CN110845349A - 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。该方法采用一定量特定的低级脂肪酸酯和低极性溶剂，对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)‑4‑氨基‑5‑联苯‑4‑基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品进行重结晶纯化，对粗产品中含有的酸性物质进行脱除，该方法操作简单，克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩的方法对仪器设备的腐蚀性问题，并且显著提高了中间体1的收率。本发明所述纯化方法更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。

Description

一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。
目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如WO2008/083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002290014400000011
其中，缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，主要合成焦点集中在沙库巴曲的合成上。实践中发现，上述合成路线中由于氯化亚砜过量加入，使制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)存在大量的酸性物质。酸性物质的存在一方面会影响后续反应的进行，另一方面中间体1的主体结构(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯在酸性条件下，容易发生氨基与酯基缩合的胺解反应，形成胺解杂质；或者是发生氢离子催化的酯键水解反应，形成水解杂质；这两种杂质的存在都将影响终产物的纯度，因此现有技术中，希望在得到(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐时，能有效地去除酸性物质。
Figure BDA0002290014400000021
为了除去中间体1中的酸性物质，中国专利申请CN101631765A公开了一种用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法，在说明书的实施例9-1中，将制备得到的含有中间体1的反应液通过补加正庚烷反复减压浓缩夹带以去除酸性物质，但是该方法仅能去除部分酸性物质，除杂效果不佳，中间体1纯度、收率较低，并且在正庚烷反复浓缩(套蒸)及成品烘干过程中，会产生大量的酸雾，对仪器设备的腐蚀性很大，不利于产品扩大化和规模化生产。
因此，迫切需要提供一种可以去除大部分酸性物质，提高产物纯度、收率，减少对仪器设备腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中间体1纯度和收率低、除酸不彻底、除酸方法对仪器设备具有腐蚀性的缺陷，提供一种显著提高中间体1纯度和收率，更有效除酸，并且能避免对仪器设备产生较大腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法，
所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
具体包括以下步骤：
S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液减压浓缩至无明显液滴，加入低级脂肪酸酯，搅拌50～80min，加入低极性溶剂，降温析晶，抽滤，洗涤，即得；
其中，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或戊酸乙酯中的一种；所述低极性溶剂选自正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚或正戊烷中的一种；所述起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:(5～10)g/mL，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂体积比为1:(0.5～2)。
发明人在实践中惊喜的发现，于中间体1粗品中加入特定的低级脂肪酸酯，可以促进胺解或水解杂质发生酯交换反应，使得反应平衡向合成(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯的方向移动，从而显著提高中间体1的纯度；再添加特定的低极性溶剂混合后进行降温析晶，可以显著提高中间体1的收率。
Figure BDA0002290014400000031
优选地，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯。实践证明，在此条件下制备得到的中间体1的收率和纯度均较高。
优选地，步骤S2.中，所述低极性溶剂为正庚烷。实践证明，在此条件下制备得到的中间体1的收率和纯度均较高。
优选地，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～1)。发明人在实践中发现，添加的低级脂肪酸酯量过多，不利于后续中间体1的析晶，会降低收率；而添加的低级脂肪酸酯量过少，则不利于抑制胺解杂质和水解杂质的产生，会降低中间体1的纯度。
更优选地，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:0.5。实践中发现，在此条件下制备纯化的中间体1的纯度和收率均较高。
进一步地，步骤S2.中，所述搅拌的温度保持在70～80℃。
更进一步地，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。
进一步地，步骤S2.中，所述降温析晶的温度在5℃以下。
更进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。
优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(50～80)。
更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:50。据信，在此条件下，无水乙醇的量可供起始原料与氯化亚砜进行充分接触和反应，提高试剂的利用率。
更进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。
优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～3)。
更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:2。据信，在此条件下，起始原料和氯化亚砜可以充分反应完全，提高试剂的利用率。
进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加滴加速度为1～2mL/min。
更进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。
进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的反应时间为1～2h。
优选地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的反应时间为1.5h。
更进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下。
本发明具有以下有益效果：
本发明中，采用一定量特定的低级脂肪酸酯和低极性溶剂，对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品进行重结晶纯化，对粗产品中含有的酸性物质进行脱除，可以得到较高纯度和收率的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，并且操作简单，克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩(套蒸)的方法对仪器设备的腐蚀性问题，更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。
附图说明
图1为本发明中间体1系统适用性溶液高效液相色谱图。
图2为本发明水解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。
图3为本发明胺解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。
图4为本发明实施例1制备的中间体1高效液相色谱图。
图5为本发明实施例2制备的中间体1高效液相色谱图。
图6为本发明实施例3制备的中间体1高效液相色谱图。
图7为本发明实施例4制备的中间体1高效液相色谱图。
图8为本发明对比例1制备的中间体1高效液相色谱图。
图9为本发明对比例2制备的中间体1高效液相色谱图。
图10为本发明对比例3制备的中间体1高效液相色谱图。
图11为本发明对比例4制备的中间体1高效液相色谱图。
图12为本发明对比例5制备的中间体1高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购，其中，中间体1、水解杂质和胺解杂质对照品均购自南京华威医药科技集团有限公司。
实施例1中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL乙酸乙酯，升温至75℃，搅拌60min，至体系澄清后，加入250mL正庚烷，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:0.5混合的混合溶液洗涤，干燥，得41.82g中间体1。
实施例2中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL乙酸乙酯，升温至75℃，搅拌60min，至体系澄清后，加入375mL正庚烷，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:0.75混合的混合溶液洗涤，干燥，得41.73g中间体1。
实施例3中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL乙酸乙酯，升温至75℃，搅拌60min，至体系澄清后，加入500mL正庚烷，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:1混合的混合溶液洗涤，干燥，得41.91g中间体1。
