ES2334678T3 - Nueva foprma cristalina de hidrocloruro de lercanidipino y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Nueva foprma cristalina de hidrocloruro de lercanidipino y procedimiento para su preparacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2334678T3 ES2334678T3 ES05106264T ES05106264T ES2334678T3 ES 2334678 T3 ES2334678 T3 ES 2334678T3 ES 05106264 T ES05106264 T ES 05106264T ES 05106264 T ES05106264 T ES 05106264T ES 2334678 T3 ES2334678 T3 ES 2334678T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- lercanidipine
- hydrochloride
- forms
- crystalline
- procedure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Forma cristalina (I) de hidrocloruro de lercanidipino que presenta un espectro de difracción de rayos X tal como se representa en la Figura 11, para utilizar en un método de tratamiento antihipertensor.
Description
Nueva forma cristalina de hidrocloruro de
lercanidipino y procedimientos para su preparación.
La presente invención se refiere a la nueva
forma cristalina (I) del hidrocloruro de lercanidipino para utilizar
en un método de tratamiento con antihipertensores, y a los
procedimientos de preparación de dicha forma.
El lercanidipino (metil
1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxilato)
es un antagonista cálcico de la dihidropiridina muy lipófilo que
presenta una larga duración de acción y una elevada selectividad
vascular. Su mecanismo de actividad antihipertensora se atribuye al
efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que
disminuye la resistencia periférica total. La dosis inicial
recomendada de lercanidipino como monoterapia es de 10 mg diarios
mediante administración oral, con un ajuste de la dosis cuando sea
necesario hasta 20 mg diarios. El lercanidipino se absorbe
rápidamente tras la administración oral y los valores máximos en
plasma se alcanzan al cabo de 2 a 3 horas tras la administración.
La eliminación se realiza básicamente por la vía hepática.
Debido a su elevada lipofilia y a su elevado
coeficiente de membrana, el lercanidipino combina una corta vida
media en plasma con una larga duración de acción. De hecho, la
distribución preferente del fármaco en las membranas de las células
musculares lisas tiene como resultado una farmacocinética controlada
por la membrana que se caracteriza por un efecto farmacológico
prolongado. En comparación con otros antagonistas del calcio, el
lercanidipino se caracteriza por una aparición gradual y una
duración perdurable de acción a pesar de los niveles decrecientes
en plasma. Los estudios in vitro demuestran que la respuesta
de la aorta de rata a concentraciones elevadas de K^{+} se puede
atenuar con lercanidipino durante 6 horas, incluso después de que el
fármaco se ha eliminado del entorno del tejido aórtico.
El lercanidipino se encuentra comercialmente
disponible en Recordati S. p. A. (Milán, Italia) y se ha descrito
junto con los métodos para sintetizarlo y para descomponerlo en
enantiómeros individuales en las patentes US n.º 4.705.797, US n.º
5.767.136, US n.º 4.968.832, US n.º 5.912.351, y n.º US
5.696.139.
Se describe un procedimiento de preparación de
lercanidipino en la patente US n.º 4.705.797 e implica el siguiente
esquema:
(1): xileno a reflujo; (2) tolueno
a 85ºC; (3) HCl + CHCl_{3} a 0ºC; (4)
HO-CH(CH_{3})_{2}) a
reflujo
\vskip1.000000\baselineskip
El lercanidipino bruto es un residuo aceitoso
que se ha de purificar mediante cromatografía flash utilizando
cloroformo, conteniendo unas cantidades cada vez superiores de
acetona, como eluyente. A continuación se evapora el disolvente
hasta secarlo y el residuo restante se disuelve en metanol añadiendo
un pequeño suplemento de ácido clorhídrico en etanol. Después de la
evaporación del disolvente se prepara la sal semihidratada de
hidrocloruro diluyendo el ácido clorhídrico en presencia de cloruro
sódico, presentando dicho producto una forma amorfa.
Un inconveniente importante del procedimiento de
preparación del lercanidipino, tal como se describe en la patente
US n.º 4.705.797, es el hecho de que la reacción ciclización que se
ha dado a conocer origina varios productos derivados, lo que supone
un rendimiento inferior para el producto pretendido. Además, la
purificación y el aislamiento del lercanidipino a partir de la
mezcla de la reacción resultan bastante complejos, ya que se
requieren numerosos tratamientos con distintos disolventes. Por
último, las etapas de purificación y aislamiento resultan difíciles
de realizar a escala industrial debido a la necesidad de purificar
el producto mediante cromatografía en columna. Implica la reacción
del ácido
1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3-carboxílico
con el cloruro de tionilo en diclorometano y dimetilformamida a una
temperatura comprendida entre -4 y +1ºC y la posterior
esterificación del cloruro ácido obtenido con alcohol
2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propílico
a una temperatura comprendida entre -10 y 0ºC. El procedimiento
origina hidrocloruro de lercanidipino en una forma cristalina no
higroscópica anhidra, y evita la formación de productos secundarios
no pretendidos y la posterior purificación en las columnas de
cromatografía.
Sin embargo, el aislamiento del hidrocloruro de
lercanidipino en forma cristalina es de nuevo bastante complejo.
Después de evaporar el disolvente de la mezcla de la reacción y
disolver el residuo obtenido de este modo en acetato de etilo, la
disolución se lava en primer lugar con agua salada, a continuación
se lava de nuevo cinco veces con una disolu-
ción de carbonato sódico al 10%, cinco veces con ácido clorhídrico 1N, y por último una vez más con agua salada.
ción de carbonato sódico al 10%, cinco veces con ácido clorhídrico 1N, y por último una vez más con agua salada.
Por lo tanto, se necesita en la técnica un
procedimiento de preparación de hidrocloruro de lercanidipino en
forma cristalina que evite uno más de los inconvenientes de los
procedimientos actualmente utilizados.
Además, se observó que el lercanidipino, tal
como se produce mediante el segundo procedimiento descrito
anteriormente, presentó variabilidad de lote a lote a pesar del
control meticuloso del procedimiento e incluso de la observación el
punto de fusión que se consideraba característico del producto
sólido obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 3 de la
patente US n.º 5.767.136 de 186 a 188ºC. Dicha variabilidad se
manifestó en diferencias que aparecían (y desaparecían) de forma
aparentemente impredecible en el aspecto del producto (por ejemplo,
el color), el punto de fusión y solubilidad. Esto originó dudas
sobre la pureza y/o reproductibilidad y si se podía asegurar (por
ejemplo, ante las autoridades de registro sanitario) que el producto
es siempre el mismo.
El documento WO 96/35668 da a conocer un
procedimiento para la preparación del hidrocloruro de lercanidipino
que implica la reacción de un haluro ácido del ácido
2,6-dimetil-S-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxílico
con
2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propanol
en un disolvente aprótico. El producto se obtiene mediante unas
técnicas de cristalización que se pueden aplicar en la
industria.
Las investigaciones posteriores realizadas por
los presentes inventores dieron a conocer diferencias lote a lote
de biodisponibilidad en animales, y diferencias en el tamaño de los
cristales. A lo largo de la investigación de las causas del
problema de la variabilidad, los presentes inventores descubrieron
sorprendentemente nuevos polimorfos del hidrocloruro de
lercanidipino. También descubrieron unos procedimientos más aptos
para la preparación y el aislamiento de los productos cristalinos
de hidrocloruro de lercanidipino a partir de la mezcla de la
reacción. Se determinó sorprendentemente que el hidrocloruro de
lercanidipino presenta unas características polimórficas y que
cristaliza en distintas formas cristalinas dependiendo del
procedimiento que se ha seguido y de los disolventes que se han
utilizado. Además, se ha hecho posible el aislamiento de cada uno de
los polimorfos cristalinos determinados, disminuyendo de este modo
la posibilidad de variabilidad lote a lote del lercanidipino, que
los presentes inventores determinaron que se debía a las mezclas de
distintas formas sólidas presentes en el mismo lote y a que tales
mezclas de distinta composición presentaban puntos de fusión dentro
del mismo estrecho intervalo de las formas individuales. Como
resultado de ello, se necesitaron unos lotes reproducibles de
lercanidipino más aptos para la fabricación a gran escala y control
de calidad.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina de hidrocloruro de lercanidipino (I) que presenta un
espectro de difracción de rayos X tal como se representa en la
figura 11, para utilizar en un procedimiento de tratamiento
antihipertensor.
