CN109593055A - 一种布瓦西坦异构体(2s，4s)的制备方法 - Google Patents

一种布瓦西坦异构体(2s，4s)的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦异构体(2S，4S)的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在醇类溶剂中，化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得到如式S所示的化合物；所述的拆分剂为(+)‑樟脑磺酸、D‑(+)‑樟脑酸、L‑(‑)‑二苯甲酰酒石酸、D‑(+)‑二苯甲酰酒石酸、L‑(‑)‑酒石酸、L‑(‑)‑苯丙胺醇或S‑(‑)‑苯乙胺；本发明的制备方法的原料廉价易得，反应条件温和，采用化学拆分法，避免使用色谱柱，操作简便，成本低，适合大规模生产。

Description

一种布瓦西坦异构体(2S，4S)的制备方法
技术领域
本发明涉及一种布瓦西坦异构体(2S，4S)的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam，1)化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-正丙基吡咯烷基]丁酰胺，是比利时UCB研发的新型抗癫痫药。在2016年2月获FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。布瓦西坦与以往的抗癫痫药物比较，其作用机制独特，特别是中枢神经系统的良好耐受性是其优于其他抗癫痫药物的主要原因。如式1a所示的化合物为布瓦西坦合成过程中最易带入的异构体，它的制备将为1的光学纯度研究提供参照物。
布瓦西坦有两个手性中心，其有3个立体异构体，如下所示，分别为(2S，4S)-1a，(2R，4R)-1b，(2R，4S)-1c。
目前有关如式1a所示的化合物的制备方法主要有以下几种：
1).Benoit M.Kenda，J.Med.Chem.2004，47，530-549报道了下面的制备路线：
该路线用到了丙基格氏试剂，反应过程要求无水无氧，操作要求较高，后面采用制备性色谱分离，成本高，有一定的局限性。
2)WO 2005028435/0162726报道了下面的路线：
该路线原料廉价易得，反应温和，路线短，但最后一步用到手性柱分离，成本较高。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有的制备如式1a所示的化合物的方法中需要色谱柱分离纯化、成本高和反应操作要求高等缺陷，而提供了一种布瓦西坦异构体(2S，4S)(如式1a所示的化合物)的制备方法。本发明的制备方法的原料廉价易得，反应条件温和，采用化学拆分法，避免使用色谱柱，操作简便，成本低，适合大规模生产。
本发明提供了一种如式S所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在醇类溶剂中，化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得到如式S所示的化合物；所述的拆分剂为(+)-樟脑磺酸、D-(+)-樟脑酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-酒石酸、L-(-)-苯丙胺醇或S-(-)-苯乙胺；
其中，所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇。所述的醇类溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要能够溶解化合物I即可；优选其与化合物I的体积质量比为2mL/g～10mL/g，例如：2mL/g。
其中，所述的拆分剂优选为L-(-)-二苯甲酰酒石酸。所述的拆分剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物I的摩尔比值为0.5～1.5。
其中，所述的成盐反应的时间可为本领域进行此类反应的常规时间，优选为0.5～3小时，例如，1小时。
所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物I消失作为反应终点，例如，所述的成盐反应的反应时间为5h。
所述的成盐反应较佳地还可包含后处理步骤。所述的后处理步骤的方法和条件可为本领域后处理步骤常规的方法和条件，较佳地，包含如下步骤：反应结束后，向反应液中加入晶种，搅拌，过滤，滤饼经干燥(例如：减压烘干)得到如式S所示的化合物。所述的晶种为在不考虑收率的情况下，通过搅拌的方式纯化后得到如式S所示的化合物。
本发明一较佳实施方式中，如式1a所示的化合物的制备方法包含下列步骤：a)在醇类溶剂中，将化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得如式S所示的化合物即可；b)将步骤a)中得到的如式S所示的化合物与有机溶剂和水的混合溶剂混合经搅拌得到如式1a所示的化合物即可；
步骤a)中，所述的方法和条件均同上所述。
步骤b)中，所述的有机溶剂和水的混合溶剂优选THF/H2O。所述的有机溶剂与水的体积比值可为本领域进行此类反应的常规比例，优选为8～1。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，能溶解所述的盐即可；优选其与所述的如式S所示的化合物的体积摩尔比为6～1L/mol。
步骤b)中，所述的混合较佳地为在加热的条件下(例如加热40℃)进行溶解。
步骤b)中，所述的搅拌的时间取决于反应时间，所述的反应时间可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式S所示的化合物消失作为反应终点，搅拌停止，优选2～8小时，例如：搅拌的时间为5小时。
