KR100588391B1 - 1-페닐-4-벤질피페라진: 도파민 수용체 아류형 특이적 리간드(ｄ4) - Google Patents

1-페닐-4-벤질피페라진: 도파민 수용체 아류형 특이적 리간드(ｄ4) Download PDF

Info

Publication number
KR100588391B1
KR100588391B1 KR1019997006894A KR19997006894A KR100588391B1 KR 100588391 B1 KR100588391 B1 KR 100588391B1 KR 1019997006894 A KR1019997006894 A KR 1019997006894A KR 19997006894 A KR19997006894 A KR 19997006894A KR 100588391 B1 KR100588391 B1 KR 100588391B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperazine
chlorobenzyl
compound according
compound
methylbenzyl
Prior art date
Application number
KR1019997006894A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000070645A (ko
Inventor
첸자이
Original Assignee
뉴로젠 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로젠 코포레이션 filed Critical 뉴로젠 코포레이션
Publication of KR20000070645A publication Critical patent/KR20000070645A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100588391B1 publication Critical patent/KR100588391B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/08—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing three- or four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이며, 상기 화합물은 도파민 D4 (항)길항제로서, 정신분열, 정신병적 우울증 및 조병을 치료하는데 유용하다:
화학식(Ⅰ)
Figure 112002040905824-pct00050
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노이거나,
R2 및 R3은 함께, 페닐 고리와 함께 나프틸 부분을 형성하는 탄소수가 4개인 알케닐렌 부분이다.

Description

1-페닐-4-벤질피페라진: 도파민 수용체 아류형 특이적 리간드(Ｄ4) {1-PHENYL-4-BENZYLPIPERAZINES: DOPAMINE RECEPTOR SUBTYPE SPECIFIC LIGANDS (D4)}
본 발명은 특정 1-페닐-4-벤질피페라진 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 정신분열병 및 이외의 중추신경계 질환과 같은 정신 질환을 치료하거나 예방하는데 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환 치료에 대한 본 발명의 화합물의 용도는 도파민 수용체 아류형에 선택적으로 결합하는 상기 화합물의 능력에 의해 나타내어진다.
신경이완제로 공지된 통상적인 정신병치료제의 치료 효과는 일반적으로 도파민 수용체의 차단을 통해 발휘된다고 여겨진다. 그러나, 신경이완제는 바람직하지 못한 추체외로 부작용(EPS) 및 만발성 이상운동증을 빈번하게 초래하며, 이것은 뇌의 선 영역에서 D2 수용체의 차단에 기인한 것이다. 최근에, 도파민 D4 수용체 아류형이 확인되었다[참고: Van Tol, H.H. et al., Nature, 1991, 350, 610]. 변연 뇌 영역에서의 이들 특유의 국소화 및 다양한 신경안정제에 대한 이들의 상이한 인식은 D4 수용체가 정신분열병의 병인과 관련되어 있다는 것을 암시한다. 선택적인 D4 길항제는 통상적인 신경이완제에 의해 발휘되는 신경학적 부작용이 없는 효과적인 신경안정제이다.
도파민 D4 수용체가 인식 및 감정을 조정하는 변연계에 집중되어 있기 때문에, 이러한 수용체와 상호반응하는 화합물은 인지능 장애의 치료에 유용하다. 이러한 질환은 정신분열의 음성 증상(사회성 결여 및 무반응성)의 중요한 요소인 인지능 결여를 포함한다. 기억력 감퇴 또는 집중력 결여와 같은 다른 질환이 또한, 도파민 D4 수용체 아류형과 특이적으로 상호작용하는 화합물로 치료될 수 있다.
일본 특허 JP 47017306호에는 신경안정제 및 진통제로서 m-트리플루오로메틸페닐 벤질 피페라진이 기재되어 있다. 문헌[Nucl. Med. Biol. 20(6), 777-94, 1993]에는 영상화제(imaging agent)로서 1-([4-{플루오로-18F}페닐]메틸)-4-(3-[트리플루오로메틸]페닐피페라진이 기재되어 있다.