Las distancias D(X), las razones de
intensidad relativa (I/I_{0}) y los ángulos 2\theta de los
máximos significativos son:
El hidrocloruro cristalino de lercanidipino de
la Forma (I) se caracteriza por un espectro Raman con los picos tal
como se especifica en la Tabla 8.
El hidrocloruro cristalino de lercanidipino de
la Forma (I) presenta un punto de fusión de aproximadamente
197-201ºC, cuando dicho punto de fusión se determina
como DSC.
También se proporcionan unos métodos de síntesis
mediante los que se puede preparar la Forma cristalina del
hidrocloruro de lercanidipino (I), a partir de una forma bruta de
hidrocloruro de lercanidipino.
La Figura 1 es un gráfico del análisis con el
DSC realizado con la Forma cristalina (I), según las condiciones de
trabajo descritas en el Ejemplo 3. Las ordenadas indican el flujo de
calor en mW y las abscisas la temperatura en ºC.
La Figura 2 es un gráfico del análisis con el
DSC realizado con la Forma cristalina (II) (referencia), según las
condiciones de trabajo descritas en el Ejemplo 3. Las ordenadas
indican el flujo de calor en mW y las abscisas la temperatura en
ºC.
La Figura 3 es un gráfico de los resultados de
los análisis termogravimétricos realizados con la Forma (I) y la
Forma (II) (referencia), respectivamente, tal como se describe en el
Ejemplo 4. Las abscisas indican la temperatura en ºC y las
ordenadas indican el porcentaje de la variación de masa.
La Figura 4 es un gráfico de la solubilidad a
25ºC de las Formas (I) y (II) (referencia) en etanol a unas
concentraciones crecientes de agua. Los experimentos se describen en
el Ejemplo 6. Las ordenadas indican el % de solubilidad expresada
en p/p y las abscisas el % en peso de agua en etanol.
La Figura 5 es un gráfico de la solubilidad a
40ºC de las Formas (I) y (II) (referencia) en etanol a unas
concentraciones crecientes de agua. Los experimentos se describen en
el Ejemplo 6. Las ordenadas indican el % de solubilidad expresada
en p/p y las abscisas el % en peso de agua en etanol.
La Figura 6 muestra los espectros de NMR
(Resonancia Magnética Nuclear) ^{13}C en fase sólida de la Forma
cristalina (I). Las señales y los atributos de los átomos de carbono
correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 4.
La Figura 7 muestra los espectros de NMR
^{13}C en fase sólida de la Forma cristalina (II) (referencia).
Las señales y los atributos de los átomos de carbono
correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 5.
La Figura 8 muestra los espectros de IR
(infrarrojos) de la Forma (I). La señal y los atributos
correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 6.
La Figura 9 presenta los espectros de IR de la
Forma (II). La señal y los atributos correspondientes pueden
encontrarse en la Tabla 7.
La Figura 10 representa la concentración media
en tanto por ciento del hidrocloruro de lercanidipino en plasma de
perro después de la administración de la Forma cristalina (I) y de
la Forma cristalina (II) (referencia) en una cantidad de 3 mg/kg,
en la forma de una cápsula de gelatina dura. Las ordenadas indican
el valor medio de la concentración en plasma y las abscisas indican
el tiempo (en minutos).
Las Figuras 11 y 12 representan los espectros de
difracción de rayos X a una longitud de onda K\alpha de las
Formas cristalinas (I) y (II) (referencia), respectivamente. Las
distancias (d) en X, las razones (I/Io) y los valores de los
ángulos 2\theta de los máximos más significativos pueden
encontrarse en las Tablas 10 y 11 a continuación. Las ordenadas
indican el número de recuentos/segundo y las abscisas muestran los
valores de los ángulos 2\theta.
Las Figuras 13 y 14 son diagramas de los cambios
de masa en tanto por ciento como función del tiempo en los análisis
de higroscopicidad realizados con las Formas (I) y (II) (referencia)
del hidrocloruro de lercanidipino, respectivamente. Las ordenadas
de la izquierda indican los cambios de masa en tanto por ciento y
las ordenadas de la derecha la humedad relativa en tanto por
ciento; las abscisas indican el tiempo en minutos. El protocolo de
los análisis de higroscopicidad se describen en el Ejemplo 14.
La forma cristalina (I) de hidrocloruro de
lercanidipino se puede obtener a partir de las Formas brutas (A) y
(B) de hidrocloruro de lercanidipino. La Forma aislada (I) se puede
obtener de un modo reproducible a partir de los productos
intermedios (A) y (B) variando las condiciones de cristalización tal
como se describirá posteriormente. La Forma (I) se puede obtener
asimismo utilizando otros materiales iniciales. La Forma (I) se
puede obtener utilizando, por ejemplo, la Forma (C) de hidrocloruro
de lercanidipino bruto como material inicial, tal como se describe
en la presente memoria.
La Forma cristalina de hidrocloruro de
lercanidipino (I) presenta una buena estabilidad. La Forma (I) se
caracteriza por presentar un color amarillo más pálido, un tamaño
de cristal inferior, una solubilidad superior en medio acuoso (todo
ello en comparación con la Forma (II)), y un punto de fusión (máximo
en el DSC) dentro de un intervalo de aproximadamente 197ºC y
aproximadamente 201ºC, más específicamente aproximadamente
198,7ºC.
La Forma de referencia (II) se caracteriza por
presentar un color amarillo más fuerte, un tamaño de cristal
superior, una solubilidad ligeramente inferior en medio acuoso (todo
ello en comparación con la Forma (I)), y un punto de fusión (máximo
en el DSC) dentro de un intervalo de aproximadamente 207ºC y
aproximadamente 211ºC, más específicamente aproximadamente
209,3ºC.
La Forma de referencia (II) presentó una
biodisponibilidad superior en el perro y también resulto no
equivalente a la Forma (I) en el hombre, presentando una
concentración en plasma más elevada (AUCo-t) y un
período retardado de concentración máxima (tmáx), en comparación
con la Forma (I).
Los métodos conocidos anteriormente para
producir hidrocloruro de lercanidipino cristalino eran incompatibles
con la producción de hidrocloruro de lercanidipino con
características físicas y químicas predecibles. Por lo tanto, los
métodos previamente conocidos presentaban la propiedad desventajosa
de producir un hidrocloruro de lercanidipino que variaba, por
ejemplo, en las propiedades físico-químicas, de lote
a lote, incluso entre lotes producidos mediante el mismo
procedimiento y bajo las mismas condiciones. Los presentes
inventores han descubierto que la fuente de incompatibilidad
presentada por los métodos conocidos anteriormente de producción de
hidrocloruro de lercanidipino es la presencia de cantidades
variables e impredecibles de la Forma (II) de hidrocloruro de
lercanidipino cristalino. A diferencia de los métodos conocidos
anteriormente de producción de hidrocloruro de lercanidipino, la
presente invención proporciona la Forma cristalina (I), para
utilizar en un método de tratamiento antihipertensor, con una
pureza y una uniformidad que no se ha obtenido con las formas
sólidas de hidrocloruro de lercanidipino obtenidas
anteriormente.