步骤b)中，所述的反应结束后还可包括后处理步骤；所述的后处理可为本领域进行此类反应的常规后处理，优选包含如下步骤：浓缩掉有机溶剂，水相用有机溶剂(例如：二氯甲烷)萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，重结晶。所述的重结晶的溶剂优选为醚类溶剂，更优选为异丙醚。所述的重结晶的次数优选为4～10次，例如：6次。
所述的如式S所示的化合物的制备方法，还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，化合物II在催化剂的作用下与氢源发生催化氢化反应得到化合物I；
在化合物I的制备中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，不影响反应进行即可；本发明优选其与化合物II的体积质量比为2mL/g～10mL/g，更优选为5mL/g～10mL/g，例如：8.5mL/g。
在化合物I的制备中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规催化剂，优选为Pd/C、Pd(OH)2和Pt/C中的一种或多种。所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，不影响反应进行即可；本发明优选其与化合物II的质量比为1：1～1：200，更优选为1：100～1：150，例如：1：120。
在化合物I的制备中，所述的氢源优选为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种，更优选为氢气。所述的氢气的压力优选为1～10Mpa，例如：2.5MPa。
在化合物I的制备中，所述的催化氢化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物II消失为反应终点，例如，所述的催化氢化反应的反应时间为6h。
在化合物I的制备中，所述的催化氢化反应的后处理可为本领域此类反应的常规后处理，优选为过滤、浓缩滤液，用有机溶剂打浆。
所述的如式S所示的化合物的制备方法，还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物III与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐进行如下的反应得到化合物II即可；
在化合物II的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物III的体积摩尔比为1～8mL/g，例如：5mL/g。
在化合物II的制备方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选为氨气，更优选为氨气的醇溶液；所述氨气的醇溶液的浓度优选3.3-3.7mol/L。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物III的摩尔比值为1.5～4，例如：3.0。
在化合物II的制备方法中，所述的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物III的摩尔比值为1～1.1，例如：1:1。
在化合物II的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物III消失作为反应终点，例如，所述的反应的反应时间为10h。
在化合物II的制备方法中，所述的反应的后处理可为本领域此类反应的常规后处理，优选为不进行处理直接进行下一步反应。
所述的如式S所示的化合物的制备方法，其还可更进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将乙醛酸与正戊醛进行如下所示的反应得到化合物III即可；
在化合物III的制备方法中，所述的溶剂可为所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为烷基类溶剂，更优选为正己烷、正戊烷和庚烷中的一种或多种。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与乙醛酸的体积比值为2.5～3，例如：2.6。
在化合物III的制备方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选为有机碱，更优选为吗啉。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与乙醛酸的体积比值为0.8～1，例如：0.86。
在化合物III的制备方法中，所述的正戊醛与乙醛酸的体积比优选为0.9～1.1，例如：0.992。
在化合物III的制备方法中，化合物III的制备方法中优选的操作步骤为：向吗啉的正庚烷溶液中，加入乙醛酸，反应1h，滴加正戊醛，滴加完毕后，进行所述的反应。所述的乙醛酸的加入温度优选为-5℃～5℃，例如：0℃。所述的反应的温度优选为30℃～50℃，例如：43℃。
在化合物III的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物乙醛酸消失为反应终点，例如，所述的催化氢化反应的反应时间为20h。
在化合物III的制备方法中，所述的反应的后处理可为本领域此类反应的常规后处理，优选为：用浓酸淬灭反应，室温搅拌，分液，用有机溶剂萃取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩得到化合物III。
本发明提供了如下所示的任一种化合物，其结构如下所示：
本发明还提供一种布瓦西坦(2S，4R)的制备方法，其包括如下步骤：在醇类溶剂中，化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得到如式R所示的化合物；所述的拆分剂为(+)-樟脑磺酸、D-(+)-樟脑酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-酒石酸、L-(-)-苯丙胺醇或S-(-)-苯乙胺；
