CN111170920A - 从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从布瓦西坦原料药中基因毒性警示中间体杂质4‑卤代‑R‑3‑丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：1)将布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂中；2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂不相溶的非极性溶剂进行萃取，使得极性溶剂液相与非极性溶剂液相形成分层，并对两个液相进行分离；3)将步骤2)中得到的极性溶剂层进行减压浓缩干燥，使用惰性溶剂进行重结晶，得到布瓦西坦晶体。本发明得到的布瓦西坦纯度高，基因毒性警示杂质含量小于7.5ppm，符合FDA规定，满足高端市场需求。

Description

从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，涉及一种从布瓦西坦中去除基因毒性警示中间体的方法，具体涉及一种从布瓦西坦原料药中去除中间体杂质4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法。
背景技术
布瓦西坦(brivaracetam)化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，是比利时优时比(UCB)公司研发的第三代抗癫痫药，其为是左乙拉西坦(levetiracetam)的结构衍生物。布瓦西坦结合力是左乙拉西坦的10倍，生物利用度较高，达峰时间短，食物对其吸收无影响，因此有望成为替代左乙拉西坦的又一重磅炸弹药物。
布瓦西坦
Figure BDA0001861637580000011
已经于2016年2月19日经美国食品和药物管理局(FDA)批准作为≥16岁患者部分性癫痫发作的辅助治疗。布瓦西坦是自2013年批准艾司利卡西平
Figure BDA0001861637580000012
以来FDA批准的首个治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物(AED)。
目前布瓦西坦最常用的制备工艺路线如下：
Figure BDA0001861637580000013
该工艺路线中使用到了基因毒性警示结构中间体，结构如下式I所示：
Figure BDA0001861637580000014
其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基。
布瓦西坦推荐起始剂量是50mg每天2次。根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能被向下调整至25mg每天2次(50mg/每天)或至100mg每天2次(200mg/每天)。按ICH指导原则，单个基因毒性警示结构杂质I允许摄入量参见表1。
表1、单个杂质的可接受摄入量
Figure BDA0001861637580000021
该药为长期用药，按ICH指导原则，基因毒性警示结构杂质I限度需要控制在小于7.5ppm(1.5μg/200mg＝7.5ppm)。目前市场上绝大部分商品布瓦西坦原料药粗品中的基因毒性警示结构杂质I含量(LC-MS检测)检测结果大约为300～500ppm，远大于7.5ppm。研究发现，即便通过常规的重结晶方法进行提纯后，最多能够将基因毒性警示结构杂质I含量控制在20～100ppm范围内，仍大于7.5ppm，并不能达到ICH指导原则的要求。
采用柱层析或许会有助于进一步提高布瓦西坦原料药的纯度，但众所周知，柱层析的使用会大大提高原料药的生产成本，因此一般情况下生产商并不采用该纯化步骤。而且，没有证据表明使用柱层析能够从布瓦西坦原料药中去除式I所示中间体杂质。
医药领域公知，由于许多候选药物因不需要的杂质对人体代谢产生无法预料的影响或毒性而在临床试验中失败，因此在早期临床前研究中消除这些杂质很有必要。
发明内容
为了采用相对经济的常规化工工艺从布瓦西坦原料药中除去式I所示中间体杂质，发明人开发出了一种新的布瓦西坦原料药纯化途径，通过简单的工艺来除去中间体杂质I、以及其他脂溶性杂质。具体而言，本发明采用以下技术方案。
一种从布瓦西坦原料药中去除式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：
1)将包含式I所示化合物的布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂A中；
Figure BDA0001861637580000022
其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基，
2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂A不相溶的非极性溶剂B进行萃取，使得极性溶剂A液相与非极性溶剂B液相形成分层，并对两个液层进行分离，所述非极性溶剂B的加入量足以基本完全地将式I所示化合物从布瓦西坦原料药中分离出来；
3)将步骤2)中得到的极性溶剂A液层进行减压浓缩干燥，得到布瓦西坦，其中式I所示化合物相对于布瓦西坦的质量比为7.5ppm以下、优选7ppm，其中
上述极性溶剂A选自水、甲醇、乙醇或者它们两种以上的混合物；非极性溶剂B选自正已烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、异辛烷或者它们两种以上的混合物。
优选地，上述方法还包括如下步骤：
4)使用惰性溶剂C对布瓦西坦进行重结晶，得到布瓦西坦晶体，其中惰性溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。
在一种可选的实施方式中，可以在上述步骤3)中将极性溶剂A液相进行减压浓缩至油状物时，添加溶剂D协助减压浓缩干燥(即夹带残馏分进行蒸馏，简称“带蒸”)，然后使用惰性溶剂C进行重结晶，得到布瓦西坦晶体，其中溶剂D选自醋酸异丙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们两种以上的混合物。这种协助减压浓缩干燥(即带蒸)可以尽可能除去在溶解布瓦西坦原料药时用到的极性溶剂，提高精制收率。
优选地，上述极性溶剂A选自水、甲醇；非极性溶剂B选自正已烷、正庚烷；惰性溶剂C是异丙醚；溶剂D选自醋酸异丙酯、异丙醚。
