CN115894454A - 坎地沙坦的复合物，及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种坎地沙坦复合物及其制备方法与应用，本发明通过采用将两种具有不同作用机制的坎地沙坦与恩格列净形成复合物，以预防和/或治疗临床实际中常有糖尿病与高血压并发和/或心力衰竭(HF)、慢性肾脏病(CKD)问题，研究发现该复合物具有SGLT2抑制和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断的双重作用，且其在体内作用时间更长，更好地理化性质更有利于生产，以及具有较好的临床药用安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及坎地沙坦复合物，特别是坎地沙坦与恩格列净所形成的复合物，更具体的涉及坎地沙坦与恩格列净所形成的共晶体，及其制备方法与应用。
背景技术
恩格列净(Empagliflozin)由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发，商品名为JARDIANCE，是一种钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其结构式如式(Ⅲ)所示，用于Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制。SGLT2在近端肾小管表达，其生理功能是对肾小管管腔过滤的葡萄糖进行重吸收。通过抑制SGLT2，恩格列净能减少被过滤的葡萄糖的重吸收和降低肾葡萄糖阈值(RTG)，增加葡萄糖的尿排泄。该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。SGLT2抑制剂除了能有效降低血糖外，还有助于减轻体重和降低血压，以及降低肾脏疾病进展和心血管死亡风险，可用于伴有慢性肾脏病(CKD)的患者。恩格列净溶解性差，往往需要通过特定技术增加药物的溶解度才能达到临床需要的效果。
坎地沙坦(Candesartan)又名坎地沙坦酯C8中间体、CV-11974，其结构式如式(Ⅳ)所示，坎地沙坦酯作为其前药形式，在体内由肠道吸收后完美水解为坎地沙坦活性代谢物，高选择性地与血管平滑肌血管紧张素Ⅱ亚型Ⅰ受体(AT1)结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，产生降血压作用。坎地沙坦最初于1997年在瑞典上市，该药具有降压平稳、作用时间长、疗效显著、耐受性好的特点，而且对心率和组织细胞影响小，长期用药对心肾功能还具有良好的保护作用。由于坎地沙坦溶解度差，所以它口服吸收差，生物利用度仅有15％。
糖尿病与高血压均为常见疾病，二者关系密切，糖尿病病人中高血压的患病率明显增高，约为非糖尿病人群的2倍，并随年龄增长、体重增加及病程延长而上升。国外有关资料显示，糖尿病病人中高血压患病率为40％～80％；我国的报道低于国外，为28.4％～48.1％。此外，糖尿病人群中高血压发生早，其患病率高峰较非糖尿病人群提前10年。因此寻找一种治疗糖尿病效果好且能有效的预防和/或治疗高血压并发症的药物是非常有必要的。
药物开发中获得药物的结晶形态是非常有用的，通常具有更好的理化性质，但是晶型的获得不一定是可预见的。也可通过形成药物共晶，药物共晶是指活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，API)和共晶形成物(Co-crystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。药物共晶作为一种新的药物固体形式，可以在不改变药物共价结构的同时改善原有活性药物成分的物理化学性质或药理活性。正如本发明的药物共晶体，通过采用将具有不同机制药物的坎地沙坦与恩格列净形成复合物共晶体，以期望解决临床实际中糖尿病与高血压并发时的需要，本发明研究发现该复合物共晶体具有SGLT2抑制和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断的双重作用，且其在体内作用时间更长，更好地理化性质及更有利于生产，以及具有较好的临床药用安全性。
发明内容
为解决临床上糖尿病常与高血压并发的需求，克服现有技术的不足，本发明将具有不同作用机制药物的坎地沙坦与恩格列净形成复合物共晶体，该共晶体具有SGLT2抑制和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断的双重作用，且其在体内作用时间更长，更好地理化性质更有利于生产，以及具有较好的临床药用安全性，有望用于预防和/或治疗糖尿病和/或高血压、心力衰竭(HF)、慢性肾脏病(CDK)相关疾病。
在一些实施例中，本发明提供的复合物中坎地沙坦与恩格列净的摩尔比为1:1-1:4。
在一些实施例中，本发明所述复合物为坎地沙坦与恩格列净所形成的共晶体，具有如式(Ⅰ)所示形式：
其中，X选自0～3。
优选的，所述坎地沙坦与恩格列净共晶体具有如式(Ⅱ)所示形式：
在一些实施例中，本发明提供的复合物的X射线粉末衍射图在2theta值为10.480，11.699，13.880，14.719，18.379，18.860，19.181，20.379，20.800，21.160，21.900，22.720，23.460，25.182，26.239处具有特征峰；其中每个所述特征峰2theta值误差范围为±0.2。
进一步的，所述复合物的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.580，4.539，8.955，13.401，15.761，16.181，17.362，19.519，24.158，24.801，25.700，26.919，27.300，28.440，29.400，30.362，30.819，31.478，32.102，32.717，33.639，34.239，35.201，35.767，36.898，37.721，38.841，39.160，39.660，40.055，40.620，42.340，43.100，44.361，45.403，46.274，47.278，47.921，49.445中的一处或多处具有特征峰；其中每个所述特征峰2theta值误差范围为±0.2。
在一些实施例中，所述复合物的X射线粉末衍射图基本与图1一致。
进一步，所述复合物的DSC图谱在151.51℃±5℃处存在吸热峰。
本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体的制备方法，包括以下步骤:
将坎地沙坦、恩格列净用四氢呋喃、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂在室温下搅拌使其充分溶解后，向溶液中滴加正庚烷或正己烷中的一种或混合溶剂，室温下剧烈搅拌得到坎地沙坦与恩格列净共晶体。
本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含有效量的上述复合物和至少一种药学上可接受的药用载体。
本发明的再一方面，提供了上述复合物，及上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病和/或高血压、心力衰竭(HF)、慢性肾脏病(CDK)相关疾病的药物方面的药物方面的用途。
本发明通过采用将具有不同机制药物的坎地沙坦与恩格列净形成复合物共晶体。本发明研究发现坎地沙坦与恩格列净所形成的复合物共晶体具有SGLT2抑制和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断的双重作用，且其在体内作用时间更长，更好地理化性质更有利于生产，以及具有较好的临床药用安全性。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1-本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体的XRPD图；
图2-本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体的1H-NMR图；
图3-本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体的DSC图；
图4-本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体的TGA图
图5-坎地沙坦的XRPD图；
图6-恩格列净的XRPD图；
具体实施例
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由下述所限定和覆盖的多种不同方式实施。
坎地沙坦和恩格列净可以其游离形式或者以任何适当的盐的形式用于本发明。且均可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备获得。
实施例1
坎地沙坦与恩格列净共晶体的制备方法：
实验1
将坎地沙坦(400mg，0.91mmol)、恩格列净(410mg，0.91mmol)用四氢呋喃(30mL)充分溶解，室温下继续搅拌1小时后，向溶液中滴加正庚烷(30mL)，滴加完毕使其在室温下搅拌，溶液中缓慢析出白色固体，搅拌6小时后将析出物进行抽滤，用5mL正庚烷淋洗，真空干燥后得白色固体710mg，收率87.6％。
实验2
将坎地沙坦(200mg，0.45mmol)、恩格列净(205mg，0.45mmol)用无水乙醇(40mL)充分溶解，室温下继续搅拌1小时后，向溶液中滴加正庚烷(80mL)，滴加完毕使其在室温下搅拌，溶液中缓慢析出白色固体，搅拌过夜后将析出物进行抽滤，用5mL正庚烷淋洗，真空干燥后得白色固体170mg，收率42.0％。
实验3
将坎地沙坦(200mg，0.45mmol)、恩格列净(205mg，0.45mmol)用丙酮(70mL)充分溶解，室温下继续搅拌1小时后，向溶液中滴加正庚烷(120mL)，滴加完毕使其在室温下搅拌，溶液中缓慢析出白色固体，搅拌过夜后将析出物进行抽滤，用5mL正庚烷淋洗，真空干燥后得白色固体310mg，收率76.5％。
实验4
将坎地沙坦(30mg，0.068mmol)、恩格列净(30mg，0.066mmol)用1，4-二氧六环(15mL)溶解，室温下继续搅拌1小时后，向溶液中滴加正庚烷(20mL)，滴加完毕使其在室温下搅拌，溶液中缓慢析出白色固体，搅拌2h后将析出物进行抽滤，用2mL正庚烷淋洗，真空干燥后得白色固体32.5mg，收率54.2％。
采用多种结构表征方法对坎地沙坦与恩格列净共晶体进行表征：
本实施例1得到的坎地沙坦与恩格列净共晶体的XRPD图见图1；
图1中相关数据见表1所示：
表1坎地沙坦与恩格列净共晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)数据
坎地沙坦与恩格列净共晶体的1H-NMR图见图2，相关数据如下：
核磁共振光谱数据(1H-NMR)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68–7.60(m，3H)，7.54(td，J＝7.9，1.3Hz，2H)，7.47(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.39–7.31(m，2H)，7.23(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13–7.07(m，2H)，7.03–6.96(m，2H)，6.95–6.88(m，2H)，6.86–6.77(m，2H)，5.62(s，2H)，5.07–4.89(m，3H)，4.84(s，1H)，4.57(q，J＝7.0Hz，2H)，4.45(s，1H)，4.05–3.90(m，3H)，3.90–3.81(m，1H)，3.81–3.76(m，1H)，3.76–3.62(m，3H)，3.44(m，2H)，3.25–3.07(m，5H)，2.18(dtd，J＝14.3，8.2，6.3Hz，1H)，1.92(dt，J＝12.3，5.4Hz，1H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H).