La pureza y la uniformidad de la Forma (I)
permiten una mayor facilidad en la producción de las formas
farmacéuticas de lercanidipino debido a, por ejemplo, unas
características físico-químicas definidas de un modo
más preciso, tales como, por ejemplo, una mayor uniformidad en el
tamaño de la partícula después de la micronización y una
solubilidad más reproducible. La Forma (I) también proporciona unas
formas farmacéuticas con unas características farmacológicas
definidas de un modo más preciso, por ejemplo, la biodisponibilidad,
en comparación con las formas farmacéuticas conseguidas
anteriormente que variaban de lote a lote con relación a sus
características físico-químicas.
En un estudio realizado en seres humanos, en el
que se determinaron los niveles de lercanidipino en plasma después
de la administración de una dosis unitaria tanto de hidrocloruro de
lercanidipino de la Forma (I) como de la (II) (referencia), la
Forma (I) presentó un periodo inferior en la obtención de la
concentración máxima en plasma, en relación con la Forma (II). Por
lo tanto, la Forma (I) resulta más apta para las formulaciones y
formas farmacéuticas de liberación inmediata.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "forma bruta" se refiere a las formas sólidas
precipitadas que comprenden los cristales de un compuesto que no se
ha lavado y/o recristalizado para eliminar las impurezas
(comprendiendo el disolvente, pero sin al mismo) que se pueden
encontrar presentes. En la presente memoria, las formas brutas se
refieren a las Formas (A) y (B) del hidrocloruro de
lercanidipino.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "forma cristalina" se refiere a los cristales de un
compuesto que se ha lavado y recristalizado para eliminar las
impurezas. En la presente invención, el término formas cristalinas
se refiere a las Formas (I) y (II) (referencia) del hidrocloruro de
lercanidipino. Dichos cristales presentan una pureza HPLC
(cromatografía líquida de alta resolución) \geq 99,5% y un
contenido residual en disolventes < 3000 ppm.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "polimorfismo" se refiere a la propiedad de un
compuesto de cristalizar en dos o más formas con estructuras
distintas. Las distintas formas cristalinas pueden detectarse
directamente mediante técnicas cristalográficas o indirectamente
mediante la determinación de diferencias en las propiedades físicas
y/o químicas asociadas a cada polimorfo particular.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
"paciente que necesita tratamiento" es un mamífero (por
ejemplo, un ser humano) que padece o presenta el riesgo de
desarrollar una enfermedad particular a tratar, por ejemplo,
hipertensión arterial idiopática, hipertensión secundaria,
hipertensión sistólica aislada, una cardiopatía coronaria (por
ejemplo, una angina de pecho estable crónica, un infarto de
miocardio), una insuficiencia cardíaca congestiva. Un paciente que
necesita tratamiento para la hipertensión arterial puede
identificarse utilizando métodos muy conocidos en la técnica tales
como, por ejemplo, mediante la determinación directa de la presión
arterial empleando, por ejemplo, un esfignomanómetro manual,
dispositivos automáticos/electrónicos o mediante el seguimiento
ambulatorio de la presión arterial.
La presente invención contempla cualquier método
que pueda utilizarse para producir las nuevas formas brutas de
hidrocloruro de lercanidipino que se describen en la presente
memoria. Dichas formas presentan distintas propiedades
físico-químicas, por ejemplo, puntos de fusión (que
pueden determinarse mediante análisis en el DSC), que las de la
forma bruta de hidrocloruro de lercanidipino producido mediante
otros métodos conocidos, por ejemplo, mediante el método descrito
en la patente US n.º 5.912.351; denominada Forma (C). La Forma (A)
presenta un punto de fusión comprendido entre aproximadamente 150ºC
y aproximadamente 152ºC (máximo en el DSC), la Forma (B) presenta
un punto de fusión comprendido entre aproximadamente 131ºC y
aproximadamente 135ºC (máximo en el DSC), y la Forma (C) presenta
un punto de fusión comprendido entre aproximadamente 186ºC y
aproximadamente 192ºC (máximo en el DSC). Además, los estudios
termogravimétricos demuestran que la Forma (A) comprende entre el 3
y el 4% de acetato de etilo residual y la Forma (B) comprende entre
el 0,3 y el 0,7% de acetato de etilo residual, en peso. Desde un
punto de visa comparativo, el disolvente residual presente en la
Forma (C) se ha determinado que se encontraba entre 0 y 0,1%. Las
Formas (A) y (B) se preparan mediante los procedimientos que se
describen en la solicitud de patente europea EP 1432683. Se ha
descubierto sorprendentemente que cada una de las formas (A) y (B)
de hidrocloruro de lercanidipino, cuando se las somete a distintos
procedimientos de purificación, producen dos formas cristalinas
distintas de hidrocloruro de lercanidipino. Los estudios realizados
indican que estas formas cristalinas presentan unas propiedades
físicas y químicas distintas. El análisis en el DSC de la Forma
cristalina (I) indica que presenta un máximo de fusión a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 197ºC y
aproximadamente 201ºC, específicamente a aproximadamente 198,7ºC. El
análisis en el DSC de la Forma cristalina (II) (referencia) indica
que presenta un máximo de fusión a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 207ºC y aproximadamente 211ºC, específicamente
a aproximadamente 209,3ºC.
Un procedimiento de purificación (procedimiento
y), que produce la Forma cristalina (I), comprende las siguientes
etapas:
a) adición de isopropanol al hidrocloruro de
lercanidipino bruto (Forma (A) o Forma (B)) y calentamiento bajo
reflujo con agitación para producir una disolución (si la disolución
no es clara, se ha de filtrar caliente);
b) enfriamiento de la disolución de la etapa a)
preferentemente a una temperatura comprendida 30 y 40ºC y agitación
durante un período comprendido preferentemente entre 12 y 48 horas
para formar un sólido; y
c) filtración del sólido obtenido en la etapa
b), lavado del sólido con isopropanol, nueva filtración del sólido
y secado del mismo (por ejemplo, en un horno) a una temperatura
preferentemente de 70ºC durante un período comprendido entre 12 y
48.
Se puede utilizar asimismo como material inicial
la forma bruta (C) en la etapa a). En dicho caso, sin embargo,
existe el riesgo de una disminución en el rendimiento del producto
debido a que la disolución se ha de filtrar en caliente, lo que
tiene como resultado la pérdida de hidrocloruro de lercanidipino de
la etapa a). En la etapa b), la cristalización se considera
completa cuando el contenido de la disolución es \leq 2% de HCl
de lercanidipino.
La Forma de referencia (II) se prepara mediante
los procedimientos que se describen en el documento EP 1432683.
Además de las diferencias en el punto de fusión,
las dos formas cristalinas presentan diferencias en la estructura
en los rayos X, la solubilidad y la biodisponibilidad. Los estudios
sobre la solubilidad demuestran que la Forma (I) es más soluble que
la Forma (II) (referencia) en agua, etanol y mezclas de los mismos
(véanse las Tablas 2 y 3). Los estudios sobre la biodisponibilidad
en seres humanos indican que la Forma (II) (referencia) resulta más
biodisponible que la Forma (I). Este estudio indica, sin embargo,
que la Forma (I) necesita un período más breve para alcanzar la
concentración máxima y es por lo tanto apta para utilizar en
formulaciones y formas farmacéuticas de liberación inmediata. Por
último, los estudios de difracción de rayos X demuestran que dichas
dos formas presentan unos espectros de difracción distintos (véanse
Figuras 11 y 12 y el Ejemplo 11). La Forma (I) presenta unos
cristales más pequeños y por lo tanto un tamaño de partícula
inferior antes de la micronización y de este modo resulta más
sencillo y más rápido de procesar que la Forma (II), que presenta
unos cristales mayores.
