CN108794342A - 羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法。本发明制备得到了化合物及其晶型I、单晶、无定形及晶型II。所述化合物、晶型、单晶及无定形物均能够稳定存在，且呈现良好的固态形式，适于成药，且产品纯度高、单杂少。本发明的制备方法工艺简洁、易于实施，反应条件温和，产品收率高。产品不需要多次纯化，纯度高，安全环保，有利于工业化生产。

Description

羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法
本申请要求2017年4月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为201710300300.5，发明名称为“化合物晶型、无定形物及其制备方法”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法。
背景技术
LCZ696作为首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有全新的独特作用模式，能够增强心脏保护性神经内分泌系统(钠尿肽系统)的功能，同时抑制有害系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)的作用，被认为能够减少衰竭心脏的压力，同时增强心脏肌肉的能力。其组分之一沙库比曲(AHU-377)作为脑啡肽酶(NEP)抑制剂，可抑制中性肽链内切酶，从而阻止利钠肽降解，使利钠肽水平升高，进而起到保护靶器官、控制血压、维持理想的水钠平衡、逆转心肌重构的效应。
LCZ696是缬沙坦与AHU-377的摩尔比为1:1的钠盐水合物共晶。发明人总结现有技术发现，室温下AHU-377是以稠状物形式存在，在工业化生产LCZ696过程中，稠状物AHU-377原料的转移和定量具有难以克服的操作困难。
基于现有技术中存在的问题，找到AHU-377稳定的固体形式，对改进AHU-377产品质量、吸湿性、稳定性、储存或称量具有重要意义。
发明内容
为改善现有技术中存在的问题，本发明提供下列式(A)化合物：
本发明还提供式(A)化合物的制备方法MA，包括下列步骤中的一种或多种：
1)
2)
3)
根据本发明所述式(A)化合物的制备方法，其中优选地：
步骤1)中，5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与乙醇和氯化亚砜反应，得到5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
优选地，所述反应在无水条件下进行；
步骤2)中，5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐与丁二酸酐在碱的存在下反应，得到5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯；
步骤3)中，5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯与氨水(例如浓氨水)或氨气反应，得到式(A)化合物；
其中，5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯与氨水或氨气中NH3的摩尔比为1:1～25，例如1:2.5～15，如1:2.5～5。
优选地，加入氨水时对反应进行冷却处理，如将反应液降至-10-10℃，例如将反应液降温至0-10℃。
所述碱可以是例如吡啶。
所述氨水可以是浓氨水。
优选地，制备得到的式(A)化合物可以进一步进行干燥，例如真空干燥。所述真空干燥可以在-0.09-0.1MPa下进行。干燥的温度可以是5-60℃，例如10-30℃。
本发明还提供式(A)化合物的晶型I，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.04°±0.20°、16.66±0.20°、21.89°±0.20°处具有特征峰。
根据本发明，所述式(A)化合物晶型I的X射线粉末衍射图在下列2θ值处具有特征峰：10.04°±0.20°、14.51°±0.20°、16.66±0.20°、17.60°±0.20°、20.47°±0.20°、21.89°±0.20°、24.70°±0.20°、26.31°±0.20°、29.35°±0.20°。
进一步地，所述晶型I在下列2θ值处具有特征峰：5.58°±0.20°、7.21°±0.20°、10.04°±0.20°、12.06°±0.20°、14.51°±0.20°、15.44°±0.20°、16.12°±0.20°、16.66°±0.20°、16.98°±0.20°、17.60°±0.20°、18.34°±0.20°、18.84°±0.20°、19.95°±0.20°、20.27°±0.20°、20.47°±0.20°、21.89°±0.20°、22.39°±0.20°、22.77°±0.20°、23.79°±0.20°、24.70°±0.20°、24.98°±0.20°、25.61°±0.20°、26.31°±0.20°、26.80°±0.20°、27.97°±0.20°、28.69°±0.20°、29.35°±0.20°、30.12°±0.20°、30.66°±0.20°、32.31°±0.20°、35.12°±0.20°、36.82°±0.20°、39.17°±0.20°。
根据本发明，优选地，所述晶型I具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明，所述晶型I的示差扫描量热法(DSC)图谱在126.89℃具有吸热峰。
优选地，所述晶型I具有基本如图2所示的DSC图谱。
优选地，所述晶型I具有基本如图3所示的热重分析(TG)图谱。
根据本发明，优选地，所述晶型I的红外吸收(IR)图谱包含在一个或多个下列谱带位置(±2cm-1)的吸收峰：3279cm-1、1713cm-1、1661cm-1、1544cm-1、1198cm-1、1168cm-1、766cm-1、734cm-1、690cm-1。
优选地，所述晶型I具有基本如图4所示的IR图谱。
优选地，所述晶型I具有基本如图5所示的拉曼图谱。
优选地，所述晶型I具有基本如图6所示的吸湿性分析图谱。
优选地，所述晶型I具有基本如图7所示的偏光照片。
本发明提供的晶型I的纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明还提供所述晶型I的制备方法M1，包括以下步骤：将式(A)化合物与有机溶剂混合形成混悬液，过滤，干燥得到产品。
优选地，将式(A)化合物在15～60℃(例如25℃～50℃)下与有机溶剂搅拌平衡24～48h(如24～30h)，过滤，固体空气干燥，得到产品。
根据本发明，所述有机溶剂可以选自例如醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂等中的一种、两种或更多种。
所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇；
所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基环己酮、环己酮、甲基异丁基酮；
所述醚类溶剂可以选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃；
所述腈类溶剂可以选自乙腈；
所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；
所述烃类溶剂可以选自硝基甲烷、正庚烷、石油醚或甲苯；
所述卤代烃类溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。
当所述有机溶剂选自两种溶剂的混合物时，这两种溶剂的体积比可以为10:1～1:10，例如0.5:1～1:0.5，例如1:1。作为实例，所述有机溶剂可以选自下列两种溶剂的混合物：氯仿和甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚、二氯甲烷和甲苯、乙腈和正己烷、硝基甲烷和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷、甲基异丁基酮和正庚烷、乙酸乙酯和乙醚、乙酸乙酯和石油醚、二氯甲烷和石油醚。