在布瓦西坦(2S，4R)的制备方法中，所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇。所述的醇类溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要能够溶解化合物I即可；优选其与化合物I的体积质量比为2mL/g～10mL/g，例如：2mL/g。
在布瓦西坦(2S，4R)的制备方法中，所述的拆分剂优选为L-(-)-二苯甲酰酒石酸。所述的拆分剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物I的摩尔比值为0.5～1.5。
在布瓦西坦(2S，4R)的制备方法中，所述的成盐反应的时间可为本领域进行此类反应的常规时间，优选为0.5～3小时，例如，1小时。
在布瓦西坦(2S，4R)的制备方法中，所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物I消失作为反应终点，例如，所述的成盐反应的反应时间为5h。
在布瓦西坦(2S，4R)的制备方法中，所述的成盐反应较佳地还可包含后处理步骤。所述的后处理步骤的方法和条件可为本领域后处理步骤常规的方法和条件，较佳地，包含如下步骤：反应结束后，向反应液中加入晶种，搅拌，过滤，滤饼经干燥(例如：减压烘干)得到如式S所示的化合物。所述的晶种为在不考虑收率的情况下，通过搅拌的方式纯化后得到如式S所示的化合物。
在布瓦西坦(2S，4R)的制备方法中，本发明一较佳实施方式中，如式1所示的化合物的制备方法包含下列步骤：a)在醇类溶剂中，将化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得如式R所示的化合物即可；b)将步骤a)中得到的如式R所示的化合物与有机溶剂和水的混合溶剂混合经搅拌得到如式1所示的化合物即可；
步骤a)中，所述的方法和条件均同上所述。
步骤b)中，所述的有机溶剂和水的混合溶剂优选THF/H2O。所述的有机溶剂与水的体积比值可为本领域进行此类反应的常规比例，优选为8～1。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，能溶解所述的盐即可；优选其与所述的如式R所示的化合物的体积摩尔比为6～1L/mol。
步骤b)中，所述的混合较佳地为在加热的条件下(例如加热40℃)进行溶解。
步骤b)中，所述的搅拌的时间取决于反应时间，所述的反应时间可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式R所示的化合物消失作为反应终点，搅拌停止，优选2～8小时，例如：搅拌的时间为5小时。
步骤b)中，所述的反应结束后还可包括后处理步骤；所述的后处理可为本领域进行此类反应的常规后处理，优选包含如下步骤：浓缩掉有机溶剂，水相用有机溶剂(例如：二氯甲烷)萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，重结晶。所述的重结晶的溶剂优选为醚类溶剂，更优选为异丙醚。所述的重结晶的次数优选为4～10次，例如：6次。
本发明提供了如下所示的任一种化合物，其结构如下所示：
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中为和的混合体。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法的原料廉价易得，反应温和，采用化学拆分法，避免使用色谱柱，操作简便，成本低，适合大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中，1:1a(HPLC)是指1与拆分剂所成的盐:1a与拆分剂所成的盐在HPLC上的比例。
实施例1
1.5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的合成
500mL四口瓶中加入庚烷(131mL)、吗啉(43mL)机械搅拌，t＝0℃时加乙醛酸50mL，20℃反应1h。滴加正戊醛49.6mL，随之t＝43℃，20h。反应结束后，用65mL浓盐酸淬灭反应，室温搅拌2h。分液，水相用庚烷洗，再用异丙醚萃取，再经过盐洗、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到51.8g褐色油，收率83.1％。ESI-MS(m/z)：141[M-H]-。
2.(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成
先将适量18g(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐用100mL氨气的异丙醇溶液(3.3-3.7moL/L)游离，后在室温下与19g 5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮反应；得到18.44g固体产物。收率61.0％.或者将含5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的异丙醇溶液缓慢滴加到游离好的(S)-2-氨基丁酰胺的异丙醇溶液中，室温条件下磁力搅拌过夜，不处理直接进行下一步反应。ESI-MS(m/z)：227[M+H]+。
3.3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸的合成
(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺6g，用50mL甲醇溶解，加入Pd/C 0。5g，在2.5MPa H2下磁力搅拌，室温反应6小时。过滤，滤液减压浓缩得亮黄色油状体6.9g。用异丙醚打浆固化得白色固体5.7g。收率93.4％。ESI-MS(m/z)：229[M-H]-。
