CN106138041A - 一种双重作用的氯沙坦复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及具备双重作用的氯沙坦复合物，其中血管紧张素受体抑制剂氯沙坦与中性内肽酶抑制剂Sacubitril形成新的复合物分子，本发明还涉及氯沙坦复合物的制备方法及含有此氯沙坦复合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及具备双重作用的氯沙坦复合物，其中血管紧张素受体抑制剂氯沙坦与中性内肽酶抑制剂Sacubitril形成新的复合物分子，作为具备双重作用的前药，还涉及所述氯沙坦复合物的制备方法及含有此氯沙坦复合物的药物组合物。
背景技术
氯沙坦(Losartan)由德国默克公司开发上市的第一代口服非肽类血管紧张素受体拮抗剂，于1994年首次上市，目前已在90余个国家批准上市使用，是用于治疗原发性高血压的一线用药。氯沙坦结构如下式所示：
Sacubitril，开发代号AHU-377，是由诺华制药公司开发的一种中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)，其结构如下所示：
NEP抑制剂能够降低心房利钠肽、脑利钠肽等底物的血浆水平，有促进尿钠排泄和利尿作用，已显示出在心血管和肾脏疾病资料上的潜力，如高血压、心力衰竭。
心血管疾病，特别是高血压、心力衰竭，为多种因素导致的疾病，目前在临床上经常使用不同作用机制的药物联合使用用以控制和治疗。
发明内容
在本发明的第一方面，提供一种具有双重作用的复合物或其盐，所述复合物包含氯沙坦和Sacubitril。
作为优选，所述复合物中氯沙坦和Sacubitril摩尔量1:1地存在。所述盐为药学上可接受的阳离子，所述阳离子优选为Na+、K+或NH4 +。
本发明中所述氯沙坦可以是氯沙坦、药学上可接受的氯沙坦盐、药理上等同的氯沙坦前体药物。
在一种优选的实施方案中，所述复合物包含下式所示的结构：
本发明所述的复合物或其盐优选为固体形式，包括结晶形式、部分结晶形式或无定形形式。优选地，所述复合物或其盐为结晶形式。
本发明的复合物与氯沙坦和Sacubitril的简单物理混合物具有截然不同的性质。
本发明的另一方面，提供了结晶形式的所述复合物。作为优选，所述复合物的多晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角度数为6.39、18.83、28.24、31.45处有特征峰。
进一步优选地，所述复合物多晶型的X-射线粉末衍射图谱还在2θ角度数为14.65、21.75、23.50处有特征峰。
本发明中所述2θ角的检测误差为0.2度，在其误差范围均属于本发明范围。
本发明的另一方面，提供了一种所述复合物的制备方法，包括：将Sacubitril溶于有机溶剂，加入包含所述阳离子的碱性化合物和氯沙坦反应，制备得到。
在一种优选的实施方案中，所述复合物的制备方法包括：将Sacubitril溶于有机溶剂，加入含所述阳离子的碱性化合物，降温搅拌，然后加入氯沙坦，降温搅拌反应，过滤干燥的到所述复合物。
本发明的再一方面，提供了所述复合物的药物组合物，其包括所述复合物及药学上可接受的载体、稀释剂、润滑剂和赋形剂等药学上可接受的辅料以制成适合临床给药的制剂。给药方式包括但不限于，胃肠途径，如片剂、胶囊剂、混悬剂等，胃肠外给药途径，如静脉注射、皮下注射、鼻吸入等。
附图说明
图1为本发明制得复合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明制得的复合物的DSC图谱。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下属实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
实施例：
将含Sacubitril(0.5g)的丙酮溶液(6.25g，8％wt)加入到反应瓶中，添加33％氢氧化钠(148.5mg，1.0eq)和氯化钠(47mg，1.0eq)，15℃搅拌1小时，加入氯沙坦钾(0.56g，1.0eq)，15℃搅拌4小时，过滤干燥得固体0.79g。
经多种定性检测证明所得到的固体为复合物，而不是氯沙坦钾和Sacubitril物理混合。
1)将得到的固体进行X-射线粉末衍射检测，得到数据如下：
| N | Show | Associate | Labe | Layer | Position | Intensity | Mod | FWHM | FWHM(sec) | LHM Position | LHM Intensity | RHM Position | RHM Intensity |
