KR20000075918A - 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드로서의 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-페닐메틸)피페라진 - Google Patents

도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드로서의 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-페닐메틸)피페라진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정신분열증 및 다른 중추신경계 질환과 같은 정신 질환을 치료하는데 유용한 화학식(1)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이고;
R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.

Description

도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드로서의 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-페닐메틸)피페라진 {1-(ISOQUINOLINE-1-YL)-4-(1-PHENYLMETHYL)PIPERAZINES; DOPAMINE RECEPTOR SUBTYPE SPECIFIC LIGANDS}
신경이완제로서 공지된 정신병 치료제의 치료학적 효과는 도파민 수용체의 차단을 통해 이루어지는 것으로 일반적으로 믿어왔다. 그러나, 신경이완제는 종종 뇌의 선조 영역에서의 D2수용체의 차단으로 인한 바람직하지 않은 추체외로 부작용(EPS) 및 지발성 운동장애에 반응할 수 있다. 도파민 D4수용체 서브타입이 최근에 확인되었다 [참고문헌: Sokoloff, P. et al., Nature, 1990, 347, 146]. 이것의 변연 뇌 영역에서의 특이한 국부화 및 다양한 정신병 치료제의 차등 인식은 D4수용체가 정신분열증의 병인에 있어서 주요한 역할을 할 수 있는 것으로 제시되었다. 선택적인 D4길항제는 통상적인 신경이완제에 의해 나타나는 신경계 부작용이 없는 효과적인 정신병 치료제인 것으로 고려된다.
유럽 특허 출원 EP 512755 A2 호에는 5-HT1a길항제로 언급되는 피페라진 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-페닐메틸)피페라진, 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 정신분열증과 같은 정신 질환 및 기타 중추신경계 질환의 치료 및 예방에의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 도파민 수용체 서브타입과 상호작용하는 화학식(I)의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 주요 일면은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이고;
R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
이러한 일면에서, Ar이 페닐인 경우에, 이것은 치환되지 않은 페닐기가 아니다. 즉, Ar이 페닐인 경우에, 페닐은 하나 이상의 비수소기로 치환된다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도파민 D4수용체가 인식 및 감정을 조절하는 변연계(Taubes, Science, 265: 1034, 1994)에 농축되기 때문에, 이들 수용체와 상호작용하는 화합물은 인식 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환은 정신분열증의 네거티브 증상(사회적 기피현상 및 무반응)의 상당한 요소가 되는 인식 부족을 포함한다. 또한, 기억 손상을 포함하는 질환 또는 주의 부족 질환이 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다. 이러한 화합물은 도파민 D4수용체와 특이하게 상호작용한다.
본 발명의 화합물은 D4수용체 서브타입에의 결합에 대한 친화성 및 선택성이 높다. 신경정신 질환을 치료하는 방법에의 본 발명의 화합물의 용도는 도파민 수용체 서브타입, 즉 D4수용체에 선택적으로 결합하는 본 발명의 화합물의 능력을 근거로 하는 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 정신적 우울증 및 조병의 치료에 사용될 수 있다. 파킨슨병 및 지발성 운동장애와 같은 다른 도파민 매개된 질환이 또한 D4수용체의 매개에 의해 직접 또는 간접적으로 치료될 수 있다.
이와 같이, 또 다른 일면에서, 본 발명은 예를 들어, 정신분열증, 조병, 치매, 우울증, 불안, 강박 작용, 약물 남용, 기억 손상, 인식 부족, 파킨슨형 운동 질환 및 신경이완제의 사용과 관련된 운동 질환을 포함하는 신경정신 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 알츠하이머 질환과 같은 정서 질환 및 파킨슨병 및 디스토니아와 같은 특정 운동 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통상적인 신경이완제의 사용과 관련된 추체외로 부작용을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 약물 남용 및 망상적인 강박관념 질환과 같이 도파민성 차단에 반응하는 다른 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식(I)의 화합물 외에도, 화학식(IA)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
Ar은 각각 R3, R4또는 이들 모두로 치환되거나 치환되지 않는 아릴 또는 헤테로아릴로서, 단, 페닐인 경우에 치환된 것이고;
R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
화학식(IA)의 바람직한 화합물은 R3및 R4가 개별적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이나, 단 R3및 R4둘 모두가 동시에 수소가 아니거나, R3및 R4이 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시, 또는 알킬렌디옥시 사슬인 화합물이다.