4.拆分
对拆分剂进行筛选(表1)，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，乙醇作为拆分溶剂。
表1拆分剂的筛选
拆分剂 收率(％) 1:1a(HPLC)
(+)-樟脑磺酸 36 1:3
D-(+)-樟脑酸 32.2 1:8
L-(-)-二苯甲酰酒石酸 24.9 1:18
D-(+)-二苯甲酰酒石酸 15.6 4:5
L-(-)-酒石酸 30.2 1:1
L-(-)-苯丙胺醇 25.7 1:12
S-(-)-苯乙胺 16.1 1:10
(S)-扁桃酸 --- ---
1)
3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸5g溶解在10mL乙醇中，在搅拌下滴加L-二苯甲酰酒石酸(7.79g)的乙醇溶液10mL。室温搅拌1h。加入晶种，几分钟内出现白色固体。t＝-5℃，继续搅拌4h。过滤，滤饼50℃减压烘干12h，得白色固体3.2g。收率25.0％。
mp 115.3-116.6℃1HNMR(D2O,400MHz)δH 8.05(m,4H),7.65(m,2H),7.51(m,4H),5.72(s,2H),3.83(m,1H),3.02(m,2H),2.50(m,2H),2.13(m,1H),1.96-1.27(m,6H),0.96-0.80(m,6H).
(2S)-2-[(4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺(如式1a所示的化合物)的合成
将上述所成盐3.2g，用5.4mL THF/H2O(THF与H2O的体积比4:1)热溶，t＝40℃，搅拌5h。减压浓缩除掉THF，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体0.86g。收率74.8％。用异丙醚重结晶6次得白色固体(即如式1a所示的化合物)0.35g。
ESI-MS(m/z):235[M+Na]+；HPLC purity 97.4％；mp 84.6-85.1℃[文献86.48℃,J.Med.Chem.2004,47,530-549]；[α]D 25-46.38°(MeOH,C＝1)[文献-48.64°(MeOH)J.Med.Chem.2004,47,530-549]；
1HNMR(CDCl3,400MHz)δH 6.65(s,1H),6.10(s,1H),4.478(dd,1H,J＝9.0,6.4Hz),3.59(dd,1H,J＝9.6,8.0Hz),2.98(dd,1H,J＝9.7,6.7Hz),2.51(dd,1H，J＝14.8,8.5Hz),2.35(m,1H),2.10(dd,1H,J＝16.5,7.8Hz),v 1.97(m,1H),1.68(m,1H),1.25-1.42(m,4H),0.908(t,3H),0.872(t,3H)；13C NMR(CDCl3,400Hz)δC175.4,172.7,55.8,49.6,37.8,36.8,31.7,21.2,20.5,13.9,10.5.
2)
3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸5g溶解在10mL乙醇中，在搅拌下滴加(+)–樟脑磺酸(10g)的乙醇溶液10mL。其余操作同上。得白色固体3。5g。收率37.4％。将上述盐用THF/H2O游离后得终产物1.15g。1:1a(HPLC)＝1:3，收率67％。
3)
3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸5g溶解在10mL乙醇中，在搅拌下滴加L-酒石酸(3.2g)的乙醇溶液10mL。其余操作同上。得白色固体2.4g。收率29.0％。将上述盐用THF/H2O游离后得终产物0.96g。收率72.4％，1:1a(HPLC)＝1:1。
4)
3-正丙基-4-[(S)-2-氨基丁酰胺基]丁酸5g溶解在10mL乙醇中，在搅拌下滴加S-(-)-苯乙胺(2.5g)的乙醇溶液10mL。其余操作同上。得白色固体1.23g.收率16.1％。将上述盐用THF/H2O游离后得终产物0.46g，收率63％。1:1a(HPLC)＝1:10。
实施例2
1.5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的合成
250mL四口瓶中加入庚烷(65.6mL)、吗啉(21.3mL)机械搅拌，t＝0℃时加乙醛酸25mL，20℃反应1h。滴加正戊醛24.8mL，随之t＝43℃，20h。反应结束后，用33mL浓盐酸淬灭反应，室温搅拌2h。分液，水相用庚烷洗，再用异丙醚萃取，再经过盐洗、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到25.8g褐色油，收率82.7％。ESI-MS(m/z)：141[M-H]-。
2.(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成
先将适量(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐游离，后在室温下与20g 5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮反应；得到20.1g固体产物。收率63.2％。或者将含5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的异丙醇溶液缓慢滴加到游离好的(S)-2-氨基丁酰胺的异丙醇溶液中，室温条件下磁力搅拌过夜，不处理直接进行下一步反应。ESI-MS(m/z)：227[M+H]+。
3.3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸的合成