优选地，式(A)化合物质量(g)与有机溶剂总体积(L)的比例可以是1:1～50:1，例如10:1～20:1。
优选地，根据制备方法M1，分别使用乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯、氯仿和甲基叔丁基醚的混合物、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚的混合物、二氯甲烷和甲苯的混合物、乙腈和正己烷的混合物、硝基甲烷和正己烷的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、甲基异丁基酮和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和乙醚的混合物、乙酸乙酯和石油醚的混合物、二氯甲烷和石油醚的混合物，制备晶型I。
本发明还提供所述晶型I的制备方法M2，包括下列步骤：
将式(A)化合物溶解于良溶剂，然后加入不良溶剂，过滤，干燥，得到产品。
优选地，将式(A)化合物在5-30℃，如15-25℃或20～25℃下溶解于良溶剂；
优选地，加入不良溶剂，在5-30℃，如15-25℃或20～25℃放置1～10天(例如5～7天)，过滤，固体空气干燥，得到产品；
其中，所述良溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲乙酮中的一种、两种或更多种；
所述不良溶剂可以选自正己烷、乙醚、石油醚中的一种、两种或更多种；
优选地，式(A)化合物质量(g)与良溶剂总体积(L)的比例可以为5:1～50:1，例如15:1，25:1；式(A)化合物质量(g)与不良溶剂总体积(L)的比例可以1:1～1:5，例如1:2，1:1.25。
本发明还提供所述晶型I的制备方法M3，包括下列步骤：
将式(A)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得到产品。
其中，所述有机溶剂可以选自例如醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂等中的一种、两种或更多种。
所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇；
所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基环己酮、环己酮、甲基异丁基酮；
所述醚类溶剂可以选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃；
所述腈类溶剂可以选自乙腈；
所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；
所述烃类溶剂可以选自硝基甲烷、正庚烷、石油醚或甲苯；
所述卤代烃类溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿；
优选地，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷中的一种或多种。
当所述有机溶剂选自两种溶剂的混合物时，这两种溶剂的体积比可以为0.5:1～1:0.5，例如1:1。作为实例，所述有机溶剂可以选自下列两种溶剂的混合物：氯仿和甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚、二氯甲烷和甲苯、乙腈和正己烷、硝基甲烷和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷、甲基异丁基酮和正庚烷、乙酸乙酯和乙醚、乙酸乙酯和石油醚、二氯甲烷和石油醚。
优选地，式(A)化合物质量(g)与有机溶剂总体积(L)的比例可以是1:1～50:1，例如10:1～20:1。
作为选择，将式(A)化合物与有机溶剂混合，加热回流溶解。
优选地，所述干燥为空气干燥。
本发明还提供式(A)化合物晶型I的单晶。
所述单晶晶体结构为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数 α＝γ＝90°，β＝102.35(4)°，晶胞体积为1176.9(13)，计算密度为1.206。
优选地，所述单晶具有基本如图8所示的晶体结构图。
优选地，所述单晶具有基本如图9所示的相互作用图。
所述式(A)化合物晶型I的单晶常温下为无色透明六面体结晶，例如为无色透明柱状结晶。
本发明提供的式(A)化合物晶型I的单晶纯度一般为90％以上，优选95％以上。
本发明还提供一种所述晶型I单晶的制备方法，包括以下步骤：
D1)将式(A)化合物溶解于良溶剂，得到式(A)化合物的溶液；
D2)将步骤D1)得到的溶液在不良溶剂气体氛围中放置，得到单晶。
根据本发明，式(A)化合物的质量(g)与不良溶剂的总体积比(L)可以为200:1～10:1，例如100:1；
根据本发明，将步骤D1)得到的溶液在不良溶剂气体氛围中放置后，所述溶液与不良溶剂气氛接触，且所述溶液和不良溶剂气氛与外界空气隔绝。
根据本发明，所述良溶剂可以是甲醇或乙醇。
根据本发明，所述不良溶剂可以是室温下易挥发的溶剂，例如己烷、乙醚。
根据本发明，所述良溶剂与所述不良溶剂的体积比可以是1:1。
根据本发明的一个实施方案，可以将含有步骤D1)得到的溶液的容器放置在含有不良溶剂气氛的更大容器中，然后将更大容器的开口端封闭。
本发明还提供式(A)化合物的无定形物，所述无定形物具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述无定形物的DSC图谱在88.33℃具有吸热峰。
优选地，所述无定形物具有基本如图11所示的DSC图谱。
优选地，所述无定形物具有基本如图12所示的TG图谱。
根据本发明，所述无定形物的IR图谱包含在一个或多个下列谱带位置(±2cm-1)的吸收峰：3323cm-1、1728cm-1、1646cm-1、1538cm-1、760cm-1、693cm-1。
优选地，所述无定形物具有基本如图13所示的IR图谱。
根据本发明，所述无定形物具有基本如图14所示的拉曼图谱所代表的特征。
根据本发明，所述无定形物具有基本如图15所示的吸湿性分析图谱。
根据本发明，所述无定形物具有基本如图16所示的偏光照片。
本发明还提供上述无定形物的制备方法MW，包括如下步骤：将式(A)化合物在溶液中的溶剂挥发或蒸发至干，任选地经过或不经过研磨，得到无定形物。
根据本发明，所述挥发或蒸发的温度可以是例如5～60℃，例如15～55℃，如25～50℃。
所述溶剂可以选自例如下列有机溶剂中的一种、两种或更多种：醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂，或者所述有机溶剂各自与水的混合物。
所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇；
所述卤代烃类溶剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳；
所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基环己酮、环己酮、甲基异丁基酮；
所述醚类溶剂可以选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基呋喃；
所述腈类溶剂可以选自乙腈；
所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯、乙酸异丙脂；
所述烃类溶剂可以选自硝基甲烷、正己烷、正庚烷、石油醚或甲苯。
当所述溶剂选自有机溶剂各自与水的混合物时，有机溶剂与水的体积比可以为1:1～1:0.1，例如1:0.5。
当所述溶剂选自两种有机溶剂的混合物时，有机溶剂的比例可以是1:0.5～0.5:1，例如1:1。