| 1 | + | 1 | 6.3944 | 2252.9 | B | 0.0000 | 0.0000 | 5.9632 | 1656.0000 | 5.9632 | 1656.0000 | ||
| 2 | + | 2 | 8.1638 | 1787.5 | B | 0.0000 | 0.0000 | 7.9386 | 1689.0000 | 7.9386 | 1689.0000 | ||
| 4 | + | 4 | 12.7538 | 2003 | B | 0.0000 | 0.0000 | 12.7023 | 1896.0000 | 12.7023 | 1896.0000 | ||
| 5 | + | 5 | 14.6538 | 1991.9 | B | 0.0000 | 0.0000 | 14.3691 | 1811.0000 | 14.3691 | 1811.0000 | ||
| 7 | + | 7 | 18.3850 | 1758 | B | 0.0000 | 0.0000 | 18.0319 | 1617.0000 | 18.0319 | 1617.0000 | ||
| 8 | + | 8 | 18.8300 | 1828.9 | B | 0.0000 | 0.0000 | 18.5875 | 1650.0000 | 18.5875 | 1650.0000 | ||
| 9 | + | 9 | 19.2150 | 1664.6 | B | 0.0000 | 0.0000 | 19.1225 | 1625.0000 | 19.1225 | 1625.0000 | ||
| 10 | + | 10 | 20.5733 | 1489 | B | 0.0000 | 0.0000 | 20.5630 | 1476.0000 | 20.5630 | 1476.0000 | ||
| 11 | + | 11 | 21.7456 | 1476.8 | B | 0.0000 | 0.0000 | 21.4890 | 1284.0000 | 21.4890 | 1284.0000 | ||
| 12 | + | 12 | 23.5007 | 1313.1 | B | 0.0000 | 0.0000 | 23.1249 | 1165.0000 | 23.1249 | 1165.0000 | ||
| 13 | + | 13 | 27.8212 | 1257 | B | 0.0000 | 0.0000 | 27.4873 | 1110.0000 | 27.4873 | 1110.0000 | ||
| 14 | + | 14 | 28.2432 | 1953.9 | B | 0.0000 | 0.0000 | 27.9915 | 1173.0000 | 27.9915 | 1173.0000 | ||
| 15 | + | 15 | 31.4461 | 1717.5 | B | 0.0000 | 0.0000 | 31.2942 | 1067.0000 | 31.2942 | 1067.0000 | ||
| 16 | + | 16 | 31.6791 | 1376.4 | B | 0.0000 | 0.00100 | 31.6234 | 1194.0000 | 31.6234 | 1194.0000 |
2)所得白色的固体的DSC显示其热吸收特征，不同于氯沙坦钾、Sacubitril或其物理混合物。
Claims (9)
1.一种具有双重作用的复合物或其盐，所述复合物包含氯沙坦和Sacubitril。
2.如权利要求1所述的复合物，其中氯沙坦和Sacubitril摩尔量1:1地存在。
3.如权利要求1所述的复合物，其中所述盐为药学上可接受的阳离子，优选为Na+、K+或NH4 +。
4.如权利要求1所述的复合物，其包含下式所示的结构：
5.一种权利要求1-4任一项所述复合物的制备方法，包括：将Sacubitril溶于有机溶剂，加入包含所述阳离子的碱性化合物和氯沙坦反应，制备得到。
6.结晶形式的权利要求1至4任一项所述的复合物。
7.如权利要求6所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角度数为6.39、18.83、28.24、31.45处有特征峰。
8.如权利要求6所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱还在2θ角度数为14.65、21.75、23.50处有特征峰。
9.如权利要求6所述复合物的制备方法，包括：将Sacubitril溶于有机溶剂，加入含所述阳离子的碱性化合物，降温搅拌，然后加入氯沙坦，降温搅拌反应，过滤干燥得到所述复合物。
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