(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺10g，用40mL甲醇溶解，Pd/C 0.5g，H2 2.5MPa，磁力搅拌，室温反应6小时。过滤，滤液减压浓缩得亮黄色油状体11.2g。用异丙醚打浆固化得白色固体9.1g，收率89.5％，ESI-MS(m/z)：229[M-H]-。
4.拆分
对拆分剂进行筛选(表1)，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，乙醇作为拆分溶剂。
3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸5g溶解在10mL乙醇中，在搅拌下滴加L-二苯甲酰酒石酸(8.57g)的乙醇溶液10mL。室温搅拌1h，加入晶种，几分钟内出现白色固体。t＝-5℃，继续搅拌4h。过滤，滤饼50℃减压烘干12h，得白色固体3.6g。收率26.6％。
mp 115.3-116.6℃1HNMR(D2O,400MHz)δH 8.05(m,4H),7.65(m,2H),7.51(m,4H),5.72(s,2H),3.83(m,1H),3.02(m,2H),2.50(m,2H),2.13(m,1H),1.96-1.27(m,6H),0.96-0.80(m,6H).
5.(2S)-2-[(4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成
将上述所成盐3.2g，用THF/H2O热溶，t＝40℃，搅拌5h.减压浓缩除掉THF，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，碱洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体0.86g，收率74.8％.用异丙醚重结晶6次得白色固体0.35g。
ESI-MS(m/z):235[M+Na]+；HPLC purity 97.4％；mp 84.6-85.1℃[文献86.48℃,J.Med.Chem.2004,47,530-549]；[α]D 25-46.38°(MeOH,C＝1)[文献-48.64°(MeOH)J.Med.Chem.2004,47,530-549]；1H NMR(CDCl3,400MHz)δH 6.64(s,1H),6.10(s,1H),4.478(dd,1H，J＝9.0,6.4Hz),3.58(dd,1H,J＝9.6,8.0Hz),2.97(dd,1H,J＝9.7,6.7Hz),2.51(dd,1H,J＝14.8,8.5Hz),2.35(m,1H),2.10(dd,1H,J＝16.5,7.8Hz),1.97(m,1H),1.68(m,1H),1.25-1.42(m,4H),0.910(t,3H),0.872(t,3H)；13C NMR(CDCl3,400Hz)δC175.2,172.7,55.7,9.6,37.8,36.8,31.7,21.2,20.4,13.9,10.5.
实施例3
1.5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的合成
250mL四口瓶中加入庚烷(65.6mL)、吗啉(21.3mL)机械搅拌，t＝0℃时加乙醛酸25mL，20℃反应1h.滴加正戊醛24.8mL，随之t＝43℃，20h。反应结束后，用33mL浓盐酸淬灭反应，室温搅拌2h。分液，水相用庚烷洗，再用异丙醚萃取，再经过盐洗、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到25.6g褐色油，收率82.1％。ESI-MS(m/z)：141[M-H]-。
2.(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成
先将适量(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐游离，后在室温下与20g 5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮反应；得到19.2g固体产物。收率60.4％.或者将含5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的异丙醇溶液缓慢滴加到游离好的(S)-2-氨基丁酰胺的异丙醇溶液中，室温条件下磁力搅拌过夜，不处理直接进行下一步反应。ESI-MS(m/z)：227[M+H]+。
3.3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸的合成
(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺10g，用40mL甲醇溶解，Pd/C 0.5g，H2 2.5MPa，磁力搅拌，室温反应6小时。过滤，滤液减压浓缩得亮黄色油状体11.2g。用异丙醚打浆固化得白色固体9.4g，收率92.4％。ESI-MS(m/z)：229[M-H]-。
4.拆分
对拆分剂进行筛选(表1)，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，乙醇作为拆分溶剂。
3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸5g溶解在10mL乙醇中，在搅拌下滴加L-二苯甲酰酒石酸(8.57g)的乙醇溶液10mL。室温搅拌1h.加入晶种，几分钟内出现白色固体。t＝-5℃，继续搅拌4h.过滤，滤饼50℃减压烘干12h，得白色固体3.3g.收率25.8％。
mp 115.1-116.3℃；1H NMR(D2O,400MHz)δH 8.05(m,4H),7.62(m,2H),7.50(m,4H),5.77(s,2H),3.83(m,1H),3.05(m,2H),2.50(m,2H),2.13(m,1H),1.96-1.27(m,6H),0.99-0.81(m，6H).