문헌[J. Med. Chem. 37. 1060-1062, 1994] 및 국제 출원 번호 WO 9304684호에는 4-아릴피페라진 및 4-아릴피페리딘이 기재되어 있다.
문헌[J. Med. Chem. 11, 1144-1150, 1968]에는 항고혈압제로서 1-페닐-4-벤질 피페라진이 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 도파민 수용체 아류형과 상호작용하는 하기 화학식(Ⅰ)의 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 광범위한 구체예는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이다:
화학식(Ⅰ)
Figure 112006003933637-pct00051
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노이거나,
R2 및 R3는 함께, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 나프틸 부분을 형성하는, 탄소수가 4개인 알케닐렌 부분이다.
본 발명의 화합물은 도파민 D4 수용체 아류형에 결합함에 있어서 높은 친화력 및 높은 선택성을 입증하였다. 결과적으로, 이들은 정신분열병, 정신병적 우울증 및 조병 치료에 유용하다. 또한 파킨슨병 및 만발성 이상운동증과 같은 다른 도파민-매개 질환이 D4 수용체의 조절에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 치료될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 통상적인 신경이완제의 사용으로 인한 추체외로 부작용 치료 뿐만 아니라, 물질 남용증 및 강박 장애와 같은 도파민 차단에 반응하는 다른 질환의 치료에 유용하다.
게다가, 본 발명의 화합물은 감정 및 인지능을 조정하는 것으로 공지된 변연 영역에 선택적으로 존재하는 D4 수용체의 조절에 의한 우울증, 기억력 감퇴 또는 알츠하이머병 치료에 유용하다. 1-페닐-4-벤질피페라진과 도파민 수용체 아류형의 상호작용이 제시된다. 이 상호작용이 상기 화합물의 약리적 활성을 초래한다.
본 발명은 추가로, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 정신분열병, 조병, 치매, 우울증, 불안, 근육긴장이상, 강박 거동, 물질 남용증, 기억력 감퇴, 인지능 결여, 파킨슨형 운동 장애(motor disorder) 및 신경이완제의 사용과 관련된 운동 질환(motion disorder)(여기에 제한되는 것은 아님)을 포함하는 신경정신 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 치환된 1-페닐-4-벤질피페라진을 포함한다. 화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은, R1이 브로모인 경우, R2 및 R3이 각각 2-이소프로폭실 및 수소가 아닐 수 있는 화합물이다.
본 발명은 또한, 화학식(ⅠA)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다:
화학식(ⅠA)
Figure 112006003933637-pct00052
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고, Ra은 수소이거나;
R1 및 Ra는 함께, 페닐기와 함께 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하는, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 C3-5 알킬렌을 나타내며;
R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이거나,
R2 및 R3는 함께, 페닐과 함께 1 또는 2개의 산소 원자로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하는, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 C3-5 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며,
단, R1이 브로모인 경우, R2 및 R3는 각각 2-이소프로폭실 및 수소가 될 수 없다.
본 발명은 또한, 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 포함한다:
화학식(Ⅱ)
Figure 112006003933637-pct00053
상기 식에서,
Rx은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
화학식(Ⅱ)의 바람직한 구체예에서, Rx가 브로모인 경우, R2 및 R3는 각각 2-이소프로폭실 및 수소가 될 수 없다. 화학식(Ⅱ)의 더욱 바람직한 화합물은 Rx가 염화물이며; Rx가 브로모인 경우, R2 및 R3는 각각 2-이소프로폭실 및 수소가 될 수 없으며; R2은 할로겐, 가장 바람직하게는 염화물, 또는 메틸 또는 메톡시이며; R3은 수소 또는 메틸인 화합물이다.