La Forma cristalina de hidrocloruro de
lercanidipino (I) para utilizar en el procedimiento de tratamiento
antihipertensor según la presente invención se puede incorporar a
una composición farmacéutica que puede comprender aditivos
opcionales, tales como un transportador o diluyente, un saborizante,
un edulcorante, un conservante, un tinte, un aglutinante, un agente
de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un
desintegrante, un excipiente, un agente peliculígeno, un
lubricante, un plastificante, un aceite comestible, todos ellos
farmacéuticamente aceptables, o cualquier combinación de dos o más
de los anteriores.
La forma cristalina (I) se somete a
micronización, utilizando cualquier método conocido en la técnica.
El tamaño medio de partícula producida mediante este procedimiento
es preferentemente de D(50%) 2-8 \mum,
D(90%) < 15 \mum.
Los transportadores o diluyentes
farmacéuticamente aptos comprenden: el etanol; el agua; el glicerol,
el propilengicol, el gel de aloe vera; la alantoína; la glicerina;
los aceites de la vitamina A y de la vitamina E; el petróleo; el
miristilpropionato de PPG2; el carbonato magnésico; el fosfato
potásico; aceite vegetal; aceite animal y el solketal.
Los aglutinantes aptos comprenden: el almidón;
la gelatina; los azúcares naturales, tales como la glucosa, la
sacarosa y la lactosa; los edulcorantes de maíz; las gomas naturales
o sintéticas, como la goma arábiga, la goma tragacanto, el mucílago
vegetal y el alginato sódico; la carmelosa; la hipromelosa; el
macrogol; la povidona; ceras y similares.
\newpage
Los agentes desintegrantes aptos comprenden: el
almidón, por ejemplo, almidón de maíz, la metilcelulosa, el agar,
la bentonita, la goma de xantano, el glicolato sódico de almidón, la
crospovidona y similares.
Los lubricantes aptos comprenden, pero sin
limitarse a los mismos, el oleato sódico, el estearato sódico, el
estearilfumarato sódico, el estearato magnésico, el benzoato sódico,
el acetato sódico, el cloruro sódico y similares.
Los agentes de suspensión aptos son: la
bentonita, los alcoholes de isoestearilo etoxilados, el sorbitol de
polioxietileno y ésteres de sorbitano, la celulosa microcristalina,
el metahidróxido de aluminio, el agar-agar y la
goma de tragacanto, o mezclas de dos o más de dichas sustancias, y
similares.
Los agentes dispersantes y de suspensión aptos
comprenden: las gomas naturales o sintéticas, tales como la goma
vegetal, la goma de tragacanto, la goma arábiga, el alginato, el
dextrano, la carmelosa sódica, la metilcelulosa, la povidona, y la
gelatina.
Los agentes peliculígenos aptos comprenden: la
hipromelosa, la etilcelulosa y los polimetacrilatos.
Los plastificantes aptos comprenden: los
macrogoles de distintos pesos moleculares (por ejemplo, de
200-8000 Da) y el propilenglicol.
Los colorantes aptos comprenden: los
óxido(s) férrico(s), el dióxido de titanio y las lacas
naturales y sintéticas.
Los aceites comestibles aptos comprende; el
aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de
coco y el aceite de cacahuete.
Los ejemplos de aditivos adicionales comprenden:
el sorbitol, el talco, el ácido esteárico, el fosfato dicálcico y
la polidextrosa.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica se puede formular
como formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos,
cápsulas, comprimidos oblongos, emboladas, polvos, gránulos,
disoluciones parenterales estériles, suspensiones parenterales
estériles, emulsiones parenterales estériles, elixires, tinturas,
aerosoles o nebulizadores líquidos con dosificador, gotas ampollas,
dispositivos autoinyectores o supositorios. Las formas farmacéuticas
unitarias pueden emplearse en la administración oral, parenteral,
intranasal, sublingual o rectal, o en la administración mediante
inhalación o insuflación, parches transdérmicos y una composición
liofilizada. En general, puede utilizarse cualquier administración
de principios activos que dé como resultado una disponibilidad
sistémica. Preferentemente la forma farmacéutica unitaria es una
forma farmacéutica oral, más preferentemente una forma farmacéutica
oral sólida, por lo tanto, las formas farmacéuticas preferidas son
los comprimidos, las píldoras, los comprimidos oblongos y las
cápsulas. También se prefieren las preparaciones parenterales (por
ejemplo, las preparaciones inyectables y las preparaciones para
sistemas de chorro de polvo).
Las formas farmacéuticas unitarias sólidas se
pueden prepara mezclando el principio activo de la presente
invención con un transportador farmacéuticamente aceptable o
cualquiera de los otros aditivos pretendidos descritos
anteriormente. La mezcla habitualmente se va mezclando hasta que se
obtiene una mezcla homogénea del principio activo de la presente
invención y el transportador y cualquiera de los otros aditivos, es
decir, hasta que el principio activo se encuentra disperso
uniformemente por toda la composición. En este caso, las
composiciones pueden formarse como gránulos secos o húmedos.
Las formas farmacéuticas con cantidades
predeterminadas de hidrocloruro de lercanidipino pueden formularse
a partir de composiciones con cantidades conocidas de hidrocloruro
de lercanidipino utilizando métodos bien conocidos en la
técnica.
Los comprimidos o las píldoras pueden revestirse
o tratarse de otro modo para formar una forma farmacéutica unitaria
de acción retardada y/o prolongada, tal como las formas
farmacéuticas unitarias de liberación temporizada o de liberación
sostenida. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un
componente de dosificación interna y uno de dosificación externa,
presentándose este último en forma de capa o funda recubriendo el
primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa
entérica que sirve para hacer resistencia a la desintegración en el
estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno
o se retrase su liberación.
Los polímeros biodegradables para controlar la
liberación de los principios activos comprenden: el ácido
poliláctico,
poli-\varepsilon-caprolactona,
ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles
reticulados o de bloque anfipático.
En el caso de las formas farmacéuticas líquidas,
los principios activos o las sales fisiológicamente aceptables de
los mismos se elaboran como disoluciones, suspensiones o emulsiones,
opcionalmente con las sustancias utilizadas habitualmente como
solubilizantes, emulsionantes u otros coadyuvantes. Los disolventes
para las combinaciones activas y sus correspondientes sales
fisiológicamente aceptables pueden comprender el agua, las
disoluciones salinas fisiológicas o alcoholes, por ejemplo el
etanol, el propanodiol o la glicerina. Además, se pueden utilizar
disoluciones de azúcares tales como disoluciones de glucosa o de
manitol. Se puede utilizar también una mezcla de varios de los
disolventes mencionados.
Se contempla asimismo una forma farmacéutica
transdérmica. Las formas transdérmicas pueden consistir en un
sistema transdérmico de difusión (parche transdérmico) que utilice o
bien un depósito fluido o un sistema de matriz adhesiva con el
fármaco. Otras formas farmacéuticas transdérmicas comprenden geles
tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos
transmucosales, y sistemas de administración iontoforéticos
(difusión eléctrica). Las formas farmacéuticas transdérmicas pueden
utilizarse en la liberación temporizada y de liberación sostenida
del principio activo de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas y las formas
farmacéutica unitarias destinadas a la administración parenteral, y
en particular para las inyecciones, habitualmente comprenden un
transportador farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito
anteriormente. Un transportador líquido preferido es el aceite
vegetal. Las inyecciones pueden ser, por ejemplo, intravenosas,
intratecales, intramusculares, intraruminales, endotraqueales o
subcutáneas.
El principio activo también se puede administrar
en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como
vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes unilamelares y
vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de
diversos fosfolípidos, tales como el colesterol, la estearilamina o
fosfatidilcolinas.
La forma cristalina (I) se puede unir asimismo a
polímeros solubles como transportadores dirigibles del fármaco.
Dichos polímeros comprenden: la povidona, copolímeros de pirano, el
polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el
polihidroxietilaspartamidofenol y el oxido de polietileno, la
polilisina substituida con residuos de palmitoílo.
