CN107216276A - 一种新的布瓦西坦的合成方法 - Google Patents

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CN107216276A CN201710518712.6A CN201710518712A CN107216276A CN 107216276 A CN107216276 A CN 107216276A CN 201710518712 A CN201710518712 A CN 201710518712A CN 107216276 A CN107216276 A CN 107216276A
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刘兴新
吴黎明
李仟
肖建洋
郭鹏
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种布瓦西坦的合成方法。本发明方法以便宜易得的戊酸或戊酰卤为初始原料，提供了一条全新的制备布瓦西坦(brivaracetam)药物的新合成路线，整个反应路线总收率高，本发明的优点是产能高，成本低，适合于大规模工业化生产。

Description

一种新的布瓦西坦的合成方法
技术领域
本发明涉及一种布瓦西坦的合成方法，属药物合成领域。
背景技术
布瓦西坦(brivaracetam)化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanamide)是由比利时优时比(UCB)公司开发的第3代抗癫痫药物,是左乙拉西坦(levetiracetam)的结构衍生物。
其已发表的三篇合成专利如下：
该专利提到的合成方法，最终产品需要过制备柱分离异构体，成本高，产能低。
该专利提到的合成方法，最终产品和中间体两个步骤中需要过制备柱分离异构体，成本高，产能低。
该专利提到的合成方法，合成过程繁琐，需要用贵金属催化，最终产品需要过柱分离异构体，成本高，收率低，产能低，不适用于工业化大规模生产。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种布瓦西坦的合成方法的新方法。
本发明提供了一种布瓦西坦的合成方法，它是由下述合成路线制备而成：
具体地，它包括如下步骤：
a、以式A化合物为原料得到式C化合物：
其中，R1为羟基、卤素；R2为苯基、烷基；
b、以式C化合物为原料得到式D化合物；
其中，R3为烷基，苯基，苄基；
c、将式(D)化合物为原料得到式(E)化合物；
d、还原式(E)化合物的羧基得到式(F)化合物；
e、式(F)化合物关环得到式(G)化合物；
f、式(G)化合物开环得到式(H)化合物；
其中，X为卤素；
g、式(H)化合物或者(H-1)化合物和L-2-氨基丁酰胺反应得到式(I)化合物；
其中，X，X1，X2均为卤素。
其中，所述的R1为Cl；R2为苯基；R3为烷基。
进一步优选地，所述的R3为叔丁基。
本发明合成方法具体包括如下步骤：
a步骤所述的反应控制温度为0～10℃；
a步骤是由下述重量配比的原料制备而成：
正戊酰氯23.6份、S-4-苄基-2-唑烷酮33份、DMAP 2.3份、DCM 250份，三乙胺28.2份；
a步骤包括如下步骤：
将正戊酰氯滴加入含有S-4-苄基-2-唑烷酮，DMAP，DCM，三乙胺的体系中；滴加完毕保温反应2－3h，原料B反应完毕后，将自来水加入反应液中，水洗，分液，水相用二氯甲烷萃取一次后作为废水处理，有机相合并后用水水洗一次，然后用盐酸水(13kg盐酸加入到120kg自来水中配制)水洗一次，收集有机相再用水洗一次，收集有机相，有机相浓缩干燥即得原料C-1；
步骤b所述的具体合成工艺为：
将49份化合物C-1加入到含有170份THF中降温至T<-75℃后，开始滴加90.2份NaHMDS(1.05eq)，滴加完毕保温反应1h；滴加40.3份溴乙酸叔丁酯(1.1eq)，滴加完毕保温反应2h，反应完毕后用水，盐酸淬灭反应，MTBE萃取，自来水洗一次，减压浓缩有机相至60℃基本不出馏分，加入石油醚析晶，过滤得粗品；将粗品用甲醇重结晶,降温至T＝10～15℃，过滤，烘干即得化合物D1；
步骤c所述的制备工艺为：
分别将57份THF，34.8份双氧水(3.6eq)加入到反应釜中，加入4.3份氢氧化锂(1.2eq)，加入完毕，降温至0～5℃；向体系中加入32份化合物D-1，加入完毕保温反应2h，反应完毕，反应液中加入水，降温至T＝0～10℃，分批加入43份亚硫酸钠(4.0eq)淬灭反应；用DCM 250份萃取三次，后收集水相，水相调pH至1～2，用DCM 250份萃取，合并有机相，干燥有机相，过滤，浓缩干有机相得无色油状物产品化合物E-1；