본 발명은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 포함한다:
화학식(Ⅲ)
Figure 112006003933637-pct00054
상기 식에서,
Ra은 C1-C4 알킬이며;
R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
화학식(Ⅲ)의 바람직한 구체예에서, Ra은 메틸이며; R2는 할로겐, 가장 바람직하게는 염화물, 또는 메틸 또는 메톡시이며; R3는 수소 또는 메틸이다.
화학식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 특히 바람직한 화합물은 R2 및/또는 R3로 치환된 페닐기가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112006003933637-pct00055
본 발명은 또한, 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 포함한다:
화학식(Ⅵ)
Figure 112006003933637-pct00056
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로겐이다.
화학식(VI)의 바람직한 화합물은 R1이 메틸, Cl 또는 F인 화합물이다.
본 발명은 또한 예를 들어, 정신분열병과 같은 신경정신 질환 및 기타 중추 신경계 질환의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함한다.
화학식(I)에 의해 포함되는, 본 발명의 대표적인 화합물은 표 I에 있는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비독성의 약제학적으로 허용되는 염에는 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산(예컨대, 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH, 여기서 n은 0 내지 4이다) 등과 같은 산의 염이 포함된다. 당해 기술자들은 여러 가지 다양한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가염을 알고 있을 것이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 아실화된 전구 약물을 포함한다. 당해 기술자들은 화학식(I)에 의해 포함되는 화합물의 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 아실화된 전구 약물을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 알고 있을 것이다.
용어 "C1-C4 알킬 및 저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 및 시클로프로필 및 시클로부틸과 같은 시클릭 알킬기를 의미한다. 이러한 알킬기의 특정 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3차-부틸 및 2차 부틸이 있다. 바람직한 C1-C4 알킬기는 메틸 및 에틸이다.
용어 "C1-C4 알콕시 및 저급 알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 및 분지쇄 알콕시기를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 예를 들어 페닐기와 같은 모계에 황 원자에 의해 결합되는 저급 알킬기를 의미한다.
할로겐, 할로 또는 할라이드는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 치환기를 의미한다.
R2 및 R3이 함께, 페닐과 함께 1 또는 2개의 산소 원자로 치환된 5 또는 6원 고리를 형성하는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 C3-5 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내는 경우, 형성되는 기는 하기를 포함한다:
Figure 112006003933637-pct00057
본 발명에 따른 화합물의 대표적 예가 하기 표 1에 기재된다.
표 1
Figure 112006003933637-pct00058
본 발명의 화합물의 약제학적 유용성은 도파민 수용체 아류형 친화성에 대한 하기 검정에 의해 나타난다.
D2 및 D4 수용체 결합 활성에 대한 검정
이 검정에는 재조합하여 생성된 사람으로부터의 D2 또는 D4 수용체를 함유하는 COS 세포 펠릿을 사용한다. 상기 샘플을 4℃의 pH가 7.4인 0.05M Tris HCl 완충액 100부(중량/부피)중에 균질화시킨다. 이후, 샘플을 30,000 x g에서 원심분리시키고, 재현탁시키고, 다시 균질화시킨다. 이후, 샘플을 상기 기재된 바와 같이 원심분리시키고, 최종 조직 샘플을 사용할 때까지 동결시킨다. 이 조직을 100mM NaCl을 함유하는 0.05M Tris HCl 완충액에 1:20(중량/부피)으로 재현탁시킨다.
인큐베이션을 48℃에서 수행하며, 1.0ml의 전체 인큐베이션 혼합물에는 0.4ml의 조직 샘플, 0.5nM의 3H-YM 09151-2 및 본 발명의 화합물이 함유된다. 비특이적 결합은 1mM 스피페론의 존재하에서 발견되는 결합으로서 규정되며, 추가의 첨가 없이, 비특이적 결합은 전체 결합의 20% 미만이다. D2 및 D4 수용체 아류형에 대한 본 발명의 화합물의 대표적인 결합 특징이 클로닝된 사람 도파민 수용체에 대해 표 2에 기재된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 결합 프로파일을 갖는다.