La composición farmacéutica o las formas
farmacéuticas unitarias que comprenden la Forma cristalina I de
hidrocloruro de lercanidipino para utilizar en un método de
tratamiento antihipertensor según la presente invención se pueden
administrar por diversas vías tales como la intravenosa,
endotraqueal, subcutánea, oral, parenteral mucosal, bucal,
sublingual, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica e
intramuscular. Las formas farmacéuticas unitarias se pueden
administrar asimismo en forma intranasal mediante el uso tópico de
vehículos intranasales aptos, o por vías transdérmicas, empleando
aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos conocidos por los
expertos en la técnica. Se prefiere la administración oral.
La composición farmacéutica o las formas
farmacéuticas unitarias se pueden administrar a animales,
preferentemente a los seres humanos, que necesiten un tratamiento
antihipertensor. La composición farmacéutica o las formas
farmacéuticas unitarias pueden administrarse según una pauta
posológica y de administración definida por análisis sistemáticos
siguiendo las directrices proporcionadas anteriormente a fin de
obtener la actividad antihipertensora óptima y un descenso de la
tensión arterial al mismo tiempo que se minimiza la toxicidad y los
efectos secundarios para un paciente particular. Sin embargo, dicho
ajuste fino de la farmacoterapia resulta rutinario siguiendo las
directrices proporcionadas en la presente memoria.
La dosificación de la composición puede variar
en función de diversos factores tal como el estado de la enfermedad
subyacente, el estado del paciente, el sexo y la edad y el modo de
administración. Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden proporcionarse como formas farmacéuticas
sólidas ranuradas o sin ranurar.
La composición farmacéutica comprende
preferentemente (1) la Forma cristalina (I) de hidrocloruro de
lercanidipino y (2) por lo menos un componente seleccionado de
entre el grupo que consiste en un transportador o diluyente
farmacéuticamente aceptables, un saborizante, un edulcorante, un
conservante, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un
agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente,
un diluyente, un lubricante, un plastificante y un aceite
comestible. Preferentemente, la composición farmacéutica o forma
farmacéutica comprende entre 0,1 y 400 mg de hidrocloruro de
lercanidipino (1). Preferentemente, la composición o forma
farmacéutica comprende entre 1 y 200 mg de hidrocloruro de
lercanidipino (1). Más preferentemente, la composición o forma
farmacéutica comprende entre 5 y 40 mg de hidrocloruro de
lercanidipino (1).
La composición farmacéutica o forma farmacéutica
unitaria se puede administrar en una única dosis diaria, o el total
de la dosificación diaria se puede administrar en dosis divididas.
Además, se puede pretender la co-administración o
la administración secuencial de otros principios activos. La forma
polimorfa (I) se puede combinar con cualquier tratamiento
farmacológico conocido, preferentemente para el tratamiento de la
hipertensión. Por ejemplo, la terapia bimodal que implica además de
un diurético, un bloqueador de los receptores \beta, un inhibidor
de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un antagonista
de los receptores de la angiotensina II se contempla en la presente
invención (US n.º 2003/018035, US n.º 2004/0198789).
Para la politerapia los compuestos pueden
proporcionarse inicialmente como formas farmacéuticas separadas
hasta que se consigue una pauta posológica en la combinación y
administración de la dosificación que se considere óptima. Por lo
tanto, el/la paciente se puede valorar en relación con las
dosificaciones apropiadas para su proceso hipertensivo. Tras la
dosificación apropiada de cada uno de los compuestos se intenta
conseguir un descenso de la tensión arterial sin efectos
secundarios adversos. A continuación el paciente puede realizar un
cambio a una forma farmacéutica única que contenga las
dosificaciones apropiadas de cada uno de los principios activos, o
puede continuar con una forma farmacéutica dual.
La pauta posológica exacta y la administración
utilizando la politerapia se selecciona teniendo en cuenta diversos
factores que comprenden el tipo, la especie, la edad, el peso, el
sexo y la enfermedad del paciente; la gravedad y la etiología de la
hipertensión a tratar; la vía de administración; las funciones renal
y hepática del paciente; la anamnesis del tratamiento del paciente;
y el grado de respuesta del paciente. La precisión óptima para
conseguir concentraciones de compuestos dentro de los márgenes que
permiten eficacia sin toxicidad requiere una pauta posológica que
se basa en la cinética de la disponibilidad del fármaco en las zonas
de actuación. Ello significa que se ha de considerar la absorción,
la distribución, el metabolismo del fármaco y el grado de respuesta
del paciente a la pauta posológica. Sin embargo, dicho ajuste fino
de la farmacoterapia resulta rutinario siguiendo las directrices
proporcionadas en la presente memoria.
Una composición farmacéutica para la
administración parenteral contiene una cantidad superior al 0,1%,
preferentemente comprendida entre aproximadamente el 0,5% y
aproximadamente el 30% en peso del polimorfo (I) basándose en el
peso total de la composición farmacéutica.
Generalmente, las formas farmacéuticas
transdérmicas contienen entre aproximadamente el 0,01% y
aproximadamente el 100% en peso del principio activo basándose en
el 100% del peso total de la dosificación.
Preferentemente, la composición se administra
diariamente al paciente. Preferentemente, la composición
farmacéutica presenta una forma farmacéutica que contiene entre 0,1
y 400 mg de hidrocloruro de lercanidipino. Más preferentemente, la
composición o forma farmacéutica comprende entre 1 y 200 mg de
hidrocloruro de lercanidipino. Aún más preferentemente, la
composición o forma farmacéutica comprende entre 5 y 40 mg de
hidrocloruro de lercanidipino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de preparación de la
forma cristalina (I) de hidrocloruro de lercanidipino se da ahora a
conocer, con un propósito ilustrativo pero no limitativo, junto con
los resultados de los análisis en el DSC y de solubilidad, y las
pruebas de estabilidad e higroscopicidad; también se dan a conocer
las pruebas de biodisponibilidad de la forma cristalina (I) y se
comparan con las obtenidas con la forma (II) (referencia).
En unos experimentos representativos realizados
por separado, se cargaron 100 g de las formas (A), (B) o (C)
hidrocloruro de lercanidipino en un reactor, seguido por 400 ml de
2-propanol. Se cargó la mezcla sometiéndola a un
fuerte reflujo y bajo agitación, obteniéndose de este modo una
disolución prácticamente completa de la sustancia bruta. La mezcla
se filtró en caliente para eliminar una ligera opalescencia y se
mantuvo la disolución clara en agitación enfriándose hasta 40ºC. A
continuación se ajustó la temperatura a 35ºC. El conjunto se
mantuvo durante 24 horas en agitación a 35ºC, y tras ello se ajustó
a 30ºC, continuándose con la agitación a dicha temperatura durante
otras 24 horas. Se filtró el sólido a 30ºC y se lavó con 50 ml de
2-propanol, a continuación se secó en un horno a
70ºC al vacío durante 24 horas. El peso del producto seco en cada
caso fue de (hidrocloruro de lercanidipino (I)) 90 g (pureza del
producto en la Forma (I) determinada por HPLC > 99,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
En unos experimentos representativos realizados
por separado, se cargaron 100 g de las formas (A), (B) o (C)
hidrocloruro de lercanidipino en un reactor, seguido por 400 ml de
2-propanol. Se cargó la mezcla sometiéndola a un
fuerte reflujo y bajo agitación, obteniéndose de este modo una
disolución prácticamente completa de la sustancia bruta. La mezcla
se filtró en caliente para eliminar una ligera opalescencia y se
mantuvo la disolución clara en agitación enfriándose hasta 40ºC.
