CN103483334B - 盐酸戊乙奎醚外消旋体ii的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸戊乙奎醚外消旋体II的晶型，该晶型的粉末X线衍射图中，在衍射角2θ位于16.56±0.2、17.83±0.2、18.13±0.2、18.51±0.2、25.96±0.2处有特征峰。本发明还提供了该晶型的制备方法。本发明制备的盐酸戊乙奎醚外消旋体II晶型，可明显降低化合物的引湿性，避免了化合物因吸水而导致的潮解、变形、发霉或降解，对该化合物的贮存、运输提供了便利，为提高药物稳定性提供了基础。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸戊乙奎醚外消旋体II的晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚即3-(2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸，分子式为：C20H29NO2.HCl
该化合物是由中国军事医学科学院设计开发的一种强效抗胆碱药物，具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均显示很强抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，因此长效而副作用较少，在1999年由成都力思特制药股份有限公司以商品名长托宁独家上市，临床上已广泛运用于有机磷毒物中毒急救和麻醉前给药。
中国专利02133617.2公开了盐酸戊乙奎醚用于缓解感冒和急性鼻炎的制药用途，200510088051.5公开了盐酸戊乙奎醚在制备用于麻醉前给药药物中的用途，每制剂单位为0.1－10.0mg，200510051984.7、200810178611.X公开了戊乙奎醚光学异构体制备方法和用途，200710048356.2、200710048355.8公开了药物组合物及其应用。盐酸戊乙奎醚的分子结构中含有两个手性中心，具有4个光学异构体，可组成两个外消旋体(Niu,W.Z.etalArch.Int.PharmacodynTher.1990,304,64.)
目前，还未见对盐酸戊乙奎醚外消旋体相关晶型的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供盐酸戊乙奎醚外消旋体II的晶型及其制备方法。本发明的另一目的在于提供一种抗胆碱的药物组合物。
本发明提供了盐酸戊乙奎醚外消旋体II的晶型，该晶型的粉末X线衍射图中，在衍射角2θ位于16.56±0.2、17.83±0.2、18.13±0.2、18.51±0.2、25.96±0.2度处有特征峰。
进一步地，所述晶型的粉末X线衍射图中，还在衍射角2θ位于8.93±0.2、13.23±0.2、19.94±0.2度处有特征峰。
更进一步地，所述晶型的粉末X线衍射图中，各特征峰的峰强度为：
优选地，所述晶型的粉末X线衍射图如图2所示。
其中，所述晶型的DSC吸热峰在180±5℃，优选为180±2℃。
本发明还提供了上述盐酸戊乙奎醚外消旋体II晶型的制备方法，它包括如下操作步骤：
(1)取盐酸戊乙奎醚，溶于C1-5醇类溶剂中，加入醚类或烷烃类溶剂，自然冷却，析出固体，过滤，取滤液a备用；
(2)滤液a再加入醚类或烷烃类溶剂，在0±2℃下放置析出固体，过滤，滤液b备用；
(3)滤液b再重复步骤(2)操作，直至无晶体析出，过滤得滤液c，在-10±2℃下放置析出晶体，取此晶体即得盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ晶型。
其中，步骤(1)中，加热C1-5醇类溶剂至回流，溶解盐酸戊乙奎醚；趁热加入醚类或烷烃类溶剂；
进一步地，所述醇类溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇；所述醚类溶剂为乙醚；所述烷烃类溶剂为石油醚。
其中，步骤(1)中，盐酸戊乙奎醚与C1-5醇类溶剂的重量体积比为1:(3-5)g/ml；C1-5醇类溶剂与醚类或烷烃类溶剂的用量比为(3-5):1V/V。
本发明还提供了一种抗胆碱药物组合物，它是由上述晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或助剂制备而成的制剂。
本发明还提供了盐酸戊乙奎醚外消旋体的分离方法，它包括如下操作步骤：
A、取盐酸戊乙奎醚，溶于C1-5醇类溶剂中，加入醚类或烷烃类溶剂，自然冷却，析出晶体A，过滤，滤液A备用，收集晶体A即得盐酸戊乙奎醚外消旋体I；
盐酸戊乙奎醚外消旋体I的粉末X线衍射图中，在衍射角2θ位于9.66±0.2、13.31±0.2、15.63±0.2、16.59±0.2、19.02±0.2、19.33±0.2、19.70±0.2、21.36±0.2、22.38±0.2、26.97±0.2度处有特征峰；
B、滤液A再加入醚类或烷烃类溶剂，在0±2℃下放置析出晶体B，过滤，滤液B备用；
C、滤液B再重复步骤B操作，直至无晶体B析出，过滤，滤液C备用；
D、取滤液C，在-10±2℃下放置，析出晶体C，取晶体C即得盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ；
盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ的粉末X线衍射图中，在衍射角2θ位于8.93±0.2、13.23±0.2、16.56±0.2、17.83±0.2、18.13±0.2、18.51±0.2、19.94±0.2、25.96±0.2度处有特征峰。
本发明提供的分离方法，可以将盐酸戊乙奎醚两种外消旋体有效分离，所得各外消旋体纯度均在95％以上，该方法操作简便，为实现盐酸戊乙奎醚外消旋体分离的工业化提供了可能性。
本发明制备的盐酸戊乙奎醚外消旋体II晶型，可明显降低化合物的引湿性，避免了化合物因吸水而导致的潮解、变形、发霉或降解，对该化合物的贮存、运输提供了便利，为提高药物稳定性提供了基础。
附图说明
图1盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ晶型的粉末X线衍射的衍射图；
图2盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ晶型的粉末X线衍射的衍射图；
图3盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ晶型的DSC图；
图4盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ晶型的DSC图；
图5盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ晶型的HPLC图；
图6盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ晶型的HPLC图；
图7外消旋体Ⅰ、Ⅱ晶型混合物的HPLC图。
具体实施方式
本发明中使用的盐酸戊乙奎醚，可购自于市售产品，也可通过现有技术合成得到。
实施例1盐酸戊乙奎醚外消旋体II晶型的制备
取3-(2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸(又称盐酸戊乙奎醚)50g，加入150ml乙醇回流溶解，再趁热加入50ml石油醚自然冷却，析出结晶A，过滤，滤液备用；
取滤液100ml，再加入25ml石油醚，冷却到0℃过夜，析出结晶B3g，又将母液0℃加入25ml石油醚，如此反复四次；滤液最终于-10℃析出晶体C，过滤，取晶体C即得盐酸戊乙奎醚外消旋体II晶型2.4g。经测定，旋光度为0。
实施例2本发明盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ晶型的制备
取3-(2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸(又称盐酸戊乙奎醚)25g，加入75ml乙醇回流溶解，再趁热加入25ml石油醚自然冷却，析出结晶，过滤，滤液备用，晶体即为盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ晶型，共8.4g，经测定，旋光度为0。
实施例3盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ、Ⅱ晶型的检测
一、粉末X线衍射测定
粉末X线衍射测定条件：CuKα线，(单色器)、管电压40KV、管电流30mA。实施例2所得外消旋体Ⅰ晶型的粉末X线衍射测定结果见图1，实施例1所得外消旋体Ⅱ晶型见图2，具体数据见下表：
表1
二、盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ、Ⅱ晶型的DSC检测
分别取外消旋体I、II晶型，进行DSC测定。其中，外消旋体I晶型测定结果见图3；外消旋体II晶型测定结果见图4。
三、外消旋体Ⅰ晶型及两外消旋体晶型混合物的HPLC检测
检查方法：中国药典2010版二部附录高效液相色谱法
检查方法：HPLC法
试验条件：C18柱(型号：长250mm，内径4.6mm,填充料粒径5μm)
UV检测器：检测波长254nm
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
流动相：A：甲醇
B：0.02mol/l的磷酸二氢钾溶液500ml加三乙胺0.5ml，并用磷酸溶液调节pH值为5.0
A:B＝50:50
运行时间：至主峰出峰完全。
具体操作：
(1)取实施例1制备的外消旋体I晶型适量，加甲醇制成每1ml中约含2mg的溶液，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，见图5；
(2)取外消旋体Ⅰ晶型和外消旋体Ⅱ晶型适量，加甲醇溶解，制备供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，可见两晶型依次出峰，说明两者为不同的外消旋体，结果参见图6。
由上述检测结果可知，本发明方法可以将外消旋体Ⅰ晶型和外消旋体Ⅱ晶型有效分离，制备得到两种外消旋体晶型。
以下通过试验例说明本发明的有益效果。
试验例1引湿性对比试验：
1、试验方案：按照中国药典2010年版二部附录ⅪⅩJ进行试验：分别称取盐酸戊乙奎醚、盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅰ和Ⅱ晶型于干燥的具塞玻璃称量瓶，放置人工气候箱(设定温度为25℃±1℃)，相对湿度为(80％±2％)内24小时。
中国药典引湿性特征描述与引湿增重的界定：
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％且不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％
无引湿性：引湿增重小于0.2％
2、试验对比数据列表如下：
表2
由此可知，本发明制备的盐酸戊乙奎醚外消旋体II晶型，可明显降低化合物的引湿性，避免了化合物因吸水而导致的潮解、变形、发霉或降解，对该化合物的贮存、运输提供了便利，为提高药物稳定性提供了基础。
Claims (9)
1.盐酸戊乙奎醚外消旋体II的晶型，其特征在于：该晶型的粉末X线衍射图中，在衍射角2θ位于16.56±0.2、17.83±0.2、18.13±0.2、18.51±0.2、25.96±0.2度处有特征峰；还在衍射角2θ位于8.93±0.2、13.23±0.2、19.94±0.2度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型的粉末X线衍射图中，各特征峰的峰强度为：
3.根据权利要求1-2任意一项所述的晶型，其特征在于：所述晶型的粉末X线衍射图如图2所示。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的晶型，其特征在于：所述晶型的DSC吸热峰在180±5℃。
5.权利要求1-4任意一项所述盐酸戊乙奎醚外消旋体II晶型的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)取盐酸戊乙奎醚，溶于C1-5醇类溶剂中，加入醚类或烷烃类溶剂，自然冷却，析出固体，过滤，取滤液a备用；
(2)滤液a再加入醚类或烷烃类溶剂，在0±2℃下放置析出固体，过滤，滤液b备用；
(3)滤液b再重复步骤(2)操作，直至无晶体析出，过滤，取滤液c，在-10±2℃下放置析出晶体，取此晶体即得盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ晶型。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，加热C1-5醇类溶剂至回流，溶解盐酸戊乙奎醚；趁热加入醚类或烷烃类溶剂后，自然冷却；
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇；所述醚类溶剂为乙醚；所述烷烃类溶剂为石油醚。
8.一种抗胆碱药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1-4任意一项所述的晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或助剂制备而成的制剂。
9.盐酸戊乙奎醚外消旋体的分离方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
A、取盐酸戊乙奎醚，溶于C1-5醇类溶剂中，加入醚类或烷烃类溶剂，自然冷却，析出晶体A，过滤，滤液A备用，收集晶体A即得盐酸戊乙奎醚外消旋体I；
盐酸戊乙奎醚外消旋体I的粉末X线衍射图中，在衍射角2θ位于9.66±0.2、13.31±0.2、15.63±0.2、16.59±0.2、19.02±0.2、19.33±0.2、19.70±0.2、21.36±0.2、22.38±0.2、26.97±0.2度处有特征峰；B、滤液A再加入醚类或烷烃类溶剂，在0±2℃下放置析出晶体B，过滤，滤液B备用；
C、滤液B再重复步骤B操作，直至无晶体B析出，过滤，滤液C备用；
D、取滤液C，在-10±2℃下放置，析出晶体C，取晶体C即得盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ；
盐酸戊乙奎醚外消旋体Ⅱ的粉末X线衍射图中，在衍射角2θ位于8.93±0.2、13.23±0.2、16.56±0.2、17.83±0.2、18.13±0.2、18.51±0.2、19.94±0.2、25.96±0.2度处有特征峰。
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