표 2
화합물 번호 D4 Ki(nM) D2 Ki(nM)
1 5 >1000
2 16 >600
3 5 >1000
4 15 >300
화합물 번호는 하기 실시예에서 기재되는 화합물과 관련된다.
일본 특허 JP 47017306 및 문헌(Nucl. Med. Biol. 20(6) 777-94, 1993)에 기재된 화합물을 제조하고 상기 검정을 사용하여 시험하였다. 이들 화합물은 도파민 아류형에 선택적으로 결합하지 않았다.
화합물 97로서 문헌(J, Med. Chem. 11, 1144-1150, 1968)에 기재된 화합물, 즉, 4-메톡시 유도체를 제조하였다. 이 화합물은 도파민 아류형에 선택적으로 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다.
화학식(I)의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 국소, 비경구적으로, 흡입 또는 분무에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 복장내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 제형이 제공된다. 하나 이상의 화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트 및 경우에 따라 기타 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 경구용으로 적합한 형태로, 예를 들어, 정제, 알약, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 일릭서와 같은 형태일 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 약제 조성물의 제조와 관련된 당해 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유하여 약제학적으로 우수하고 맛이 좋은 조제물을 제공할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제로는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크가 있다. 정제는 피복되지 않거나 공지된 기술에 의해 피복되어 위장관내에서 분해 및 흡수를 지연시킬 수 있으며, 이로써 장기간에 걸쳐 작용성이 유지될 수 있다. 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다.
또한, 경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검과 같은 현탁제; 예를 들어 레시틴과 같은 천연 인지질, 또는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합물, 또는 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합물, 또는 예를 들어 폴리에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합물일 수 있는 분산제 또는 습윤제가 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급된 것과 같은 감미제 및 향미제가 첨가되어 맛이 좋은 경구 조제물을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립이 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급된 것들로 예시되었다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 천연 검, 예를 들어, 아카시아검 또는 트라가칸트검, 천연 인지질, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 일릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제 조성물은 살균된 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균된 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 살균된 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 살균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 블랜드 고정 오일(bland fixed oil)이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 조제물에 사용된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 약제를 직장에 투여하기 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제를 통상적인 온도에서는 고체 상태이나 직장 온도에서는 액체 상태여서 직장에서 용해되어 약제를 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
화학식(I)의 화합물은 살균된 매질 중에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따른 약제는 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제와 같은 애쥬번트, 방부제 및 완충제가 비히클 중에 용해될 수 있다.
매일 체중 kg당 약 0.1mg 내지 약 140mg 정도의 투여 수준이 상기 언급된 질환을 치료하는 데 유용하다(매일 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g). 담체 재료와 혼합되어 단일 투여 형태를 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정한 투여 방식에 따라 좌우될 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
그러나, 특별한 환자에 대한 특이적 투여 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로 및 배설율, 약제 조합물, 치료가 진행되는 특정 질병의 중증도를 포함하는 여러 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 제조에 적합한 대표적인 방법이 반응식 (I)에 기재된다. 당해 기술자들은 출발 물질이 다양할 수 있으며, 화합물을 제조하기 위해 사용되는 추가의 단계가 본 발명에 포함됨을 인지할 것이다. 예를 들어, 특정 상황에서, 아미노기와 같은 반응기의 보호가 요구될 것이다.
1-페닐-4-벤질피페라진의 제조
Figure 112006003933637-pct00059
상기 반응식에서,
R1, R2 및 R3는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
상기와 같이, 적합한 이탈기 X를 포함하는 화학식(IV)의 4-치환된 벤질 알킬화제를 적합한 염기의 존재하에서 화학식(V)의 1-페닐피페라진과 반응시켜 목적하는 생성물로서 화학식(I)의 화합물을 수득한다. 이탈기(X)는 할로겐, 술폰산 에스테르 등일 수 있다. 반응은 일반적으로 예를 들어 환류하에서 가열하면서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 수행된다.