作为实例，所述溶剂可以选自下列混合物：甲醇和水；乙醇和水；异丙醇和水；丙酮和水；乙腈和水；四氢呋喃和水；硝基甲烷、水和乙醇；乙酸乙酯、水和乙醇；甲基异丁基酮、水和乙醇；二氯甲烷、水和乙醇；氯仿、水和乙醇；乙酸异丙酯、水和乙醇；甲醇和甲基叔丁基醚；乙醇和甲基叔丁基醚；异丙醇和甲基叔丁基醚；丙酮和甲基叔丁基醚；乙腈和甲基叔丁基醚；四氢呋喃和甲基叔丁基醚；硝基甲烷和甲基叔丁基醚；乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚；二氯甲烷和甲基叔丁基醚；甲醇和甲苯；乙醇和甲苯；异丙醇和甲苯；丙酮和甲苯；乙腈和甲苯；四氢呋喃和甲苯；硝基甲烷和甲苯；乙酸乙酯和甲苯；甲基异丁基酮和甲苯；氯仿和甲苯；乙酸异丙酯和甲苯；甲醇和正己烷；乙醇和正己烷；异丙醇和正己烷；丙酮和正己烷；四氢呋喃和正己烷；硝基甲烷和正己烷；乙酸乙酯和正己烷；甲基异丁基酮和正己烷；乙酸异丙酯和正己烷；甲醇和正庚烷；乙醇和正庚烷；异丙醇和正庚烷；丙酮和正庚烷；乙腈和正庚烷；四氢呋喃和正庚烷；硝基甲烷和正庚烷；二氯甲烷和正庚烷；氯仿和正庚烷；乙酸异丙酯和正庚烷；甲醇和乙醚；乙醇和乙醚；异丙醇和乙醚；丙酮和乙醚；乙腈和乙醚；四氢呋喃和乙醚；硝基甲烷和乙醚；甲基异丁基酮和乙醚；乙酸异丙酯和乙醚；甲醇和石油醚；乙醇和石油醚；异丙醇和石油醚；丙酮和石油醚；乙腈和石油醚；四氢呋喃和石油醚；硝基甲烷和石油醚；甲基异丁基酮和石油醚；氯仿和石油醚；乙酸异丙酯和石油醚。
优选地，式(A)化合物质量(g)与所述溶剂总体积(L)的比例可以是15:8～15:1，例如15:4～15:2。
本发明还提供式(A)化合物的晶型II，根据本发明，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有特征峰：16.68°±0.20°、19.59±0.20°、21.91°±0.20°。
优选地，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有特征峰：6.07°±0.20°、14.52°±0.20°、16.68°±0.20°、19.59±0.20°、21.91°±0.20°、29.37°±0.20°。
进一步地，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱进一步在下列2θ值处具有特征峰：6.07°±0.20°、7.07°±0.20°、10.05°±0.20°、14.52°±0.20°、16.68°±0.20°、19.59±0.20°、21.91°±0.20°、29.37°±0.20°。
更进一步地，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有特征峰：5.79°±0.20°、6.07°±0.20°、7.07°±0.20°、10.05°±0.20°、11.46°±0.20°、11.74°±0.20°、11.96°±0.20°、12.28°±0.20°、13.45°±0.20°、14.52°±0.20°、15.09°±0.20°、16.16°±0.20°、16.68°±0.20°、17.85°±0.20°、19.59°±0.20°、20.29°±0.20°、21.42°±0.20°、21.91°±0.20°、22.76°±0.20°、23.79°±0.20°、24.72°±0.20°、24.91°±0.20°、25.87°±0.20°、26.80°±0.20°、29.37°±0.20°。
优选地，所述晶型II具有基本如图17所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明，所述晶型II的DSC图谱在101.76℃有吸热峰。
优选地，所述晶型II具有基本如图18所示的DSC图谱。
根据本发明，所述晶型II具有基本如图19所示的TG图谱。
根据本发明，所述晶型II的红外吸收(IR)图谱包含在一个或多个下列谱带位置(±2cm-1)的吸收峰：3322cm-1、1730cm-1、1647cm-1、1541cm-1、1247cm-1、1191cm-1、760cm-1、694cm-1。
优选地，所述晶型II具有基本如图20所示的IR图谱。
根据本发明，所述晶型II具有基本如图21所示的拉曼图谱。
根据本发明，所述晶型II具有基本如图22所示的吸湿性分析图谱。
根据本发明，所述晶型II具有基本如图23所示的偏光照片。
本发明提供的晶型II的纯度一般大于90％，优选大于95％。
本发明还提供所述晶型II的制备方法M4，包括如下步骤：将式(A)化合物或其无定形物与有机溶剂混合形成混悬液，过滤，干燥得到式(A)化合物的晶型II。
根据本发明，所述有机溶剂可以选自正己烷、石油醚中的一种或多种。
根据本发明，式(A)化合物的混悬于溶剂时的温度可以为15～60℃(例如25℃～50℃)。
根据本发明，所述式(A)化合物的质量(g)与溶剂总体积(L)的比例为25:1～10:1，优选20:1～15:1。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的活性成分和药用辅料，其中所述活性成分的至少一种选自下列中的一种或更多种的混合物：式(A)化合物、式(A)化合物晶型I、式(A)化合物晶型I的单晶、式(A)化合物无定形物、式(A)化合物晶型II。
所述药物组合物还可以包括任选存在的一种或多种其他活性成分。例如，所述其他活性成分可以选自中国专利申请CN103709154A中所述式(I)化合物，其中CN103709154A全文引入本发明中作为参考：
本发明还提供式(A)化合物、式(A)化合物晶型I、式(A)化合物晶型I的单晶、式(A)化合物无定形物、式(A)化合物晶型II中的一种或更多种的混合物用于制备药物的用途。
优选地，所述药物用于预防或治疗心力衰竭和/或高血压。
本发明提供的式(A)化合物、式(A)化合物晶型I、式(A)化合物晶型I的单晶、式(A)化合物无定形物、式(A)化合物晶型II一般具有下列优点：
1、本发明制备得到了式(A)化合物，晶型I及其单晶、无定形及晶型II，并且经过XRPD数据显示其均为没有文献报道的晶型及无定形物，几种晶型及无定形物均能够稳定存在，且呈现良好的固态形式，适于成药，改善了现有技术中AHU-377因成稠状物形式不便于使用(例如取用和称量)等问题。式(A)化合物的晶型I及其单晶、无定形及晶型II便于进行成药性CMC控制，最大程度地体现了QbD的思想和理念，为制剂研发提供了物质基础。
2、本发明制得的式(A)化合物的晶型I及其单晶、无定形及晶型II产品纯度高、单杂少。
3、本发明式(A)化合物的晶型I及其单晶、无定形及晶型II制备方法，工艺简便、易于实施，反应条件温和，产品收率高，产品不需要多次纯化，纯度高。特别在起始物料式(A)化合物的制备过程中，发明人意外得到高纯度产品，制备方法操作简便，产品纯度高达99.5％以上，为晶型I等产品的高纯度获得提供可靠保障。本发明的制备方法安全、绿色环保，有利于式(A)化合物、晶型I及其单晶、无定形及晶型II工业化生产。
4、本发明式(A)化合物晶型I及其单晶、无定形及晶型II的制备过程中，所得晶体能高纯度地从体系中析出，可以有效地去除反应过程中的杂质，提高了生产效率，降低了生产成本。
5、本发明的式(A)化合物、晶型I及其单晶、无定形及晶型II具高溶解性。适于作为单方或复方药物成分之一，进行药物开发，并发挥临床优势。特别是式(A)化合物、晶型I及其单晶、无定形及晶型II与CN103709154A中所述式(I)化合物构成混合物时，能够使式(I)化合物具有更好的稳定性。因此，本申请化合物及其晶型适于制备复方制剂，具有较大的开发价值。
6、本发明的单晶未见报道，所述单晶的结构分析可以提供式(A)化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而能够为化学、材料科学和生命科学等研究提供广泛而重要的信息。其形态良好，纯度高，且通过X射线衍射分析即可容易地确定式(A)化合物晶型I的单晶的绝对结构，从而在应用时能够保证作为式(A)化合物合成工艺的重要中间体的结构正确性。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为本发明晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图。
图3为本发明晶型I的热失重分析(TG)图。
图4为本发明晶型I的红外光谱(IR)图。
