ES2198253T3 - Sal cristalina hidratada de calcio de dihidroxisimvastatina en su forma acida abierta. - Google Patents
Sal cristalina hidratada de calcio de dihidroxisimvastatina en su forma acida abierta.Info
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Abstract
Una forma cristalina hidratada de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta con un patrón de difracción de rayos x en polvo obtenido utilizando radiación CuKa caracterizado por reflexiones con espaciados d de 30, 7, 24, 6, 15, 9, 11, 2, 8, 58, 7, 31, 6, 74, 6, 06, 5, 35, 5, 09, 4, 93, 4, 60, 3, 93, 3, 84, 3, 67, 3, 51 y 3, 28 Å.
Description
Sal cristalina hidratada de calcio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta.
La presente invención se refiere a una forma
particular de sal de simvastatina, que es un inhibidor de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Más particularmente,
la invención se refiere a una forma cristalina hidratada particular
de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta, denominada en la presente invención compuesto I.
Ha estado claro durante varias décadas que el
elevado nivel de colesterol en la sangre es un factor de riesgo
principal para la enfermedad cardíaca coronaria (ECC), y muchos
estudios han demostrado que los sucesos de ECC se pueden reducir
mediante una terapia de disminución del nivel de lípidos.
Simvastatina (ZOCOR®; véase la patente de EE.UU. nº 4.444.784) es un
ejemplo comercial eficaz de una variedad de agentes para la
disminución del colesterol plasmático semisintéticos y totalmente
sintéticos conocidos denominados inhibidores de la
HMG-CoA reductasa. En la página 87 del documento M.
Yalpani, ``Cholesterol Lowering Drugs'', Chemistry & Industry,
pp. 85-89 (5 de febrero de 1996) se describen las
fórmulas estructurales de los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa tipificados por simvastatina
pertenecen a la clase estructural de compuestos que contienen un
grupo que puede existir como un anillo de
3-hidroxilactona o como la correspondiente forma
dihidroxi ácida abierta, y se denominan frecuentemente
``estatinas''. A continuación se muestra una ilustración de la
parte lactónica de una estatina y su correspondiente forma ácida
abierta.
Se pueden preparar sales de la forma dihidroxi
ácida abierta y de hecho muchas de las estatinas comercializadas se
administran como las formas dihidroxi ácidas abiertas. Simvastatina
se comercializa en todo el mundo en su forma lactonizada.
Simvastatina se muestra como la fórmula estructural III, a
continuación.
Las formas lactonizadas de las estatinas no son
inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa, pero sí
lo son las formas dihidroxi ácidas abiertas. Se sabe que la
condensación de la forma dihidroxi ácida abierta de las estatinas a
la forma lactonizada correspondiente ocurre en condiciones ácidas,
es decir aproximadamente a pH 4 o inferior. Por tato, debido al
bajo pH del estómago, una estatina administrada de forma
convencional mediante dosificación por vía oral en su forma
lactónica se encontrará principalmente en su forma lactónica en el
estómago. La inmensa mayoría del medicamento aún permanecerá en la
forma lactónica en el momento de la absorción desde el intestino
después de la dosificación por vía oral con la lactona. Después de
la absorción, la lactona entra en el hígado y es en los hepatocitos
en donde la lactona se puede metabolizar a la forma ácida abierta
activa, una reacción catalizada por dos esterasas o ``lactonasas''
hepáticas, una que está en la fracción citosólica y otra en la
microsomal. Une vez en la sangre, aparece una esterasa plasmática
adicional que también puede hidrolizar la lactona hasta la forma
ácida abierta. Puede ocurrir una mínima hidrólisis química, es
decir, no enzimática, que ocurra en la sangre o en el hígado; no
obstante, al pH de la sangre y del hígado, no debería haber nada de
lactonización, es decir, conversión de la forma ácida abierta de
nuevo en la lactona.
Una estatina administrada de forma convencional
mediante dosificación por vía oral que se encuentre en su forma
dihidroxi ácida abierta o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de la misma tenderá a convertirse en su forma lactónica
en el entorno ácido del estómago, de tal forma que ahí coexistirá
una mezcla de las formas de anillo abierto y la de anillo cerrado
correspondiente. Por ejemplo, consúltese el documento M.J. Kaufman,
International Journal of Pharmaceutics, 1990, 66 (Dec 1), p.
97-106, que proporciona los datos de hidrólisis que
se utilizan para simular el grado de degradación del medicamento
que tiene lugar en los fluidos gástricos ácidos después de la
administración por vía oral de diversos agentes hipocolesterolémicos
relacionados estructuralmente, incluyendo simvastatina. Por tanto,
incluso tras la dosificación por vía oral convencional con una
estatina en forma dihidroxi ácida abierta o una sal o éster de la
misma, podría existir una mezcla de las formas dihidroxi ácida y la
forma lactónica correspondiente en el momento de la absorción desde
el intestino.
Se han publicado diversos procedimientos que
describen los modos de fabricar un análogo semisintético de
simvastatina a partir del compuesto natural lovastatina, y la mayor
parte de ellos se desarrollan a través de una etapa de apertura del
anillo lactónico en algún punto del procedimiento y algunas veces la
formación de una sal en el carboxiácido resultante, y finalizan con
una etapa de cierre del anillo con el fin de producir el producto
final de simvastatina. En las patentes de EE.UU. 4.820.850,
4.444.784 y 4.582.915 se describen los procedimientos típicos para
la preparación de simvastatina a partir de lovastina.
Con anterioridad, se han descrito algunas formas
de sal de dihidroxisimvastatina ácida abierta, por ejemplo, la sal
de amonio y la sal de potasio que se utilizaron como productos
intermedios en los procedimientos sintéticos citados anteriormente.
En el documento Chemical Abstracts también se describen diversas
formas de sal de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta,
incluyendo una sal de calcio con un nº de registro
151006-18-7 que se refirió a partir
de un género descrito en la patente de EE.UU. nº 5.223.415. No
obstante, en esa patente no existen ejemplos de sales de calcio
específicas, y la descripción genérica de la preparación de sal
mostrada en esta patente no permite la obtención de una forma
cristalina de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina ácida
abierta, sino que en lugar de eso conducirá a un producto de sal de
calcio amorfa.
La patente de EE.UU. nº 5.273.995 describe la sal
de calcio de la forma dihidroxi ácida abierta de una estatina basada
en diarilpirrol.
Desde que estuvo disponible, se han administrado
millones de dosis de simvastatina, y este medicamento ha
desarrollado un registro de seguridad excelente. No obstante, como
se indica en el documento Physician's Desk Reference (PDR), en raras
ocasiones se ha asociado la miopatía con el uso de todas las
estatinas, incluyendo simvastatina. Actualmente, no se entienden
bien los mecanismos de la miopatía relacionada con las estatinas.
También se sabe que muchos medicamentos, incluyendo ciertas
estatinas tales como simvastatina, se metabolizan en el hígado y en
el intestino por el sistema enzimático del citocromo P450 3A4
(CYP3A4). Como también se indica en el PDR, existen preocupaciones
acerca de las interacciones farmacológicas adversas si se usan
juntos un potente inhibidor del CYP3A4, tal como itraconazola, y una
estatina metabolizada por el CYP3A4, y en algunos casos se descubrió
que había aparecido una miopatía en los pacientes que tomaban tal
combinación de medicamentos. En los últimos 10 años se ha
administrado simvastatina a más de 20 millones de pacientes en todo
el mundo y ha demostrado ser notablemente seguro. No obstante, el
riesgo muy bajo de miopatía aumenta notablemente cuando se
administra simvastatina junto con inhibidores potentes del CYP34A.
Aunque el registro global de seguridad de simvastatina es
excepcional, sería deseable optimizar adicionalmente su perfil de
seguridad reduciendo las interacciones farmacológicas potenciales
con inhibidores del CYP3A4. También resultaría deseable reducir
adicionalmente la ya baja tasa de aparición de la miopatía asociada
con el uso de simvastatina.
Los solicitantes han descubierto ahora que
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta puede depender en
menor medida del metabolismo del CYP3A4 que su correspondiente forma
lactonizada de anillo cerrado. La presente invención proporciona una
nueva forma cristalina hidratada de la sal de calcio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta que ha demostrado
ser una forma de sal farmacéuticamente aceptable con unas
propiedades físicas deseables para su formulación en una composición
farmacológica antihipercolesterolémica.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona nuevos inhibidores de la HMG-CoA
reductasa que son formas cristalinas hidratadas de la sal de calcio
de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, y en particular
el compuesto denominado en la presente invención compuesto I.
Esta invención también se refiere al uso de las
formas cristalinas hidratadas de la sal de calcio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, en particular el
compuesto I, para inhibir la HMG-CoA reductasa, así
como para tratar y/o reducir el riesgo de enfermedades y estados
afectados por la inhibición de la HMG-CoA reductasa;
y también proporciona formulaciones farmacéuticas, incluyendo
formulaciones convencionales de liberación rápida, de liberación
retardada y de liberación controlada, incluyendo el dispositivo de
administración de medicamentos GEM y las formas de dosificación
recubiertas, que se pueden utilizar con los compuestos. La presente
invención también proporciona un procedimiento para la fabricación
del compuesto I.
La invención se entenderá más particularmente con
referencia a los dibujos que se adjuntan, en los que
La figura 1 es una curva de pérdida de peso
termogravimétrica (TG) para el compuesto I obtenida bajo un flujo de
nitrógeno con una velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto.
La figura 2 es una curva de calorimetría
diferencial de barrido (DSC) para el compuesto I obtenida bajo un
flujo de nitrógeno burbujeado en agua a 16,0ºC con una velocidad de
calentamiento de 10ºC/minuto en una copa abierta.
La figura 3 es un patrón de difracción de rayos x
en polvo (XRPD) para el compuesto I. El patrón de XRPD se obtuvo
utilizando radiación CuK\alpha. La ordenada o eje Y representa la
intensidad de los rayos x (cpm) y la abscisa o eje X representa el
ángulo dos theta (2\theta) en grados.
La figura 4 es un espectro de resonancia
magnética nuclear de ^{13}C de estado sólido para el compuesto
I.
El término ``estatina(s)'' según se
utiliza en la presente invención está pensado para definirse como
los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que
pertenecen a la clase estructural de compuestos que contienen un
grupo que puede existir como un anillo de
3-hidroxilactona o como la correspondiente forma
dihidroxi ácida abierta, en la que la parte lactónica de la
estatina y su correspondiente forma ácida abierta se muestran a
continuación.
Todos los hidratos, solvatos y formas cristalinas
polimórficas de los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa que presenten la parte lactónica/dihidroxi ácida abierta
se incluyen dentro del alcance del término ``estatina(s)''.
Las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de las
dihidroxiestatinas en su forma ácida abierta están incluidas en el
alcance del término ``estatina(s)''.
Las estatinas inhiben a la
HMG-CoA reductasa en su forma dihidroxi ácida
abierta. Los compuestos que presentan una actividad inhibitoria de
la HMG-CoA reductasa se pueden identificar
fácilmente utilizando ensayos bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, véanse los ensayos descritos o citados en la patente de
EE.UU. 4.231.938 en la col. 6, y la patente WO 84/02131 en las pp.
30-33.