d步骤所述的制备工艺为：
将2.35份硼氢化钠(0.8eq)加入到含有75份THF中，降温至0～5℃后开始滴加13.27份三氟化硼四氢呋喃(1.2eq)；滴加完毕，保温反应2h；开始滴加含有16.7份化合物E-1的15份THF溶液，滴加完毕保温反应3h；反应完毕，将反应液加入到含有水的反应釜中淬灭，DCM萃取三次，有机相合并，用含有碳酸钾的水溶液碱洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到无水油状物F-1；
e步骤所述的制备方法为：
将11.4份化合物F-1加入0.33份三氟乙酸升温至T＝60℃反应6h,反应完毕，开始减压浓缩至没有低沸点杂质后得到粗品，T＝60℃，P<-0.08MP；设置油温90℃进行减压蒸馏(P＝0.5mm Hg)，收集60～70℃馏分，得到化合物G-1；
步骤f所述的X为碘；制备工艺为：
氮气保护下，控制温度0～5℃，将51体积份TMSI加入到含有化合物G-1的二氯甲烷(820体积份)中；加入完毕自然升温至20～25℃反应2h，然后滴加入1N盐酸870体积份，滴加完毕后再滴加入硫代硫酸钠水溶液
(10％，300体积份)，搅拌10分钟，分液，水相再用二氯甲烷(200体积份)萃取，收集有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到化合物H-2；
将148重量份化合物H-2加入到含有氯化亚砜138重量份的甲苯溶液中，加入完毕，升温至30～35℃反应4～6h至原料化合物H-2反应完全，将反应液浓缩干，得到化合物H-3；
所述的步骤g的制备工艺为：
分别将S-丁胺酰胺66.6重量份，4A分子筛72g，氢氧化钾加入到640体积份的二氯甲烷中，加入完毕降温至0～5℃，然后将157重量份化合物H-3的二氯甲烷溶液滴加入反应体系中，滴加过程控制温度0～5℃反应2h；反应完毕后，将反应液水洗一次，收集有机相再用1N盐酸洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至大量固体析出加入石油醚析晶，过滤，烘干得化合物I；
或
将50重量份化合物H-2加入到500体积份甲苯中加入完毕，氮气保护下，保持温度10～20℃分批加入CDI 31.6重量份，加入完毕搅拌，保持温度10～20℃分批加入20.4重量份S-丁胺酰胺，加入完毕搅拌后升温至回流反应6～8h，反应完毕后，将反应液降温至30℃后，分批用水洗后，收集有机相浓缩至大量固体析出后加入石油醚析晶，过滤烘干得化合物I。
本发明方法以便宜易得的戊酸或戊酰卤为初始原料，提供了一条全新的制备布瓦西坦(brivaracetam)药物的新合成路线，整个反应路线总收率高，本发明的优点是产能高，成本低，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1本发明布瓦西坦的合成方法
a、化合物C-1的制备
控制温度T＝0～10℃，将23.6kg正戊酰氯滴加入含有33kg S-4-苄基-2-唑烷酮，2.3kgDMAP，250kg DCM，28.2kg三乙胺的体系中。滴加完毕保温反应3h。TLC中控原料B反应完毕后，将120kg自来水加入反应液中，水洗，分液，水相用80kg二氯甲烷萃取一次后作为废水处理，有机相合并后用自来水120kg水洗一次，然后用盐酸水(13kg盐酸加入到120kg自来水中配制)水洗一次，收集有机相再用120kg水洗一次，收集有机相。水相作为废水处理。有机相浓缩干得到49kg化合物C-1，HPLC:98％，收率：98％，HPLC:98％。HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.29-7.36(2H,m)，7.28-7.29(1H,m)，7.20-7.22(2H,m)，4.65-4.68(1H,m)，4.15-4.22(2H,m)，3.30-3.32(1H,d)，2.86-2.90(2H,m)，2.74-2.77(1H,m)，1.65-1.70(2H,m)，1.27-1.41(2H,m)，0.94-0.98(3H,m)。
b、化合物D-1的制备