화학식(IV) 및 (V)의 화합물이 시판되지 않는 경우, 이들 화합물은 문헌에 기재된 공지의 과정 또는 유사한 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 당해 기술자들은 출발 재료가 다양할 수 있으며, 화합물을 제조하기 위해 사용되는 추가의 단계가 본 발명에 포함됨을 인지할 것이다.
본원에서 기재된 특허를 포함하는 모든 논문 및 문헌의 내용은 본원에서 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되나, 이들 실시예가 본 발명의 범위 및 사상을 특정 과정 및 화합물로 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
1-(4-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로클로라이드(화합물 1)
아세토니트릴(40ml) 중의 1-(4-클로로페닐)피페라진(1.61g, 0.01몰), 4-클로로벤질 클로라이드(2.10g, 0.01몰) 및 탄산칼륨(2g)의 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물(50ml) 및 에테르(50ml)에 부었다. 수성층을 버리고, 유기층을 1N 염산 수용액으로 추출하였다. 산 추출물을 6N 수산화암모늄 용액으로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜, 비대칭적으로 치환된 원하는 피페라진의 미정제 유리 염기를 수득하였다. 이 재료를 가온된 이소프로판올(10ml)에 용해하고, pH 종이에 대해 산성이 될 때까지 에테르 중의 1N의 HCl 용액으로 처리하였다. 냉각한 후, 디히드로클로라이드 염의 결정을 수집하였다(2.2g, 56%).
하기 화합물을 사실상 실시예 1의 상기 공정에 따라 제조하였다.
(a) 1-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로브로마이드(m.p. 238-240℃)
(b) 1-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 203-204℃)
(c) 1-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진(m.p. 82-83℃)
(d) 1-(4-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 204-206℃)
(e) 1-(3-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 233-235℃)
(f) 1-(2-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 205-206℃)
(g) 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로클로라이드(m.p. 225-228℃, 화합물 2)
(h) 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 211-212℃, 화합물 3)
(i) 1-(3-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 205-207℃)
(j) 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 217-220℃)
(k) 1-(4-에톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로클로라이드(m.p. 235-237℃)
(l) 1-(2-에톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로브로마이드(m.p. 215-217℃)
(m) 1-페닐-4-(4-클로로벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 228-231℃)
(n) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로벤질)피페라진 디히드로브로마이드
(o) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디히드로브로마이드(화합물 4)
(p) 1-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 199-200℃)
(q) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 219-221℃)
(r) 1-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디히드로브로마이드
(s) 1-(4-메틸페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 203-204℃)
(t) 1-(2-메틸페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디옥살레이트(m.p. 180-182℃)
(u) 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디히드로브로마이드
(v) 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진 디히드로브로마이드(m.p. 234-235℃)
(w)
Figure 112006003933637-pct00060
(x)
Figure 112006003933637-pct00061
(y)
Figure 112006003933637-pct00062
삭제
(z)
Figure 112006003933637-pct00063
(aa)
Figure 112006003933637-pct00064
상기 분석에서 수용체 결합(nm): D4:900; D3:6300; D2:4166
(bb)
Figure 112006003933637-pct00065
(cc)
Figure 112006003933637-pct00066
(dd)
Figure 112006003933637-pct00067
상기에 설명된 D4 분석에서 수용체 결합: 50nm
(ee)
Figure 112006003933637-pct00068
상기에 설명된 D4 분석에서 수용체 결합: 554nm
(ff)
Figure 112006003933637-pct00069
상기에 설명된 분석에서 수용체 결합: D4:47; D2:447nm
(gg)
Figure 112006003933637-pct00070
상기 설명된 분석에서 수용체 결합: D4:37; D2:1730
(hh)
Figure 112006003933637-pct00071
상기 설명된 분석에서 수용체 결합: D4:6; D2:10,000
(ii)
Figure 112006003933637-pct00072
본 발명 및 이를 제조하고 사용하는 방법 및 공정은 당업자가 이와 동일한 것을 제조하고 사용할 수 있을 정도로 완전하고, 명백하고 정확한 용어로 설명되었다. 상기는 본 발명의 바람직한 구체예이며, 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 이의 변형이 가능하다는 것을 알 수 있다. 본 발명에 관한 내용을 특정하게 지적하고 명백하게 청구하기 위해, 하기 청구범위를 본 명세서에 포함시켰다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 염:
    Figure 112006003933637-pct00024
    상기 식에서,
    R1은 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고, Ra은 수소이거나,
    R1 및 Ra는 함께, 페닐기와 함께 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 형성하는, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 C3-5 알킬렌을 나타내며;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로 또는 아미노이거나,