La presente invención proporciona en un aspecto
las formas cristalinas hidratadas de la sal de calcio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, y más
particularmente la sal de calcio hidratada de dihidroxisimvastatina
en su forma ácida abierta denominada en la presente invención
compuesto I.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma
cristalina hidratada de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina en
su forma ácida abierta, y más particularmente la sal de calcio
hidratada de la misma, denominada en la presente invención compuesto
I, asociada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se
proporcionan procedimientos para reducir la cantidad de estatina
lactonizada formada y absorbida en el cuerpo tras la administración
por vía oral de una dihidroxiestatina en su forma ácida abierta con
el fin de potenciar los beneficios clínicos. Un modo de conseguir
esto consiste en administrar la dihidroxiestatina en su forma ácida
abierta en una forma de dosificación farmacéutica de liberación
retardada. Una dosificación farmacéutica de liberación retardada
según se describe en la presente invención consiste en una forma o
dispositivo de dosificación farmacéutica administrable por vía oral
que no libere una cantidad notable del compuesto activo, es decir,
la dihidroxiestatina en su forma ácida abierta, hasta que la forma
de dosificación ha pasado a través del estómago. Por consiguiente,
la liberación fundamental del compuesto activo tendrá lugar
inicialmente tras la entrada en el duodeno. Por ``liberación
notable'' se entiende que 90% o más en peso del compuesto activo en
la forma de dosificación de liberación retardada se libera tras la
entrada en el duodeno, y que 10% o menos en peso del compuesto
activo en la forma de dosificación de liberación retardada se libera
en el estómago, es decir, la relación de la media geométrica del
ABC (área bajo la curva) plasmática de la actividad inhibidora de
la HMG-CoA reductasa activa vs. total será mayor
que o igual a 90%. En particular, la cantidad del compuesto activo
liberada en el estómago antes de la entrada en el duodeno es de 5% o
menos en peso, es decir, la relación de la media geométrica del ABC
plasmática de la actividad inhibidora de la HMG-CoA
reductasa activa vs. total será mayor que o igual a 95%, y más
particularmente la cantidad del compuesto activo liberada en el
estomago antes de la entrada en el duodeno es de 1% o menos en
peso, es decir, la relación de la media geométrica del ABC
plasmática de la actividad inhibidora de la HMG-CoA
reductasa activa vs. total será mayor que o igual a 99%
Se ha de entender que el metabolismo de la
dihidroxiestatina en su forma ácida abierta tendrá lugar
principalmente en el hígado, tras dosificación por vía oral de una
forma de dosificación de liberación retardada. No obstante, dado que
la lactonización de la dihidroxiestatina en su forma ácida abierta
se habría evitado prácticamente mediante el uso de una forma de
dosificación de liberación retardada, los metabolitos activos e
inactivos que se forman también estarán en la forma de
dihidroxiestatina ácida abierta. En esencia, si la dihidroxiestatina
en su forma ácida abierta se administra en una forma de
dosificación de liberación retardada, se minimizará la exposición
interna al compuesto parental lactonizado y también a los
metabolitos activos e inactivos lactonizados.
Un ejemplo de una forma de dosificación de
liberación retardada adecuada es una forma de dosificación con
recubrimiento entérico dependiente del pH. El recubrimiento entérico
no se disolverá en el entorno gástrico ácido, pero se disolverá en
el entorno de mayor pH del duodeno. Por consiguiente, una forma de
dosificación con recubrimiento entérico no permitirá la liberación
de una cantidad significativa del compuesto activo de la forma de
dosificación en el estómago, pero una vez que el recubrimiento
entérico se disuelva en el duodeno, se liberará el compuesto
activo. Las composiciones adecuadas para los recubrimientos
entéricos que se pueden utilizar en la presente invención resultan
conocidos para los expertos normales en las técnicas farmacéuticas;
por ejemplo, véase el documento L. Lachman, The Theory and Practice
of Industrial Pharmacy, 3ª Ed., H. Liebermann and J. Kanig
contributors (Lea & Febiger, 1986). Un ejemplo de un
recubrimiento entérico adecuado incluye, pero no se limita a,
SURETERIC® WHITE comercializado por Colorcon que está compuesto por
ftalato de acetato de polivinilo, dióxido de titanio, talco,
dióxido de silicio coloidal, acetato de trietilo, polietilenglicol,
bicarbonato de sodio, ácido esteárico purificado, y alginato de
sodio. En la técnica se encuentran disponibles muchos otros
materiales de recubrimiento entéricos. Se pueden aplicar
recubrimientos adicionales empleados en la preparación de la forma
de dosificación, tales como los utilizados para proporcionar un
producto final elegante y agradable desde el punto de vista
estético o para otros propósitos, antes o después, o antes y
después, de la aplicación del recubrimiento entérico.
Las formas de dosificación farmacéuticas con
recubrimiento entérico aceptables para uso con esta invención
incluyen las formas de dosificación farmacéuticas con recubrimiento
entérico de liberación rápida convencionales (también denominadas de
liberación inmediata) en las que el medicamento se libera con
relativa rapidez una vez que se rompe el recubrimiento entérico, y
formas de dosificación con recubrimiento entérico de liberación
controlada tales como, pero sin limitarse a, un dispositivo de
liberación GEM con recubrimiento entérico descrito más adelante.
Las formas de dosificación de liberación controladas también
resultan bien conocidas en la técnica farmacéutica, y están
diseñadas de forma que liberen lentamente el compuesto activo en el
cuerpo a lo largo de un período de tiempo, por ejemplo durante un
período de tiempo entre aproximadamente 6 y 24 horas. El uso de una
forma de dosificación con recubrimiento entérico de liberación
controlada puede resultar preferible con cantidades de dosificación
más potentes de una dihidroxiestatina en su forma ácida abierta de
tal forma que se disminuya la exposición sistémica a la estatina
activa. Bien sea la forma de dosificación una forma de dosificación
con recubrimiento entérico de liberación rápida o de liberación
controlada, el recubrimiento entérico evitará la liberación de
cualquier cantidad notable del compuesto activo desde la forma de
dosificación en el estómago.
Las formas de dosificación farmacéuticas con
recubrimiento entérico también incluyen, pero no se limitan a,
aquellas en las que la forma o unidad de dosificación esté
compuesta por la dihidroxiestatina en su forma ácida abierta en un
comprimido, cápsula o similares que esté rodeada de un recubrimiento
entérico, y aquellas en las que la forma o unidad de dosificación
sea un comprimido, cápsula o similar compuesto por gránulos con
recubrimiento entérico de la dihidroxiestatina en su forma ácida
abierta. En lo casos en los que la forma de dosificación esté
rodeada de un recubrimiento entérico, el recubrimiento entérico
puede ser el recubrimiento más externo de la forma de dosificación,
o puede haber uno o más recubrimientos finales aplicados sobre el
recubrimiento entérico. En una realización más limitada, la unidad
de dosificación de liberación retardada contiene gránulos con
recubrimiento entérico del medicamento, siempre que en particular
la estatina no se dosifique en una única forma o unidad de
dosificación farmacéutica compuesta por gránulos con recubrimiento
entérico de la estatina y gránulos con recubrimiento entérico o con
recubrimiento no entérico de aspirina.
En la patente de EE.UU. nº 5.366.738 se describe
un ejemplo de una forma de dosificación de liberación retardada que
también funciona como una forma de dosificación de liberación
controlada. El dispositivo de administración de medicamentos de
liberación controlada descrito en la patente de EE.UU. nº 5.366.738
se conoce como un dispositivo de administración mediante módulo de
extrusión de gel (GEM). El dispositivo GEM es un dispositivo de
administración de medicamentos para la producción y liberación
controlada in situ de una dispersión que contenga un agente
beneficioso tal como un medicamento farmacéutico que comprende:
(A) un núcleo comprimido preparado a partir de
una mezcla que comprende:
- (i)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente beneficioso; y
- (ii)
- un polímero que al hidratarse forma partículas gelatinosas microscópicas; y
(B) un recubrimiento polimérico no hidrosoluble e
impermeable que comprende un polímero y un plastificante, que rodea
y se adhiere al núcleo, presentando dicho núcleo una pluralidad de
aperturas formadas que exponente entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 75% de la superficie del núcleo;
y en la que la velocidad de liberación del agente
beneficioso desde el dispositivo es función del número y tamaño de
las aperturas.
En el dispositivo GEM, el polímero que se
encuentra en el interior del núcleo comprimido se selecciona
preferiblemente entre poliacrilato de sodio, carboxipolimetilenos y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como una
sal de sodio, en donde los carboxipolimetilenos se preparan a
partir de ácido acrílico entrecruzado con éteres de alilo de
sacarosa o de pentaeritritol, y se selecciona más preferiblemente a
partir de carboxipolimetilenos preparados a partir de ácido
acrílico entrecruzado con éteres de alilo de sacarosa o
pentaeritritol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. De la forma más preferible, se utiliza CARBOPOL® 974P y las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular la sal
de sodio, como el polímero que se encuentra dentro del núcleo
comprimido. Además, el núcleo comprimido también puede contener uno
o más agentes de modulación de la hidratación del polímero,
antioxidantes, lubricantes, cargas y excipientes. Se puede aplicar
un subrecubrimiento opcional al núcleo comprimido antes de la
aplicación del recubrimiento no hidrosoluble como ayuda al
procedimiento de fabricación. El subrecubrimiento puede estar
compuesto de, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa y de
hidroxipropilmetilcelulosa.
El recubrimiento polimérico no hidrosoluble e
impermeable está compuesto preferiblemente por (1) un polímero
seleccionado entre cloruro de polivinilo, acetato de celulosa,
butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa y combinaciones de
estos polímeros; y (2) un plastificante seleccionado entre
dietilftalato, dibutilsebacato y trietilcitrato. Más
preferiblemente, el recubrimiento polimérico está compuesto por
butirato de acetato de celulosa y de citrato de trietilo. El
dispositivo GEM no funciona como un dispositivo de administración
osmótica de medicamentos, por lo que la función de liberación del
dispositivo depende del paso de fluidos desde el entorno externo
del cuerpo al entorno interno del núcleo comprimido a través de las
aperturas formadas. Se pretende que los términos ``no hidrosoluble,
impermeable'' utilizados para describir el recubrimiento polimérico
definan un recubrimiento que es prácticamente no hidrosoluble e
impermeable, con el significado de que el recubrimiento polimérico
permite un paso mínimo o inexistente de agua a través del
recubrimiento desde el entorno externo del cuerpo al entorno interno
del núcleo comprimido, con la excepción del paso de fluido que tiene
lugar a través de las aperturas perforadas, durante el período de
tiempo en el que el medicamento se está liberando en el cuerpo
desde el dispositivo GEM. Cualquier mínima cantidad de agua que
pase a través del recubrimiento polimérico no hidrosoluble e
impermeable no es apreciable y no contribuye de forma significativa
a la función del dispositivo GEM, es decir, a la velocidad de
liberación del medicamento a través de las aperturas. Mejor dicho,
la velocidad de liberación del medicamento es principalmente una
función del número y del tamaño de las aperturas del
dispositivo.
Para obtener un producto final elegante y
agradable desde el punto de vista estético, se puede aplicar
finalmente un recubrimiento de acabado exterior al dispositivo de
administración GEM que contenga colorantes, ceras o similares. El
dispositivo GEM también puede recibir un recubrimiento entérico
antes o después de la aplicación de los recubrimientos de acabado
adicionales. Incluso sin el recubrimiento entérico, al pH ácido del
estómago no tiene lugar en un grado apreciable la extrusión del
polímero que transporta el medicamento desde el interior del núcleo
comprimido del dispositivo GEM, por lo que no tendrá lugar una
liberación apreciable del medicamento en el estómago. En la patente
de EE.UU. nº 5.366.738 se describen detalles y ejemplos adicionales
del dispositivo de administración GEM.
El término ``paciente'' incluye mamíferos,
especialmente humanos, que utilizan los presentes agentes activos
para la prevención o el tratamiento de un estado médico. La
administración del medicamento al paciente incluye tanto la
autoadministración como la administración al paciente por parte de
otra persona. El paciente puede necesitar tratamiento de una
enfermedad o estado médico existente, o puede desear un tratamiento
profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de enfermedades y de
estados médicos afectados por la inhibición de la
HMG-CoA reductasa.