将49Kg化合物C-1加入到含有170kg THF中降温至T<-75℃后，开始滴加90.2kgNaHMDS(1.05eq)，滴加完毕保温反应1h。滴加40.3kg溴乙酸叔丁酯(1.1eq)，滴加完毕保温反应2h，HPLC,TLC监控反应完毕后用水700kg，24.4kg盐酸淬灭反应，400kg MTBE萃取两次，自来水400洗一次.减压浓缩有机相至60℃基本不出馏分，加入石油醚300kg析晶，过滤得粗品。将粗品用甲醇65kg进行重结晶，降温至T＝10～15℃过滤，烘干得59kg化合物D-1，HPLC:99％，de:>99.8％.收率：84％。HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.36(5H,m)，4.66(1H,m)，4.15-4.20(2H,m)，3.33-3.36(1H,d)，2.71-2.80(1H,m)，2.45-2.50(1H,d)，1.36-1.64(13H,m)，0.89-0.93(3H,m)。
c、化合物E-1的制备
分别将57kgTHF，34.8kg双氧水(3.6eq)加入到反应釜中，加入4.3kg氢氧化锂(1.2eq)，加入完毕，降温至0～5℃。向体系中加入32kg化合物D-1，加入完毕保温反应2h，HPLC，TLC中控反应完毕,反应液中加入256kg水，降温至T＝0～10℃，分批加入43kg亚硫酸钠(4.0eq)淬灭反应。用DCM 250kg萃取三次，后收集水相，水相调PH至1～2，用DCM 250kg萃取两次，合并有机相，15kg元明粉干燥有机相，过滤，浓缩干有机相得16.8kg无色油状物产品化合物E-1，收率：91％，GC:98％.HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.80(1H,m)，2.57(1H,m)，2.38-2.39(1H,m)，1.70(1H,m),1.34-1.46(13H,m)，0.89-0.93(3H,m)。
d、化合物F-1的制备
将2.35kg硼氢化钠(0.8eq)加入到含有75kgTHF中，降温至0～5℃后开始滴加13.27kg三氟化硼四氢呋喃(1.2eq)。滴加完毕，保温反应2h。开始滴加含有16.7kg化合物E-1的15kgTHF溶液，滴加完毕保温反应3h。中控反应完毕，将反应液加入到含有400kg水的反应釜中淬灭，DCM250kg萃取三次，有机相合并，用含有1kg碳酸钾的70kg水溶液碱洗一次，收集有机相，7.5kg无水硫酸钠干燥，浓缩干得到无水油状物11.4kg F-1，收率：73％，GC:89％。HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.61-3.65(1H,m)，3.46-3.50(1H,m)，2.26-2.29(2H,m)，1.98(1H,m),1.43(9H,s)，1.29-1.32(4H,m),0.987-0.94(3H,m)。
e、化合物G-1的制备
将11.4kg化合物F-1加入330g三氟乙酸升温至T＝60℃反应6h,TLC中控显示反应完毕，开始减压浓缩至没有低沸点杂质后得到粗品，T＝60℃，P<-0.08MP。设置油温90℃进行减压蒸馏(P＝0.5mm Hg)，收集60～70℃馏分，得到产品5.6kg G-1,GC：95.5％，ee％：99.5％，收率：78％。HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.38-4.40(1H,m)，3.88-3.92(1H,m)，2.50-2.61(2H,m)，2.14-2.19(1H,m),1.43(2H,m)，1.26-1.33(2H,m),0.90-0.93(3H,m)。
f、化合物H-2的制备
氮气保护下，控制温度0～5℃，将51mlTMSI加入到含有化合物G-1
(103g，0.8mol)的二氯甲烷(820ml)中。加入完毕自然升温至20～25℃反应2h，然后滴加入1N盐酸(870ml)，滴加完毕后再滴加入硫代硫酸钠水溶液(10％，300ml)，搅拌10分钟，分液，水相再用二氯甲烷(200ml)萃取，收集有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到199g化合物H-2，收率：97％，产品直接用于下一步。HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.80-2.05(2H,m),2.20(2H,t),2.40-2.60(2H,t),5.10-5.20(2H,m),5.15-5.80(1H,m).
