CN110003198B - 戊乙奎醚的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

一种戊乙奎醚的纯化方法，于容器中加入戊乙奎醚粗品，溶剂为无水乙醇和四氢呋喃，回流，自然降温至10℃～15℃，搅拌15小时～20小时，再降温至‑10℃～‑5℃搅拌并过滤，即得纯化的戊乙奎醚。与现有技术相比，本发明提供的方法，对杂质3‑[2羟基‑2，2‑二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐实现了有效分离，提高了戊乙奎醚产品的纯度，保障了产品的安全性和有效性。

Description

戊乙奎醚的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的纯化方法，尤其涉及一种去除戊乙奎醚合成中相关物质的方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚，化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子量：351.92，结构式：
Figure GDA0003197021620000011
其为先合成戊乙奎醚再成盐制备而得，系新型选择性抗胆碱药，用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱老化后维持阿托品化，亦用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌。
在戊乙奎醚合成的过程中，会产生相关物质3-[2羟基-2，2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐(简称：杂质B)，其影响活性成分的纯度。为将杂质B去除，已知的方案是使用了C1-C5醇类溶解后，再加入乙醚或石油醚或乙酸乙酯冷却后析出晶体制备晶型，对杂质B未有提及(CN201210204771.3)。此方法对3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐(杂质B)的去除效果不明显，在色谱图上可见杂质B面积。
该方法仍不能满足对戊乙奎醚纯度的要求，因此，仍需要存在另寻他途以除去杂质3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种戊乙奎醚的纯化方法，除去3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，提高药品的安全性和有效性。
本发明提供的一种戊乙奎醚的纯化方法，包括：
于容器中加入戊乙奎醚粗品，溶剂为无水乙醇和四氢呋喃，回流，自然降温至10℃～15℃，搅拌15小时～20小时，再降温至-10℃～-5℃搅拌2小时～4小时过滤，即得纯化的戊乙奎醚。
本发明提供的另一种戊乙奎醚的纯化方法，包括：
于容器中加入戊乙奎醚粗品，溶剂为无水乙醇和四氢呋喃，65℃～75℃回流3小时～4小时后，自然降温至10℃～15℃，搅拌15小时～20小时，再降温至-10℃～-5℃搅拌2小时～4小时过滤，即得纯化的戊乙奎醚。
本发明提供的纯化方法制得的戊乙奎醚，3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐含量低于0.1w/w％。
本发明提供的方法，无水乙醇的用量为戊乙奎醚粗品(杂质B含量0.3w/w％±0.1w/w％)重量的0.3～0.8倍体积，如：但不限于0.3倍体积、0.4倍体积、0.5倍体积、0.6倍体积、0.7倍体积和0.8倍体积等。
本发明提供的方法，四氢呋喃用量为戊乙奎醚粗品重量的3～8倍体积，如：但不限于3倍体积、4倍体积、5倍体积、6倍体积、7倍体积和8倍体积。
本发明提供的方法，四氢呋喃用量与无水乙醇的用量的总和为戊乙奎醚粗品重量的3倍～10倍体积，如：但不限于3倍体积、3.5倍体积、4倍体积、4.5倍体积、5倍体积、5.5倍体积、6倍体积、6.5倍体积、7倍体积、8倍体积、8.5倍体积、9倍体积、9.5倍体积和10倍体积。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供的纯化方法，使得戊乙奎醚合成中存在杂质3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐显著降低50％以上。
与现有技术相比，本发明提供的纯化方法对杂质3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐实现了有效分离，提高了戊乙奎醚产品的纯度，保障了产品的安全性和有效性。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1
70g盐酸戊乙奎醚粗品加入350ml四氢呋喃和35ml无水乙醇，加热回流3.5小时，自然降温至10℃～15℃并搅拌过夜(过夜温度15℃)，降温至-7℃，搅拌2小时，过滤，于55℃常压烘干得固体65.3g。收率93.3％。经HPLC分析，杂质B面积可由181436(外标法计算)降至95164，各个色谱峰详见表1和表2。
表1
Figure GDA0003197021620000021
表2
Figure GDA0003197021620000031
实施例2
20g盐酸戊乙奎醚粗品加入100ml四氢呋喃和10ml无水乙醇，加热回流3.5小时，自然降温至10℃～15℃并搅拌过夜(过夜温度15℃)，降温至-10℃，搅拌2小时，过滤，于55℃常压烘干得固体18.1g。收率90.5％。经HPLC分析，杂质B可由181436(外标法计算)降至93660。
实施例3使用的其他试剂分离杂质B
尝试采用丙酮、乙醇与甲基叔丁基醚、四氢呋喃和异丙醇，以及四氢呋喃与无水乙醇等溶剂对杂质B进行分离和除去，相关实验结果详见表3。
表3
Figure GDA0003197021620000032
注：两个外消旋体比应为40％～60％。

Claims (7)

1.一种戊乙奎醚的纯化方法，其特征在于包括：
于容器中加入戊乙奎醚粗品，溶剂为无水乙醇和四氢呋喃，回流，自然降温至10℃～15℃，搅拌15小时～20小时，再降温至-10℃～-5℃搅拌并过滤，即得纯化的戊乙奎醚；
所述的回流温度为65℃～75℃，回流3小时～4小时；
于-10℃～-5℃搅拌2小时～4小时；
所述的四氢呋喃用量与所述的无水乙醇的用量的总和为所述的戊乙奎醚粗品重量的3倍～10倍。
2.根据权利要求1所述的戊乙奎醚的纯化方法，其特征在于所述的戊乙奎醚粗品中3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐的含量为0.3w/w％±0.1w/w％。
3.根据权利要求1所述的戊乙奎醚的纯化方法，其特征在于所述的纯化的戊乙奎醚中3-[2羟基-2,2-二苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐的含量低于0.1w/w％。
4.根据权利要求1所述的戊乙奎醚的纯化方法，其特征在于所述的无水乙醇的用量为所述的戊乙奎醚粗品重量的0.3～0.8倍体积。
5.根据权利要求1所述的戊乙奎醚的纯化方法，其特征在于所述的四氢呋喃用量为所述的戊乙奎醚粗品重量的3～8倍体积。
6.根据权利要求1所述的戊乙奎醚的纯化方法，其特征在于所述的四氢呋喃用量为所述的戊乙奎醚粗品重量的3倍体积、4倍体积、5倍体积、6倍体积、7倍体积或8倍体积。
7.根据权利要求1所述的戊乙奎醚的纯化方法，其特征在于所述的四氢呋喃用量与所述的无水乙醇的用量的总和为所述的戊乙奎醚粗品重量的3倍体积、3.5倍体积、4倍体积、4.5倍体积、5倍体积、5.5倍体积、6倍体积、6.5倍体积、7倍体积、8倍体积、8.5倍体积、9倍体积、9.5倍体积或10倍体积。
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