El término ``cantidad terapéuticamente eficaz''
pretende significar esa cantidad de un medicamento o agente
farmacéutico que permitirá la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o humano que persigue un investigador, un
veterinario, un doctor médico u otro personal clínico. El término
``cantidad profilácticamente eficaz'' pretende significar esa
cantidad de un medicamento farmacéutico que evitará o reducirá el
riesgo de aparición del suceso biológico o médico que se busca
evitar en un tejido, sistema, animal o humano por un investigador,
un veterinario, un doctor médico u otro personal clínico. En
particular, la dosificación que recibe un paciente se puede
seleccionar de tal forma que se consiga la cantidad de disminución
del colesterol LBD (lipoproteína de baja densidad) deseada; la
dosificación que recibe el paciente también se puede valorar a lo
largo del tiempo con el fin de alcanzar un nivel de LBD objetivo. El
régimen de dosificación que utiliza la dihidroxiestatina en su
forma ácida abierta de la presente invención se selecciona de
acuerdo con una variedad de factores, que incluyen el tipo, especie,
edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad del
estado a tratar; la concentración del compuesto que se elige
administrar; la ruta de administración; y la función renal y
hepática del paciente. Una consideración de estos pacientes se
encuentra bien dentro del objetivo de un médico experto normal con
el propósito de determinar la cantidad de dosificación
terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz necesaria para
evitar, contrarrestar, o detener el desarrollo del estado.
Los nuevos compuestos de esta invención son las
formas cristalinas hidratadas de la sal de calcio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta. Una sal cristalina
hidratada de calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta particular es la que tiene un patrón de difracción de rayos
x en polvo (XRPD) obtenido utilizando radiación CuK\alpha
caracterizado por reflexiones con espaciados d de 30,7, 24,6, 15,9,
11,2, 8,58, 7,31, 6,74, 6,06, 5,35, 5,09, 4,93, 4,60, 3,93, 3,84,
3,67, 3,51 y 3,28 \ring{A}. Para comodidad, la forma cristalina
particular de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina en su forma
ácida abierta con el patrón XRPD definido anteriormente, también se
denominará en la presente invención compuesto I. El compuesto I se
puede representar en dos dimensiones como la forma hidratada de la
siguiente fórmula estructural Ia:
Además del patrón de XRPD descrito anteriormente,
el compuesto I de la presente invención se caracteriza
adicionalmente por la curva termogravimétrica (TG) mostrada en la
figura I. La curva TG del compuesto I se obtuvo bajo un flujo de
nitrógeno con una velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto y se
caracteriza por una pérdida de peso de 6,3% desde temperatura
ambiente hasta una meseta de pérdida de peso estable a
aproximadamente 175ºC. Se observan pérdidas de peso adicionales
debido al comienzo de la descomposición del compuesto por encima de
aproximadamente 190ºC.
El compuesto I se caracteriza adicionalmente por
la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostrada en la
figura 2. La curva de DSC para el compuesto I se obtuvo bajo un
flujo de nitrógeno burbujeado a través de agua a 16,0ºC a una
velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto en una copa abierta, y
está caracterizada por tres endotermas de temperatura inferior con
temperaturas de pico de 52, 77 y 100ºC y calores asociados de 48, 90
y 21 J/g, respectivamente, y dos endotermas de temperatura superior
debido a la descomposición con temperaturas de pico de 222 y 241ºC y
calores asociados de 163 y 92 J/g.
El compuesto I de la presente invención se
caracteriza adicionalmente por los datos espectrales de resonancia
magnética nuclear (RMN) de ^{1}H, RMN de ^{13}C, y los datos
del espectro de masas (EM) según se proporcionan en el ejemplo 1 de
la presente invención.
El compuesto I también está caracterizado por el
espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C mostrado en la
figura 4, que se completó utilizando un sistema Bruker DSX 400WB
NMR que opera a 100,6 MHz para el ^{13}C y a 400,1 MHz para
^{1}H utilizando una sonda de doble resonancia Bruker MAS 400WB
BL7 con un módulo de giro que alberga un rotor de zirconia de 7 mm
con tapas de tipo Kel-f en los extremos. El espectro
de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{13}C de estado sólido
se obtuvo utilizando polarización cruzada (PC), rotación del ángulo
mágico (RAM), y desacoplamiento de alta potencia (\sim59 kHz) con
polarización cruzada de amplitud variable y supresión total de las
bandas laterales. Las anchuras de los pulsos de 90º del protón y
del carbono fueron de 4,25 \mus con un tiempo de contacto de 2,0
ms. La muestra se rotó a 7,0 kHz y se recogieron un total de 1024
barridos para el espectro, con un retraso de reciclo de 3,0
segundos. Se aplicó un ensanchamiento de banda de 10 Hz al espectro
antes de realizar FT. Los desplazamientos químicos se registran en
la escala TMS utilizando el carbono carbonílico de la glicina
(176,03 ppm) como referencia secundaria.
Los compuestos según la presente invención se
pueden utilizar para la preparación de un medicamento para inhibir
la HMG-CoA reductasa y para tratar los trastornos
lipídicos incluyendo la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia
y la hiperlipidemia combinada. También resultan útiles para
prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, así
como para detener o ralentizar el desarrollo de la enfermedad
aterosclerótica una vez que se ha hecho evidente clínicamente, en un
paciente que corra el riesgo de desarrollar aterosclerosis o que ya
padezca la enfermedad aterosclerótica.
La aterosclerosis abarca enfermedades y estados
vasculares reconocidos y entendidos por los médicos que trabajan en
los campos pertinentes de la medicina. La enfermedad cardiovascular
aterosclerótica, incluyendo la restenosis después de procedimientos
de revascularización, la enfermedad cardíaca coronaria (conocida
también como enfermedad arterial coronaria o como enfermedad
cardíaca isquémica), la enfermedad cerebrovascular incluyendo la
demencia multiinfarto, y la enfermedad de los vasos periféricos,
incluyendo la disfunción eréctil son todas ellas manifestaciones
clínicas de la aterosclerosis y por consiguiente se engloban en los
términos ``aterosclerosis'' y ``enfermedad aterosclerótica''.
La estatina según la presente invención se puede
administrar para prevenir o reducir el riesgo de aparición o
recurrencia en los casos en los que exista la posibilidad potencial
de un suceso de enfermedad cardíaca coronaria, un suceso
cerebrovascular, y/o de claudicación intermitente. Los sucesos de
enfermedad cardíaca coronaria incluyen la muerte por ECC, el infarto
de miocardio (es decir, un ataque al corazón), y los procedimientos
de revascularización coronaria. Los sucesos cerebrovasculares
incluyen el ataque isquémico o hemorrágico (también conocidos como
accidentes cerebrovasculares) y los ataques isquémicos transitorios.
La claudicación intermitente constituye una manifestación clínica de
la enfermedad de los vasos periféricos. El término ``suceso de
enfermedad aterosclerótica'' según se utiliza en la presente
invención pretende englobar los sucesos de la enfermedad cardíaca
coronaria, los sucesos cerebrovasculares, y la claudicación
intermitente. Se pretende que las personas que hayan experimentado
anteriormente uno o más sucesos de enfermedad aterosclerótica no
mortales sean aquellos para los que existe el potencial de aparición
de tales sucesos.
Por consiguiente, la estatina según la presente
invención también se puede utilizar para la preparación de un
medicamento para prevenir o reducir el riesgo de una primera o
posterior aparición de un suceso de enfermedad aterosclerótica en
un paciente de riesgo para tal suceso. El paciente puede padecer o
no la enfermedad aterosclerótica en el momento de la administración,
o puede correr el riesgo de desarrollarla.
La estatina de la presente invención también
resulta útil para evitar y/o tratar las enfermedades o trastornos
inflamatorios solos o junto con el tratamiento de las condiciones
descritas anteriormente. Esto incluye, por ejemplo, el tratamiento
de estados inflamatorios susceptibles a tratamiento con un agente
antiinflamatorio no esteroideo, la artritis, incluyendo la artritis
reumatoide, y las enfermedades degenerativas de las articulaciones
(osteoartritis), la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la
esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, el
asma, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la vasculitis,
la gota, la adrenoleucodistrofia, la retinopatía diabética, la
nefropatía y la diabetes mellitus de tipo II.
Las personas que requieren un tratamiento con la
estatina de la presente invención incluyen aquéllas que corran el
riesgo de desarrollar la enfermedad aterosclerótica y de presentar
un suceso de enfermedad aterosclerótica. Los factores de riesgo de
la enfermedad aterosclerótica estándar resultan conocidos para el
médico medio que trabaje en los campos pertinentes de la medicina.
Tales factores de riesgo incluyen, pero no se limitan a, la
hipertensión, el tabaco, la diabetes, los bajos niveles de
colesterol de lipoproteínas de alta densidad (LAD), y una historia
familiar de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Las
directrices publicadas para determinar las personas que se
encuentran bajo riesgo de desarrollar una enfermedad aterosclerótica
se pueden encontrar en los documentos: National Cholesterol
Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National
Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No.
93-3095, septiembre de 1993; versión abreviada:
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national
cholesterol education program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, pp. 3015-23.
Las personas identificadas por presentar uno o más de los factores
de riesgo indicados anteriormente se incluyen en el grupo de
personas consideradas bajo riesgo de desarrollar la enfermedad
aterosclerótica. Las personas identificadas por presentar uno o más
de los factores de riesgo indicados anteriormente, así como las
personas que ya presenten aterosclerosis, se incluyen en el grupo
de personas consideradas bajo riesgo de presentar un suceso de la
enfermedad aterosclerótica.
La cantidad de dosificación por vía oral de la
forma cristalina hidratada de la sal de calcio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta tal como el
compuesto I se encuentra entre aproximadamente 5 y 200 mg/día, y más
preferiblemente entre aproximadamente 12,5 y 100 mg/día, y lo más
preferiblemente entre 12,5 y 50 mg/día. No obstante, las cantidades
de dosificación variarán dependiendo de factores tales como los
indicados anteriormente, incluyendo la concentración del compuesto
particular. Aunque el medicamento activo de la presente invención se
puede administrar en dosis divididas, por ejemplo entre una y
cuatro veces al día, es preferible una única dosis diaria del
medicamento activo. Como ejemplos, las cantidades de dosificación
diaria se pueden seleccionar entre, pero sin limitarse a, 5 mg, 10
mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg, 100
mg, 150 mg y 200 mg.
El medicamento activo empleado en la presente
terapia se puede administrar en formas por vía oral tales como
comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires,
tintes, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Se prefieren las
formulaciones por vía oral.
Para las formas cristalinas hidratadas de la sal
de calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, por
ejemplo el compuesto I, la administración del medicamento activo
puede realizarse por cualquier ruta farmacéuticamente aceptable y en
cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Esto
incluye el uso de formas de dosificación farmacéuticas
convencionales por vía oral de liberación rápida, de liberación
controlada y de liberación retardada (tales como las descritas
anteriormente). Se prefiere una formulación de dosificación de
liberación retardada del presente medicamento, y en particular un
recubrimiento entérico rodeando a la unidad de dosificación de
liberación rápida, o el dispositivo de administración de
medicamentos de liberación controlada GEM con un recubrimiento
entérico rodeando a la unidad de dosificación. Los expertos normales
en las técnicas farmacéuticas conocen composiciones
farmacéuticamente aceptables adicionales adecuadas para uso con la
presente invención; por ejemplo, véase el documento Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
En las composiciones de la presente invención, el
medicamento activo está presente típicamente mezclado con
diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados
(denominados colectivamente en la presente invención materiales
``vehículos'') seleccionados de forma adecuada con respecto a la
forma de administración pretendida, es decir, comprimidos orales,
cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistentes con las
prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración por vía oral
en forma de un comprimido o cápsula, el componente del medicamento
activo se puede combinar con un vehículo inerte no tóxico
farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa,
glucosa, azúcares modificados, almidones modificados, metilcelulosa
y sus derivados, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol,
sorbitol y otros azúcares reductores y no reductores, estearato de
magnesio, ácido esteárico, fumarato de estaril sodio, behenato de
glicerilo, estearato de calcio, y similares. Para la administración
oral en forma líquida, los componentes farmacológicos se pueden
combinar con vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables tales
como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o
sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla agentes de
ligación, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes y
aromatizantes adecuados. También se pueden añadir agentes
estabilizantes tales como antioxidantes, por ejemplo hidroxianisola
butilada (BHA),
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(BHT), galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico,
metabisulfito de calcio, hidroquinona, y
7-hidroxicumarina, en particular BHA, galato de
propilo y combinaciones de los mismos para estabilizar las formas
de dosificación; en la presente invención se prefiere el uso de al
menos un agente estabilizante. Preferiblemente se emplea un
antioxidante con la forma cristalina hidratada de la sal de calcio
de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, y en particular
con el compuesto I. Otros componentes adecuados incluyen gelatina,
edulcorantes, gomas naturales y sintéticas tales como acacia,
tragacanto o alginatos, carboximetilcelulosa, polietilenglicol,
ceras y similares.