g、化合物H-3的制备
将148g化合物H-2(0.578mol)加入到含有氯化亚砜(138g，1.16mol)的甲苯(150ml)溶液中，加入完毕，升温至30～35℃反应4～6h至原料化合物H-2反应完全，将反应液浓缩干，得到157g化合物H-3。收率：99％，HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.92(3H,t,J 5.2),1.90-2.05，(2H,m),2.15(2H,t),2.90-3.10(2H,m),3.25(1H,dd),3.35，(1H,dd),5.10-5.20(2H,m),5.15-5.80(1H,m).
h、化合物I的制备
分别将S-丁胺酰胺66.6g(0.65mol)，4A分子筛72g，氢氧化钾加入到640ml二氯甲烷中，加入完毕降温至0～5℃，然后将157g(0.57mol)化合物H-3的120ml二氯甲烷溶液滴加入反应体系中，滴加过程控制温度0～5℃反应2h。TLC显示反应完毕后，将反应液水洗一次，收集有机相再用1N盐酸400ml洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至大量固体析出加入石油醚300ml析晶，过滤，烘干得105g化合物I，收率：87％。H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.17(s,broad,IH)；5.32(s,broad,IH)；4.43(dd,J＝8.6,J＝7.1,IH)；3.49(dd,J＝9.8,J＝8.1,IH)；3.01(dd,J＝9.8,J＝7.1,IH)；2.59(dd,J＝16.8,J＝8.7,IH)；2.34(m,IH)；2.08(dd,J＝16.8,J＝7.9,IH)；1.95(m,IH)；1.70(m,IH)；1.47-1.28(m,4H)；0.91(dt,J＝7.2,J＝2.1,6H).
i、化合物I的制备
将50g化合物H-2(0.20mol)加入到500ml甲苯中加入完毕，氮气保护下，保持温度10～20℃分批加入CDI 31.6g(0.20mol)，加入完毕搅拌10min，保持温度10～20℃分批加入20.4g S-丁胺酰胺(0.2mol)，加入完毕搅拌30min后升温至回流反应6～8h，TLC显示反应完毕后，将反应液降温至30℃后，分批用300ml，200ml水洗后，收集有机相浓缩至大量固体析出后加入石油醚200ml析晶，过滤烘干得39g化合物I，收率：92％。H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.17(s,broad,IH)；5.32(s,broad,IH)；4.43(dd,J＝8.6,J＝7.1,IH)；3.49(dd,J＝9.8,J＝8.1,IH)；3.01(dd,J＝9.8,J＝7.1,IH)；2.59(dd,J＝16.8,J＝8.7,IH)；2.34(m,IH)；2.08(dd,J＝16.8,J＝7.9,IH)；1.95(m,IH)；1.70(m,IH)；1.47-1.28(m,4H)；0.91(dt,J＝7.2,J＝2.1,6H).

Claims (5)

1.一种布瓦西坦的合成方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：
2.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、以式A化合物为原料得到式C化合物：
其中，R1为羟基、卤素；R2为苯基、烷基；
b、以式C化合物为原料得到式D化合物；
其中，R3为烷基，苯基，苄基；
c、将式D化合物为原料得到式E化合物；
d、还原式E化合物的羧基得到式F化合物；
e、式F化合物关环得到式G化合物；
f、式G化合物开环得到式H化合物；
其中，X为卤素；
g、式H化合物或者H-1化合物和L-2-氨基丁酰胺反应得到式I化合物；
其中，X，X1，X2均为卤素。
3.根据权利要求2所述的布瓦西坦的合成方法，其特征在于：所述的R1为Cl；R2为苯基；R3为烷基。
4.根据权利要求3所述的布瓦西坦的合成方法，其特征在于：所述的R3为叔丁基。
5.根据权利要求4所述的布瓦西坦的合成方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
