5931510B2 (ja) * 1979-09-03 1984-08-02 東レ株式会社 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
WO1989012048A1 (en) * 1988-06-01 1989-12-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cis-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octane derivatives and their medicinal use
BR9611555A (pt) * 1995-12-06 1999-03-02 Astra Pharma Prod Compostos formulação farmacêutica utilização de um composto processo para tratamento de uma doença obstrutiva reversível das vias aéreas e para preparação do composto

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085347A (zh) * 2015-08-14 2015-11-25 天津小新医药科技有限公司 一类含腈基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111119A (zh) * 2015-08-14 2015-12-02 天津小新医药科技有限公司 一类卤代苯l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105111118A (zh) * 2015-08-14 2015-12-02 天津小新医药科技有限公司 L-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
CN105152996A (zh) * 2015-08-14 2015-12-16 天津小新医药科技有限公司 一类l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085347B (zh) * 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 一类含腈基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途

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