上述溶剂D协助减压浓缩可以是先使用一种溶剂(即第一种溶剂D)进行带蒸除去极性溶剂，后续再使用精制溶剂(即第二种溶剂D)进行置换。研究发现，采用这种梯度方式进行减压蒸馏后可以得到固体布瓦西坦，同时提高精制收率。
优选地，上述第二种溶剂D是异丙醚，上述第一种溶剂D是醋酸异丙酯。
在使用溶剂C进行重结晶后，得到的重结晶固体在30～50℃、优选30～45℃、优选35～40℃减压干燥。这种在50℃温度下的减压干燥可以避免副产物产生，保障布瓦西坦的纯度。
上述水选自去离子水、蒸馏水、双蒸水、纯化水、纯净水。
布瓦西坦原料药粗品中杂质I含量优选小于8000ppm。
为了尽可能地将式I所示化合物从布瓦西坦原料药中基本去除干净，并且减少溶剂A的蒸馏时间从而降低布瓦西坦成本，基于绝大部分市售的布瓦西坦原料药商品中大约为300～500ppm的杂质I含量，确定极性溶剂A与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-8ml/g、优选3-5ml/g；非极性溶剂B与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-15ml/g，优选3-12ml/g、3-10ml/g、3-8ml/g、或者3-5ml/g。
根据最常用的布瓦西坦原料药的加工工艺，式I所示化合物中所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基，优选乙基。
类似地，根据最常用的布瓦西坦原料药的加工工艺，式I所示化合物中所述卤素X优选为碘(I)。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其活性药物成分(API)是根据上述方法制得的布瓦西坦。显然，该药物组合物能够满足ICH指导原则的杂质I含量要求。
本发明的方法能够制备出中间体杂质I含量低于6.5ppm的布瓦西坦原料药，而且具有工艺简单、生产成本低的优点。
具体实施方式
本发明的方法利用了相似相溶原理，并且利用了极性溶剂与非极性溶剂之间的互不溶性。布瓦西坦为白色固体粉末，属于BCS I类，能溶解在极性溶剂比如水、甲醇中，但在惰性溶剂中几乎不溶。而其中包含的基因毒性警示中间体为油状物，极性小，能较好的溶解在非极性溶剂中。通过将布瓦西坦原料药粗品溶解在极性溶剂中，使用非极性溶剂比如正已烷或者正庚烷进行萃取，取极性溶剂层进行减压浓缩干燥，随后进行重结晶，得到基因毒性警示结构杂质含量极微的纯化布瓦西坦原料药。其中本发明所述的极性溶剂和非极性溶剂为本领域技术人员容易理解的常规溶剂，并且两者之间只要满足互不相溶性的组合即为本发明的保护范围，并不局限与说明书中所举例的组合，在此不胜枚举。
本领域技术人员容易理解，本发明的方法不仅能够有效地从布瓦西坦中去除杂质化合物I，还能够去除其他脂溶性的杂质。其它残留中间体杂质及总杂也得到一定程度降低，指标都在允许范围内。
显然，本发明的方法中所使用的所有溶剂，包括溶剂A、溶剂B、溶剂C和溶剂D都属于FDA和国家市场监督总局关于原料药制备允许使用溶剂种类的规定范围。并且这些溶剂对于布瓦西坦和中间体杂质I而言都是惰性溶剂。
本文中，术语“基因毒性警示结构中间体”、“基因毒性警示中间体”、“基因毒性警示结构杂质”、“中间体杂质”和“杂质”表示相同的意义，都是指式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯，因为它是布瓦西坦合成路线中的中间体，极容易作为杂质存留在终产物布瓦西坦中。
本文中，有时将术语“式I所示化合物”表述为“化合物I”或“杂质I”，这是本领域技术人员能够理解的。
在优选的实施方式中，终产物布瓦西坦中的杂质化合物I含量低于7.5ppm、优选低于7ppm、低于6.5ppm、低于6.3ppm，或者含量极低，几乎检测不出。通过省去柱层析纯化步骤，可以大大提高生产率，并且显著降低生产成本。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂等均为工业级，直接使用。试剂均购自上海素元化工有限公司。
布瓦西坦和杂质的检测条件：
液质联用仪(LC-MS)，型号：Agilent 1260-6120，检测器为DAD。
流速：1.5ml/min
检测波长：254nm
柱温：40℃
流动相：0.1％甲酸-乙腈溶液
色谱柱：kromesil(250mm*4.6mm*5um)
实施例1
1.按照文献(Organic Process Research&Development,DOI:10.1021/acs.oprd.6b00094中Scheme4)或者专利CN106748748、CN106588741A、CN106588740A、WO2018042393A1、CN108409557A中给出的实验条件合成布瓦西坦：
Figure BDA0001861637580000061
经检测，所得产物布瓦西坦中，残留的中间体4-碘代-R-3-丙基丁酸乙酯(式I)含量相对于布瓦西坦的质量比为150～8000ppm。虽然产物布瓦西坦采用异丙醚溶剂进行了重结晶，但重结晶产物中4-碘代-R-3-丙基丁酸乙酯的含量仍然高达40ppm左右。
为了使产物布瓦西坦中的中间体杂质I含量低于7.5ppm，必须进行纯化。将本实施例1中的重结晶产物作为“粗品”，用于下述精制实验。
实施例2
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量1000ppm)，50ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入50ml正庚烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.52g白色固体，收率95.20％，基因毒性警示结构杂质4-碘代-R-3-丙基丁酸乙酯的含量检测结果：1.3ppm。
实施例3
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量8000ppm)，50ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入30ml正庚烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.59g白色固体，收率95.90％，基因毒性警示结构杂质检测结果：6.0ppm。
实施例4
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量350ppm)，50ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入50ml正已烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.68g白色固体，收率96.80％，基因毒性警示结构杂质检测结果：未检出。
实施例5
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量3000ppm)，50ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入30ml正已烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.67g白色固体，收率96.70％，基因毒性警示结构杂质检测结果：2.1ppm。
实施例6
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量8000ppm)，30ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入50ml正庚烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.66g白色固体，收率96.60％，基因毒性警示结构杂质检测结果：0.8ppm。
实施例7
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量6500ppm)，30ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入30ml正庚烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.71g白色固体，收率97.10％，基因毒性警示结构杂质检测结果：6.3ppm。
实施例8
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量160ppm)，30ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入50ml正已烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.58g白色固体，收率95.80％，基因毒性警示结构杂质检测结果：未检出。
实施例9
在250ml反应瓶中投入10g粗品(杂质I含量3500ppm)，30ml纯化水，控制温度25～30℃搅拌溶清。加入30ml正已烷，25～30℃搅拌10～15分钟，静置、分液。取下层水相，减压旋转浓缩水相至干，得无色油状物。加入30ml醋酸异丙酯进行带蒸，然后加入30ml异丙醚进行带蒸，带蒸结束后，得白色固体。加入60ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～5℃保温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用20ml异丙醚淋洗，滤饼35～40℃减压干燥4小时，得到9.61g白色固体，收率96.10％，基因毒性警示结构杂质检测结果：4.1ppm。
上述实验表明，本发明对于布瓦西坦原料药粗品的进行精制纯化的工艺是化工领域最常用的溶解、萃取、减压浓缩、重结晶等操作手段，使用的是惯常使用的普通有机溶剂，因而加工成本低，但却能够将布瓦西坦原料药中残留的中间体杂质I的含量降低到小于6.5ppm，能够符合ICH指导原则的基因毒性警示结构杂质含量要求。因此本发明的布瓦西坦提纯工艺具有极大地推广意义和经济价值。

Claims (10)

1.一种从布瓦西坦原料药中去除式I所示化合物4-卤代-R-3-丙基丁酸酯的方法，包括以下步骤：
1)将包含式I所示化合物的布瓦西坦原料药溶解在极性溶剂A中；
Figure FDA0001861637570000011
其中X为Cl、Br或I，R选自C1-C6烷基，
2)在步骤1)的溶液中加入与极性溶剂A不相溶的非极性溶剂B进行萃取，使得极性溶剂A液相与非极性溶剂B液相形成分层，并对两个液相进行分离，所述非极性溶剂B的加入量足以将式I所示化合物从布瓦西坦原料药中分离出来；
3)将步骤2)中得到的极性溶剂A液相进行减压浓缩干燥，得到布瓦西坦，其中式I所示化合物相对于布瓦西坦的质量比为7.5ppm以下。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述极性溶剂A选自水、甲醇、乙醇或者它们两种以上的混合物；所述非极性溶剂B选自正已烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、异辛烷或者它们两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：
4)使用惰性溶剂C对布瓦西坦进行重结晶，得到布瓦西坦晶体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂C选自异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中将极性溶剂A液相进行减压浓缩至油状物时，添加溶剂D协助减压浓缩干燥，然后使用惰性溶剂C进行重结晶，得到布瓦西坦晶体，其中溶剂D选自醋酸异丙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚或者它们两种以上的混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，溶剂D协助减压浓缩是先后使用两种不同的溶剂D进行减压浓缩干燥，并且第二种溶剂D的沸点低于第一种溶剂D的沸点。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水选自去离子水、蒸馏水、双蒸水、纯净水。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，极性溶剂A与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-8ml/g，非极性溶剂B与布瓦西坦原料药的体积/重量比为3-15ml/g；所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；所述X为I。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，重结晶布瓦西坦中，式I所示化合物相对于布瓦西坦的质量比为7ppm以下。
10.一种药物组合物，其活性药物成分是根据权利要求1-9中任一项所述的方法制得的布瓦西坦。
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