图5为本发明晶型I的拉曼光谱(Raman)图。
图6为本发明晶型I的吸湿性分析(DVS)图。
图7为本发明晶型I的偏光照片。
图8为本发明晶型I单晶的晶体结构图。
图9为本发明晶型I单晶的相互作用图。
图10为本发明无定形物的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图11为本发明无定形物的差示扫描量热分析(DSC)图。
图12为本发明无定形物的热失重分析(TG)图。
图13为本发明无定形物的红外光谱(IR)图。
图14为本发明无定形物的拉曼光谱(Raman)图。
图15为本发明无定形物的吸湿性分析(DVS)图。
图16为本发明无定形物的偏光照片。
图17为本发明晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图18为本发明晶型II的差示扫描量热分析(DSC)图。
图19为本发明晶型II的热失重分析(TG)图。
图20为本发明晶型II的红外光谱(IR)图。
图21为本发明晶型II的拉曼光谱(Raman)图。
图22为本发明晶型II的吸湿性分析(DVS)图。
图23为本发明晶型II的偏光照片。
图24为本发明实施例1制备的化合物(A)的碳谱。
图25为本发明实施例1制备的化合物(A)的氢谱。
图26为本发明实施例1制备的化合物(A)的吸湿性分析图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
检测仪器和方法
TGA方法：仪器型号：Netzsch TG 209F3，温度范围：30-400℃，扫描速率：10K/min，吹扫气：25mL/min；保护气：15mL/min。
DSC方法：仪器型号：Perkin Elmer DSC 1200，温度范围：-40-400℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：50ml/min。
XRPD方法：仪器型号：Bruker D8advance，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm；扫描范围：3°-40°(2θ值)，扫描步径：0.05s。
IR方法：分辨率4.0，KBr压片。
铵盐DVS检测：仪器型号：TA Q5000SA，25℃平衡，湿度0.00％开始，平衡180min，增重小于0.01％时平衡15min，从0.00％到90.00％进行10％的梯度湿度增加，每个梯度保持120min；从90.00％到0.00％进行10％的梯度湿度降低程序，每个梯度保持120min。
其它产品DVS检测：仪器型号：SMS DVS Intrinsic，0～95％RH，温度：25℃。
实施例1式(A)化合物的合成
1.1(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的合成：
向装有磁力搅拌、冷凝管的1L三口烧瓶中加入(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(50g，0.13mol)和无水乙醇(500ml)，室温搅拌溶解，滴加氯化亚砜(23.3g，0.195mol)。加完后升温至50-60℃反应3-3.5h。冷却，减压浓缩至干。乙酸乙酯洗涤残余物，GC监控浓缩物中乙醇残留不大于15％，再加入乙酸乙酯(500ml)，室温搅拌、打浆3h；过滤，干燥，得(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，收率范围88％-96％,纯度大于98.5％。
1.2(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯的合成：
向装有磁力搅拌、冷凝管的250ml三口烧瓶中加入(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(43.6g，0.125mol)和吡啶(87.2ml),室温搅拌溶解；室温下加入丁二酸酐(18.7g，0.186mol)，加完后升温至60-70℃反应1-1.5h。冷却，减压浓缩至无吡啶流出，残余物中加入乙酸乙酯(515ml)溶解，2N盐酸调节pH＝1-2，搅拌20-30min，静置10-15min，分液；有机相以0.1N盐酸(515ml)酸化，饱和氯化钠水溶液(515ml)、水(515ml)依次洗涤，分液；无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇(103ml)，减压浓缩至干，再加入丙酮(256ml)，40-45℃减压浓缩至干，得52.4g(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯粗品，收率范围95％-105％，纯度大于97.0％。
1.3 4(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸铵的合成：
向装有机械搅拌的1L三口烧瓶中加入(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯粗品(52.4g，0.125mol)和丙酮(629ml)，室温搅拌溶解；冷却至0-10℃5-10min滴加浓氨水(21.3g，0.313mol)，滴加完毕，继续搅拌4h，过滤，滤饼用丙酮(63ml)洗涤，40-50℃，-0.09-0.1MPa真空干燥6～8h；得37.7g呈良好固态的4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸铵，即式(A)化合物，收率范围70％～75％，纯度大于99.5％。MS：m/z＝412.3(M+H)+，其核磁碳谱、氢谱如附图24、25所示。除非另有说明，使用该式(A)化合物作为原料进行下文实验。
实施例2 4(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸铵的合成：
向装有机械搅拌的1L三口烧瓶中加入根据实施例1步骤1.2的方法制备得到的(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯粗品(60.0g，0.145mol)和丙酮(720ml)，室温搅拌溶解；冷却至0-10℃5-10min滴加浓氨水(24.4g，0.358mol)，滴加完毕，继续搅拌4h，过滤，滤饼用丙酮(72ml)洗涤，10-30℃，-0.09～-0.1MPa，真空干燥4-6h；得46.86g固态4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸铵，即式(A)化合物，收率范围70％～75％，纯度大于99.5％，工艺重复性比1.3高且室温烘料减少能耗。
实施例3式(A)化合物晶型I的制备
3.1分别称取20mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入乙腈(1ml)、四氢呋喃(1ml)、硝基甲烷(1ml)、乙酸乙酯(1ml)、甲基叔丁基醚(1ml)、甲基异丁基酮(1ml)、正庚烷(1ml)、乙醚(1ml)、二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙酸异丙酯(1ml)、氯仿/甲基叔丁基醚(500μl/500μl)、乙酸异丙酯/甲基叔丁基醚(500μl/500μl)、二氯甲烷/甲苯(500μl/500μl)、乙腈/正己烷(500μl/500μl)、硝基甲烷/正己烷(500μl/500μl)、乙酸乙酯/正庚烷(500μl/500μl)、甲基异丁基酮/正庚烷(500μl/500μl)、乙酸乙酯/乙醚(500μl/500μl)、乙酸乙酯/石油醚(500μl/500μl)、二氯甲烷/石油醚(500μl/500μl)，25℃搅拌平衡至少24h，过滤，固体在空气中干燥10min。
3.2分别称取20mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入乙腈(1ml)、四氢呋喃(1ml)、硝基甲烷(1ml)、乙酸乙酯(1ml)、甲基叔丁基醚(1ml)、甲基异丁基酮(1ml)、正庚烷(1ml)、乙醚(1ml)、二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙酸异丙酯(1ml)、氯仿/甲基叔丁基醚(500μl/500μl)、乙酸异丙酯/甲基叔丁基醚(500μl/500μl)、二氯甲烷/甲苯(500μl/500μl)、乙腈/正己烷(500μl/500μl)、硝基甲烷/正己烷(500μl/500μl)、乙酸乙酯/正庚烷(500μl/500μl)、甲基异丁基酮/正庚烷(500μl/500μl)、乙酸乙酯/乙醚(500μl/500μl)、乙酸乙酯/石油醚(500μl/500μl)、二氯甲烷/石油醚(500μl/500μl)，50℃搅拌平衡至少24h，过滤，固体在空气中干燥10min。
3.3分别称取3mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入乙醇(200μl)、异丙醇(200μl)、二氯甲烷(200μl)、氯仿(200μl)，室温搅拌溶解，溶解完后再分别加入6ml正己烷，室温放置一周，过滤，固体在空气中干燥10min。
3.4分别称取3mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入乙醇(200μl)、异丙醇(200μl)、二氯甲烷(200μl)、氯仿(200μl)，室温搅拌溶解，溶解完后再分别加入6ml石油醚，室温放置一周，过滤，固体在空气中干燥10min；
3.5分别称取3mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入甲醇(200μl)、乙醇(200μl)、异丙醇(200μl)、丙酮(200μl)、甲乙酮(200μl)、二氯甲烷(200μl)、氯仿(200μl)，室温搅拌溶解，溶解完后再分别加入6ml乙醚，室温放置一周，过滤，固体在空气中干燥10min。
3.6分别称取200mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入乙腈(10ml)，乙酸乙酯(10ml)，四氢呋喃(10ml)、丙酮(10ml)、甲基叔丁基醚(20ml)、甲基异丁基酮(10ml)、二氯甲烷(10ml)、氯仿(5ml)、硝基甲烷(10ml)，加热至回流搅拌溶解，冷却至室温析出，过滤，固体在空气中干燥10min。
经实验验证，以上方法制备所得产品均为晶型I。
实施例4式(A)化合物晶型I单晶的制备
取大约50mg式(A)化合物溶解在0.5mL乙醇中，随后，加入装有4mL乙醚的大号玻璃瓶中，使用封口膜进行密封，采用大瓶套小瓶的方式使乙醚不断挥入乙醇溶液中，室温放置。两天后得到无色柱状单晶，其晶体结构和相互作用如图8和9所示。
实施例5式(A)化合物晶型I的X-射线粉末衍射测试
将实施例3制备的式(A)化合物晶型I产品碾成粉末，利用X射线衍射仪进行粉末衍射测试，式(A)化合物晶型I的X-射线粉末衍射图谱见图1。
式(A)化合物晶型I的衍射角度(2θ)、相对强度(％)等晶体参数，具体数据见下表1：
表1晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)数据
实施例6无定形物的制备
1)分别称取24份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇(400μl)、乙醇(400μl)、异丙醇(400μl)、丙酮(400μl)、乙腈(400μl)、四氢呋喃(400μl)、硝基甲烷(400μl)、乙酸乙酯(400μl)、甲基异丁基酮(400μl)、二氯甲烷(400μl)、氯仿(400μl)、乙酸异丙酯(400μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
2)分别称取24份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇/水(400μl/200μl)、乙醇/水(400μl/200μl)、异丙醇/水(400μl/200μl)、丙酮/水(400μl/200μl)、乙腈/水(400μl/200μl)、四氢呋喃/水(400μl/200μl)、硝基甲烷/水/乙醇(400μl/200μl/200μl)、乙酸乙酯/水/乙醇(400μl/200μl/200μl)、甲基异丁基酮/水/乙醇(400μl/200μl/200μl)、二氯甲烷/水/乙醇(400μl/200μl/200μl)、氯仿/水/乙醇(400μl/200μl/200μl)、乙酸异丙酯/水/乙醇(400μl/200μl/200μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
3)分别称取20份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、乙醇/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、异丙醇/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、丙酮/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、乙腈/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、四氢呋喃/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、硝基甲烷/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、甲基异丁基酮/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)、二氯甲烷/甲基叔丁基醚(400μl/400μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
4)分别称取22份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇/甲苯(400μl/400μl)、乙醇/甲苯(400μl/400μl)、异丙醇/甲苯(400μl/400μl)、丙酮/甲苯(400μl/400μl)、乙腈/甲苯(400μl/400μl)、四氢呋喃/甲苯(400μl/400μl)、硝基甲烷/甲苯(400μl/400μl)、乙酸乙酯/甲苯(400μl/400μl)、甲基异丁基酮/甲苯(400μl/400μl)、氯仿/甲苯(400μl/400μl)、乙酸异丙酯/甲苯(400μl/400μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
5)分别称取18份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇/正己烷(400μl/400μl)、乙醇/正己烷(400μl/400μl)、异丙醇/正己烷(400μl/400μl)、丙酮/正己烷(400μl/400μl)、四氢呋喃/正己烷(400μl/400μl)、硝基甲烷/正己烷(400μl/400μl)、乙酸乙酯/正己烷(400μl/400μl)、甲基异丁基酮/正己烷(400μl/400μl)、乙酸异丙酯/正己烷(400μl/400μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
6)分别称取20份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇/正庚烷(400μl/400μl)、乙醇/正庚烷(400μl/400μl)、异丙醇/正庚烷(400μl/400μl)、丙酮/正庚烷(400μl/400μl)、乙腈/正庚烷(400μl/400μl)、四氢呋喃/正庚烷(400μl/400μl)、硝基甲烷/正庚烷(400μl/400μl)、二氯甲烷/正庚烷(400μl/400μl)、氯仿/正庚烷(400μl/400μl)、乙酸异丙酯/正庚烷(400μl/400μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