El medicamento activo también se pueden
administrar en forma de sistemas de administración de liposomas,
tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares
grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar
a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol,
estearilamina o fosfatidilcolinas.
De igual forma, se pueden administrar el
medicamento activo mediante el uso de anticuerpos monoclonales como
vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del
compuesto. El medicamento activo también se pueden acoplar a
polímeros solubles como portadores de medicamentos dirigibles. Tales
polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropil-metacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamida-fenol, u
óxido de polietileno-polilisona sustituido con
residuos de palmitoílo. Además, el medicamento activo pueden estar
acoplado a una clase de polímeros biodegradables útiles para
conseguir una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo,
ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido
poliláctico y poliglicólico, poliépsilon carolactona, ácido
polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques
entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención también engloba un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica que
consiste en combinar una forma cristalina hidratada de la sal de
calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. También se incluye una
composición farmacéutica que se fabrica combinando una forma
cristalina hidratada de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina en
su forma ácida abierta con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En una realización amplia, se puede utilizar
cualquier agente o agentes activos adicionales adecuados en
combinación con la dihidroxiestatina en su forma ácida abierta en
una formulación de dosificación única, o se pueden administrar al
paciente en una formulación de dosificación separada, que permite la
administración concurrente o secuencial de los agentes activos. Se
pueden administrar uno o más agentes activos adicionales con la
dihidroxiestatina en su forma ácida abierta. El agente o agentes
activos adicionales pueden ser compuestos para la disminución del
nivel de lípidos o agentes con otras actividades farmacéuticas, o
agentes que presentan efectos de disminución del nivel de lípidos y
otras actividades farmacéuticas. Los ejemplos de agentes activos
adicionales que se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a,
inhibidores de la HMG-CoA sintasa; inhibidores de
la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa
(también conocidos como inhibidores de la escualeno sintasa);
acil-coenzima A: inhibidores de la colesterol
aciltransferasa (ACAT) que incluyen inhibidores selectivos de
ACAT-1 o ACAT-2 así como inhibidores
duales de ACAT-1 y 2; inhibidores de la proteína
microsomal de trasnferencia de proteínas (MTP); probucol; niacina;
inhibidores de la absorción del colesterol tales como
SCH-58235; agentes de secuestro del ácido biliar;
inductores del receptor de las LBD (lipoproteínas de baja densidad);
inhibidores de la agregación plaquetaria, por ejemplo antagonistas
del receptor de fibrinógeno de la glicoproteína IIb/IIIa y
aspirina; antagonistas del receptor gamma para el activador del
proliferador del peroxisoma humano (PPAR\gamma) incluyendo los
compuestos denominados comúnmente como glitazonas, por ejemplo
troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, que incluyen los
compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocida como
tiazolidindionas así como los agonistas del PPAR\gamma que se
encuentran fuera de la clase estructural de las tiazolidindionas;
agonistas del PPAR\alpha tales como clofibrato, fenofibrato,
incluyendo fenofibrato micronizado, y gemfibrozil; agonistas PPAR
duales \alpha/\gamma; vitamina B_{6} (también conocida como
piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptable de las mismas
tales como la sal de HCl; vitamina B_{12} (también conocida como
cianocobalamina); ácido fólico o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo tales como la sal de sodio y la sal de
metilglucamina; vitaminas antioxidantes tales como las vitaminas C y
E y beta caroteno; beta-bloqueadores; antagonistas
de la angiotensina II tales como losartan; inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina tales como enalapril y captopril;
bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina y diltiazem;
antagonistas de la endotelina; agentes que potencien la expresión
del gen ABC1; ligandos FXR y LXR incluyendo tanto inhibidores como
agonistas; compuestos de bisfosfonato tales como alendronato de
sodio; e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tales
como rofecoxib y celecoxib. De forma adicional, las
dihidroxiestatinas en su forma ácida abierta de esta invención, por
ejemplo el compuesto I, se puede utilizar en combinación con la
terapia antiretroviral en pacientes infectados por SIDA para tratar
las anomalías lipídicas asociadas con tal tratamiento o con el SIDA
mismo, por ejemplo, pero sin limitarse a, su uso en combinación con
inhibidores de la proteasa del VIH tales como indinavir,
nelfinavir, ritonavir y saquinavir.
Se puede utilizar una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz, según resulte apropiado, de una forma
cristalina hidratada de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina en
su forma ácida abierta, por ejemplo el compuesto I, para la
preparación de un medicamento útil para inhibir la
HMG-CoA reductasa, así como para tratar y/o reducir
el riesgo de enfermedades y estados afectados por la inhibición de
la HMG-CoA reductasa, como puede ser tratar los
estados lipídicos, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una
enfermedad aterosclerótica, detener o ralentizar el desarrollo de
una enfermedad aterosclerótica una vez que se ha hecho clínicamente
manifiesta, y prevenir o reducir el riesgo de una primera o
posterior aparición de un suceso de la enfermedad aterosclerótica.
Por ejemplo, el medicamento puede estar compuesto de aproximadamente
5 mg a 200 mg de una forma cristalina hidratada de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, o más
particularmente entre 12,5 mg y 100 mg aproximadamente, y más
particularmente entre 12,5 y 50 mg.
Se puede utilizar una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz, según resulte adecuado, de una forma
cristalina hidratada de la sal de calcio de dihidroxisimvastatina en
su forma ácida abierta, por ejemplo el compuesto I, para la
preparación de un medicamento por vía oral adaptado para su
liberación retardada, en el que no tiene lugar una notable
liberación de la estatina tras la administración por vía oral hasta
después del paso del medicamento a través del estómago, o de forma
alternativa en el que al menos 90%, particularmente al menos 95% y
más particularmente al menos 99% de la estatina se administra en su
forma dihidroxi ácida abierta a la mucosa intestinal de un paciente
tras la administración por vía oral, medida mediante la relación
media geométrica del ABC (área bajo la curva) plasmática de la
actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa activa
vs. total según se describió anteriormente. Dichos medicamentos por
vía oral también resultan útiles para inhibir la
HMG-CoA reductasa, así como para tratar y/o reducir
el riesgo de las enfermedades y estados afectados por la inhibición
de la HMG-CoA reductasa, según se describió
anteriormente.
El medicamento compuesto por una
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, por ejemplo el
compuesto I, también se puede preparar con uno o más agentes activos
adicionales, tales como los descritos anteriormente.
Como se indicó anteriormente, simvastatina es un
producto semisintético que se puede fabricar a partir del producto
natural lovastatina. En la bibliografía publicada se encuentran bien
documentados los procedimientos para preparar lovastatina y
simvastatina. Por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 4.231.938 se
describe un procedimiento de fermentación y separación para la
obtención de lovastatina utilizando el microorganismo Aspergillus
terreus. Las patentes de EE.UU. nº 4.444.784, 4.820.850,
4.916.239 y 4.582.915 describen procedimientos para fabricar formas
dihidroxi ácidas abiertas y lactonizadas de simvastatina.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de
acuerdo con la invención, constando dicho procedimiento de las
etapas:
A) combinar una mezcla de una sal de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta en un disolvente
acuoso con hidrato de acetato de calcio para formar una sal de
calcio amorfa de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, en
la que el disolvente acuoso se selecciona entre agua, una mezcla
acuosa de disolventes orgánicos prótico y una mezcla acuosa de
disolventes orgánicos apróticos;
B) envejecer la mezcla resultante a una
temperatura de hasta 50ºC hasta que se complete la conversión de la
sal de calcio amorfa de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta en la sal de calcio cristalina de dihidroxisimvastatina en
su forma ácida abierta;
C) recuperar la sal de calcio cristalina de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta; y
D) secar los cristales recuperados bajo una
atmósfera húmeda.
Las sales adecuadas para uso en la etapa (A) del
procedimiento anterior incluyen aquéllas que se preparan en general
haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o
inorgánica adecuada. El procedimiento de intercambio de sales de
cualquier sal a la sal de calcio resulta factible si la sal de
partida es más soluble en el disolvente de la reacción que la sal
de calcio. Los ejemplos de sales adecuadas pueden incluir, pero no
se limitan a, aquellas formadas a partir de cationes tales como
sodio, potasio, aluminio, litio, y tetrametilamonio, así como las
sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco,
etilenediamina, N-metilglucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
N-bencilfenetilamina,
1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-il-metilbencimidazola,
dietilamina, piperazina, morfolina,
2,4,4-trimetil-2-pentamina
y tris(hidroximetil)-aminometano.
Simvastatina y su equivalente de forma dihidroxi
ácida abierta, incluyendo el compuesto I, tienden a formar
subproductos de oxidación; por consiguiente, para minimizar la
formación de tales subproductos, es preferible que los
procedimientos utilizados para fabricar el compuesto I se lleven a
cabo en atmósfera inerte, tal como nitrógeno. Aunque el compuesto I
se puede obtener sin utilizar una atmósfera inerte, la pureza del
producto deseado no se optimizará.
La hidrólisis del anillo lactónico de
simvastatina se puede lograr tratando simvastatina con al menos un
equivalente, y preferiblemente un ligero exceso de un equivalente,
de una base acuosa. Si se utiliza más de un ligero exceso de la
base, preferiblemente la base en exceso se neutraliza antes de
continuar con la etapa de formación de la sal con el fin de evitar
la formación de un subproducto insoluble de hidróxido de calcio o
de carbonato de calcio. La base empleada para la hidrólisis puede
ser una disolución acuosa de un hidróxido metálico o de un carbonato
metálico, por ejemplo, pero sin limitarse a, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio y
carbonato de potasio. Se prefiere el hidróxido de sodio. La
hidrólisis se puede llevar a cabo en agua, en una mezcla acuosa de
disolventes orgánicos próticos o en una mezcla acuosa de disolventes
orgánicos apróticos. Los disolventes orgánicos próticos adecuados
incluyen, pero no se limitan a, metano (MeOH), etanol (EtOH),
alcohol isopropílico, y alcohol n-propílico
(propanol). Los ejemplos de disolventes orgánicos apróticos
adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, sulfóxido de
dimetil (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF),
tetrahidrofurano (THF), éter de
terc-butilmetilo (MTBE) y tolueno. En
particular, se puede utilizar una mezcla de disolventes de etanol
acuoso o de alcohol n-propílico, y más
particularmente una mezcla de disolventes de alcohol
n-propílico.
Una vez que se completa la reacción de
hidrólisis, se ajusta el pH de la mezcla de reacción entre 6 y 11
aproximadamente, en particular entre 6 y 9, y más particularmente
entre 7 y 8,5, mediante la adición de un ácido. En este intervalo
de pH, la dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta existirá
como una sal metálica, por ejemplo como la sal de sodio si la base
utilizada en la etapa de hidrólisis es hidróxido de sodio o
carbonato de sodio. Resulta adecuado cualquier ácido que sea capaz
de formar una sal de calcio soluble, tal como cloruro de calcio o
citrato de calcio. Una sal de calcio soluble es una sal que sea
soluble en un sistema de disolventes empleado en el presente
procedimiento. Preferiblemente, se emplea un ácido tal como ácido
acético (HOAc) o un ácido mineral, en particular HCl.