Tras ello se activó la precipitación con 100 mg de la Forma (I) de
hidrocloruro de lercanidipino y se ajustó la temperatura a 35ºC,
manteniéndose la mezcla en agitación. El conjunto se mantuvo
durante 24 horas en agitación a 35ºC, y tras ello se ajustó a 30ºC,
continuándose con la agitación a dicha temperatura durante otras 24
horas. Se filtró el sólido a 30ºC y se lavó con 50 ml de
2-propanol, a continuación se secó en un horno a
70ºC al vacío durante 24 horas. El peso del producto seco en cada
caso fue de (hidrocloruro de lercanidipino (I)) 90 g (pureza del
producto en la Forma (I) determinada por HPLC > 99,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis en el DSC determinan los cambios
que ocurren en una muestra determinada cuando se calienta,
identificando los cambios las fases de transición. Las variaciones
de entalpía que tienen lugar en una fase de transición se calculan
basándose en el área por debajo de la curva. Las fases de transición
más comunes son la de fusión y de sublimación. La temperatura a la
que se inicia la transición, T de iniciación, viene dada por el
punto en el que la curva empieza a desviarse de la línea de base
(punto de inflexión).
DSC de la Forma (I): se colocaron 3,8 mg de la
Forma (I) en un cuenco de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La
velocidad de calentamiento durante el análisis fue de 10ºC/min.
DSC de la Forma (II) (referencia): se colocaron
4,6 mg de la Forma (II) en un cuenco de oro del aparato Perkin
Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante el análisis fue de
10ºC/min.
Los datos se presentan en las Figuras 1 y 2 y
los puntos característicos de las figuras se resumen brevemente en
la siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Inmediatamente después de la fusión de la Forma
(I) o (II) (referencia) se puede observar un suceso exotérmico
debido a la descomposición de la sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un análisis gravimétrico
asociado con un análisis de IR en ambas Formas cristalinas (I) y
(II) (referencia).
Los análisis se realizaron según las siguientes
condiciones de trabajo: se calentaron entre 2 y 5 mg de la muestra
en un crisol de acero en una atmósfera de nitrógeno, con una
velocidad de calentamiento de 10ºC/min. Los resultados obtenidos
con las Formas cristalinas (I) y (II) se presentan en la Figura 3, a
partir de la cual se puede deducir que en ambas formas cristalinas
no se puede observar una pérdida de peso hasta su punto de fusión
(es decir, hasta aproximadamente 190-200ºC).
Durante la degradación, que tiene lugar tal como
se ha indicado anteriormente después de la fusión, puede observarse
una pérdida de CO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La higroscopicidad de las Formas cristalinas (I)
y (II) (referencia) se determinó a partir del análisis DVS mediante
un analizador de absorción de agua (SURFACE MEASUREMENT SYSTEM,
Marion, Buckinghamshire, Reino Unido) según las siguientes
condiciones de trabajo:
Se colocaron entre 10 y 15 mg de la Forma (I) y
(II) (referencia) respectivamente en un soporte para muestras de
cuarzo, colocado éste a su vez en una microbalanza, se sometió la
muestra a ciclos de humedad comprendidos entre el 0 y el 95%,
comenzando a partir del 50% de humedad relativa (25ºC, humedad
relativa (HR):
50-95-0-95-0-50%
a una HR/h: 5%).
Los resultados de los análisis se presentan en
los diagramas de las Figuras 13 y 14.
La exposición de la Forma (I) a la humedad en el
analizador DVS produce un cambio en la masa del +0,15% a un 95% de
HR, y de un -0,3% a un 0% de HR, prácticamente sin histeresis
durante el incremento y la pérdida de masa. Dichas variaciones
ligeras se deben probablemente a una absorción superficial
reversible del agua.
La exposición de la Forma (II) (referencia) a la
humedad en el analizador DVS produce una variación insignificante
de la masa (< 0,05%) en todo el intervalo de HR analizado.
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad a 23ºC de ambas Formas
cristalinas (I) y (II) se analizó mediante espectroscopia UV -
visible en agua bidestilada (al valor de pH que el sistema alcanza
espontáneamente) y alcohol absoluto. La absorbencia molar se había
determinado previamente en acetonitrilo. La misma absorbencia molar
se consideró en las determinaciones en agua y en etanol. La
solubilidad en agua realmente depende del pH. La fase sólida
residual obtenida por filtración de la suspensión se analizó
inmediatamente mediante espectroscopia Raman. Los resultados se
presentan en las siguientes Tablas 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Forma (II) es menos soluble que la Forma (I)
en ambos disolventes.
Las Figuras 4 y 5 presentan la solubilidad en
agua - etanol a 25ºC y a 40ºC de la Forma (I) y la Forma (II). La
solubilidad máxima se alcanza para ambas formas, a ambas
temperaturas, cuando la concentración de agua es del 20%. También
en este caso la solubilidad de la Forma cristalina (I) es superior a
la de la Forma cristalina (II).
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de la fase sólida por
^{13}C-NMR (resonancia magnética nuclear) de alta
resolución se realizó con el Bruker, ASX300 Instrument equipado con
un accesorio Rotor de 7 mm, empleando varias técnicas
combinadas:
Giro al ángulo mágico (MAS). Se colocaron
aproximadamente 300 mg de la muestra en un rotor que giraba a 4,3
kHz alrededor de un eje orientado en el ángulo mágico (54º 70') en
relación con el campo magnético para superar el ensanchamiento
dipolar provocado por la CSA (anisotropía de desplazamiento
químico). Los experimentos se realizaron a temperatura
ambiente.
Enlace dipolar. Puesto que buena parte
del ensanchamiento lineal en el espectro ^{13}C de los sólidos
orgánicos se debe al enlace con protones, se eliminó mediante
desacoplamiento heteronuclear (el nivel de energía del
desacoplamiento fue de aproximadamente 1 kilovatio).
Polarización cruzada (CP). La
polarización cruzada permitió la magnetización del carbono a partir
de una mayor magnetización protónica mediante el enlace dipolar
para aumentar la intensidad de la señal.
Supresión total de la banda lateral
(TOSS). La TOSS se realizó utilizando ecos de rotación
sincronizados con la rotación de la muestra para causar la
alteración de la fase de las bandas laterales del giro, provocando
su cancelación cuando se añadieron juntos espectros sucesivos.
Las Formas cristalinas (I) y (II) (referencia)
presentan distintos espectros ^{13}C-NMR en fase
sólida. Las señales (desplazamiento químico) y la atribución de los
correspondientes átomos de carbono (tal como se numeran en la
fórmula del hidrocloruro de lercanidipino que se muestra a
continuación) se representan en las siguientes Tablas 4 y 5,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros IR (infrarrojos) se registraron en
polvo de KBr mediante la técnica del factor de reflexión difusa
utilizando un instrumento Perkin Elmer Spectrum-one.
Los espectros IR, cuyas longitudes de onda y atribución
correspondiente se presentan en las siguientes tablas 6 y 7, son
claramente distintos para las nuevas Formas (I) y (II)
(referencia).
Se utilizó un espectrómetro Bruker
FT-Raman RFS 100 bajo las siguientes condiciones
habituales: aproximadamente 10 mg de muestra (sin tratamiento
previo), 64 exploraciones con una resolución de 2 cm^{-1}, energía
láser de 100 mW, detector Ge.
Las siguientes Tablas 8 y 9 presentan los
máximos significativos del espectro Raman de la Forma (I) y la Forma
(II) (referencia) respectivamente.