实施例4中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL乙酸乙酯，升温至75℃，搅拌60min，至体系澄清后，加入1000mL正庚烷，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:2混合的混合溶液洗涤，干燥，得41.77g中间体1。
实施例5中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例5的步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为甲酸乙酯，其余参数及操作参考实施例1。
实施例6中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例6的步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为丙酸乙酯，其余参数及操作参考实施例1。
实施例7中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例7的步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为丁酸乙酯，其余参数及操作参考实施例1。
实施例8中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例8的步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为戊酸乙酯，其余参数及操作参考实施例1。
实施例9中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例9的步骤S2.中，所述低极性溶剂为正己烷，其余参数及操作参考实施例1。
实施例10中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例10的步骤S2.中，起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:8g/mL，所述低极性溶剂为甲苯，其余参数及操作参考实施例1。
实施例11中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例11的步骤S2.中，起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:5g/mL，所述低极性溶剂为苯，其余参数及操作参考实施例1。
实施例12中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例12的步骤S2.中，所述低极性溶剂为石油醚，其余参数及操作参考实施例1。
实施例13中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例13的步骤S2.中，所述低极性溶剂为正戊烷，其余参数及操作参考实施例1。
对比例1中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL乙酸乙酯，升温至75℃，搅拌60min，至体系澄清后，加入125mL正庚烷，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:0.25混合的混合溶液洗涤，干燥，得37.51g中间体1。
对比例2中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL乙酸乙酯，升温至75℃，搅拌60min，至体系澄清后，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得33.25g中间体1。
对比例3中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL无水乙醇，升温至70℃，搅拌60min，至体系澄清后，加入500mL正庚烷，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用无水乙醇和正庚烷按体积比1:1混合的混合溶液洗涤，干燥，得35.42g中间体1。
对比例4中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液降温至50℃，减压浓缩至无明显液滴流出后，加入500mL无水乙醇，升温至70℃，搅拌60min，至体系澄清后，加入1500mL正庚烷，降温至5℃以下，搅拌析晶60min，抽滤，滤饼用无水乙醇和正庚烷按体积比1:3混合的混合溶液洗涤，干燥，得31.66g中间体1。
对比例5中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
参考中国专利申请CN101631765A实施例9-1方法2制备分离得到所述中间体1，具体步骤如下：
S1.将50g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于380mL无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加31.0g氯化亚砜(2eq)，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液减压蒸馏除去溶剂，加入500mL正庚烷混合，减压蒸馏除去溶剂，加入500mL正庚烷混合，减压蒸馏除去1/3溶剂，加入500mL正庚烷混合，经1h将混合液冷却至室温，搅拌2h，过滤收集固体，用正庚烷洗涤、干燥后，得39.46g中间体1。
实验例1中间体1的杂质、纯度、收率检测结果
利用高效液相色谱仪，对实施例1～13和对比例1～5所制得的中间体1的杂质、纯度进行检测，计算分离收率。
其中，系统适用性溶液：分别精密称取中间体1、水解杂质和胺解杂质对照品适量，分别用乙腈水溶液(乙腈:水＝33:67)溶解并稀释制成每1mL溶液中含中间体1、水解杂质和胺解杂质为1mg、0.01mg和0.01mg的对照品溶液，作为系统适用性溶液。
供试品溶液：分别取实施例1～13或对比例1～5制备得到的中间体1样品10mg，精密称定，置于10ml容量瓶中，用乙腈水溶液(乙腈:水＝33:67)溶解并稀释、定容，摇匀，作为供试品溶液。
高效液相色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，设置检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，进样量10μL，以0.1％的三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.1％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，按表1条件进行梯度洗脱，记录色谱图。
表1高效液相色谱梯度洗脱条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 67 33
26 67 33
38 20 80
50 20 80
51 67 33
60 67 33
实验结果参见图1～12(包括实施例1～4和对比例1～5高效液相色谱图，实施例5～13高效液相色谱图与实施例1～4相似)和表2，将图4～12与图1～3相对比可知，2.5～2.7min左右出现的峰为水解杂质峰，6.4～6.8min左右出现的峰为中间体1，22.0～23.4min左右出现的峰为胺解杂质峰。
表2实施例和对比例所得中间体1的杂质、纯度、收率
Figure BDA0002290014400000101
注：检测限：胺解杂质应不得超过1.0％，其它单个杂质应不得超过0.5％，总杂质应不得超过2.0％。
由表2可见：
(1)本发明实施例1～13采用特定的低级脂肪酸酯和低极性溶剂按1:(0.5～2)的体积比进行析晶，所得中间体1的水解杂质和胺解杂质与对比例5(正庚烷套蒸)相比，显著降低，检出量均在0.15％以下，并且收率也得到了显著的提高，均达到85％以上；
(2)本发明对比例2仅采用低级脂肪酸酯乙酸乙酯进行析晶，收率显著降低，对比例3～4采用无水乙醇和正庚烷在1:(1～3)的体积比范围内进行析晶，所得中间体1的水解杂质和胺解杂质有了一定的增加，不能有效控制胺解和水解的发生，并且收率显著降低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
具体包括以下步骤：
S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液减压浓缩至无明显液滴，加入低级脂肪酸酯，搅拌50～80min，加入低极性溶剂，降温析晶，抽滤，洗涤，即得；
其中，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或戊酸乙酯中的一种；所述低极性溶剂选自正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚或正戊烷中的一种；所述起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:(5～10)g/mL，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～2)。
2.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低极性溶剂为正庚烷。
4.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～1)。
5.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述搅拌的温度保持在70～80℃。
6.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。
7.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。
8.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。
9.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。
10.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下。
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