坎地沙坦与恩格列净共晶体的DSC结果如图3所示，从图3中可知坎地沙坦与恩格列净共晶体熔点为151.51±5℃。
坎地沙坦与恩格列净共晶体的TGA如图4所示。
实施例2
本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体在大鼠体内的药代动力学及生物利用度研究
实验方法：雄性SD大鼠(200-300g)30只，随机分成3组(n＝10)：恩格列净组(8.96mg/kg，对照组1)、坎地沙坦酯组(12.14mg/kg，对照组2)、坎地沙坦与恩格列净共晶体组(17.72mg/kg，实验组1)。溶媒为聚乙二醇/水/乙醇(45:45:10，v/v/v)，分别灌胃给予对应化合物，其中以上各组为等摩尔给药，各组给药体积为10mL·kg-1。分别于给药前和给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h取血，离心取血浆，检测血浆中相应指标化合物的浓度。实验结果见表2、表3。
表2大鼠口服实验组1和对照组1的药物后血浆中恩格列净的药代动力学参数(n＝10)
表3大鼠口服实验组1和对照组2的药物后血浆中坎地沙坦的药代动力学参数(n＝10)
从表2、表3可以看出，坎地沙坦与恩格列净共晶体(实验组1)与恩格列净(对照组1)相比，坎地沙坦与恩格列净共晶体组(实验组1)给药后血浆中恩格列净的半衰期(T1/2)为恩格列净组(对照组1)的2.5倍，说明本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体相比恩格列净在体内的作用时间更长。
坎地沙坦与恩格列净共晶体(实验组1)与坎地沙坦酯(对照组2)相比，坎地沙坦与恩格列净共晶体(实验组1)给药后血浆中坎地沙坦的半衰期(T1/2)为坎地沙坦酯组(对照组2)的1.8倍，说明本发明坎地沙坦与恩格列净共晶体相比坎地沙坦酯在体内的作用时间更长。
实施例3
本发明对坎地沙坦、恩格列净以及坎地沙坦与恩格列净共晶体在水中溶解性进行测试，测试结果如下表4所示：
表4坎地沙坦、恩格列净以及坎地沙坦与恩格列净共晶体在水中溶解性测试结果
从表4中可以看出坎地沙坦与恩格列净形成共晶体后，其溶解性对比于坎地沙坦、恩格列净有较大的提升。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种坎地沙坦复合物，其特征在于，所述复合物为坎地沙坦与恩格列净所形成的复合物。
2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物中坎地沙坦与恩格列净的摩尔比为1:1-1:4。
3.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述坎地沙坦与恩格列净所形成的复合物为共晶体形式，具有如式(Ⅰ)所示形式：
其中，X选自0～3。
4.根据权利要求3所述的复合物，其特征在于，所述坎地沙坦与恩格列净共晶体具有如式(Ⅱ)所示形式：
5.根据权利要求1-4任一项所述的复合物，其特征在于，所述复合物的X射线粉末衍射图在2theta值为10.480，11.699，13.880，14.719，18.379，18.860，19.181，20.379，20.800，21.160，21.900，22.720，23.460，25.182，26.239处具有特征峰；其中每个所述特征峰2theta值误差范围为±0.2。
6.根据权利要求5所述的复合物，其特征在于，所述复合物的X射线粉末衍射图还在2theta值为3.580，4.539，8.955，13.401，15.761，16.181，17.362，19.519，24.158，24.801，25.700，26.919，27.300，28.440，29.400，30.362，30.819，31.478，32.102，32.717，33.639，34.239，35.201，35.767，36.898，37.721，38.841，39.160，39.660，40.055，40.620，42.340，43.100，44.361，45.403，46.274，47.278，47.921，49.445中的一处或多处具有特征峰；其中每个所述特征峰2theta值误差范围为±0.2。
7.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物的X射线粉末衍射图基本与图1一致。
8.根据权利要求7所述的复合物，其特征在于，所述复合物的DSC图谱在151.51±5℃存在吸热峰。
9.包含有效量的如权利要求1至8任一项所述的复合物和至少一种药学上可接受的药用载体的药物组合物。
10.根据权利要求1至8任一项所述的复合物，及权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病和/或高血压、心力衰竭(HF)、慢性肾脏病(CDK)相关疾病的药物方面的用途。
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