화학식(IA)의 화합물에서, R3가 메틸렌기에의 아릴 또는 헤테로아릴기의 결합 지점에 대해 파라 위치에 있는 경우가 바람직하다.
이와 같이, 본 발명의 화합물에서, 페닐기상의 치환체가 D4수용체에서 활성에 필요하기 때문에, Ar은 치환되지 않은 페닐이 아니다. 즉, 페닐은 하나 이상의 비수소 치환체를 함유하여야 한다. 적합한 비수소 치환체는 앞서 정의된 비수소 R3및 R4치환체이다.
화학식(I) 및 (IA)의 화합물의 바람직한 Ar 군은 다음과 같다:
본 발명은 상기 화학식(I)의 화합물 외에도, 화학식(II)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
R3및 R4는 개별적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이나, 단 R3및 R4둘 모두가 동시에 수소가 아니며;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
화학식(II)의 바람직한 화합물에서, R3및 R4중 하나 이상은 C1-C6알킬 또는 할로겐이다. 화학식(II)의 더욱 바람직한 화합물에서, R5는 수소이고, R3및 R4는 개별적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식(II)의 또 다른 더욱 바람직한 화합물에서, R5는 수소이고, R3및 R4는 각각 수소 및 할로겐이거나, 둘 모두 할로겐이다.
화학식(II)의 또 다른 바람직한 화합물에서, 페닐기(Ar)은 메틸 또는 모노로 치환되거나, 할로겐으로 일치환 또는 이치환되며, R5는 수소이다.
화학식(II)의 가장 바람직한 화합물은 R1및 R2이 모두 수소인 화합물이다.
화학식(II)의 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2이 수소이고, 페닐(Ar)이 4 위치에서 메틸 또는 클로로(4-메틸페닐 또는 4-클로로페닐)로 일치환되거나 페닐기가 3 위치 및 4 위치에서 불소로 이치환된(3,4-디플루오로페닐) 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식(III)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
R6는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이며;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
화학식(III)의 바람직한 화합물에서, R6는 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이다. 화학식(IV)의 더욱 바람직한 화합물에서, R5는 수소이며, R6는 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이다. 화학식(III)의 또 다른 바람직한 화합물에서, R1및 R2는 할로겐, C1-C6알킬, 또는 히드록시이고, R5는 수소이며, R6는 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이다.
화학식(III)의 가장 바람직한 화합물은 R1및 R2가 둘 모두 수소이고, R5및 R6가 수소인 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식(IV)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
R6는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이며;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
화학식(IV)의 바람직한 화합물에서, R6는 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이다. 화학식(IV)의 더욱 바람직한 화합물에서, R5는 수소이며, R6는 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이다. 화학식(III)의 또 다른 바람직한 화합물에서, R1및 R2는 할로겐, C1-C6알킬, 또는 히드록시이고, R5는 수소이며, R6는 수소, C1-C6알킬, 또는 할로겐이다.
화학식(IV)의 가장 바람직한 화합물은 R1및 R2가 둘 모두 수소이고, R5및 R6가 수소인 화합물이다.
일부 상황에서는, 화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하여, 이 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물은 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태일 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)에서의 R5가 메틸기인 경우에, 생성된 화합물은 (R) 및 (S) 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 상황에서, 단일 엔티오머, 즉 광학적으로 활성인 형태가 비대칭 합성 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는 예를 들어, 키랄성 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피 정제, 또는 분해제의 존재하에서의 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식(I)로 표현되는 본 발명의 화합물의 예로는 표(1)에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함되지만, 이들에 국한되지는 않는다. 본 발명의 화합물이 산부가 염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기가 산염의 용액을 염기화시킴으로써 수득될 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가염은 염기 화합물로터 산부가 염을 제조하는 통상적인 방법에 따라, 적당한 유기 용매중에 유리를 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다.
비독성의 약제학적으로 허용가능한 염으로 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산, 예컨대 아세트산[HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 0 내지 4 이다), 예를 들어, 옥살산(n=0)과 같은 산의 염이 포함된다. 당업자들은 다양한 범위의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 알킬화된 전구 약물을 포함한다. 당업자들은 화학식(I)의 화합물의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 알킬화된 전구 약물을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
용어 '(C1-C6) 알킬' 및 '저급 알킬'은 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 및 측쇄 알킬기 뿐만 아니라, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실과 같은 고리형 알킬기를 의미한다. 이러한 알킬기의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 2차 부틸, 네오펜틸 및 n-펜틸이 있다. 바람직한 (C1-C6) 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 시클로프로필메틸이다.