    R2 및 R3는 함께, 페닐과 함께 1 또는 2개의 산소 원자로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하는, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 C3-5 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며;
    단, R1이 브롬인 경우, R2 및 R3는 각각 2-이소프로폭실 및 수소가 될 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006003933637-pct00073
    상기 식에서,
    Rx은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 아미노이다.
  4. 제 3 항에 있어서, Rx가 브로모인 경우, R2 및 R3는 각각 2-이소프로폭실 및 수소가 될 수 없음을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, Rx가 염화물이며; Rx가 브로모인 경우, R2 및 R3는 각각 2-이소프로폭실 및 수소가 될 수 없으며; R2는 염화물, 메틸 또는 메톡시이고; R3는 수소 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2 및 R3로 치환된 페닐기가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006003933637-pct00074
  7. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006003933637-pct00075
    상기 식에서,
    Ra는 C1-C4 알킬이며;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 아미노이다.
  8. 제 7 항에 있어서, Ra가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R2가 염화물, 플루오르화물, 메틸 또는 메톡시이며; R3가 수소 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R2 및 R3로 치환된 페닐기가 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006003933637-pct00076
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서, 1-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 1-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 1-(4-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 1-(3-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 1-(2-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로브로마이드임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로브로마이드임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 1-(3-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 1-(4-에톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 1-(2-에톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 1-페닐-4-(4-클로로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화 합물.
  26. 제 1 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, 1-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, 1-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, 1-(4-메틸페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, 1-(2-메틸페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진임을 특징으로 하는 화합물.
  34. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 정신분열병, 조병, 치매, 우울증, 불안, 근육긴장이상, 강박 거동, 물질 남용증, 기억력 감퇴, 인지능 결여, 또는 파킨슨형 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제 조성물:
    (a) 1-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (b) 1-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (c) 1-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (d) 1-(4-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (e) 1-(3-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (f) 1-(2-메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (g) 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (h) 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (i) 1-(3-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (j) 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (k) 1-(4-에톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (l) 1-(2-에톡시페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (m) 1-페닐-4-(4-클로로벤질)피페라진;
    (n) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로벤질)피페라진;
    (o) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진;
    (p) 1-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진;
    (q) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진;
    (r) 1-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진;
    (s) 1-(4-메틸페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진;
    (t) 1-(2-메틸페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진;
    (u) 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진;
    (v) 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-메틸벤질)피페라진
    (w) 1-(4-클로로페닐)-4-(4-클로로벤질)피페라진 디히드로클로라이드; 및
    (x) 1-(2-이소프로폭시페닐)-4-(4-브로모벤질)피페라진.
  35. 삭제
  36. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006003933637-pct00077
    상기 식에서,
    R1은 염소, 불소 또는 메틸이며;
    Figure 112006003933637-pct00078
    은
    Figure 112006003933637-pct00079
    로 구성된 군으로부터 선택된다.