7)分别称取18份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇/乙醚(400μl/400μl)、乙醇/乙醚(400μl/400μl)、异丙醇/乙醚(400μl/400μl)、丙酮/乙醚(400μl/400μl)、乙腈/乙醚(400μl/400μl)、四氢呋喃/乙醚(400μl/400μl)、硝基甲烷/乙醚(400μl/400μl)、甲基异丁基酮/乙醚(400μl/400μl)、乙酸异丙酯/乙醚(400μl/400μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
8)分别称取20份式(A)化合物(每份3mg)于玻璃瓶中，分成两组，每组分别加入甲醇/石油醚(400μl/400μl)、乙醇/石油醚(400μl/400μl)、异丙醇/石油醚(400μl/400μl)、丙酮/石油醚(400μl/400μl)、乙腈/石油醚(400μl/400μl)、四氢呋喃/石油醚(400μl/400μl)、硝基甲烷/石油醚(400μl/400μl)、甲基异丁基酮/石油醚(400μl/400μl)、氯仿/石油醚(400μl/400μl)、乙酸异丙酯/石油醚(400μl/400μl)混均，溶解，两组分别放置在25℃、50℃缓慢挥发至干。
经实验验证，以上方法制备得到的产品均为无定形物。
实施例7化合物晶型II的制备
1)分别称取20mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入1ml正己烷、石油醚后，形成混悬液，25℃搅拌平衡至少24h，过滤，固体在空气中干燥10min。
2)分别称取20mg式(A)化合物于玻璃瓶中，分别加入1ml正己烷、石油醚后，形成混悬液，50℃搅拌平衡至少24h，过滤，固体在空气中干燥10min。
所得产品均为晶型II。
实施例8X-射线粉末衍射测试
将制备获得的化合物晶型Ⅱ产品碾成粉末，利用X射线衍射仪进行粉末衍射测试，晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱见图16。
晶型Ⅱ的衍射角度(2θ)、相对强度(％)等晶体参数，具体数据见下表2：
表2晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)数据
2θ 相对强度(％)
5.79 4
6.07 14.8
7.07 7.8
10.05 7.6
11.46 3.8
11.74 3.9
11.96 5.6
12.28 3.7
13.45 5.2
14.52 16.7
15.09 9.1
16.16 8.2
16.68 41.5
17.85 1.9
19.59 33.6
20.29 2.9
21.42 2.6
21.91 100
22.76 2.5
23.79 5.4
24.72 2
24.91 2.4
25.87 2.4
26.80 1.9
29.37 16.7
对比例1 4(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钾的合成：
向装有机械搅拌的1L三口烧瓶中加入(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯粗品(52.4g，0.125mol)和丙酮(629ml)，室温搅拌溶解；冷却至0-10℃5-10min滴加氢氧化钾溶液(25ml，5mol/L)，滴加完毕，继续搅拌1h，浓缩至干，加入甲醇(125ml)或乙醇(125ml)，浓缩至干，得4(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钾(AHU-377钾盐)，该产品不能呈现较好固体形态，且极容易吸潮。
对比例2 4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钠的合成：
向装有机械搅拌的1L三口烧瓶中加入(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯粗品(52.4g，0.125mol)和丙酮(629ml)，室温搅拌溶解；冷却至0-10℃5-10min滴加氢氧化钠溶液(25ml，5mol/L)，滴加完毕，继续搅拌1h，浓缩至干，加入甲醇(125ml)或乙醇(125ml)，浓缩至干，得4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钠(AHU-377钠盐)，该产品同样不能呈现较好固体形态，虽引湿性略优于钾盐，但钠盐也极容易吸潮。
对比例3 4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸有机铵盐的合成：
向装有机械搅拌的1L三口烧瓶中加入(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯粗品(52.4g，0.125mol)和丙酮(629ml)，室温搅拌溶解；冷却至0-10℃5-10min滴加胆碱(15g，0.125mol)等碱性铵盐，滴加完毕，继续搅拌1h，浓缩至干，加入甲醇(125ml)或乙醇(125ml)，浓缩至干，因该化合物吸湿性大，未能得到固体形式的4(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸有机铵盐。
由上述得到的产物结果可知，本申请式(A)化合物相对于AHU-377钾盐、AHU-377钠盐和4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸有机铵盐更适于工艺合成。
实施例9稳定性对比试验
分别取对比例2制备的AHU-377钠盐、对比例1制备的AHU-377钾盐和实施例1的式(A)化合物适量，各分成5份，每份重约100mg，用自封袋，加干燥剂，再用两层铝塑进行三层包装，每层都抽真空，储存于25℃(相对湿度60％)和40℃(相对湿度75％)条件下，分别于0天、30天、60天进行有关物质的检查。
表3 25℃条件下样品主峰纯度稳定性结果
表4 40℃条件下主峰纯度稳定性结果
结果显示：
1. 25℃条件下60天式(A)化合物纯度基本无变化，AHU-377钠盐纯度降低0.37％，AHU-377钾盐纯度降低0.35％。
2. 40℃条件下60天式(A)化合物纯度降低0.24％，AHU-377钠盐纯度降低0.26％，AHU-377钾盐纯度降低0.74％。
因此，本发明式(A)化合物稳定性远优于AHU-377钾盐和钠盐。并且，经相同实验比较，本发明式(A)化合物稳定性同样优于AHU-377有机铵盐。
实施例10药物相互作用实验
公开号为CN103709154A的中国专利申请首次公开了结构如下式(I)所示的化合物：
上述化合物是偶联了川芎嗪或NO供体的沙坦类药物，是血管紧张素II受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。申请人在进一步的研究中发现式(I)化合物的钾盐，即结构如下式(II)所示的化合物，溶解性能更好，生物利用度更高，具有更强效和更长效的降压效果，同时具有更明显且持久的降心率效果，且安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用，能够用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病等。
申请人在药物配伍开发中经多次研究发现：本发明的式(A)化合物、式(A)化合物晶型I、式(A)化合物晶型I的单晶、式(A)化合物无定形物、式(A)化合物晶型II，与CN103709154A中式(I)化合物具有良好配伍稳定性。选择该专利其中之一的具体式(B)化合物与本发明实施例3制备的式(A)化合物晶型I进行混合，考察其稳定性。
表5式(A)化合物晶型I+式(B)混合物稳定性考察结果
上述结果表明：式(A)化合物晶型I与式(B)化合物混合后，混合物中式(B)钾盐的稳定性优于式(B)钾盐单组分。
并且，由于式(B)化合物对水分敏感，式(A)化合物晶型I吸湿性显著优于上述AHU-377钠盐和AHU-377钾盐，因此，在复方药物的混配、仓储和运输过程中，式(B)化合物和式(A)化合物形成的复方药物具有显著优于AHU-377钠盐或AHU-377钾盐的稳定性。
实施例11水吸附与解吸附实验
采用动态水吸附仪(DVS)对实施例1的化合物(A)在25℃，0～95％相对湿度进行对水份的吸附与解吸实验，以确定式(A)化合物的引湿性能。结果如附图26所示，其吸湿性小于2％。
采用动态水吸附仪(DVS)对实施例3各方法-制备的式(A)化合物晶型I在25℃，0～95％相对湿度进行对水份的吸附与解吸实验，以确定式(A)化合物晶型I的引湿性能。结果如图6所示，80％湿度条件下，其吸湿性变化不大。
采用动态水吸附仪(DVS)对实施例6样品在25℃的温度下，考察在0～95％相对湿度对水份的吸附与解吸实验，以确定无定形物的引湿性能。如图15所示，在0～95％相对湿度范围内，无定形物的晶型未发生转变。
检测本发明晶型II产品的引湿性，如附图22所示。结果显示，80％湿度条件下，吸湿性变化极小。
在本说明书的描述中，参考术语“实施例”、实例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。并且，尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种如下式(A)化合物：
2.一种如权利要求1所述式(A)化合物的制备方法MA，包括如下步骤中的一种或多种：
优选地，
步骤1)中，5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与乙醇和氯化亚砜反应，得到5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
优选地，所述反应在无水条件下进行；
步骤2)中，5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐与丁二酸酐在碱(例如吡啶)的存在下反应，得到5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯；
步骤3)中，5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯与氨水(例如浓氨水)或氨气反应，得到式(A)化合物；
优选地，5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯与氨水或氨气中NH3的摩尔比为1:1～25，例如1:2.5～15，如1:2.5～5；
优选地，加入氨水时对反应进行冷却处理，如将反应液降至-10-10℃，例如将反应液降温至0-10℃；
优选地，氨水可以是浓氨水；
优选地，制备得到的式(A)化合物可以进一步进行干燥，例如真空干燥；所述真空干燥可以在-0.09-0.1MPa下进行；干燥的温度可以是5-60℃，例如10-30℃。
3.如权利要求1所述式(A)化合物的晶型I，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.04°±0.20°、16.66±0.20°、21.89°±0.20°处具有特征峰；
优选地，所述式(A)化合物晶型I的X射线粉末衍射图在下列2θ值处具有特征峰：10.04°±0.20°、14.51°±0.20°、16.66±0.20°、17.60°±0.20°、20.47°±0.20°、21.89°±0.20°、24.70°±0.20°、26.31°±0.20°、29.35°±0.20°；
优选地，所述晶型I在下列2θ值处具有特征峰：5.58°±0.20°、7.21°±0.20°、10.04°±0.20°、12.06°±0.20°、14.51°±0.20°、15.44°±0.20°、16.12°±0.20°、16.66°±0.20°、16.98°±0.20°、17.60°±0.20°、18.34°±0.20°、18.84°±0.20°、19.95°±0.20°、20.27°±0.20°、20.47°±0.20°、21.89°±0.20°、22.39°±0.20°、22.77°±0.20°、23.79°±0.20°、24.70°±0.20°、24.98°±0.20°、25.61°±0.20°、26.31°±0.20°、26.80°±0.20°、27.97°±0.20°、28.69°±0.20°、29.35°±0.20°、30.12°±0.20°、30.66°±0.20°、32.31°±0.20°、35.12°±0.20°、36.82°±0.20°、39.17°±0.20°；
优选地，所述晶型I具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求3所述晶型I的制备方法，包括下列方法M1、M2和M3中的一种或多种：
其中，制备方法M1包括以下步骤：将式(A)化合物与有机溶剂混合形成混悬液，过滤，干燥得到产品；
优选地，将式(A)化合物在15～60℃(例如25℃～50℃)下与有机溶剂搅拌平衡24～48h(如24～30h)，过滤，固体空气干燥，得到产品；
优选地，所述有机溶剂可以选自例如醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂等中的一种、两种或更多种；
所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇；
所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基环己酮、环己酮、甲基异丁基酮；
所述醚类溶剂可以选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃；
所述腈类溶剂可以选自乙腈；
所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；
所述烃类溶剂可以选自硝基甲烷、正庚烷、石油醚或甲苯；
所述卤代烃类溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；
当所述有机溶剂选自两种溶剂的混合物时，这两种溶剂的体积比可以为10:1～1:10，例如0.5:1～1:0.5，例如1:1；例如，所述有机溶剂可以选自下列两种溶剂的混合物：氯仿和甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚、二氯甲烷和甲苯、乙腈和正己烷、硝基甲烷和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷、甲基异丁基酮和正庚烷、乙酸乙酯和乙醚、乙酸乙酯和石油醚、二氯甲烷和石油醚；
优选地，式(A)化合物质量(g)与有机溶剂总体积(L)的比例可以是1:1～50:1，例如10:1～20:1；
其中，制备方法M2包括以下步骤：
将式(A)化合物溶解于良溶剂，然后加入不良溶剂，过滤，干燥，得到产品；
优选地，将式(A)化合物在5-30℃，如15-25℃或20～25℃下溶解于良溶剂；
优选地，加入不良溶剂，在5-30℃，如15-25℃或20～25℃放置1～10天(例如5～7天)，过滤，固体空气干燥，得到产品；
其中，所述良溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲乙酮中的一种、两种或更多种；
所述不良溶剂可以选自正己烷、乙醚、石油醚中的一种、两种或更多种；
优选地，式(A)化合物质量(g)与良溶剂总体积(L)的比例可以为5:1～50:1，例如15:1，25:1；式(A)化合物质量(g)与不良溶剂总体积(L)的比例可以1:1～1:5，例如1:2，1:1.25；
其中，制备方法M3包括以下步骤：
将式(A)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得到产品；
其中，所述有机溶剂可以选自例如醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂等中的一种、两种或更多种；
所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇；
所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基环己酮、环己酮、甲基异丁基酮；
所述醚类溶剂可以选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃；
所述腈类溶剂可以选自乙腈；
所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；
所述烃类溶剂可以选自硝基甲烷、正庚烷、石油醚或甲苯；
所述卤代烃类溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿；
优选地，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷中的一种或多种；
当所述有机溶剂选自两种溶剂的混合物时，这两种溶剂的体积比可以为0.5:1～1:0.5，例如1:1；例如，所述有机溶剂可以选自下列两种溶剂的混合物：氯仿和甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲基叔丁基醚、二氯甲烷和甲苯、乙腈和正己烷、硝基甲烷和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷、甲基异丁基酮和正庚烷、乙酸乙酯和乙醚、乙酸乙酯和石油醚、二氯甲烷和石油醚；
优选地，式(A)化合物质量(g)与有机溶剂总体积(L)的比例可以是1:1～50:1，例如10:1～20:1；
作为选择，将式(A)化合物与有机溶剂混合，加热回流溶解；
优选地，所述干燥为空气干燥。
5.如权利要求3所述式(A)化合物晶型I的单晶，其晶体结构为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数α＝γ＝90°，β＝102.35(4)°。
6.如权利要求5所述单晶的制备方法，包括以下步骤：
D1)将式(A)化合物溶解于良溶剂，得到式(A)化合物的溶液；
D2)将步骤D1)得到的溶液在不良溶剂气体氛围中放置，得到单晶；
优选地，式(A)化合物的质量(g)与不良溶剂的体积比(L)可以为200:1～10:1，例如100:1；
优选地，将步骤D1)得到的溶液在不良溶剂气体氛围中放置后，所述溶液与不良溶剂气氛接触，且所述溶液和不良溶剂气氛与外界空气隔绝；
优选地，所述良溶剂可以是甲醇或乙醇；
优选地，所述不良溶剂可以是室温下易挥发的溶剂，例如己烷、乙醚；
优选地，所述良溶剂与所述不良溶剂的体积比可以是1:1；
优选地，将含有步骤D1)得到的溶液的容器放置在含有不良溶剂气氛的更大容器中，然后将更大容器的开口端封闭。
7.如权利要求1所述式(A)化合物的无定形物，其具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图谱。
8.如权利要求7所述无定形物的制备方法MW，包括如下步骤：将如权利要求1所述的式(A)化合物在溶液中的溶剂挥发或蒸发至干，任选地经过或不经过研磨，得到无定形物；
挥发或蒸发的温度可以是例如5～60℃，例如15～55℃，如25～50℃；
所述溶剂可以选自例如下列有机溶剂中的一种、两种或更多种：醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂，或者所述有机溶剂各自与水的混合物；
所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇；
所述卤代烃类溶剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳；
所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基环己酮、环己酮、甲基异丁基酮；
所述醚类溶剂可以选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃；
所述腈类溶剂可以选自乙腈；
所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯、乙酸异丙脂；
所述烃类溶剂可以选自硝基甲烷、正己烷、正庚烷、石油醚或甲苯；
优选地，当所述溶剂选自有机溶剂与水的混合物时，有机溶剂与水的体积比为1:1～1:0.1，例如1:0.5；
优选地，当所述溶剂选自两种有机溶剂的混合物时，有机溶剂的比例为1:0.5～0.5:1，例如1:1；
优选地，所述溶剂选自下列混合物：甲醇和水；乙醇和水；异丙醇和水；丙酮和水；乙腈和水；四氢呋喃和水；硝基甲烷、水和乙醇；乙酸乙酯、水和乙醇；甲基异丁基酮、水和乙醇；二氯甲烷、水和乙醇；氯仿、水和乙醇；乙酸异丙酯、水和乙醇；甲醇和甲基叔丁基醚；乙醇和甲基叔丁基醚；异丙醇和甲基叔丁基醚；丙酮和甲基叔丁基醚；乙腈和甲基叔丁基醚；四氢呋喃和甲基叔丁基醚；硝基甲烷和甲基叔丁基醚；乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚；二氯甲烷和甲基叔丁基醚；甲醇和甲苯；乙醇和甲苯；异丙醇和甲苯；丙酮和甲苯；乙腈和甲苯；四氢呋喃和甲苯；硝基甲烷和甲苯；乙酸乙酯和甲苯；甲基异丁基酮和甲苯；氯仿和甲苯；乙酸异丙酯和甲苯；甲醇和正己烷；乙醇和正己烷；异丙醇和正己烷；丙酮和正己烷；四氢呋喃和正己烷；硝基甲烷和正己烷；乙酸乙酯和正己烷；甲基异丁基酮和正己烷；乙酸异丙酯和正己烷；甲醇和正庚烷；乙醇和正庚烷；异丙醇和正庚烷；丙酮和正庚烷；乙腈和正庚烷；四氢呋喃和正庚烷；硝基甲烷和正庚烷；二氯甲烷和正庚烷；氯仿和正庚烷；乙酸异丙酯和正庚烷；甲醇和乙醚；乙醇和乙醚；异丙醇和乙醚；丙酮和乙醚；乙腈和乙醚；四氢呋喃和乙醚；硝基甲烷和乙醚；甲基异丁基酮和乙醚；乙酸异丙酯和乙醚；甲醇和石油醚；乙醇和石油醚；异丙醇和石油醚；丙酮和石油醚；乙腈和石油醚；四氢呋喃和石油醚；硝基甲烷和石油醚；甲基异丁基酮和石油醚；氯仿和石油醚；乙酸异丙酯和石油醚；
优选地，式(A)化合物质量(g)与所述溶剂总体积(L)量的比例为15:8～15:1，例如15:4～15:2。
9.如权利要求1所述式(A)化合物的晶型II，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有特征峰：16.68°±0.20°、19.59±0.20°、21.91°±0.20°；
优选地，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有特征峰：6.07°±0.20°、14.52°±0.20°、16.68°±0.20°、19.59±0.20°、21.91°±0.20°、29.37°±0.20°；
优选地，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有特征峰：6.07°±0.20°、7.07°±0.20°、10.05°±0.20°、14.52°±0.20°、16.68°±0.20°、19.59±0.20°、21.91°±0.20°、29.37°±0.20°；
优选地，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值处具有特征峰：5.79°±0.20°、6.07°±0.20°、7.07°±0.20°、10.05°±0.20°、11.46°±0.20°、11.74°±0.20°、11.96°±0.20°、12.28°±0.20°、13.45°±0.20°、14.52°±0.20°、15.09°±0.20°、16.16°±0.20°、16.68°±0.20°、17.85°±0.20°、19.59°±0.20°、20.29°±0.20°、21.42°±0.20°、21.91°±0.20°、22.76°±0.20°、23.79°±0.20°、24.72°±0.20°、24.91°±0.20°、25.87°±0.20°、26.80°±0.20°、29.37°±0.20°。
10.如权利要求9所述晶型II的制备方法M4，包括如下步骤：将权利要求1所述式(A)化合物或权利要求7所述无定形物与有机溶剂混合形成混悬液，过滤，干燥得到式(A)化合物的晶型II；
优选地，所述有机溶剂选自正己烷、石油醚中的一种或两种；
优选地，式(A)化合物的混悬于溶剂时的温度为20-50℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃；
优选地，所述式(A)化合物的质量(g)与溶剂的总体积(L)的比例为25:1～10:1，更优选20:1～15:1。
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