용어 '(C1-C6) 알콕시' 및 '저급 알콕시'는 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 및 측쇄 알콕시기를 의미한다.
용어 '히드록시 C1-C6알킬'은 말단 히드록시 부분을 갖는 C1-C6알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '피페로닐'은 하기 화학식의 기를 의미한다:
용어 '할로겐', '할로' 또는 '할라이드'는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 치환체를 의미한다.
용어 '아릴' 또는 'Ar'은 단일 고리(예를 들어, 페닐), 다중 고리(예를 들어, 비페닐), 또는 하나 이상이 방향족(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)인 다중 축합 고리를 의미하며, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 저급 아실옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않는다.
용어 '아릴' 또는 'Ar'은 또한, 헤테로아릴이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5원, 6원 또는 7월 방향족 고리로서 정의되는 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 및 티에닐이 있으며, 이들은 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 저급 아실옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, R3및 R4는 함께 연결되어, 이들이 모체 아릴 또는 헤테로아릴기상에 결합되어 있는 원자와 함께 또 다른 고리를 형성할 수 있다. 이와 같이, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시, 또는 알킬렌디옥시 사슬일 수 있다. 예를 들어, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기 또는 하기 화학식의 비시클로 산소 함유기일 수 있다:
상기 식에서, 헤테로시클로 산소를 함유하는 고리는 전체 5원 내지 7원 고리이며, 헤테로시클로 고리는 포화되거나 불포화되고, 치환되거나 치환되지 않는다. R6는 화학식(III)에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
비시클로 산소 함유기의 바람직한 예는 다음과 같다:
본 발명에 따른 이소퀴놀리닐피페라진의 예가 하기 표(1)에 기재되어 있다.
표 1
표(1)에서, 각각의 구조식 아래의 번호는 화합물 번호이다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 다양한 신경정신 질환의 치료에의 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비이클을 함유하는 용량 단위 제형중에 경구적, 국소적, 흡입 또는 분무에 의한 비경구적으로, 또는 직장에 의해 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 '비경구 투여'는 피하내, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 의미한다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 화학식(I)의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 알약, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 일릭서로서 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물이 당해 분야에 공지된 약제학적 조성물의 제조 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛이 좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제의 예로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 녹말, 또는 알긴산과 같은 과립화 및 분해 제제; 녹말, 겔라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제를 들 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적으로 작용할 수 있다. 예를 들어, 일스테아르산 글리세릴 또는 이스테아르산 글리세릴과 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질의 겔라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 함께 혼합되는 연질 겔라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제로는 현탁제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라거갠쓰 고무 및 아카시아 고무가 있으며, 분산제 또는 습윤제로는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 산화 알킬렌과 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 스테아르산 폴리옥시에틸렌, 산화 에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 산화 에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 산화 에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코낫유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 앞서 제시된 바와 같은 감미제 및 향미제는 첨가되어 맛이 좋은 경구 제조물을 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 앞서 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유중수 에멀션의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 천연 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라갠쓰 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 산화 에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 일릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 수크로오스로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 진통제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 조성물은 주입가능한 살균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 앞서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 종래 기술에 따라 제형될 수 있다. 주입가능한 살균 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 주입가능한 살균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 배합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주입 물질의 제조에 사용된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여도리 수 있다. 이러한 조성물은 약물을, 보통 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장내에서 용융하여 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식(I)의 화합물은 살균 매질중에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 비이클의 농도에 따라, 약물은 비이클중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유용하게는, 국부 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비이클중에 용해될 수 있다.
상기에 언급된 질환이 치료에 유용한 하루 용량 수준은 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 140mg(환자 한 사람당 약 0.5mg 내지 약 7g)이다. 단일 용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하려는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 용량 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1 내지 약 500mg 함유할 것이다.
그러나, 특정 환자에 대해 특이적인 용량 수준은 사용되는 특이 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 수준, 성별, 규정식, 투여 시간, 투여 방식, 배설 속도, 약물 배합 및 치료하려는 특정 질환의 심각도를 포함하는 다양한 요소에 좌우되는 것이 고려될 것이다.
본 발명의 화합물의 제조에 적합한 방법이 반응식(I) 및 (II)로 도시되어 있다. 당업자들은 출발 물질이 변하고, 추가 단계가 사용되어 본 발명에 포함되는 화합물을 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 I
상기 식에서, Ar, R1및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
반응식(I)에 도시된 바와 같이, 화학식(V)의 적당히 치환된 1-클로로이소퀴놀린은 피페라진과 함께 축합되어 화학식(VI)의 1-이소퀴놀린-1-일피페라진을 생성한다. 화학식(VI)의 화합물은 보편적으로 환원제, 예를 들어 나트륨 시아노보로히드라이드와 함께, 화학식(VII)의 아릴알데히드에 의해 환원적으로 알킬화되어, 원하는 화학식(I)의 1-(1-이소퀴놀린-1-일)-4-(1-페닐메틸)피페라진이 수득된다. 일부 상황에서는, 반응성 부분에 불리한 영향을 미치지 않으면서 전환시키기 위해서 질소 및 히드록시기와 같은 반응성 부분의 보호가 필요할 것이다. 당업자들은 적당한 보호기 및 보호기의 제거를 촉진시키는 방법을 인지할 것이다. 보호기는 첨가되고 기존 문헌에 제시된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
대안적으로, 화학식(I)의 화합물은 하기 반응식(II)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 II
상기 식에서, Ar, R1및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
반응식(II)에 도시된 바와 같이, 화학식(VI)의 1-이소퀴놀린-1-일피페라진(반응식(I)에 도시된 바와 같이 제조됨)은 화학식(VIII)의 아릴메틸할라이드 화합물을 사용하여 알킬화되어 원하는 화학식(I)의 1-(1-이소퀴놀린-1-일)-4-(1-아릴메틸)피페라진을 생성할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 반응성기는 기존 문헌에 제시된 방법 또는 변형된 방법에 따라 보호될 수 있다.
본원에서 특허를 포함하는 모든 기사 및 참고문헌이 본원의 참고문헌으로서 인용된다.
당업자들은 출발 물질이 달라질 수 있고 추가 단계가 사용되어 본 발명에 포함되는 화합물을 생성할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 실시예에 기재된 특정 방법 및 화합물로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1) 1-(이소퀴놀린-1-일)피페라진
톨루엔 20ml중의 2-클로로이소퀴놀린(5g) 용액을 톨루엔 150ml중의 피페라진(20g)의 환류 용액에 한방울씩 첨가하였다. 용액을 추가 48시간 동안 가열하였다. 0.5시간 동안 0℃로 냉각시킨 후에, 용액을 여과하였다. 그 다음, 여과물을 10% 아세트산으로 추출하였다. 수성 추출물을 에테르로 세척하고, 염기화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 최종으로 물로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 이 물질을 진공하에서 밤새 방치하여 표제 화합물(6.8g, m.p. 54-56℃)를 수득하였다.
2) 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[피페로닐]메틸)피페라진 히드로클로라이드
메탄올(10ml)중의 1-(이소퀴놀린-1-일)피페라진(215mg, 1.0mmol) 및 피페로날(160mg) 용액을 제조하고, 아세트산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 그 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드(500mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여 오일을 디클로로메탄 및 5% 암모니아수 사이에서 분배시켰다. 그 다음, 유기상을 예비 TLC(10:2의 헥산:에틸아세테이트)로 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기(300mg)를 수득하였다. 그 다음, 에틸아세테이트 용액을 염산으로 처리한 후에 염산염(m.p. 250-251℃)을 수득하였다.
실시예 2
1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[4-클로로페닐]메틸) 피페라진 옥살레이트
탄산칼륨(500mg)을 함유하는 아세토니트릴(10ml)중의 1-(이소퀴놀린-1-일)피페라진(215mg, 1.0mmol) 및 4-클로로벤질 클로라이드(180mg) 용액을 4시간 동안 교반시키면서 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 1N HCl로 추출하였다. 그 다음 산성 추출물을 염기화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 생성된 유기상을 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물의 유리 염기(300mg, 88%)을 수득하였다.
이소프로판올로부터 옥살레이트 염(m.p. 207-208℃)을 제조하였다.
실시예 3
하기 화합물을 실시예 1 및 2에 제시된 방법에 따라 제조하였다:
1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[3,4-디플루오로페닐]메틸)피페라진 옥살레이트 (m.p. 212-213℃);
1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[3,5-디플루오로페닐]메틸)피페라진 옥살레이트 (m.p. 223-224℃);
1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[2-나프틸]메틸)피페라진 히드로클로라이드 (m.p. 265-268℃);
1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[4-메틸페닐]메틸)피페라진 옥살레이트 (m.p. 192-194℃);
1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[3-클로로페닐]메틸)피페라진.
실시예 4
본 발명의 화합물의 약제학적 이용도를 도파민 수용체 서브타입 친화성에 대한 검정에 따라서 나타내었다.
1. D2및 D4수용체 결합 활성에 대한 검정
아프리카산 그린 원숭이로부터의, 재조합적으로 생성된 D2및 D4수용체를 함유하는 COS 세포의 펠릿을 검정에 사용하였다. 샘플을 4℃에서 0.05M Tris HCl (pH 7.4) 100 부피(w/vol)중에 균일화시켰다. 그 다음, 샘플을 30,000×g 에서 원심분리시키고, 재현탁시키고 재균일화시켰다. 샘플을 앞서 언급된 바와 같이 다시 원심분리시키고, 최종 조직 샘플을 사용할 때까지 냉동시켰다. 조직을 100mM HCl을 함유하는 0.05M Tris HCl중에 1:20(wt/vol)으로 재현탁시켰다.
인큐베이션을 48℃에서 수행하였으며, 총 인큐베이션 1.0ml 중에서는 0.4ml의 조직 샘플, 0.5nM3HYM 09151-2 및 관심 화합물을 함유하였다. 비특이적 결합은 1mM 스피페론의 존재하에서 발견되는 결합으로서 규정되었으며, 추가 첨가 없이, 비특이적 결합은 전체 결합의 20% 미만이었다. D2및 D4수용체에 대한 본 발명의 실시예에 있어서의 결합 특징을 쥐 선조 균질물에 대해서 표(2)에 제시하였다. nM으로 표현되는, D4수용체에 대한 화학식(I)의 화합물의 결합 특징은 일반적으로 약 0.5 내지 약 25nM 였다. 이들 화합물은 보편적으로 D2수용체에 대해서 약 200 내지 약 1000nM의 결합 상수를 가졌다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 D2수용체 보다 D4수용체에 대해서 약 10 이상 더 선택적이다. 더욱 바람직하게는, 이들 화합물은 D2수용체 보다 D4수용체에 대해서 20배 이상, 더욱 바람직하게는 25 내지 50배 이상 더 선택적이다.
표 2
D4및 D2수용체에 대한 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-페닐메틸)피페라진의 결합 특징
화합물 번호1 D4Ki(nM) D2Ki(nM)
1 5 556
2 13 1003
4 19 ND
6 9 220
1화합물 번호는 표(1)에 제시된 화합물에 관한 것이다
지금까지, 본 발명, 및 이것을 이용하고 제조하는 방식 및 방법은 본 발명에 속하는 당업자가 같은 것을 제조하고 이용할 수 있도록 완전하고, 명백하고, 간결하고 정확한 용어로 기재되었다. 앞서 언급한 것은 본 발명의 바람직한 구체예를 기재한 것이며, 변형이 하기 청구범위에 제시되는 본 발명의 사상 또는 범위내에서 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명에서 보호받고자 하는 요지를 특별히 지적하고 분명히 하기 위해서, 하기 청구범위는 본원의 명세서를 결론지은 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 부가염:
    상기 식에서,
    Ar은 각각 R3, R4또는 이들 모두로 치환되거나 치환되지 않는 아릴 또는 헤테로아릴로서, 치환되지 않은 페닐기가 아니고;
    R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이나, 단 R3및 R4둘 모두가 수소가 아니거나,
    R3및 R4은 이들이 결합된 원자와 함께 5 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성하며;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, Ar이 C1-C6알킬로 일치환되거나, 할로겐으로 일치환 또는 이치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Ar이 메틸로 일치환되거나, 불소 또는 염소로 일치환 또는 이치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R3및 R4중 하나 이상이 메틸피페라진에 대한 Ar의 결합 지점에 대해 파라 위치에 있음을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R3및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시, 또는 알킬렌디옥시기를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기 화학식 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 부가염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이나, 단 R3및 R4둘 모두가 수소가 아니거나,
    R3및 R4은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성하며;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  7. 제 6항에 있어서, R5가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, R1및 R2가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, Ar이
    임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 하기 화학식 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 부가염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R6는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이며;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  11. 하기 화학식 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 부가염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 개별적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R6는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 SO2NH2이며;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  12. 제 1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[4-클로로페닐]메틸) 피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[3,5-디플루오로페닐]메틸) 피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[3,4-디플루오로페닐]메틸) 피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[2-나프틸]메틸) 피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[3-클로로페닐]메틸) 피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-[4-메틸페닐]메틸) 피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(피페로닐메틸) 피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
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