  37. 제 36 항에 있어서, R1이 Cl임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 36 항에 있어서, R1이 F임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 36 항에 있어서, R1이 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 37 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00080
    가 4-클로로페닐 또는 4-메톡시페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 38 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00081
    가 4-메틸페닐, 4-클로로페닐 또는 4-메톡시페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 39 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00082
    가 4-에톡시페닐, 4-메틸페닐 또는 4-클로로페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00083
    임을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00084
    임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00085
    임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00086
    임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00087
    임을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00088
    임을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00089
    임을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00090
    임을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00091
    임을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00092
    임을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00093
    임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00094
    임을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006003933637-pct00095
    임을 특징으로 하는 화합물.
KR1019997006894A 1997-01-30 1998-01-29 1-페닐-4-벤질피페라진: 도파민 수용체 아류형 특이적 리간드(ｄ4) KR100588391B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/791,673 US5859246A (en) 1997-01-30 1997-01-30 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US8/791,673 1997-01-30
US08/791,673 1997-01-30
PCT/US1998/001628 WO1998033784A1 (en) 1997-01-30 1998-01-29 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands (d4)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000070645A KR20000070645A (ko) 2000-11-25
KR100588391B1 true KR100588391B1 (ko) 2006-06-13

Family

ID=25154442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997006894A KR100588391B1 (ko) 1997-01-30 1998-01-29 1-페닐-4-벤질피페라진: 도파민 수용체 아류형 특이적 리간드(ｄ4)

Country Status (14)

Country Link
US (6) US5859246A (ko)
EP (1) EP0960106B1 (ko)
JP (1) JP2001521492A (ko)
KR (1) KR100588391B1 (ko)
CN (1) CN1083448C (ko)
AT (1) ATE266013T1 (ko)
AU (1) AU6047298A (ko)
CA (1) CA2279620C (ko)
DE (1) DE69823648T2 (ko)
ES (1) ES2216266T3 (ko)
HU (1) HUP0001309A3 (ko)
IL (1) IL131172A (ko)
NZ (1) NZ336953A (ko)
WO (1) WO1998033784A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6040448A (en) 1997-10-24 2000-03-21 Neurogen Corporation Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands
EP1025097B1 (en) * 1997-10-24 2005-04-27 Neurogen Corporation 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d 4? receptor subtype ligands
US6177566B1 (en) * 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
AU4720499A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284761B1 (en) 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
JP2002534421A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 ニューロゲン コーポレイション １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド
CA2414198A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
WO2002069973A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Sepracor, Inc. Piperidine-piperazine ligand for neurotransmitter receptors
MXPA03010612A (es) * 2001-05-22 2004-04-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos.
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
DE102005061657A1 (de) * 2005-06-16 2006-12-28 Merck Patent Gmbh Verwendung von substituierten Piperazin- und Morpholinderivaten
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
US7923449B2 (en) 2005-10-29 2011-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
ES2336719T3 (es) 2006-06-30 2010-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y las enfermedades relacionadas.
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
CA2661613C (en) 2006-08-25 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same
KR101588466B1 (ko) 2007-08-22 2016-01-25 아스트라제네카 아베 시클로프로필 아미드 유도체
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
EP2149373A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5HT7 receptor ligands and compositions comprising the same
CA2735158C (en) * 2008-08-29 2016-11-08 Treventis Corporation Compositions and methods of treating amyloid disease
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
MX2012009473A (es) 2010-02-18 2012-09-12 Astrazeneca Ab Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2830056A (en) * 1958-04-08 Chj oh
NL127996C (ko) * 1963-11-19
US3845058A (en) * 1970-07-20 1974-10-29 R Viterbo N-(3,4-dihydro naphthyl)-n'phenyl piperazines
OA06083A (fr) * 1977-11-09 1981-06-30 Science Union & Cie Ste Franca Nouvelles pipérazines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CH643549A5 (de) * 1979-08-25 1984-06-15 Merz & Co N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine.