a步骤所述的反应控制温度为0～10℃；
a步骤是由下述重量配比的原料制备而成：
正戊酰氯23.6份、S-4-苄基-2-唑烷酮33份、DMAP 2.3份、DCM 250份，三乙胺28.2份；
a步骤包括如下步骤：
将正戊酰氯滴加入含有S-4-苄基-2-唑烷酮，DMAP，DCM，三乙胺的体系中；滴加完毕保温反应2－3h，原料B反应完毕后，将自来水加入反应液中，水洗，分液，水相用二氯甲烷萃取一次后作为废水处理，有机相合并后用水水洗一次，然后用盐酸水水洗一次，其中盐酸水的制备方法为：将13kg盐酸加入到120kg自来水中配制；收集有机相再用水洗一次，收集有机相，有机相浓缩干燥即得原料C-1；
步骤b所述的具体合成工艺为：
将49份化合物C-1加入到含有170份THF中降温至T<-75℃后，开始滴加90.2份NaHMDS(1.05eq)，滴加完毕保温反应1h；滴加40.3份溴乙酸叔丁酯(1.1eq)，滴加完毕保温反应2h，反应完毕后用水，盐酸淬灭反应，MTBE萃取，自来水洗一次，减压浓缩有机相至60℃基本不出馏分，加入石油醚析晶，过滤得粗品；将粗品用甲醇重结晶,降温至T＝10～15℃，过滤，烘干即得化合物D1；
步骤c所述的制备工艺为：
分别将57份THF，34.8份双氧水(3.6eq)加入到反应釜中，加入4.3份氢氧化锂(1.2eq)，加入完毕，降温至0～5℃；向体系中加入32份化合物D-1，加入完毕保温反应2h，反应完毕，反应液中加入水，降温至T＝0～10℃，分批加入43份亚硫酸钠(4.0eq)淬灭反应；用DCM 250份萃取三次，后收集水相，水相调pH至1～2，用DCM 250份萃取，合并有机相，干燥有机相，过滤，浓缩干有机相得无色油状物产品化合物E-1；
d步骤所述的制备工艺为：
将2.35份硼氢化钠(0.8eq)加入到含有75份THF中，降温至0～5℃后开始滴加13.27份三氟化硼四氢呋喃(1.2eq)；滴加完毕，保温反应2h；开始滴加含有16.7份化合物E-1的15份THF溶液，滴加完毕保温反应3h；反应完毕，将反应液加入到含有水的反应釜中淬灭，DCM萃取三次，有机相合并，用含有碳酸钾的水溶液碱洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到无水油状物F-1；
e步骤所述的制备方法为：
将11.4份化合物F-1加入0.33份三氟乙酸升温至T＝60℃反应6h,反应完毕，开始减压浓缩至没有低沸点杂质后得到粗品，T＝60℃，P<-0.08MP；设置油温90℃进行减压蒸馏(P＝0.5mm Hg)，收集60～70℃馏分，得到化合物G-1；
步骤f所述的X为碘；制备工艺为：
氮气保护下，控制温度0～5℃，将51体积份TMSI加入到含有化合物G-1的二氯甲烷820体积份中；加入完毕自然升温至20～25℃反应2h，然后滴加入1N盐酸870体积份，滴加完毕后再滴加入10％硫代硫酸钠水溶液300体积份，搅拌10分钟，分液，水相再用二氯甲烷200体积份萃取，收集有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到化合物H-2；
将148重量份化合物H-2加入到含有氯化亚砜138重量份的甲苯溶液中，加入完毕，升温至30～35℃反应4～6h至原料化合物H-2反应完全，将反应液浓缩干，得到化合物H-3；
所述的步骤g的制备工艺为：
分别将S-丁胺酰胺66.6重量份，4A分子筛72g，氢氧化钾加入到640体积份的二氯甲烷中，加入完毕降温至0～5℃，然后将157重量份化合物H-3的二氯甲烷溶液滴加入反应体系中，滴加过程控制温度0～5℃反应2h；反应完毕后，将反应液水洗一次，收集有机相再用1N盐酸洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至大量固体析出加入石油醚析晶，过滤，烘干得化合物I；
或
将50重量份化合物H-2加入到500体积份甲苯中加入完毕，氮气保护下，保持温度10～20℃分批加入CDI 31.6重量份，加入完毕搅拌，保持温度10～20℃分批加入20.4重量份S-丁胺酰胺，加入完毕搅拌后升温至回流反应6～8h，反应完毕后，将反应液降温至30℃后，分批用水洗后，收集有机相浓缩至大量固体析出后加入石油醚析晶，过滤烘干得化合物I。
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