A continuación se combina la mezcla de reacción
con un pH ajustado resultante, que contiene la sal metálica de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta con una disolución
de aproximadamente 0,50 a 0,55 equivalentes de hidrato de acetato
de calcio [Ca(OAc)2\cdotxH_{2}O] en agua o en una
mezcla acuosa de disolventes orgánicos próticos, tal como EtOH,
i-PrOH, n-PrOH, acetonitrilo, MeOH,
DMF, DMSO, THF, acuosos, y en particular EtOH acuoso o alcohol
n-propílico acuoso. La mezcla de reacción de pH
ajustado se puede añadir a la disolución de hidrato de acetato de
calcio o la disolución de hidrato de acetato de calcio a la mezcla
de reacción de pH ajustado. La adición puede tener lugar de una
vez, o de forma opcional se puede llevar a cabo por partes a lo
largo del tiempo con períodos de envejecimiento. Por ejemplo, se
puede añadir una pequeña parte, por ejemplo de aproximadamente un
cuarto, de la disolución de hidrato de acetato de calcio se puede
añadir a la mezcla de reacción de pH ajustado a lo largo de un
corto período de tiempo, por ejemplo de más de 30 minutos
aproximadamente, y a continuación se puede dejar envejecer la
disolución resultante durante un corto período de tiempo adicional a
temperatura ambiente, seguido opcionalmente de un período adicional
de envejecimiento a una temperatura de hasta 50ºC, por ejemplo entre
aproximadamente 10ºC y aproximadamente 50ºC, en particular desde
temperatura ambiente hasta 50ºC, más particularmente entre
aproximadamente 30 y 40ºC, y lo más particularmente entre
aproximadamente 30 y 35ºC, tras lo cual se puede añadir la
disolución de hidrato de acetato de calcio restante en partes a lo
largo de varias horas a una temperatura de hasta aproximadamente
50ºC, por ejemplo entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 50ºC,
en particular desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 50ºC,
y más particularmente entre 30 y 40ºC y lo más particularmente entre
30 y 35ºC. De forma opcional, la mezcla de reacción se puede sembrar
con el compuesto cristalino I.
Ya se combinen la mezcla de reacción de pH
ajustado y la disolución de hidrato de acetato de calcio de una vez
o por partes, la suspensión resultante se debe envejecer hasta que
se complete la conversión de la sal de calcio amorfa resultante de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta en el producto
cristalino, en general durante al menos varias horas. La conversión
completa en el producto cristalino se puede evaluar por medio de
técnicas estándar en la técnica, por ejemplo examinando una muestra
del producto con un microscopio. Esta etapa de envejecimiento se
puede llevar a cabo a una temperatura de hasta aproximadamente 50ºC,
por ejemplo entre aproximadamente 10ºC y hasta aproximadamente 50ºC,
en particular desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 50ºC,
y más particularmente entre 30 y 40ºC y lo más particularmente entre
aproximadamente 30 y 35ºC. Durante el período o períodos de
envejecimiento, la utilización de menores temperaturas conducirá al
producto cristalizado; no obstante, se ha descubierto que a medida
que la temperatura disminuye, la velocidad de conversión de los
cristales se ralentiza, haciendo que el procedimiento sea menos
eficaz respecto al tiempo.
Si es necesario, a continuación se deja enfriar
la suspensión hasta temperatura ambiente y se recoge mediante
filtración por succión. El sólido recogido se seca por succión bajo
una atmósfera húmeda (aproximadamente entre 30 y 70% de humedad
relativa, particularmente entre 40 y 70%), preferiblemente una
atmósfera húmeda inerte tal como nitrógeno, y particularmente a una
temperatura entre 10 y 40ºC, y más particularmente entre 25 y 35ºC.
La etapa final de filtración por succión de la recuperación del
compuesto I se debería llevar a cabo en una atmósfera húmeda,
preferiblemente en una atmósfera húmeda inerte, con el fin de
minimizar los subproductos de oxidación. Si se lleva a cabo una
etapa adicional de adición de un antioxidante al compuesto I, según
se describió anteriormente, entonces la filtración final por
succión es la que se realiza después de combinar el antioxidante con
el compuesto I.
Como se indicó anteriormente, el compuesto I
tiene una tendencia a oxidarse al ponerse en contacto con el aire, y
un modo de minimizar la oxidación consiste en llevar a cabo la
secuencia de reacción en una atmósfera inerte. De modo adicional,
se pueden combinar uno o más antioxidantes tales como BHA, BHT,
galato de propilo, ácido ascórbico, metabisulfito de calcio,
hidroquinona, ácido nordihidroguaiaracético (NDGA) o
7-hidroxicumarina con el compuesto I. Esto se
realiza agitando una suspensión del compuesto I con el antioxidante
y recuperando el sólido resultante mediante filtración por
succión.
De forma alternativa, se puede utilizar la sal de
amonio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta como el
material de partida a combinar con el hidrato de acetato de calcio,
evitando de este modo las etapas de hidrólisis y de ajuste del pH
necesarias cuando se comienza con simvastatina lactonizada. De igual
modo, se pueden emplear las otras condiciones de reacción descritas
anteriormente, tales como disolventes, temperaturas, etc.
Los siguientes ejemplos no limitantes pretenden
ilustrar la presente invención.
Las abreviaturas que pueden aparecer en la
presente invención son las siguientes: MeOH es metanol; EtOH es
etanol; PrOH es propanol; HOAc es ácido acético; MeCN es
acetonitrilo; DMSO es sulfóxido de dimetilo; DMF es
N,N-dimetilformamida; Ca(OAc)_{2} es
acetato de calcio; HPLC es cromatografía líquida de alta
resolución; min. es minutos; h es hora(s); D.I. es
desionizada; NMR es resonancia magnética nuclear; EMIE espectro de
masas de impacto electrónico; HR-EMIE es espectro de
masas de impacto electrónico de alta resolución; HR es humedad
relativa. La ``semilla'' utilizada en los ejemplos es el compuesto
I.
Se equipó un matraz de fondo redondo de cuatro
bocas de 22 L con una sonda de temperatura, una toma de N_{2}, un
embudo de adición y un agitador de cabeza. Se añadieron 8,0 L de
EtOH-H_{2}O al 15% y se purgó la disolución con
N_{2} durante 10 min. Se añadió simvastatina (396 g, 0,946 mol), y
la suspensión se purgó con N_{2} durante 5 min. A continuación se
añadió NaOH 5N (198 mL) a temperatura ambiente. Tras aproximadamente
1 hora, la reacción de hidrólisis se completó y se analizó mediante
HPLC (>99,9% de conversión). El pH de la disolución de reacción
se ajustó hasta entre 7 y 8,5 mediante la adición de HCl 1N (aprox.
65 mL). Se purgó con nitrógeno durante 5 min. una disolución de
Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (116,6 g, 0,662 mol) en
4,0 L de EtOH-H_{2}O al 60%. Se añadió una parte
de 1,0 L de esta disolución a la disolución de la sal de sodio
durante 30 minutos. La suspensión resultante se envejeció a
temperatura ambiente durante 30 min., y a continuación entre 30 y
35ºC durante 1-2 h.
El resto del Ca(OAc)_{2} en
EtOH-agua se añadió durante aprox. 30 min. a entre
30 y 35ºC. La suspensión se envejeció entre 30 y 35ºC durante 5
horas bajo atmósfera de N_{2}. La suspensión se enfrió hasta
temperatura ambiente y se recogió mediante filtración por succión.
La torta húmeda se lavó con 4 L de EtOH-H_{2}O al
30%, 4 L de EtOH-H_{2}O al 20%, seguido de 6 L x 3
de agua D.I. El sólido se secó por succión bajo una atmósfera de
N_{2} húmedo (entre 40 y 70% de humedad relativa) a temperatura
ambiente durante 4 días. Se obtuvo la sal de calcio hidratada
cristalina de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta como
un polvo blanco.
Se eliminaron los gruesos de la sal de calcio con
un único paso a través de un limpiador QUADRO® COMIL® (Model
197S).
| Columna: | YMC Basic 4,6 mm x 25 cm |
| Detector: | ABS 757 salida de 1AU/voltio |
| Disolvente de prueba: | EtOH/CH_{3}CN/H_{2}O (1:1:1) |
| Temp. de la columna: | 25ºC |
| Caudal: | 1,5 mL/min. |
| Longitud de onda: | 238 y 210 nm |
| Gradiente | %H_{2}O (K_{2}HPO_{4} 10 mM) |
| Tiempo (min.) | %CH_{3}CN | K_{2}HPO_{4}, (pH = 6,5) |
| 0,00 | 30 | 70 |
| 20,00 | 45 | 55 |
| 34,00 | 70 | 30 |
| 39,00 | 70 | 30 |
| 39,50 | 30 | 70 |
| 43,00 | 30 | 70 |
| Tiempo de retención de simvastatina en su forma ácida abierta: | 17,07 min. |
| Tiempo de retención de simvastatina | 32,90 min. |
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD),
\delta 5,97 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,77 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 1
H), 5,49 (m, 1 H), 5,33 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H),
2,44-2,35 (m, 2 H), 2,42 (dd, J = 15,7, 3,6 Hz, 1
H), 2,31-2,27 (m, 1 H), 2,29 (dd, J = 15,7, 8,4 Hz,
1 H), 2,00 (ddd, J = 15,7, 7,6, 2,4 Hz, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,68
(m, 1 H), 1,61-1,55 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,42
(m, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,19 (m, 1 H), 1,12 (s, 6 H), 1,08 (d, J =
7,2 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
ppm.
RMN de ^{13}C (100,55 MHz, CD_{3}OD),
\delta 182,3, 179,3, 134,1, 133,2, 130,3, 129,6, 72,5, 69,8,
45,1, 44,4, 44,1, 38,8, 38,3, 36,4, 34,3, 33,9, 32,0, 28,6, 25,9,
25,37, 25,36, 23,7, 14,3, 9,9 ppm.
EMIE: m/e: 437 (M+H),
419(M+H-H_{2}O), 303.
HR-EMIE: Calc. para
C_{25}H_{38}O_{5} 418,2719; Encontrado: 418,2712.
Se equipó un matraz de fondo redondo de tres
bocas de 22 L con una sonda de temperatura, una toma de N_{2}, un
embudo de adición y un agitador de cabeza. Se añadieron 8,0 L de
EtOH-H_{2}O al 15% y se purgó con N_{2} durante
10 min. Se añadió simvastatina (396 g, 0,946 mol), y la suspensión
se purgó con N_{2} durante 5 min. A continuación se añadieron 198
mL de NaOH 5N (0,993 mol, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente. La
reacción de hidrólisis se completa generalmente en 1 h según
análisis por HPLC (>99,9% de conversión). El pH de la disolución
de reacción se ajustó hasta entre 7 y 8,5 mediante la adición de
HCl 1N (aprox. 65 mL).
Se purgó con nitrógeno durante 5 min. una
disolución de Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (91,7 g,
0,520 mol, 0,55 equiv.) en 4,0 L de EtOH-H_{2}O al
60%. Se añadió 1,0 L de esta disolución a la disolución de reacción
durante 30 minutos. La suspensión se envejeció a temperatura
ambiente durante 30 min., y a continuación entre 30 y 35ºC durante
1-2 h. El resto del Ca(OAc)_{2} en
EtOH-agua se añadió por partes durante 3 horas a
30-35ºC. La suspensión se dejó envejecer entre 30 y
35ºC durante 5 h bajo atmósfera de N_{2}. La suspensión se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente y se recogió mediante filtración
por succión. La torta húmeda se lavó con 4 L de
EtOH-H_{2}O al 30%, 4 L de
EtOH-H_{2}O al 20%, seguido de 6 L x 3 de agua
D.I. El sólido se secó por succión bajo una atmósfera de N_{2}
húmedo (HR entre 40 y 70%) a temperatura ambiente para producir 1,7
kg de torta húmeda.
La torta húmeda anterior se colocó en un matraz
de tres bocas de 20 L limpio bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió
una disolución de BHA (2,603 g, 0,2 %p equiv) en EtOH H_{2}O al
15% desgasificado (8,5 L) seguido de la adición de agua
desgasificada (2,55 L), y la suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante entre 1 y 2 h. El sólido se recogió mediante
filtración por succión bajo atmósfera de N_{2} húmedo sin lavar
para producir 1,49 de torta húmeda. El sólido se secó por succión
bajo atmósfera de N_{2} húmedo (HR entre 40 y 70%) a temperatura
ambiente durante 4 días. Se obtuvo el producto del título de sal de
calcio como un polvo blanco (rendimiento de 94%. 99,4%A a 238 nm,
0,2 %p de BHA, KF = 7,3 %p).
Etapa
1
Se equipó un matraz de fondo redondo de tres
bocas de 72 L con una sonda de temperatura, una toma de N_{2}, un
embudo de adición y un agitador de cabeza. Se añadieron 28,5 L de
H_{2}O D.I. y se purgó con N_{2} durante 10 min. se añadieron
1,5 kg de simvastatina seguido de 788 mL de NaOH 5N de una vez a
temperatura ambiente. La reacción de hidrólisis se completa
generalmente en 2 h según análisis por HPLC (>99,9% de
conversión). Se añadieron 1,5 L de nPrOH y el pH de la disolución
de reacción se ajustó hasta entre 9,5 y 11,0 mediante la adición de
HOAc 2N (aprox. 170 mL).
Etapa
2
Se añadieron 150 g se semilla (compuesto I) a la
disolución anterior y se dejó calentar la suspensión resultante
hasta ente 35 y 40ºC. Se purgó con nitrógeno durante 5 min. una
disolución de Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (347 g) en
15 L de nPrOH al 20%, y se añadió a la suspensión durante 3 h. La
suspensión resultante se envejeció entre 35 y 40ºC durante 5 h bajo
atmósfera de N_{2} y a continuación se enfrió hasta temperatura
ambiente. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con
nPrOH-H_{2}O al 10% (15 L x 3).
Etapa
3
La torta húmeda anterior (9,1 kg) se transfirió a
un matraz de tres bocas de 72 L limpio bajo atmósfera de nitrógeno.
Se añadió una disolución de BHA (7,6 g) en nPrOH al 10%
desgasificado (45 L), y la suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. y se filtró bajo atmósfera de N_{2}, y a
continuación se secó por succión bajo atmósfera de N_{2} húmedo
(HR entre 30 y 70%) a temperatura ambiente durante 7 días. Se
obtuvieron 1,78 kg del producto del título de sal de Ca como un
polvo blanco (rendimiento de 94%. 99,4%A a 238 nm, 0,2 %p de BHA,
KF = 6,6 %p).
El procedimiento descrito en este ejemplo permite
mantener la mitad del lote en el recipiente en todo momento como
semillas en un procedimiento semicontinuo.
Se hidrolizaron 100 g de simvastatina en 1,9 L de
agua, según se describió en el ejemplo 3. A continuación, se
añadieron 100 mL de nPrOH y se ajustó el pH de la disolución entre
9 y 11 con HOAc 1N. Se añadieron la disolución resultante y una
disolución de Ca(OAc)_{2}.H_{2}O (23,2 g) en 1,0 L
de nPrOH al 20% de forma separada pero simultánea a una suspensión
de sal de Ca 10-50 %p en nPrOH al 10% (30 volúmenes
de PrOH al 10% relativos a la cantidad de las semillas) entre 30 y
40ºC durante 3 h. Tras un envejecimiento de 5 h entre 30 y 40ºC, la
suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se
cargó con antioxidante y se secó según se describió en el
procedimiento del modo de adición convencional. Rendimiento de
95%.
Procedimiento
A
Se hidrolizaron 100 g de simvastatina en 1,9 L de
agua, según se describió en el ejemplo 3. A continuación, se
añadieron 100 mL de nPrOH y se ajustó el pH de la disolución entre
9 y 11 con HOAc 1N. Se añadió 10 %p de semillas y la suspensión se
dejó calentar hasta entre 35 y 40ºC. Se añadió a la suspensión una
disolución de
\hbox{Ca(OAc) _{2} \cdot H _{2} O} (23,2
g) y BHA (540 mg) en 1,0 L de nPrOH al 20% entre 35 y 40ºC durante
3 h. Tras un envejecimiento de 5 h entre 30 y 40ºC, la suspensión
se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con una
disolución de BHA (0,1 g/L) en nPrOH al 10% (1 L x 3). La torta
húmeda se secó bajo N_{2} húmedo según se describió en el
procedimiento del modo de adición convencional. El producto final
del título de sal de Ca seca contenía 0,2% p de BHA. Rendimiento de
95%.
Procedimiento
B
Se empleó un procedimiento igual que el
procedimiento A con el siguiente cambio. En lugar de añadir BHA a
una disolución de Ca(OAc)_{2}, se añadió la misma
cantidad de BHA en la disolución de simvastatina hidrolizada de pH
ajustado a temperatura ambiente. La disolución se calentó hasta
entre 35 y 40ºC para disolver el BHA. A continuación, se introdujo
10 %p de semillas. El resto de las etapas se describieron en el
Procedimiento A. El producto final del título de sal de Ca seca
contenía 0,2 %p de BHA. Rendimiento de 95%.
Comenzando con 2,0 kg de simvastatina, la sal de
calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta se
cristalizó, se separó y se lavó según se describe en el ejemplo 3.
La primera torta húmeda se transfirió a un recipiente limpio de 100
L bajo atmósfera de N_{2}. Se añadió al recipiente anterior una
disolución de BHA (9,2g) y de galato de propilo (11,2 g) en 50 L de
nPrOH al 10% La suspensión se envejeció a temperatura ambiente
durante 1 h. La suspensión se filtró sin lavarla. La torta húmeda
se secó bajo N_{2} húmedo. Rendimiento de 95%. La sal seca se
cargó con 0,07% p de galato de propilo y 0,2% p de BHA.
Comenzando con 2,0 kg de simvastatina, la sal de
calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta se
cristalizó, se separó y se lavó según se describe en el ejemplo 3.
A continuación, la torta seca se lavó con 10 L de una disolución de
galato de propilo en nPrOH al 10% (concentración de galato de
propilo = 0,224 g/L). A continuación, se añadieron 20 L de una
disolución de galato de propilo en nPrOH al 10% (concentración de
galato de propilo = 0,224 g/L) y la torta húmeda se mezcló en el
recipiente de filtración antes de la filtración. La torta húmeda se
secó bajo N_{2} húmedo. Rendimiento de 95%. La sal seca se cargó
con 0,07% p de galato de propilo.
Se hidrolizaron 100 g de simvastatina en 1,9 L de
agua, según se describió en el ejemplo 3. A continuación, se
añadieron 100 mL de nPrOH y se ajustó el pH de la disolución entre
9 y 11 con HOAc 1N. Se añadió 10 %p de semillas y la suspensión se
dejó calentar hasta entre 35 y 40ºC. Se añadió a la suspensión una
disolución de
\hbox{Ca(OAc) _{2} \cdot H _{2} O} (23,2
g) en 1,0 L de nPrOH al 20% entre 35 y 40ºC durante 3 h. Tras un
envejecimiento de 5 h entre 30 y 40ºC, la suspensión se enfrió a
temperatura ambiente. La suspensión de la sal de calcio se filtró y
se lavó con nPrOH al 10% (500 mL x 1), seguido de agua (1 L, x 3). A
continuación se lavó la torta húmeda (KF = entre 75 y 80% p de
agua) con 1 L de heptano para desplazar a la mayor parte del agua.
Esta torta húmeda se lavó con una disolución de BHA o de vitamina E
o BHA/vitamina E (conc. = 1,38 g/L, 800 mL) y se secó bajo N_{2}
húmedo.
Se equipó un matraz de fondo redondo de tres
bocas de 7,2 L con una sonda de temperatura, una toma de N_{2}, un
embudo de adición y un agitador de cabeza. Se añadieron 2,1 L de
H_{2}O D.I. y se purgó con N_{2} durante 10 min. Se añadieron
150 g de simvastatina seguido de 78,8 mL de NaOH 5N de una vez a
temperatura ambiente. La reacción de hidrólisis se completa
generalmente en 2 h según análisis por HPLC (>99,9% de
conversión). Se añadieron 900 mL de MeCN y el pH de la disolución
de reacción se ajustó hasta entre 9,5 y 11,0 mediante la adición de
HOAc 2N (aprox. 17 mL).
Se añadieron 30,0 g se semilla cristalina a la
disolución anterior y se dejó calentar la suspensión resultante
hasta entre 35 y 35ºC. Se purgó con nitrógeno durante 5 min. una
disolución de Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (34,7 g) en
1,5 L de MeCN al 30%, y se añadió a la suspensión de reacción
durante 3 h. La suspensión se envejeció entre 35 y 40ºC durante 5 h
bajo atmósfera de N_{2}. La suspensión se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y el sólido se recogió mediante filtración. La
torta húmeda se lavó con MeCN al 30% (1,5 L) y MeCN al 10% (1,0 L),
y se aclaró/lavó con una disolución de BHA (0,9 g/L) en MeCN al 10%
desgasificado (1,0 L x 2). El sólido se secó por succión bajo
atmósfera de N_{2} húmedo (HR entre 30 y 70%) a temperatura
ambiente durante 5 días. Se obtuvieron 1,67 kg del compuesto del
título como un polvo blanco (rendimiento de 88%. 99,4%A a 238 nm,
0,2 %p de BHA, KF = 6,6 %p).
Se hidrolizaron 50 g de simvastatina en 850 mL de
agua, según se describió en el ejemplo 3. A continuación, se
añadieron 150 mL de MeOH y se ajustó el pH de la disolución entre 7
y 11 con HOAc 1N. Se añadió 10 %p de semillas y la suspensión se
dejó calentar hasta 30-35ºC. Se añadió a la
suspensión una disolución de
Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (11,6 g) en 500 mL de
MeOH al 30% a 30-35ºC durante 3 h. Tras un
envejecimiento de 5 h a 30-35ºC, la suspensión se
enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión de la sal de calcio
de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta se filtró y se
lavó con MeOH al 20% (200 ml) y agua (500 mL x 3). La torta húmeda
se secó bajo N_{2} húmedo. El producto final del título de sal de
Ca seca se aisló con un rendimiento de 96%.
Se hidrolizaron 50 g de simvastatina en 850 mL de
agua, según se describió en el ejemplo 3. A continuación, se
añadieron 150 mL de i-PrOH y se ajustó el pH de la
disolución entre 7 y 11 con HOAc 1N. Se añadió 10 %p de semillas y
la suspensión se dejó calentar hasta 30-35ºC. Se
añadió a la suspensión una disolución de
Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (11,6 g) en 500 mL de
i-PrOH al 30% a 30-35ºC durante 3
h. Tras un envejecimiento de 5 h a 30-35ºC, la
suspensión se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión de la
sal de calcio se filtró y se lavó con i-PrOH al 20%
(200 mL) y con agua (500 mL x 3). La torta húmeda se secó bajo
N_{2} húmedo. El producto final del título de sal de Ca seca se
aisló con un rendimiento de 96%.
El mismo procedimiento se podría aplicar para
preparar el compuesto I en DMF, DMSO y en disolventes similares.
Se hidrolizaron 50 g de simvastatina en 1,0 L de
agua, según se describió en el ejemplo 3. A continuación se ajustó
el pH de la disolución hasta 1 L con HOAc 1N. Se añadió 10 %p de
semillas y la suspensión se dejó calentar hasta
35-40ºC. Se añadió a la suspensión una disolución de
Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (11,6 g) en 500 mL de
agua a 35-40ºC durante 5 h. Tras un envejecimiento
de 10 h a 35-40ºC, la suspensión se enfrió a
temperatura ambiente. La suspensión de la sal de calcio se filtró y
se lavó con agua (500 mL x 3). La torta húmeda se secó bajo N_{2}
húmedo. El producto final del título de sal de Ca seca se aisló con
un rendimiento de 96%.
Procedimiento
A
Se disolvieron 50 g de sal de amonio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta en 800 mL de nPrOH
al 25% que a continuación se añadieron gota a gota a una disolución
de Ca(OAc)_{2}\cdotH_{2}O (10,7 g) en 75 mL de
agua a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión resultante
se envejeció entre 30 y 35ºC durante 5 h Tras enfriamiento a
temperatura ambiente, la suspensión se separó mediante filtración.
La torta húmeda se lavó con nPrOH al 10% (500 mL x 3). La torta
húmeda se cargó con antioxidantes y se secó bajo N_{2} húmedo
según se describió anteriormente para producir el producto del
título.
Procedimiento
B
Se disolvieron 50 g de sal de amonio de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida en una disolución de
\hbox{Ca(OAc) _{2} \cdot H _{2} O} (10,7
g) en 1,5 L de nPrOH al 10% de una vez a temperatura ambiente. La
suspensión resultante se envejeció entre 30 y 35ºC durante 5 h Tras
enfriamiento a temperatura ambiente, la suspensión se separó
mediante filtración. La torta húmeda se lavó con nPrOH al 10% (500
mL x 3). La torta húmeda se cargó con antioxidantes y se secó bajo
N_{2} húmedo según se describió anteriormente para producir el
producto del título.
Utilizando ambos procedimientos A y B descritos
anteriormente, también se podría preparar el compuesto del título a
partir de la sal de amonio en los siguientes disolventes acuosos:
acetona, MeOH, EtOH, iPrOH, MeCN, agua limpia, DMF, DMSO, y
disolventes similares.
El compuesto I seco (21 g) se disolvió en 150 mL
de nPrOH al 40% a 35ºC y se filtró en línea. Esta disolución se
añadió gota a gota a una suspensión de 10 %p de semillas en 480 mL
de nPrOH al 4% entre 35 y 40ºC durante entre 3 y 5 h. Tras
envejecimiento durante toda la noche entre 35 y 40ºC, la suspensión
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró y se
lavó con nPrOH al 10% (200 mL x 2). La torta húmeda se secó bajo
N_{2} húmedo. Rendimiento de 95%.
Procedimiento
A
Se disolvieron 25 g del compuesto I en 425 mL de
EtOH al 95% a 40ºC y se filtró en línea. La disolución filtrada se
añadió gota a gota a 825 mL de agua en presencia de 10 %p de
semillas entre 30 y 35ºC durante entre 3 y 5 h. La suspensión se
envejeció durante toda la noche y se enfrió hasta entre 0 y 5ºC
antes de la filtración. La torta húmeda se lavó con 250 mL de EtOH
al 30% y se secó bajo N_{2} húmedo a temperatura ambiente.
Rendimiento de 92%.
\newpage
Procedimiento
B
Se disolvieron 25 g del compuesto I en 625 mL de
EtOH al 95% entre 30 y 40ºC y se filtró en línea. Se añadieron 525
mL de agua entre 30 y 40ºC. Tras añadir 10 %p de semillas, se
añadieron 825 mL de agua gota a gota a entre 30 y 40ºC durante 3 h.
La suspensión se envejeció durante toda la noche y se enfrió hasta
entre 0 y 5ºC antes de la filtración. La torta húmeda se lavó con
250 mL de EtOH al 30% y se secó bajo N_{2} húmedo a temperatura
ambiente. Rendimiento de 92%.
Un estudio cruzado abierto, aleatorizado, de
cuatro períodos, para comparar el efecto de itraconazola sobre la
farmacocinética de dosis única de dihidroxisimvastatina en su forma
ácida abierta administrada por vía intraduodenal frente a
simvastatina administrada por vía oral en sujetos varones sanos.
(1) Determinar el efecto de itraconazola, un
potente inhibidor del CYP3A, sobre el ABC plasmática de la actividad
inhibidora de la HMG-CoA reductasa activa y total
después de una única dosis por vía intraduodenal de una disolución
que contiene 5 mg de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta; (2) determinar y comparar el ABC plasmática de dosis
ajustada de la actividad inhibidora de la HMG-CoA
reductasa activa después de una única dosis por vía intraduodenal de
una disolución que contiene 5 mg de dihidroxisimvastatina en su
forma ácida abierta frente a una única administración por vía oral
de un comprimido con cubierta pelicular (CCP) de 20 mg de
simvastatina; (3) determinar el efecto de itraconazola sobre el ABC
plasmática de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta y de
la concentración de simvastatina lactónica después de una única
dosis intraduodenal de una disolución que contiene 5 mg de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta.
Este estudio se diseñó de forma cruzada abierta
aleatorizada, de cuatro períodos. Doce sujetos varones sanos
recibieron cuatro tratamientos (A, B, C y D). En el tratamiento A,
los sujetos recibieron 200 mg (2 x cápsula de 100 mg) de
itraconazola durante 4 días seguido de una única dosis de una
disolución de 5 mg de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta administrada por vía intraduodenal en el día 4, 1 hora
después de la cuarta dosis diaria de itraconazola. En el
tratamiento B, los sujetos recibieron una única dosis de una
disolución de 5 mg de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta administrada por vía intraduodenal en el día 1. La
administración por vía intraduodenal se consiguió por medio de un
tubo nasoduodedal colocado bajo guía fluoroscópica por un
gastroenterólogo experto justo antes de la dosificación,
retirándola después de las mediciones 1 h después de la dosis. Los
tratamientos C y D fueron similares a los tratamientos A y B, con la
excepción de que se utilizó un comprimido con cubierta pelicular
convencional de 20 mg de simvastatina dosificado por vía oral. El
lavado entre los períodos de tratamiento fue de al menos 7 días
después de un tratamiento con itraconazola o al menos 3 días
después de un tratamiento sin itraconazola. Se recogieron muestras
de plasma en los intervalos de tiempo adecuados durante hasta 24
horas después de la administración de simvastatina o de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, para el análisis
de las actividades inhibidoras de la HMG-CoA
reductasa total y activa, así como para las concentraciones de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta.
Las concentraciones plasmáticas de simvastatina y
de la forma dihidroxi ácida abierta se determinaron de forma
simultánea mediante un procedimiento mejorado de cromatografía
líquida/espectrometría de masas tándem (CL/EM/EM) utilizando
lovastatina y dihidroxilovastatina en su forma ácida abierta como
patrones internos. Se utilizó un procedimiento de ensayo enzimático
para determinar las concentraciones plasmáticas de actividad
inhibidora de la HMG-CoA reductasa activa y total
(activa más potencialmente activa).
El área bajo el perfil concentración
plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta el último
tiempo de muestreo (ABC0-último) se calculó utilizando una regla
trapezoidal lineal. La constante de la velocidad de eliminación
aparente (k) de simvastatina y de dihidroxisimvastatina en su forma
ácida abierta se estimó mediante un análisis por regresión por
mínimos cuadrados de la parte lineal logarítmica de los datos de
concentración-tiempo para simvastatina y
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, y se calculó la
semivida de eliminación aparente (t_{1/2}) como t_{1/2} =
0,693/k. Todos los cálculo se basaron en tiempos de muestreo
designados o en tiempos de muestreo reales cuando fueron distintos
de los tiempos designados en más de 10 minutos.
Este fue un estudio abierto, aleatorizado
cruzado, de cuatro períodos sobre doce sujetos varones sanos. Los
resultados mostraron que la administración intraduodenal de una
disolución de 5 mg de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta produjo una mayor (\sim4 veces) ABC plasmática de dosis
ajustada de la actividad inhibidora de la HMG-CoA
reductasa activa que la administración por vía oral de un comprimido
de 20 mg de simvastatina (tabla 1). Después de la administración de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta, la
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta no alterada fue el
componente principal (\sim60%), mientras que simvastatina fue un
componente minoritario (<0%) en la contribución a la actividad
inhibidora de la HMG-CoA reductasa plasmática. Como
resulta evidente a partir de los valores comparables de las ABC
tanto para los inhibidores totales como activos (véase la tabla 1)
así como por los bajos niveles plasmáticos de simvastatina en plasma
(ABC<10% del ABC de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta) (véase la tabla 3), la lactonización de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta o de sus
metabolitos activos tuvo lugar mínimamente después de la
administración intraduodenal de dihidroxisimvastatina en su forma
ácida abierta. El pretratamiento con itraconazola provocó unos
cambios mínimos (1,3-1,5 veces) en la exposición
sistémica medidos en función de la ABC y de la C_{máx} de la
actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa (total
y activa) después de la administración de 5 mg de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta por vía
intraduodenal, en comparación con la observada después de la
administración de un comprimido de 20 mg de simvastatina
(1,3-3,8 veces) (véase la tabla 2). Cuando se mide
como el medicamento inalterado, el efecto de itraconazola observado
después de la administración de dihidroxisimvastatina en su forma
ácida abierta también fue mínima (1,5 veces) y fue mucho menor que
la medición correspondiente obtenida después de la administración
de simvastatina (19 veces) (véase la tabla 3). Se observó un efecto
moderado (aumento de 3,4 veces) para el ABC y la C_{máx} de
simvastatina después del tratamiento con itraconazola antes de la
administración de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta
(véase la tabla 3). No obstante, los valores t_{1/2} aparentes
para dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta o simvastatina
resultaron prácticamente inalterados por itraconazola (véase la
tabla 3). En global, estos resultados indican que la
farmacocinética de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta
es menos propensa a la alteración por itraconazola, un potente
inhibidor del CYP3A, que la de simvastatina en humanos. A partir de
estos resultados se obtiene que dihidroxisimvastatina en su forma
ácida abierta, aunque es un sustrato para el CYP3A, se metaboliza
con una eliminación intrínseca mucho menor que la de simvastatina
en microsomas hepáticos humanos.
Parámetros farmacocinéticos para los inhibidores
de la HMG-CoA reductasa totales y activos después de
la administración de 5 mg de dihidroxisimvastatina en su forma
ácida abierta (SVA) por vía intraduodenal o de un comprimido de 20
mg de simvastatina (SV) por vía oral a 12 voluntarios varones. Los
resultados son la media para los 12 sujetos. Los valores en
paréntesis son la DT.
| Medicamento | 5 mg de SVA) | 20 mg SV | |
| administrado | (ID) | (CCP) | |
| N | 12 | 12 | |
| Total | 56,0 (28,6) | 180,7 (57,2) | |
| ABC | Activos | 54,1 (28,5) | 59,7 (18,1) |
| (ng eq.h/mL) | SV | 1,02 (0,5) | 16,9 (10,5 |
| SVA | 33,9 (16,7) | 7,7 (4,9) | |
| Total | 6,2 (3,6) | 67,1 (27,2) | |
| Cmáx | Activos | 5,7 (3,0) | 16,1 (4,4) |
| (ng eq./mL) | SV | 0,13 (0,05) | 6,84 (4,6) |
| SVA | 3,78 (1,93) | 0,92 (0,58) | |
| Total | 3,3 (2,3) | 1,2 (0,5) | |
| Tmáx (h) | Activos | 3,6 (2,5) | 1,4 (0,5) |
| SV | 4,9 (2,0) | 1,1 (0,5) | |
| SVA | 4,1 (2,1) | 3,7 (2,1) | |
| t1/2 (h) | SV | 6,7 (1,7) n=8 | 4,2 (1,9) |
| SVA | 2,3 (0,5) | 3,5 (1,0) |
\newpage
Parámetros farmacocinéticos para el inhibidor de
la HMG-CoA reductasa total después de la
administración de 5 mg de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta (SVA) por vía intraduodenal o de un comprimido de 20 mg de
simvastatina (SV) por vía oral, con o sin pretratamiento con
itraconazola (2 x cápsula de 100 mg, qd) durante 4 días a 12
voluntarios varones. Los resultados son la media para los 12
sujetos. Los valores en paréntesis son para la DT.