5.(2S)-2-[(4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成
将上述所成盐3.2g，用THF/H2O热溶，t＝40℃，搅拌5h.减压浓缩除掉THF，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，碱洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体0.89g。收率77.4％。用异丙醚重结晶6次得白色固体0.37g。
ESI-MS(m/z)：235[M+Na]+；HPLC purity 97.3％；mp 84.9-85.6℃[文献86.48℃，J.Med.Chem.2004,47,530-549]；[α]D 25-46.48°(MeOH,C＝1)[文献-48.64°,(MeOH)J.Med.Chem.2004,47，530-549]；1H NMR(CDCl3,400MHz)δH6.69(s,1H),6.12(s,1H),4.49(dd,1H,J＝9.0,6.4Hz),3.59(dd,1H,J＝9.6,8.0Hz),2.98(dd,1H,J＝9.7,6.7Hz),2.51(dd,1H,J＝14.8,8.5Hz),2.37,(m,1H),2.10(dd,1H,J＝16.5,7.8Hz),v 2.01(m,1H),1.68(m,1H),1.22-1.42(m,4H),0.915(t,3H),0.878(t,3H)；13C NMR(CDCl3,400Hz)δC 175.4,172.8,55.8,49.5,37.8,37.1,31.7,21.2,20.5,13.8,10.3.
实施例4
1.5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的合成
500mL四口瓶中加入庚烷(140mL)、吗啉(43mL)机械搅拌，t＝0℃时加乙醛酸50mL，20℃反应1h。滴加正戊醛50mL，随之t＝43℃，20h。反应结束后，用65mL浓盐酸淬灭反应，室温搅拌2h。分液，水相用庚烷洗，再用异丙醚萃取，再经过盐洗、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到50.6g褐色油，收率81.2％ESI-MS(m/z)：141[M-H]-。
2.(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成
先将适量(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐游离，后在室温下与25g 5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮反应；得到固体产物26g，收率65.3％。或者将含5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的异丙醇溶液缓慢滴加到游离好的(S)-2-氨基丁酰胺的异丙醇溶液中，室温下磁力搅拌过夜，不处理直接进行下一步反应。ESI-MS(m/z)：227[M+H]+。
3.3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸的合成
(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-5-羟基-1-吡咯烷基)丁酰胺6.5g，用50mL甲醇溶解，Pd/C 0.5g，H2 2.5MPa，磁力搅拌，室温反应6小时。过滤，滤液减压浓缩得亮黄色油状体7.2g。用异丙醚打浆固化得白色固体6.0g，收率90.9％。ESI-MS(m/z)：229[M-H]-。
4.拆分
对拆分剂进行筛选(表1)，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，乙醇作为拆分溶剂。
3-正丙基-4-[(S)-2’-氨基丁酰胺基]丁酸5g溶解在15mL乙醇中，在搅拌下滴加L-二苯甲酰酒石酸(7.79g)的乙醇溶液10mL.室温搅拌1h。加入晶种，几分钟内出现白色固体。t＝-5℃，继续搅拌4h。过滤，滤饼50℃减压烘干12h，得白色固体3.4g。收率26.6％。
mp 115.8-117.1℃1H NMR(D2O,400MHz)δH 8.05(m,4H),7.64(m,2H),7.55(m,4H),5.73(s,2H),3.79(m,1H),3.09(m,2H),2.50(m，2H),2.13(m,1H),1.90-1.21(m,6H),0.90-0.79(m,6H).
5.(2S)-2-[(4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成
将上述所成盐3.4g，用THF/H2O热溶，t＝40℃，搅拌5h.减压浓缩除掉THF，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，碱洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体0.92g，收率75.1％。用异丙醚重结晶6次得白色固体0.40g。
ESI-MS(m/z)：235[M+Na]+；HPLC purity 97.3％；mp 84.9-85.6℃[文献86.48℃,J.Med.Chem.2004，47,530-549]；[α]D 25-46.48°(MeOH,C＝1)[文献-48.64°,(MeOH)J.Med.Chem.2004,47，530-549]；1H NMR(CDCl3,400MHz)δH6.69(s,1H),6.12(s,1H),4.49(dd,1H,J＝9.0,6.4Hz),3.59(dd,1H,J＝9.6,8.0Hz),2.98(dd,1H,J＝9.7,6.7Hz),2.51(dd,1H,J＝14.8,8.5Hz),2.37,(m,1H),2.10(dd,1H,J＝16.5,7.8Hz),v 2.01(m,1H),1.68(m,1H),1.22-1.42(m,4H),0.915(t,3H),0.878(t,3H)；13C NMR(CDCl3,400Hz)δC 175.4,172.8,55.8,49.5,37.8,37.1,31.7,21.2,20.5,13.8,10.3.
对比实施例：参照文献Organic Process Research&Development 1997,1,26-38中第32页对拆分剂筛选的结果
在此过程中，对手性酸(二苯甲酰酒石酸、樟脑酸、(S)-扁桃酸等)
进行筛选，发现(S)-扁桃酸拆分效果较好。而本发明的底物在对手性酸(如
表1所示)进行筛选时，发现(S)-扁桃酸拆分效果最差。

Claims (10)

1.一种如式S所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在醇类溶剂中，将化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得到如式S所示的化合物；所述的拆分剂为(+)-樟脑磺酸、D-(+)-樟脑酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-酒石酸、L-(-)-苯丙胺醇或S-(-)-苯乙胺；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，较佳地为乙醇；
和/或，所述的醇类溶剂与化合物I的体积质量比为2mL/g～10mL/g；
和/或，所述的拆分剂为L-(-)-二苯甲酰酒石酸；
和/或，所述的拆分剂与化合物I的摩尔比值为0.5～1.5；
和/或，所述的成盐反应的时间为0.5～3小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的成盐反应还包含后处理步骤；所述的后处理包含如下步骤：反应结束后，向反应液中加入晶种，搅拌，过滤，滤饼经干燥得到所述的如式S所示的化合物。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，其进一步包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物II与氢源进行如下所示的催化氢化反应得到化合物I；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，所述的溶剂与化合物II的体积质量比为2mL/g～10mL/g，优选为5mL/g～10mL/g；
和/或，所述的催化剂为Pd/C、Pd(OH)2和Pt/C中的一种或多种；
和/或，所述的催化剂与化合物II的质量比为1：1～1：200，优选为1：100～1：150；
和/或，所述的氢源为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种，优选为氢气。
6.一种如式1a所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：a)在醇类溶剂中，化合物I与拆分剂进行如下所示的成盐反应得如式S所示的化合物即可；b)将步骤a)中得到的如式S所示的化合物与有机溶剂和水的混合溶剂混合经搅拌得到如式1a所示的化合物即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)中的方法和条件均同权利要求1～3任一项所述；
和/或，步骤b)中，所述的有机溶剂和水的混合溶剂为THF/H2O；和/或，所述的有机溶剂与水的体积比值为8～1；
和/或，步骤b)中，所述的溶剂与所述的如式S所示的化合物的体积摩尔比为6～1L/mol；
和/或，步骤b)中，所述的混合为在加热的条件下进行溶解。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的反应还包含后处理步骤；所述的后处理包含如下步骤：浓缩掉有机溶剂，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，重结晶；所述的重结晶的溶剂为醚类溶剂，优选为异丙醚；所述的重结晶的次数优选为4～10次。
9.一种如下所示的任一种化合物，其结构如下所示：
10.一种布瓦西坦(2S，4R)的制备方法，其方法的条件同权利要求1-8任一项所述。
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