Se realizó un estudio en 16 pacientes
voluntarios sanos para valorar la biodisponibilidad relativa del
hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I) y Forma (II)
(referencia). Ambas formas (I) y (II) (referencia se administraron
como un comprimido de 10 mg preparado exactamente del mismo modo y
con la misma composición del Zanedip® 10 mg, partiendo de la Forma
(II) (referencia) micronizada que presentaba el mismo tamaño de
partícula de la Forma I (prueba - T). Se tomaron muestras de sangre
en 15 instantes a partir del tiempo 0 hasta 24 horas
post-dosificación y se determinaron las
concentraciones en plasma de lercanidipino con el método analítico
estereoselectivo HPLC-MS/MS según la metodología
que se describirá a continuación en la presente memoria. Se extrajo
el lercanidipino del plasma del perro mediante una extracción
líquido-líquido con una mezcla de
n-hexano y éter etílico. Se recogió el residuo seco
de la fase orgánica con una mezcla de metanol y agua y se realizó
una separación cromatográfica en fase líquida (LC); se separaron
los dos enantiómeros de lercanidipino en una columna CHlROBlOTlC V
(vancomicina) (tamaño de partícula 5 m, tamaño de columna 150 x 4,6
mm (ASTEC, NJ, EE.UU.)) y se detectaron con un espectrómetro de
masas (MS/MS) utilizando la técnica de electroaspersión.
El método analítico se validó en un intervalo de
concentración comprendido entre 0,1 y 20 ng/ml de plasma para ambos
enantiómeros. Se ha demostrado que el método era específico con una
precisión del 15%. Las concentraciones medias de lercanidipino en
las tablas representan las sumas de ambos enantiómeros. Los
parámetros famacocinéticos obtenidos se presentan en la siguiente
tabla:
Los resultados obtenidos indicaron que el
hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II) (referencia) no era
bioequivalente a la Forma (I), obteniendo con la Forma (II)
(referencia) unos niveles plasmáticos superiores, que el
hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I) presenta un t_{máx}
más breve que el de la Forma (II) (referencia), sugiriendo su
utilización en formulaciones de liberación inmediata.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un difractómetro de polvo (radiación
K\alpha de cobre) Philips PW 1710 y un Philips X pert PW 3040,
bajo las siguientes condiciones habituales; aproximadamente entre 5
y 70 mg de muestra (sin tratamiento previo alguno) con aplicación
de una ligera presión para obtener una superficie plana. Una
atmósfera de aire ambiente. 0,02º 2\theta de paso de progresión,
2 segundos de paso - 1, 2-50 2\theta.
Los espectros obtenidos se presentan en las
Figuras 11 y 12 y los picos principales correspondientes se
describen en las Tablas 10 y 11. Los datos son claramente distintos
para las nuevas Formas aisladas (I) y (II) (referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Los puntos de fusión de las composiciones que
consisten en unas proporciones conocidas de las Formas cristalinas
(I) y (II) (referencia) de hidrocloruro de lercanidipino se
determinaron mediante capilaridad abierta. Las condiciones
consistieron en utilizar un valor prefijado de 177ºC e introducir el
capilar en el instrumento (aparato de punto de fusión: Melting
Point Apparatus modelo 535, Büchi Labortechnik AG, Flawil, Suiza) a
aproximadamente 5ºC por debajo del punto de fusión. Los resultados
se presentan en la Tabla 12.
La patente US nº 5.767.136 da a conocer un
hidrocloruro de lercanidipino con un punto de fusión comprendido
entre 186 y 188ºC. La tabla de referencia 12 demuestra que dicho
punto de fusión se presenta en las mezclas de la Forma (I) y la
Forma (II) en las que la proporción entre la Forma (I) y la Forma
(II) varía entre 9:1 y 3:7. Bianchi et al. (Drugs of the
Future ("Fármacos del futuro"), 1987,
12:1113-1115) publicaron un punto de fusión
comprendido entre 186 y 188ºC (no DSC) para un lercanidipino que
ellos caracterizaron como "cristales". De este modo, el punto
de fusión de una preparación de hidrocloruro de lercanidipino no
resulta suficiente por sí mismo para distinguir la forma o formas
particulares presentes en la misma, y muchas mezclas de distintas
composiciones presentan los mismos márgenes de punto de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
La micronización se lleva a cabo mediante un
procedimiento de molinillo de chorro que utiliza un MICRONETTE M300
de la marca NUOVA GUSEO (Villanova sull'Arda -PC- Italia). Los
parámetros son los siguientes: Presión de inyección, 5 kg/cmq;
presión de micronización, 9 kg/cmq; y presión ciclónica, 2,5 kg/cmq.
La capacidad de micronización es de 16 kg/h. El tamaño de partícula
se determina por dispersión de la luz láser utilizando un aparato
de láser GALAI CIS 1 (GALAI, Haifa, Israel). La micronización se
realiza para obtener un tamaño de partícula medio de D (50%)
2-8 \mum y D (90%) < 15 \mum.
Claims (7)
1. Forma cristalina (I) de hidrocloruro de
lercanidipino que presenta un espectro de difracción de rayos X tal
como se representa en la Figura 11, para utilizar en un método de
tratamiento antihipertensor.
2. Método para producir la Forma cristalina (I)
de hidrocloruro de lercanidipino según la reivindicación 1, que
comprende:
a) la adición de isopropanol conteniendo un
máximo de un 5% de agua (p/p) a la Forma bruta de hidrocloruro de
lercanidipino y el calentamiento bajo reflujo con agitación para
producir una disolución clara;
b) el enfriamiento de la disolución de la etapa
a) y la agitación hasta la concentración del hidrocloruro de
lercanidipino disuelto en el disolvente de cristalización es \leq
2%; y
c) la recuperación del sólido obtenido en la
etapa b), y el secado de dicho sólido para producir la Forma
cristalina (I) de hidrocloruro de lercanidipino.
3. Método según la reivindicación 2, en el que
la etapa c) comprende la filtración del sólido obtenido en la etapa
b), lavando del sólido con isopropanol.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que dicha etapa a) comprende además la
filtración de la disolución calentada.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4 en el que dicha etapa b) comprende el
enfriamiento de la disolución hasta una temperatura comprendida
entre 30 y 40ºC.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que dicha etapa b) comprende además la
agitación durante un período de tiempo comprendido entre 12 y 48
horas.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en el que dicha etapa c) se realiza en un
horno.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI01A1726 | 2001-08-06 | ||
| IT2001MI001726A ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2001-08-06 | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2334678T3 true ES2334678T3 (es) | 2010-03-15 |
Family
ID=11448245
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02762428T Expired - Lifetime ES2212759T3 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Nuevas formas polimorfas cristalinas de hidrocloruro de lercanidipino y procedimientos para su preparacion. |
| ES09174609.9T Expired - Lifetime ES2555213T3 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino |
| ES05106264T Expired - Lifetime ES2334678T3 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Nueva foprma cristalina de hidrocloruro de lercanidipino y procedimiento para su preparacion. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02762428T Expired - Lifetime ES2212759T3 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Nuevas formas polimorfas cristalinas de hidrocloruro de lercanidipino y procedimientos para su preparacion. |
| ES09174609.9T Expired - Lifetime ES2555213T3 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1600441B1 (es) |
| JP (1) | JP2005504045A (es) |
| KR (3) | KR100626819B1 (es) |
| CN (2) | CN101475524B (es) |
| AP (1) | AP1766A (es) |
| AR (1) | AR037139A1 (es) |
| AT (2) | ATE307114T1 (es) |
| AU (1) | AU2002327924C1 (es) |
| BR (1) | BR0211739A (es) |
| CY (2) | CY1109711T1 (es) |
| DE (2) | DE60206787T2 (es) |
| DK (3) | DK1432683T3 (es) |
| EA (1) | EA005673B1 (es) |
| EC (1) | ECSP044973A (es) |
| ES (3) | ES2212759T3 (es) |
| HK (3) | HK1067123A1 (es) |
| HR (1) | HRP20040156B1 (es) |
| HU (1) | HU229563B1 (es) |
| IL (3) | IL153917A (es) |
| IT (1) | ITMI20011726A1 (es) |
| MA (1) | MA27133A1 (es) |
| ME (2) | ME01525B (es) |
| MX (1) | MXPA04001069A (es) |