| Tratamiento | ABC | Cmáx | Tmáx |
| (ng eq.h/mL) | (ng | (h) | |
| eq/mL) | |||
| Inhibidores totales | |||
| Sólo 5 mg de SVA (IV) + 4 días de 200 | 86,1 \pm 47 | 8,2 \pm 4,0 | 4,3 \pm 2,2 |
| mg diarios de itraconazola | |||
| Sólo 5 mg de SVA (ID) | 56,0 \pm 28,6 | 6,2 \pm 3,6 | 3,3 \pm 2,3 |
| Relación de la media | 1,5 | 1,3 | |
| geométrica | |||
| Sólo 5 mg de SVA (CC) + 4 días de 200 | |||
| mg diarios de itraconazola | 683 \pm 232 | 126\pm54,8 | 1,9 \pm 0,9 |
| Sólo 5 mg de SVA (CC) | 180,7 \pm 57,2 | 67,1\pm27,2 | 1,2 \pm 0,5 |
| Relación de la media | |||
| geométrica | 3,8 | 1,9 | |
| Inhibidores activos | |||
| Sólo 5 mg de SVA (IV) + 4 días de 200 | 75,0 \pm 39,6 | 7,4 \pm 3,9 | 5,5 \pm 1,7 |
| mg diarios de itraconazola | |||
| Sólo 5 mg de SVA (ID) | 54,1 \pm 28,5 | 5,7\pm3,0 | 3,6 \pm 2,5 |
| Relación de la media | 1,3 | 1,3 | |
| geométrica | |||
| Sólo 5 mg de SVA (CC) + 4 días de 200 | |||
| mg diarios de itraconazola | 195 \pm 104 | 23,0 \pm 13,6 | 3,1\pm0,9 |
| Sólo 20 mg de SVA (CC) | 59,7 \pm 104 | 16,1\pm4,4 | 1,4\pm0,5 |
| Relación de la media | |||
| geométrica | 3,1 | 1,3 |
\newpage
Parámetros farmacocinéticos para simvastatina o
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta después de la
administración de 5 mg de ihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta (SVA) por vía intraduodenal o de un comprimido de 20 mg de
simvastatina (SV) por vía oral, con o sin pretratamiento con
itraconazola (2 x cápsula de 100 mg, qd) durante 4 días a 12
voluntarios varones. Los resultados son la media para los 12
sujetos. Los valores en paréntesis son para la DT.
| Tratamiento | ABC | Cmáx | t1/2 | Tmáx |
| (ng eq.h/mL) | (ng eq/mL) | (h) | (h) | |
| Simvastatina | ||||
| Sólo 5 mg de SVA (IV) + 4 días de | 5,18\pm3,15 | 0,43\pm0,2 | 6,7\pm2,5 | 5,3\pm1,9 |
| 200 mg diarios de itraconazola | (n=11) | |||
| Sólo 5 mg de SVA (ID) | 1,02\pm0,5 | 0,13\pm0,05 | 6,7\pm0,7 | 4,9\pm2,0 |
| (n=8) | ||||
| Relación de la media | 4,4 | 3,2 | 1,0 | |
| geométrica | ||||
| Sólo 5 mg de SVA (CC) + 4 días de | ||||
| 200 mg diarios de itraconazola | 316 \pm 142 | 77,2\pm50,7 | 5,2\pm1,5 | 1,8\pm1,1 |
| Sólo 20 mg de SVA (CC) | 16,9\pm 0,5 | 6,84\pm4,6 | 4,2\pm1,9 | 1,1\pm0,5 |
| Relación de la media | ||||
| geométrica | 19,4 | 11,4 | 1,3 | |
| Simvastatina en forma ácida | ||||
| Sólo 5 mg de SVA (IV) + 4 días de | 56,8 \pm 33,5 | 5,78\pm3,27 | 2,8\pm1,1 | 4,7\pm2,4 |
| 200 mg diarios de itraconazola | ||||
| Sólo 5 mg de SVA (ID) | 33,9 \pm 16,7 | 3,78\pm1,93 | 2,3\pm0,5 | 4,1\pm2,1 |
| Relación de la media | 1,5 | 1,5 | 1,1 | |
| geométrica | ||||
| Sólo 5 mg de SVA (CC) + 4 días de | ||||
| 200 mg diarios de itraconazola | 86,2 \pm 65,6 | 9,76\pm7,38 | 4,5\pm1,3 | 4,0\pm1,4 |
| Sólo 20 mg de SVA (CC) | 7,70 \pm 4,9 | 0,92\pm0,58 | 3,5\pm1,0 | 3,7\pm2,1 |
| Relación de la media | 11,0 | 10,7 | 1,3 | |
| geométrica |
Para un comprimido de 200 mg de peso, se
disolvieron 20 mg de Sureteric® en 113,4 microlitros de agua.
Dependiendo del tamaño del lote, se preparara un nivel apropiado de
suspensión de recubrimiento pelicular y se pulveriza sobre los
comprimidos a \sim40ºC utilizando un procedimiento de
recubrimiento total. La ganancia de peso de los comprimidos se
sigue a lo largo de la operación para asegurar un nivel apropiado de
recubrimiento pelicular sobre los comprimidos.
Claims (39)
1. Una forma cristalina hidratada de la sal de
calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta con un
patrón de difracción de rayos x en polvo obtenido utilizando
radiación CuK\alpha caracterizado por reflexiones con
espaciados d de 30,7, 24,6, 15,9, 11,2, 8,58, 7,31, 6,74, 6,06,
5,35, 5,09, 4,93, 4,60, 3,93, 3,84, 3,67, 3,51 y 3,28 \AA.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
una curva termogravimétrica caracterizada por una pérdida de
peso de 6,3% desde temperatura ambiente hasta una meseta de pérdida
de peso estable a aproximadamente 175ºC obtenida bajo un flujo de
nitrógeno con una velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2 que tiene una curva de calorimetría diferencial de
barrido caracterizada por tres endotermas de temperatura
inferior con temperaturas de pico de 52, 77 y 100ºC y calores
asociados de 48, 90 y 21 J/g, respectivamente, y dos endotermas de
temperatura superior debido a la descomposición con temperaturas de
pico de 222 y 241ºC y calores asociados de 163 y 92 J/g obtenida
bajo un flujo de nitrógeno burbujeado a través de agua a 16,0ºC a
una velocidad de calentamiento de 10ºC/minuto en una copa
abierta.
4. Una forma cristalina hidratada de la sal de
calcio de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta que tiene
el espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C de estado
sólido mostrado en la figura 4 obtenido utilizando un sistema de
RMN que opera a 100,6 MHz para ^{13}C y a 400,1 MHz para ^{1}H
utilizando la técnica CP/MAS con una polarización cruzada de
amplitud variable y una supresión total de las bandas
laterales.
5. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5 que comprende adicionalmente BHA, galato de propilo
o una mezcla de los mismos.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5 o de la reivindicación 6 adaptada para la
administración por vía oral.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 formulada en una forma de dosificación de
liberación controlada.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 formulada en un dispositivo de administración de
medicamentos compuesto por:
(A) un núcleo comprimido preparado a partir de
una mezcla que comprende:
- (i)
- una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y
- (ii)
- un polímero que al hidratarse forma partículas gelatinosas microscópicas; y
(B) un recubrimiento polimérico no hidrosoluble e
impermeable que comprende un polímero y un plastificante, que rodea
y se adhiere al núcleo, presentando dicho recubrimiento una
pluralidad de aperturas formadas que exponen entre 1 y 75% de la
superficie del núcleo;
y en la que la velocidad de liberación del
compuesto desde el dispositivo es función del número y tamaño de las
aperturas.
10. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
útil para inhibir la HMG-CoA reductasa.
11. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
útil para el tratamiento de la hipercolesterolemia.
12. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
útil para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica, o para
prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad
aterosclerótica en una persona que corra el riesgo de desarrollar
una enfermedad aterosclerótica.
13. El uso según la reivindicación 12 en el que
la enfermedad aterosclerótica se selecciona entre la enfermedad
cardiovascular, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad de
los vasos periféricos.
14. El uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento útil
para prevenir o reducir el riesgo de aparición o de recurrencia de
un suceso de la enfermedad aterosclerótica en un paciente que
corra el riesgo de sufrir un suceso de la enfermedad
aterosclerótica.
15. El uso según la reivindicación 14 en el que
el medicamento resulta útil para prevenir o reducir el riesgo de
aparición o recurrencia de un suceso de enfermedad aterosclerótica
en un paciente que padezca la enfermedad aterosclerótica.
16. El uso según la reivindicación 14 en el que
el medicamento resulta útil para prevenir o reducir el riesgo de
aparición o recurrencia de un suceso de enfermedad aterosclerótica
en un paciente que corra el riesgo de padecer la enfermedad
aterosclerótica.
17. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17 en el que el suceso de la enfermedad
aterosclerótica se selecciona entre un suceso de enfermedad
cardíaca coronaria, un suceso cerebrovascular y la claudicación
intermitente.
18. El uso según la reivindicación 17 en el que
el suceso de enfermedad cardíaca coronaria se selecciona entre la
muerte por enfermedad cardíaca coronaria, el infarto de miocardio y
los procedimientos de revascularización coronaria.
19. El uso según la reivindicación 17 en el que
el suceso cerebrocascular se selecciona entre un accidente
cerebrovascular y un ataque isquémico transitorio.
20. Un procedimiento para la fabricación del
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que
comprende las etapas de:
A) combinar una mezcla de una sal de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta en un disolvente
acuoso con hidrato de acetato de calcio para formar una sal de
calcio amorfa de dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta,
en la que el disolvente acuoso se selecciona entre agua, una mezcla
acuosa de disolventes orgánicos próticos y una mezcla acuosa de
disolventes orgánicos apróticos;
B) envejecer la mezcla resultante a una
temperatura de hasta 50ºC hasta que se complete la conversión de la
sal de calcio amorfa de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta en la sal de calcio cristalina de dihidroxisimvastatina en
su forma ácida abierta;
C) recuperar la sal de calcio cristalina de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta; y
D) secar los cristales recuperados bajo una
atmósfera húmeda.
21. El procedimiento de la reivindicación 20 en
el que todas las etapas se llevan a cabo bajo una atmósfera
inerte.
22. El procedimiento de la reivindicación 20 o la
reivindicación 21 en el que el disolvente acuoso es una mezcla
acuosa de disolventes orgánicos próticos.
23. El procedimiento de la reivindicación 22 en
el cual el disolvente orgánico prótico es etanol, metanol, alcohol
isopropílico, o alcohol n-propílico.
24. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23 en el que el disolvente acuoso es una
mezcla de alcohol n-propílico acuoso.
25. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 y 24 en el que en la etapa (A), la sal de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta es una sal
metálica, y el pH de la mezcla de la sal de dihidroxisimvastatina en
su forma ácida abierta en un disolvente acuoso se ajusta entre 6 y
11 antes de combinarla con el hidrato de acetato de calcio.
26. El procedimiento de la reivindicación 25 en
el que el pH se ajusta entre 6 y 9.
27. El procedimiento de la reivindicación 26 en
el que el pH se ajusta entre 7 y 8,5.
28. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27 en el que el pH se ajusta mediante la
adición a la mezcla de un ácido seleccionado entre un ácido mineral
y ácido acético.
29. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 24 en el que en la etapa (A), la sal de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta es la sal de
amonio.
30. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 29 en el que en la etapa (B) la mezcla se
envejece a una temperatura entre aproximadamente 10ºC y 50ºC.
31. El procedimiento de la reivindicación 30 en
el que en la etapa (B) la mezcla se envejece a una temperatura entre
temperatura ambiente y 50ºC.
32. El procedimiento de la reivindicación 31 en
el que en la etapa (B) la mezcla se envejece a una temperatura entre
aproximadamente 30ºC y 40ºC.
33. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 32 en el que en la etapa (D) los cristales
recuperados se secan bajo una atmósfera húmeda inerte con una
humedad relativa entre 30 y 70%.
34. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 32 en el que los cristales recuperados se
secan bajo una atmósfera húmeda inerte a una temperatura en el
intervalo entre 10 y 40ºC.
35. El procedimiento de la reivindicación 34 en
el que los cristales recuperados se secan a una temperatura en el
intervalo entre 25 y 35ºC.
36. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 35 en el que en la etapa (D) los cristales
recuperados se secan por succión.
37. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 36 en el que en la etapa (A), se combina un
antioxidante con la sal de dihidroxisimvastatina en su forma ácida
abierta y el hidrato de acetato de calcio en el disolvente
acuoso.
38. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 37 en el que tras la etapa (C) y antes de la
etapa (D), se combina un antioxidante con la sal de
dihidroxisimvastatina en su forma ácida abierta en un disolvente
acuoso y el material resultante se recupera mediante
filtración.
39. El procedimiento de la reivindicación 37 o de
la reivindicación 38 en el que el antioxidante se selecciona entre
BHA, galato de propilo y combinaciones de los mismos.
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|---|---|---|---|
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| US123247P | 1999-03-08 | ||
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