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2664238B2 (ja) * 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
JPH0686438B2 (ja) * 1989-03-27 1994-11-02 三菱化成株式会社 アミノベンゼンスルホン酸誘導体
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
EP0687255A1 (en) * 1993-03-05 1995-12-20 MERCK SHARP & DOHME LTD. Quinolone derivatives as dopamine d4 ligands
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
EP0755923B1 (en) * 1995-01-23 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor
HU211523A9 (hu) 1995-06-22 1995-11-28 Pfizer Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik.
WO1997041108A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
HUP9601331A3 (en) * 1996-05-17 2000-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Piperazine- and homopiperazine-derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands

Also Published As

Publication number Publication date
ATE266013T1 (de) 2004-05-15
US6426347B2 (en) 2002-07-30
US20040083447A1 (en) 2004-04-29
DE69823648T2 (de) 2005-04-28
CA2279620C (en) 2008-07-15
US20020007064A1 (en) 2002-01-17
US7101887B2 (en) 2006-09-05
CA2279620A1 (en) 1998-08-06
US6172229B1 (en) 2001-01-09
KR20000070645A (ko) 2000-11-25
ES2216266T3 (es) 2004-10-16
JP2001521492A (ja) 2001-11-06
US5859246A (en) 1999-01-12
EP0960106B1 (en) 2004-05-06
NZ336953A (en) 2001-04-27
EP0960106A1 (en) 1999-12-01
US20050239799A1 (en) 2005-10-27
US20030119851A1 (en) 2003-06-26
US6656943B2 (en) 2003-12-02
WO1998033784A1 (en) 1998-08-06
DE69823648D1 (de) 2004-06-09
CN1083448C (zh) 2002-04-24
HUP0001309A2 (hu) 2000-10-28
AU6047298A (en) 1998-08-25
CN1250444A (zh) 2000-04-12
IL131172A (en) 2005-09-25
IL131172A0 (en) 2001-01-28
HUP0001309A3 (en) 2000-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100588391B1 (ko) 1-페닐-4-벤질피페라진: 도파민 수용체 아류형 특이적 리간드(ｄ4)
KR100280572B1 (ko) 신규한 n-아미노알킬플루오렌카르복사미드; 신규한 도파민 수용체 아유형 특이적 리간드
JP3176935B2 (ja) ドーパミンリセプタサプタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド
KR100278379B1 (ko) 삼중고리 아미노알킬카르복스아미드; 신규한 도파민 d₃수용체 서브타입 특이적 리간드
CA1272197A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
KR20010041341A (ko) 벤질피페라지닐 및 벤질피페리디닐 에탄온 유도체, 이의제조 방법 및 도파민 ｄ４ 수용체 길항제로서의 이의 용도
BRPI0713107A2 (pt) sais de siccinato de 6-metoxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-ila-piperidin-4-ila)- piperazin-1-ila]-quinolina, e formas cristalinas destes
AT398572B (de) Verfahren zur herstellung neuer disubstituierter 1,4-piperazinylderivate
US4251530A (en) 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
EP0251141B1 (en) Piperazine compounds, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
WO1996039403A1 (en) 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles as dopamine receptor ligands
US6211366B1 (en) Bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles
US6432946B1 (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
KR100307845B1 (ko) 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
KR20000075918A (ko) 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드로서의 1-(이소퀴놀린-1-일)-4-(1-페닐메틸)피페라진
MXPA99007112A (en) 1-phenyl-4-benzylpiperazines:dopamine receptor subtype specific ligands (d4)
WO1998056786A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
KR940010178B1 (ko) 피페라진 화합물 및 이 화합물을 함유한 항궤양 조성물
KR100283805B1 (ko) 신규한 ｎ-아미노알킬플루오렌카르복사미드； 신규한도파민 수용체 아유형 특이적 리간드
JP2006501244A (ja) 肥満およびｃｎｓ障害の処置のための選択的ｄ１／ｄ５レセプターアンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee