CN102531999B - 无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 - Google Patents

Abstract

盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，临床上主要用于高血压及心绞痛。本发明提供了一种易于粉碎纯度至少98.5％的易于粉碎无定形盐酸乐卡地平，更纯至少99.5％的纯度，还要纯至少99.7％的纯度。本发明还提供高纯度无定形盐酸乐卡地平的制备方法。

Description

无定形盐酸乐卡地平及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种高纯度无定形盐酸乐卡地平及其制备方法。临床用于抗高血压。

背景技术：

盐酸乐卡地平(Lercanidipine Hydrochloride)，为意大利Recordati公司开发第三代二氢吡啶类钙拮抗药，于1997年12月在荷兰首先上市，商品名为Zanidip，1998年在英国、意大利、希腊上市，随后在欧洲其他国家相继上市。

盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗药，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压，是一种具有作用时间长和血管选择性高的高亲酯性二氢吡啶类钙拮抗剂。其抗高血压机理是阻断动脉血管平滑肌的钙离子通道而对血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低总的外周血管阻力。本品高亲脂性及高膜系数，因此具有血浆半衰期短及持续时间较长的特点。体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。

乐卡地平盐酸盐可以从市场购买，制备盐酸乐卡地平的方法，以及将乐卡地平拆解成各种对映异构体的方法可见专利(或申请)US4705797、US5767136、US4968832、US5912351、US5696139、US2003/0069285和US2003/0083355、CN200680005495、CN101868442。

专利US5767136、CN101868442描述了制备盐酸乐卡地平的方法及无定形的制备方法，上述方法存在纯化周期长、收率低、成本高。其中专利US5767136制得的产品中含1％-2％的盐酸乐卡地平结晶，产品部分存在水合形式，盐酸乐卡地平含量低，需进一步纯化方可商业化。上述方法在商业化过程中成本高、周期长、操作较繁琐，不适合作为产业化生产。

本发明人及同事近来发现，通过对现有技术改进后得到的无定形盐酸乐卡地平熔点低、易粉碎性，并且无定形盐酸乐卡地平较结晶盐酸乐卡地平在口服固体制剂中具有溶出速度较快、浓度大的特点。因此，为了促进乐卡地平药物组合物的开发，开发低成本、短周期的可商业化的制备无定形盐酸乐卡地平的技术方法是非常有必要的。这种技术方法要比现有技术方法制造无定形盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及易于商业产业化规模实施。此外，所得无定形盐酸乐卡地平与现有技术生产的盐酸乐卡地平具有相似或者改进的特性，例如，易粉碎性、溶解度和生物利用度。

为了促进乐卡地平药物组合物的开发，本发明开发了低成本、短周期的可商业化的制备易粉碎的无定形盐酸乐卡地平的技术方法。这种技术方法要比现有技术方法制造无定形盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、含结晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及易于商业产业化规模实施。

发明内容：

本发明提供了一种高纯度的无定形盐酸乐卡地平及其制备方法。

本发明所述无定形盐酸乐卡地平具有如说明书附图1和图2所示的特征。

其中图1为：无定形盐酸乐卡地平的X-光衍射光谱图。

其中图2为：无定形盐酸乐卡地平的IR图谱。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，使用Cu-Ka辐射，以角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱基本不包含晶型的特征峰。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为98.5％且易于粉碎。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为99.5％且易于粉碎。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为99.7％且易于粉碎。

本发明的无定形盐酸乐卡地平的纯度可用现有的本领域已知的任何方法确定，包括但不限于高效液相色谱法(HPLC)分析。该无定形宜含有少于0.5％的盐酸乐卡地平晶型，更纯不含或者基本不含盐酸乐卡地平晶型。该无定形盐酸乐卡地平易于粉碎，用普通粉碎设备如球磨机即可进行微粉化，经适当处理后，粒径90％＜15μm。

本发明的另一个目的在于提供无定形盐酸乐卡地平的制备方法。

本发明的制备方法：在乐卡地平易容的溶剂中加入碱，碱化后制得游离态乐卡地平碱基粗品溶液；加入草酸等固体有机酸形成沉淀析出，过滤收集固体，得乐卡地平有机酸盐粗品；机酸盐粗品通过醚类或醚类与其他溶剂混合物结晶得到纯度至少98.5％，更纯纯度至少99.5％，还要纯纯度至少99.7％的有乐卡地平机酸盐。在适合溶剂中碱化得到游离态乐卡地平碱基，通入干燥HCl气体或加入HCl的醇或醚溶液成盐，减压蒸干溶剂，鼓风干燥24小时得纯度合格的无定形盐酸乐卡地平。

优选的，本发明所述无定形盐酸乐卡地平，包括以下步骤制备而成：

1)在乐卡地平易容的溶剂中加入碱，碱化后制得游离态乐卡地平碱基粗品溶液；

2)向步骤1)得到的粗品溶液加入有机酸形成沉淀析出，过滤收集固体，得乐卡地平草酸盐粗品；

3)步骤2)得的粗品用乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或异丙醚或它们的混合物或它们与其他溶剂的混合物，重结晶得到乐卡地平有机酸盐；

4)将步骤3)得到的乐卡地平有机酸盐通过碱化制成游离乐卡地平的溶剂溶液；

5)方法一：将干燥的HCl气体通入步骤4)制得的溶液中，在通入足够量干燥的HCl气体后，充分搅拌，减压蒸干溶剂，干燥，即得；

或者，

方法二：将步骤4)制得的溶液在充分搅拌下滴加到事先制备好的干燥HCl气体溶液中，如：乙二醇二甲醚溶液，充分成盐后，减压蒸干溶剂得到松泡的浅黄色固体，干燥，即得。

其中，制备游离态乐卡地平碱基的溶剂为非质子性溶剂或非质子偶极性溶剂或它们的混合物，制备盐酸乐卡地平无定形的溶剂为质子性、非质子性溶剂或非质子偶极性溶剂或它们的混合物。

其中，制备游离态乐卡地平碱基的溶剂为氯化溶剂、醚类或短链羧酸酯；制备盐酸乐卡地平无定形的溶剂为醚类或短链羧酸酯。

其中，有机酸为草酸、酒石酸、苯磺酸、苹果酸、柠檬酸等；更具体为草酸、酒石酸、苯磺酸、苹果酸；还要具体为草酸。

其中，碱化所用碱为无机碱，如KOH、NaOH、LiOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3等；更具体的是K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3；还要具体的是NaHCO3、KHCO3。

其中，制备游离态乐卡地平碱基的溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯等；更具体为：二氯甲烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯；结晶用溶剂为乙酸异丙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或它们的混合物或它们与其他溶剂的混合物等，更具体为：异丙醇、乙醇与乙二醇二甲醚的混合物、甲醇与甲基叔丁基醚的混合物；制备盐酸乐卡地平无定形的溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯等。更具体为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。

其中，碱化温度在0℃～25℃进行，成盐温度在-5℃～5℃进行，有机酸乐卡地平盐的结晶温度为20℃～85℃，减压抽真空蒸除溶剂温度在25℃～45℃进行，鼓风干燥温度在25℃～45℃进行。

其中，碱化反应时间为1～5小时；无水硫酸钠干燥时间在2～5小时；成有机酸盐的反应时间为2～8小时；有机酸盐结晶时间为6～12小时，通干燥HCl气体或滴加完HCl气体溶液后搅拌时间1～2小时，鼓风干燥时间大于12小时。

进一步优选的，本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，通过以下步骤制备而成：

1)在乐卡地平易容的溶剂中加入碱，碱化后制得游离态乐卡地平碱基粗品溶液；

2)向步骤1)得到的粗品溶液加入草酸等固体有机酸形成沉淀析出，过滤收集固体，得乐卡地平草酸盐粗品；

3)步骤2)得的粗品用乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或它们的混合物或它们与其他溶剂的混合物重结晶得到纯度至少98.5％，更纯至少99.5％，还要纯至少99.7％的乐卡地平有机酸盐；

4)将步骤3)得到的高纯乐卡地平有机酸盐通过碱化并制成游离乐卡地平的溶剂溶液；

5)①向步骤4)制得的溶液，如：乙二醇二甲醚溶液中于-5℃～5℃下通入足够量干燥的HCl气体，充分搅拌后，40℃减压蒸干溶剂得到松泡的浅黄色固体，于40℃鼓风干燥24小时；或者

②将步骤4)制得的溶液，如：乙二醇二甲醚溶液在充分搅拌下滴加到事先制备好的干燥HCl气体溶液中，如：乙二醇二甲醚溶液，充分成盐后，减压蒸干溶剂得到松泡的浅黄色固体，于55℃～65℃鼓风干燥24小时。

本发明的另外一个目的在于提供含有无定形盐酸乐卡地平的药物组合物。

本发明所述的药物组合物中含有药物可接受的载体，制备成任何药用剂型。

本发明还提供了无定形盐酸乐卡地平及其药物组合物在制备抗高血压的药物中的应用。

本发明人对盐酸乐卡地平晶型及无定形进行了系统研究，并发现了一种高纯度的无定形盐酸乐卡地平及其制备方法，这种无定形在常规储存和制剂条件下很稳定，溶解度良好，此外这种制备无定形盐酸乐卡地平的方法可以得到高纯度的无定形盐酸乐卡地平、方法高效、含晶型非常低、易于粉碎、生产周期短、溶解性好及易于操作，生产制备的是一种良好的可药用的无定形盐酸乐卡地平。

本发明与现有技术相比较，还具有以下有益效果：本发明开发了低成本、短周期的可商业化的制备易粉碎的无定形盐酸乐卡地平的技术方法。这种技术方法要比现有技术方法制造无定形盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、含结晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及成本低，更易于商业产业化规模实施。

附图说明：

图1是本发明无定形盐酸乐卡地平的X-光衍射光谱图。

图2是本发明无定形盐酸乐卡地平的IR图谱。

具体实施方式：

按照US4705797的方法，以N-甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和双乙烯酮为原料，经酯化、缩合后，与3-胺基-丁烯酸甲酯缩合，制备得到油状的乐卡地平碱基粗品，加入饱和HCl的甲醇溶液溶解，蒸干得盐酸乐卡地平粗品备用或者市场过得盐酸乐卡地平。

实施例1：游离态乐卡地平碱基溶液的制备

将20g盐酸乐卡地平粗品加入到100mL二氯甲烷中，在搅拌下于5℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，静置分层，分取有机层，得到游离态乐卡地平碱基二氯甲烷溶液备用。

实施例2：乐卡地平草酸盐粗品的制备

向实施例1中制得的乐卡地平碱基二氯甲烷溶液中加入2.9g草酸的水溶液30ml，充分搅拌后分取有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干，得到乐卡地平草酸盐粗品(收率＝18.6g，HPLC纯度：98.6％)。

实施例3：草酸乐卡地平一次结晶

在干燥的反应瓶中将10g草酸乐卡地平粗品在搅拌下于80℃度溶解在50ml乙醇中，缓慢冷至20℃，中速搅拌8小时，析出浅黄色固体，过滤，10ml乙醇洗2次，于45℃鼓风干燥得浅黄色固体(收率＝7.6g，HPLC纯度：99.6％)。

实施例4：草酸乐卡地平二次结晶

在干燥的反应瓶中将5g草酸乐卡地平粗品在搅拌下于80℃度溶解在20ml乙醇中，缓慢冷至20℃，中速搅拌8小时，析出浅黄色固体，过滤，10ml乙醇洗2次，于45℃鼓风干燥得浅黄色固体(收率＝4.6g，HPLC纯度：99.9％)。

实施例5：高纯游离态乐卡地平碱基溶液的制备

将10g高纯草酸乐卡地平粗品加入到100mL乙二醇二甲醚中，在搅拌下于5℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，静置分层，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，得到游离态乐卡地平碱基乙二醇二甲醚溶液备用。

实施例6：高纯无定形盐酸乐卡地平的制备

法一：将干燥的HCl气体于-5℃～5℃通入如实施例五中新制的游离态乐卡地平碱基乙二醇二甲醚溶液中，在通入足够量干燥的HCl气体后(约1小时)，充分搅拌2小时，于40℃减压蒸干溶剂得到松泡的浅黄色固体，于60℃真空干燥24小时。得浅黄色固体。(收率＝8.8g，HPLC纯度：99.8％)。

法二：将如实施例五中新制的游离态乐卡地平碱基乙二醇二甲醚溶液制得的溶液在充分搅拌下于-5℃～5℃滴加到盐酸乙二醇二甲醚溶液中(约0.5小时)，充分搅拌2小时后，于40℃减压蒸干溶剂得到松泡的浅黄色固体，于60℃真空干燥24小时。得浅黄色固体。(收率＝8.7g，HPLC纯度：99.8％)。

实施例7、本发明无定形盐酸乐卡地平仪器分析

(1)X-光衍射光谱图(仪器型号：北京普析XD-3X-光粉末衍射仪)

(2)IR图谱(仪器的型号：岛津FTIR-8400S傅立叶红外光谱仪)

实施例8

本发明的无定形盐酸乐卡地平：实施例6

文献报道的无定形盐酸乐卡地平制备方法：CN101124204A

本发明与文献报道的方法制备无定形盐酸乐卡地平相比较，优越性体现在溶剂常用避免使用二氯甲烷、周期短，大大节省了制备时间，反应条件适用温度范围广，具体数据：

Claims (1)

1.无定形盐酸乐卡地平的制备方法，步骤如下： 

（1）游离态乐卡地平碱溶液的制备 

将20g盐酸乐卡地平粗品加入到100mL二氯甲烷中，在搅拌下于5℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7.5-8.0，静置分层，分取有机层，得到游离态乐卡地平碱的二氯甲烷溶液备用； 

（2）草酸乐卡地平粗品的制备 

向步骤1）中制得的乐卡地平碱的二氯甲烷溶液中加入2.9g草酸的水溶液30ml，充分搅拌后分取有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干，得到草酸乐卡地平粗品； 

（3）草酸乐卡地平一次结晶 

在干燥的反应瓶中将10g草酸乐卡地平粗品在搅拌下于80℃度溶解在50ml乙醇中，缓慢冷至20℃，搅拌8小时，析出浅黄色固体，过滤，10ml乙醇洗2次，于45℃鼓风干燥得浅黄色固体； 

（4）草酸乐卡地平二次结晶 

在干燥的反应瓶中将步骤3）得到的5g草酸乐卡地平粗品在搅拌下于80℃度溶解在20ml乙醇中，缓慢冷至20℃，搅拌8小时，析出浅黄色固体，过滤，10ml乙醇洗2次，于45℃鼓风干燥得浅黄色固体； 

（5）高纯游离态乐卡地平碱溶液的制备 

将通过步骤4）方法得到的10g高纯草酸乐卡地平粗品加入到100mL乙二醇二甲醚中，在搅拌下于5℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7.5-8.0，静置分层，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，得到游离态乐卡地平碱的乙二醇二甲醚溶液备用； 

（6）高纯无定形盐酸乐卡地平的制备 

方法一：将干燥的HCl气体于-5℃～5℃通入步骤5）中新制的游离态乐卡地平碱的乙二醇二甲醚溶液中，在通入足够量干燥的HCl气体后，充分搅拌，于40℃减压蒸干溶剂得到松泡的浅黄色固体，于40℃鼓风干燥24小时，得浅黄色固体，即得； 

方法二：将步骤5）中新制的游离态乐卡地平碱的乙二醇二甲醚溶液在充分搅拌下滴加到事先制备好的干燥HCl气体乙二醇二甲醚溶液中，充分成盐后，于40℃减压蒸干溶剂得到松泡的浅黄色固体，于40℃鼓风干燥24小时，得浅黄色固体，即得。 

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