| NO (2) | NO325541B1 (es) |
| NZ (2) | NZ531558A (es) |
| OA (1) | OA12648A (es) |
| PE (1) | PE20030328A1 (es) |
| PL (1) | PL216066B1 (es) |
| PT (2) | PT2157083E (es) |
| RS (1) | RS52161B (es) |
| SI (3) | SI1432683T1 (es) |
| TN (1) | TNSN04024A1 (es) |
| UA (1) | UA82988C2 (es) |
| UY (1) | UY27410A1 (es) |
| WO (1) | WO2003014084A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200401806B (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| AR043395A1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-07-27 | Recordati Ireland Ltd | Terapia de combinacion para la hipertension utilizando lercanidipina y un bloqueante de los receptores de angiotensina ii |
| EP1694305B1 (en) * | 2003-12-01 | 2019-10-16 | Recordati Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| BRPI0616169B8 (pt) | 2005-09-16 | 2021-05-25 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | cloridrato de lercanidipina na forma polimorfa v, composição farmacêutica compreendendo dito composto e processos para preparação de cloridrato de lercanidipina |
| KR100821165B1 (ko) * | 2006-03-10 | 2008-04-14 | 동우신테크 주식회사 | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 |
| WO2008082041A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Dongwoo Syntech Co., Ltd | Process for preparing lercanidipine hydrochloride |
| US20100104649A1 (en) * | 2007-03-05 | 2010-04-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Lercanidipine Hydrochloride Polymorphs and an Improved Process for Preparation of 1,1,N-Trimethyl-N-(3,3-Diphenylpropyl)-2-Aminoethyl Acetoacetate |
| EP2585051B2 (en) | 2010-06-23 | 2020-04-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| EP2444394A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of lercanidipine HCI |
| EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
| JP2014511867A (ja) * | 2011-04-18 | 2014-05-19 | 合肥貝霓医薬科技有限公司 | ジヒドロピリジン系カルシウムチャネルブロッカーの精製、及びそのナノ粒子の調製方法 |
| CN102531999B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN103497075B (zh) * | 2013-09-25 | 2016-03-23 | 山西北化关铝化工有限公司 | 水悬浮延期药造型粉 |
| CN109232389B (zh) * | 2018-05-15 | 2021-10-08 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 |
| CN115353485B (zh) * | 2022-07-26 | 2024-04-19 | 山西双雁药业有限公司 | 从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法及应用 |
| CN115671066A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-02-03 | 安徽宏业药业有限公司 | 一种盐酸乐卡地平缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US596139A (en) * | 1897-12-28 | Process of generating acetylene gas | ||
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
| IT1275532B (it) * | 1995-07-14 | 1997-08-07 | Recordati Chem Pharm | Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa |
| IT1274480B (it) * | 1995-05-12 | 1997-07-17 | Recordati Chem Pharm | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| US5696139A (en) * | 1995-05-12 | 1997-12-09 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure |
| US5912351A (en) | 1995-05-12 | 1999-06-15 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof |
| KR20030031886A (ko) | 2000-02-16 | 2003-04-23 | 뉴로젠 코포레이션 | 치환된 아릴피라진 |
| ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US20040198789A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
-
2001
- 2001-08-06 IT IT2001MI001726A patent/ITMI20011726A1/it unknown
-
2002
- 2002-05-08 UA UA2004031657A patent/UA82988C2/uk unknown
- 2002-08-02 AR ARP020102958A patent/AR037139A1/es unknown
- 2002-08-05 IL IL15391702A patent/IL153917A/xx active IP Right Grant
- 2002-08-05 PT PT91746099T patent/PT2157083E/pt unknown
- 2002-08-05 DE DE60206787T patent/DE60206787T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 EP EP05106264A patent/EP1600441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 ME MEP-2008-29A patent/ME01525B/me unknown
- 2002-08-05 OA OA1200400033A patent/OA12648A/en unknown
- 2002-08-05 PL PL369522A patent/PL216066B1/pl unknown
- 2002-08-05 PT PT05106264T patent/PT1600441E/pt unknown
- 2002-08-05 SI SI200230250T patent/SI1432683T1/sl unknown
- 2002-08-05 NZ NZ531558A patent/NZ531558A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 DK DK02762428T patent/DK1432683T3/da active
- 2002-08-05 AT AT02762428T patent/ATE307114T1/de active
- 2002-08-05 EP EP09174609.9A patent/EP2157083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 EA EA200400280A patent/EA005673B1/ru unknown
- 2002-08-05 KR KR1020057021508A patent/KR100626819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 SI SI200230871T patent/SI1600441T1/sl unknown
- 2002-08-05 BR BR0211739-8A patent/BR0211739A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-08-05 ES ES02762428T patent/ES2212759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 CN CN2008101812364A patent/CN101475524B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 EP EP08019093A patent/EP2036890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-05 ME MEP-29/08A patent/MEP2908A/xx unknown
- 2002-08-05 EP EP02762428A patent/EP1432683B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 AT AT05106264T patent/ATE453624T1/de active
- 2002-08-05 WO PCT/EP2002/008699 patent/WO2003014084A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-05 SI SI200231065T patent/SI2157083T1/sl unknown
- 2002-08-05 JP JP2003519034A patent/JP2005504045A/ja active Pending
- 2002-08-05 IL IL16464802A patent/IL164648A0/xx active IP Right Grant
- 2002-08-05 DK DK05106264.4T patent/DK1600441T3/da active
- 2002-08-05 AU AU2002327924A patent/AU2002327924C1/en not_active Expired
- 2002-08-05 DK DK09174609.9T patent/DK2157083T3/en active
- 2002-08-05 NZ NZ541341A patent/NZ541341A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 CN CNB028154134A patent/CN100448847C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 DE DE60234961T patent/DE60234961D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 HU HU0401163A patent/HU229563B1/hu unknown
- 2002-08-05 ES ES09174609.9T patent/ES2555213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 MX MXPA04001069A patent/MXPA04001069A/es active IP Right Grant
- 2002-08-05 KR KR1020047001558A patent/KR100667687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 KR KR1020057006786A patent/KR20050043992A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-05 RS YU11304A patent/RS52161B/en unknown
- 2002-08-05 ES ES05106264T patent/ES2334678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 AP APAP/P/2004/002989A patent/AP1766A/en active
- 2002-08-06 PE PE2002000715A patent/PE20030328A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-06 UY UY27410A patent/UY27410A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-20 NO NO20040266A patent/NO325541B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-05 TN TNP2004000024A patent/TNSN04024A1/en unknown
- 2004-02-06 MA MA27517A patent/MA27133A1/fr unknown
- 2004-02-06 EC EC2004004973A patent/ECSP044973A/es unknown
- 2004-02-18 HR HR20040156A patent/HRP20040156B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-03-04 ZA ZA2004/01806A patent/ZA200401806B/en unknown
- 2004-10-17 IL IL164648A patent/IL164648A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110181A patent/HK1067123A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-29 HK HK06106196.3A patent/HK1086263A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-05-29 HK HK10106911.1A patent/HK1140487A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-22 NO NO20082330A patent/NO335651B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100011T patent/CY1109711T1/el unknown
-
2015
- 2015-12-10 CY CY20151101129T patent/CY1117051T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2334678T3 (es) | Nueva foprma cristalina de hidrocloruro de lercanidipino y procedimiento para su preparacion. | |
| ES2462921T3 (es) | Sales de lercanidipino | |
| US20050239847A1 (en) | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| AU2002327924A1 (en) | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation | |
| US20030069285A1 (en) | Novel solvate and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| US20060199849A1 (en) | Solid lercanidipine free base | |
| JP2005502648A (ja) | 塩酸レルカニジピンの溶媒和物及び塩酸レルカニジピンの新しい結晶性形状 | |
| CA2399459C (en) | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| CA2380202A1 (en) | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| ES2245227B1 (es) | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |