CN106138043A - 一种双重作用的坎地沙坦复合物 - Google Patents
一种双重作用的坎地沙坦复合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106138043A CN106138043A CN201510175537.6A CN201510175537A CN106138043A CN 106138043 A CN106138043 A CN 106138043A CN 201510175537 A CN201510175537 A CN 201510175537A CN 106138043 A CN106138043 A CN 106138043A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- candesartan
- solution
- sacubitril
- double action
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及具备双重作用的坎地沙坦复合物,其中血管紧张素受体抑制剂坎地沙坦与中性内肽酶抑制剂Sacubitril形成新的复合物分子,本发明还涉及坎地沙坦复合物的制备方法及含有此坎地沙坦复合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及具备双重作用的坎地沙坦复合物,其中血管紧张素受体抑制剂坎地沙坦与中性内肽酶抑制剂Sacubitril形成新的复合物分子,作为具备双重作用的前药,还涉及所述坎地沙坦复合物的制备方法及含有此坎地沙坦复合物的药物组合物。
背景技术
坎地沙坦是一种血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)受体抑制剂,能抑制AngⅠ转化为AngⅡ,特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1),对AT1的拮抗作用大于AT2约8500倍,通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合,抑制血管收缩和醛固酮的释放,产生降压作用。口服给药后,坎地沙坦吸收良好:其绝对生物利用度大约为60-80%。进食不会明显影响其生物利用度。坎地沙坦酯,化学名2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基苄基-1,3-二氮杂螺-4.4壬-1-烯-4-酮,结构如下式所示:
Sacubitril,开发代号AHU-377,是由诺华制药公司开发的一种中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂),其结构如下所示:
NEP抑制剂能够降低心房利钠肽、脑利钠肽等底物的血浆水平,有促进尿钠排泄和利尿作用,已显示出在心血管和肾脏疾病资料上的潜力,如高血压、心力衰竭。
心血管疾病,特别是高血压、心力衰竭,为多种因素导致的疾病,目前在临床上经常使用不同作用机制的药物联合使用用以控制和治疗。
发明内容
在本发明的第一方面,提供一种具有双重作用的复合物或其盐,所述复合物包含坎地沙坦和Sacubitril。
作为优选,所述复合物中坎地沙坦和Sacubitril摩尔量1:1地存在。所述盐为药学上可接受的阳离子,所述阳离子优选为Na+、K+或NH4 +。
本发明中所述坎地沙坦可以是坎地沙坦、坎地沙坦酯、药学上可接受的坎地沙坦盐、药理上等同的坎地沙坦前体药物。
在一种优选的实施方案中,所述复合物包含下式所示的结构:
本发明所述的复合物或其盐优选为固体形式,包括结晶形式、部分结晶形式或无定形形式。优选地,所述复合物或其盐为无定形形式。
本发明的复合物与坎地沙坦和Sacubitril的简单物理混合物具有截然不同的性质。
本发明的另一方面,提供了一种所述复合物的制备方法,包括:将坎地沙坦和Sacubitril溶于有机溶剂,加入包含所述阳离子的碱性化合物制备得到。
在一种优选的实施方案中,所述复合物的制备方法包括:将坎地沙坦溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液,搅拌得溶液一,将Sacubitril溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液,搅拌得溶液二,将溶液一和溶液二混合搅拌,降温反应,浓缩、干燥得到所述复合物。
本发明的再一方面,提供了所述复合物的药物组合物,其包括所述复合物及药学上可接受的载体、稀释剂、润滑剂和赋形剂等药学上可接受的辅料以制成适合临床给药的制剂。给药方式包括但不限于,胃肠途径,如片剂、胶囊剂、混悬剂等,胃肠外给药途径,如静脉注射、皮下注射、鼻吸入等。
附图说明
图1为本发明制得复合物的X-射线粉末衍射图谱;
图2为本发明制得的复合物的DSC图谱;
图3为本发明制得的复合物的HNMR图谱;
图4为本发明制得的复合物的HNMR图谱放大图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明,以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是,下属实施例只为更好地说明本发明而给出,并不是对本发明内容的限制。
实施例:
向含坎地沙坦酯(0.74g,1.0eq)的丙酮(6mL)溶液中添加33%的氢氧化钠溶液(147mg,1.0eq),并搅拌0.5小时。同时将含Sacubitril(0.5g)的丙酮溶液(6.25g,8%wt)与33%的氢氧化钠溶液(148mg,1.0eq)搅拌0.5小时,将上述丙酮溶液混合搅拌2小时,加石油醚降温至-10℃过夜,浓缩,干燥得到固体0.7g。
经多种定性检测证明所得到的固体为复合物,而不是坎地沙坦酯和Sacubitril物理混合。
1)将得到的固体进行X-射线粉末衍射检测,图谱如附图1所示。
2)所得白色的固体的DSC显示其热吸收特征,不同于坎地沙坦酯、Sacubitril或其物理混合物。
Claims (8)
1.一种具有双重作用的复合物或其盐,所述复合物包含坎地沙坦和Sacubitril。
2.如权利要求1所述的复合物,其中坎地沙坦和Sacubitril摩尔量1:1地存在。
3.如权利要求1所述的复合物,其中所述盐为药学上可接受的阳离子,优选为Na+、K+或NH4 +。
4.如权利要求1所述的复合物,其包含下式所示的结构:
5.一种权利要求1-4任一项所述复合物的制备方法,包括:将坎地沙坦和Sacubitril溶于有机溶剂,加入包含所述阳离子的碱性化合物制备得到。
6.无定形形式的权利要求1至4任一项所述的复合物。
7.如权利要求6所述的复合物,其X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
8.如权利要求6所述复合物的制备方法,包括:将坎地沙坦溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液,搅拌得溶液一,将Sacubitril溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液,搅拌得溶液二,将溶液一和溶液二混合搅拌,降温反应,浓缩、干燥得到所述复合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510175537.6A CN106138043A (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种双重作用的坎地沙坦复合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510175537.6A CN106138043A (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种双重作用的坎地沙坦复合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106138043A true CN106138043A (zh) | 2016-11-23 |
Family
ID=57337033
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510175537.6A Pending CN106138043A (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种双重作用的坎地沙坦复合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106138043A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018196860A1 (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法 |
CN115894454A (zh) * | 2021-09-06 | 2023-04-04 | 天地恒一制药股份有限公司 | 坎地沙坦的复合物,及其制备方法与应用 |
WO2024114723A1 (zh) * | 2022-11-30 | 2024-06-06 | 越洋医药开发(广州)有限公司 | 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂的共晶及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-04-15 CN CN201510175537.6A patent/CN106138043A/zh active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018196860A1 (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法 |
US11161803B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-11-02 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. | Ammonium carboxylate compound, crystalline form, amorphous form and preparation method thereof |
CN115894454A (zh) * | 2021-09-06 | 2023-04-04 | 天地恒一制药股份有限公司 | 坎地沙坦的复合物,及其制备方法与应用 |
WO2024114723A1 (zh) * | 2022-11-30 | 2024-06-06 | 越洋医药开发(广州)有限公司 | 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂的共晶及其制备方法和应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106146472A (zh) | 一种双重作用的阿利沙坦复合物 | |
JP2017125021A (ja) | Mekの阻害剤としての多形体を含む、n−(アリールアミノ)スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法 | |
SG189784A1 (en) | Compositions and methods for preparing and using same | |
SA515360217B1 (ar) | مركبات بيريدينون مضادة للتليف | |
CN106946886A (zh) | 二肽基肽酶‑iv抑制剂的新晶形 | |
CN105461647A (zh) | 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途 | |
JP2016517410A (ja) | トレプロスチニルの固体形態 | |
CN106138041A (zh) | 一种双重作用的氯沙坦复合物 | |
CN106138043A (zh) | 一种双重作用的坎地沙坦复合物 | |
CN106458857A (zh) | AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用 | |
CN103880596A (zh) | 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 | |
CN100497337C (zh) | 叶酸二甲双胍及其制备方法 | |
WO2018221543A1 (ja) | ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の結晶 | |
TW202114984A (zh) | 具有s1p受體作動活性的化合物的鹽及結晶形 | |
CN101659643A (zh) | 一种氢氯噻嗪的晶形及其用途 | |
CN103421011B (zh) | 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法 | |
CN105294649B (zh) | 一种Ceritinib化合物及其药物组合物 | |
WO2019033969A1 (zh) | 替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶 | |
CN106146471A (zh) | 一种双重作用的厄贝沙坦复合物 | |
CN101146805A (zh) | 噻唑烷二酮化合物的制备方法及其制备中间体 | |
CN106138042A (zh) | 一种双重作用的奥美沙坦复合物 | |
CN102250031B (zh) | 一种高纯度缬沙坦化合物 | |
CN104188980A (zh) | 闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物、制备方法及其用途 | |
CN104083379A (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物在制备抗鼻炎药物中的应用 | |
WO2021143898A1 (zh) | Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物新晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 215123 Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu, No. 388, Nanshui, 7 D, National Science and Technology Park, Nanshui University. Applicant after: Suzhou Netac biotechnology Limited by Share Ltd Address before: 215123 Jiangsu Suzhou Industrial Park 388, Nanshui, Nanshui, 7 D, National Science and technology park. Applicant before: Suzhou Lanxite Biotechnology Co., Ltd. |
|
CB02 | Change of applicant information | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161123 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |