CN114716314A - 一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用，具体公开了化合物4及其制备方法。化合物4溶解度高，药代性质较佳。化合物4的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物3和葡甲胺进行如下所示的成盐反应，得到化合物4。该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用。
背景技术
(E)-4-((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物3)是一种口服给药的自分泌运动因子(ATX)抑制剂，通过抑制ATX来减少溶血磷脂酸(LPA)的合成，下调G蛋白偶联受体(GPCR)LPAR1-6的信号，达到治疗肿瘤转移，纤维化，瘙痒，多发性硬化，炎症等疾病的目的。
专利CN111183130A报道了单体化合物3的主要合成路线，具体如下：
该合成路线，规模较小，反应收率较低，且未报道化合物3的成盐方法，不利于工艺放大生产。
发明内容
为克服现有技术中合成化合物3规模较小，反应收率较低的问题，本发明提供了一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用，该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。
本发明提供了化合物4，
本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物3和葡甲胺进行如下所示的成盐反应，得到化合物4；
所述成盐反应中，所述有机溶剂可为醚类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中醚类溶剂和醇类溶剂的体积比可为1:1～1:5，例如1:1。所述醚类溶剂可为乙醚，四氢呋喃或1，4-二氧六环，例如四氢呋喃。所述醇类溶剂可为甲醇，乙醇或叔丁醇，例如甲醇。
所述成盐反应中，所述有机溶剂的用量可为本领域进行此类成盐反应的常规用量。所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比优选为100mL/g～200mL/g，例如150mL/g。
所述成盐反应中，所述葡甲胺的用量可为本领域进行此类成盐反应的常规用量。所述葡甲胺与所述化合物3的摩尔比优选为1:1～1:5，例如1:1。
所述成盐反应的温度可为本领域进行此类成盐反应的常规温度，优选为50～60℃。
所述成盐反应较佳地包括如下步骤：向所述化合物3和所述有机溶剂形成的溶液中加入葡甲胺，进行所述的成盐反应即可。所述加入时的温度优选为将所述溶液的温度保持在20～30℃。
所述成盐反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测。所述反应时间优选为4～6小时。
所述成盐反应还可进一步包括后处理，所述后处理可包括如下步骤：所述成盐反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，搅拌，过滤，过滤得到的滤饼用醇类溶剂(例如甲醇)淋洗，干燥，得到化合物4。所述搅拌的时间优选为0.5～1小时。
在本发明的某一方案中，所述成盐反应中，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇体积比为1:1的混合溶剂；所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比为150mL/g；所述葡甲胺与所述化合物3的摩尔比为1:1；所述成盐反应的温度为50～60℃；所述成盐反应包括如下步骤，向所述化合物3和所述有机溶剂形成的溶液中加入葡甲胺，进行所述的成盐反应，所述加入的温度为将所述溶液的温度保持在20～30℃；所述成盐反应进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤，所述成盐反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，搅拌，过滤，过滤得到的滤饼用醇类溶剂淋洗，干燥，得到化合物4。
所述化合物4的制备方法还可进一步包含化合物3的制备方法。所述化合物3的制备方法可包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物2进行如下所述的水解反应，得到所述的化合物3；
其中R为C1-6烷基，例如甲基。
所述水解反应中，所述有机溶剂可为本领域进行此类水解反应的常规溶剂，优选为醇类和醚类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中醚类溶剂和醇类溶剂的体积比可为1:1～1:3，例如1:1。所述醇类溶剂可为甲醇，乙醇或叔丁醇，例如甲醇。所述醚类溶剂可为乙醚，四氢呋喃或1，4-二氧六环，例如四氢呋喃。
所述水解反应中，所述有机溶剂的用量可为本领域进行此类水解反应的常规用量。所述有机溶剂与所述化合物2的体积质量比优选为2mL/g～20mL/g，例如6mL/g。
所述水解反应中，所述碱可为本领域常规使用的碱，优选为氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为1mol/L的氢氧化钠。所述碱与所述化合物2的摩尔比优选为3:1～1:1，例如1.2:1。
所述水解反应的反应温度可为20～30℃。
所述水解反应的反应进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以化合物2不再反应时作为反应终点。所述水解反应的反应时间可为10～25小时，例如16～20小时。
所述水解反应较佳地包括如下步骤：向所述化合物2和所述有机溶剂形成的溶液中加入所述的碱，进行所述的水解反应即可。所述加入的方式优选为滴加。所述滴加的速度优选将反应溶液的温度保持0～10℃。
所述水解反应还可进一步包括后处理，所述后处理可包括如下步骤：所述水解反应结束后，浓缩反应液，加入水，搅拌，将反应液温度降至0～10℃，加入2N HCl将pH调至2～3，将反应液升温至室温，搅拌，过滤，滤饼加水淋洗，干燥，得到化合物3。
所述化合物4的制备方法中，还可进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物1和化合物B进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物2；
其中R为C1-6烷基，例如甲基。
所述取代反应中，所述有机溶剂可为本领域进行此类取代反应的常规溶剂，优选为腈类溶剂，例如乙腈。
所述取代反应中，所述有机溶剂的用量可为本领域进行此类取代反应的常规用量。所述有机溶剂与所述化合物1的体积质量比优选为5～20mL/g，例如10mL/g。
所述取代反应中，所述碱可为本领域常规使用的碱，优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，例如碳酸钾。
所述碱与所述化合物1的摩尔比优选为3:1～1:1，例如1.3:1。
所述取代反应的反应温度可为50～60℃。
所述取代反应的反应进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以化合物1不再反应时作为反应终点。所述水解反应的反应时间可为4～6小时。
所述取代反应还可进一步包括后处理，所述后处理可包括如下步骤：所述取代反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，加入有机溶剂(例如二氯甲烷)，搅拌，过滤，滤饼用有机溶剂(例如二氯甲烷)淋洗，滤液浓缩，重结晶，过滤，干燥得到化合物2。所述重结晶的溶剂优选为乙腈。所述重结晶的溶剂与所述化合物1的体积质量比优选为12mL/g。
所述化合物4的制备方法中，还可进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物A和化合物E进行如下所示的羟醛缩合反应，得到所述的化合物1；
所述羟醛缩合反应中，所述有机溶剂可为本领域进行此类羟醛缩合反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇，乙醇或叔丁醇，又例如甲醇。
所述羟醛缩合反应中，所述有机溶剂的用量可为本领域进行此类羟醛缩合反应的常规用量。所述有机溶剂与所述化合物A的体积质量比优选为10～50mL/g，例如20mL/g。
所述羟醛缩合反应中，所述碱可为本领域常规使用的碱，优选为氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为1mol/L的氢氧化钠溶液。
所述羟醛缩合反应中，所述碱与所述化合物A的摩尔比优选为3:1～1:1，例如2：1。
所述羟醛缩合反应中，所述化合物E和所述化合物A的摩尔比可为1:1～3:1，例如1.1:1。
所述羟醛缩合反应的反应温度可为0～10℃。
所述羟醛缩合反应的反应进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以化合物A不再反应时作为反应终点。所述羟醛缩合反应的反应时间可为1～5小时，例如2小时。
所述羟醛缩合反应还可进一步包括后处理，所述后处理可包括如下步骤：所述羟醛缩合反应结束后，向反应液中加水，冷却，加入1N HCl调节溶液pH至6～7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得到化合物1粗品。加入1N HCl时，所述加入的方式优选为滴加。所述滴加的速度优选以反应溶液的温度保持0～10℃。所述搅拌的时间优选为1小时。所述干燥的温度优选为40～50℃。
所述羟醛缩合反应的后处理还可进一步包括如下步骤：将所述的化合物1粗品进行重结晶。所述重结晶的溶剂优选为醚类溶剂，例如四氢呋喃。所述重结晶优选为将反应液升温至50～60℃，搅拌，冷却至20～30℃，过滤，滤饼用醚类溶剂(例如四氢呋喃)淋洗，干燥得化合物1。所述搅拌的时间优选为2小时。所述干燥的温度优选为40～50℃。
本发明中，化合物4的合成路线如下：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的化合物4和至少一种药用辅料。
所述药物辅料可为本领域常规，例如惰性稀释剂、分散剂及/或制粒剂、表面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、及油剂组成的群组等。
本发明还提供了如上所述的化合物4在制备自分泌运动因子(ATX)抑制剂中的应用。
本发明还提供了如上所述的化合物4在制备治疗和/或预防与自分泌运动因子(ATX)相关疾病的药物中的应用。
所述的化合物4可以为治疗有效量。
所述的化合物4的给药方式可为口服、静脉或外用给药，例如口服。
所述与自分泌运动因子相关疾病可为癌症或炎症性疾病。所述炎症性疾病优选为气喘、非酒精性脂肪性肝炎或特发性肺纤维化。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：以较高收率制备得到化合物4，该制备方法反应条件温和可控，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中，ACN表示乙腈，THF表示四氢呋喃。
实施例1
步骤1
在室温下，100L反应容器中加入化合物A(2.00kg,1.0eq.)和MeOH(40.0L,20.0v/w)，开启搅拌，20～30℃加入化合物E(2.60kg,1.1eq.)，反应液温度降低至0～10℃，缓慢滴加1N NaOH溶液(27.02L,2.0eq.)。滴加完毕后，反应液温度控制至0～10℃，反应2小时。20～30℃向反应液中加入纯化水(25.29L)，冷却至0～10℃，缓慢滴加1N HCl(27.50L)，调溶液pH至6～7，温度控制至0-10℃搅拌1小时。将反应液过滤，滤饼加入少量纯化水淋洗，40～50℃下减压干燥至恒重得到粗品3.49kg。将粗品(3.49kg)溶于THF(35L)中，反应液温度升至50～60℃，搅拌2小时。反应液温度冷却至20～30℃，过滤，滤饼加入少量THF淋洗。40～50℃下减压干燥至恒重得到化合物1(3.11kg)，收率：75.9％，纯度：96.37％。
化合物1，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.78(s,2H),7.76-7.74(d,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),7.11-7.08(d,1H),4.12(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C16H10Cl2O2304.01，观察值305.1[M+H]+。
步骤2
在室温下，100L反应容器中加入化合物1(3.00kg,1.0eq.)，化合物B-1(2.93kg,1.3eq.)和ACN(30.0L,10.0v/w)，开启搅拌，20～30℃加入K2CO3(1.77kg,1.3eq.)，随后将反应液升温至50～60℃，搅拌4～6小时。反应液温度降低至20～30℃，加入DCM(30.0L,10.0v/w)，搅拌0.5～1小时后，过滤，滤饼加入DCM(6.0L)淋洗，滤液40～45℃下减压浓缩。剩余物溶于ACN(36.0L,12.0v/w)进行重结晶，冷却至室温后，过滤，滤饼40～45℃下减压干燥至恒重得到化合物2a(3.90kg)，收率：87.2％，纯度：98.98％。
化合物2a，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.02-7.99(d,2H),7.80(s,2H),7.76-7.74(d,1H),7.68(s,1H),7.67-7.61(d,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.15-7.11(d,1H),5.37(s,2H),4.11(s,2H),3.86(s,3H)。ESI-MS m/z计算值C25H18Cl2O4452.06，观察值453.0[M+H]+。
步骤3
在室温下，50L反应容器中加入MeOH(10.5L,3.0v/w)和THF(10.5L,3.0v/w)，开启搅拌，20～30℃下加入化合物2a(3.50kg,1.0eq.)。随后反应液温度降低至0-10℃，缓慢滴加1N NaOH(9.30L,1.2eq.)，反应液升温至室温(20～30℃)搅拌16～20小时。反应液40～50℃下，减压浓缩，剩余物加入水(90.0L)，搅拌1小时后，将反应液温度降低至0～10℃，缓慢滴加2N HCl，将pH调至2～3，反应液升温至室温，搅拌0.5～1小时。过滤，滤饼加入水(20.0L)淋洗。滤饼在40～50℃下，减压干燥至恒重得到化合物3(3.40kg)，收率：99.25％，纯度：96.37％。
化合物3，1H-NMR(300MHz,DMSO):δ7.99-7.93(m,3H),7.76(d,2H),7.64-7.54(m,4H),7.24(s,1H),7.13(d,1H),5.35(s,2H),4.03(s,2H)。ESI-MS m/z计算值C24H16Cl2O4438.04，观察值439.1[M+H]+。
对碱和反应温度进行筛选，结果如表1。
表1
*收率为HPLC检测结果
步骤4
在室温下，500L反应容器中加入化合物3(1.76kg,1.0eq.)，MeOH(130.0L,75.0v/w)和THF(130.0L,75.0v/w)，开启搅拌，20～30℃加入葡甲胺(Meglumine)(0.78kg,1.0eq.)，随后将反应液升温至50～60℃，搅拌4～6小时。反应液温度降低至20～30℃，搅拌0.5～1小时后，过滤，滤饼加入MeOH(6.0L)淋洗，滤饼40～45℃下减压干燥至恒重得到化合物4(1.36kg)，收率：53.5％，纯度：99.35％。
化合物4，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.90(m,2H),7.80–7.69(m,3H),7.65(t,J＝1.8Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.42–7.36(m,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.08(d,J＝2.1Hz,2H),3.92(ddd,J＝8.6,5.1,3.5Hz,1H),3.70(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10.8,3.3Hz,1H),3.53(td,J＝5.5,2.8Hz,1H),3.50–3.38(m,2H),3.01(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),2.91(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H).
实施例2
化合物4还可通过下述制备方法制备得到，将MeOH和THF的用量分别替换为50v/w，其余反应条件和后处理同实施例1中步骤4，得化合物4，收率为46.8％，纯度为98.59％。
化合物4，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.90(m,2H),7.80–7.69(m,3H),7.65(t,J＝1.8Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.42–7.36(m,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.08(d,J＝2.1Hz,2H),3.92(ddd,J＝8.6,5.1,3.5Hz,1H),3.70(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10.8,3.3Hz,1H),3.53(td,J＝5.5,2.8Hz,1H),3.50–3.38(m,2H),3.01(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),2.91(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H).
实施例3平衡溶解度测试
称取大约15mg化合物3或化合物4于小瓶中、加入3mL的介质、于37℃条件下，观察其溶解情况，在1h和24h分别取样1mL，离心取上清液，用乙腈稀释2倍或4倍，用液相色谱分析其浓度。结果如表2。
表2
从表2中可以看出，化合物4在水中溶解度明显高于化合物3。
实施例4药代动力学研究实验
具体测试方法如下：
配制终浓度为3mg/mL的供试品(化合物3和化合物4)用于口服给药，供试品配制溶剂为0.5％HPMC，配制完成后放置于磁力搅拌器搅拌40min。给药剂量为15mg/kg(以化合物3含量计算)，给药体积为5mL，通过灌胃的方式对SD大鼠进行给药，给药后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、12h、24h静脉采集血样，每次采血至少0.2mL，抗凝剂：EDTA-K2。血液样本采集后放置于标记好的冰浴离心管中，迅速离心分离出血浆，离心条件：4000转/分钟，10分钟，4℃，定量吸取血浆50μL与100μL乙腈溶液涡旋混匀后置于-40℃以下条件保存待测。液相质谱检测分析其浓度。测试结果如表3所示。
表3.化合物4与化合物3的PK结果对比
*检测值为代谢产物浓度，化合物3和化合物4代谢产物的结构式均为
该代谢产物为专利CN111183130A公开的化合物，其结构确证数据如下：1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.04-8.01(d,2H),7.67-7.64(d,1H),7.56-7.53(d,2H),7.34(s,1H),7.25(s,2H),7.13-7.04(m,2H),5.26(s,2H),3.31-3.19(m,2H),3.15-3.13(m,1H),2.83-2.77(m,2H)；ESI-MS m/z 441.0[M+H]+。
实施例4盐型筛选实验
盐型制备方法如下：
在室温下，250mL反应容器中加入化合物3(300mg,1.0eq.)，MeOH(22.5mL,75.0v/w)和THF(22.5mL,75.0v/w)，开启搅拌，20～30℃加入碱(2.0eq.)，随后将反应液升温至50～60℃，搅拌4～6小时。反应液温度降低至20～30℃，液相质谱检测分析结果或者浓缩后通过制备色谱纯化。
表4.盐型筛选结果对比
| 编码 | 碱 | 实验结果 |
| 1 | 氢氧化锂 | 反应溶液澄清，未得到对应的盐 |
| 2 | 氢氧化钠 | 反应溶液澄清，未得到对应的盐 |
| 3 | 氢氧化钾 | 反应溶液澄清，未得到对应的盐 |
| 4 | 氨水 | 反应溶液澄清，原料未变化 |
| 5 | 三乙胺 | 反应溶液澄清，原料未变化 |
| 6 | 葡甲胺 | 反应溶液澄清，分离得到对应的盐 |
。
Claims (13)
1.一种化合物4，
2.一种如权利要求1所述的化合物4的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物3和葡甲胺进行如下所示的成盐反应，得到所述的化合物4；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的成盐反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述有机溶剂为醚类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂；所述混合溶剂中醚类溶剂和醇类溶剂的体积比可为1:1～1:5，例如1:1；所述醚类溶剂可为乙醚，四氢呋喃或1，4-二氧六环，例如四氢呋喃；所述醇类溶剂可为甲醇，乙醇或叔丁醇，例如甲醇；
(2)所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比为100mL/g～200mL/g，例如150mL/g；
(3)所述葡甲胺与所述化合物3的摩尔比为1:1～1:5，例如1:1；
(4)所述成盐反应的温度为50～60℃；
(5)所述成盐反应包括如下步骤：向所述化合物3和所述有机溶剂形成的溶液中加入葡甲胺，进行所述的成盐反应；所述加入的温度优选为将所述溶液的温度保持在20～30℃；
(6)所述成盐反应还进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤：所述成盐反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，搅拌，过滤，过滤得到的滤饼用醇类溶剂淋洗，干燥，得到化合物4。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇体积比为1:1的混合溶剂；所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比为150mL/g；所述葡甲胺与所述化合物3的摩尔比为1:1；所述成盐反应的温度为50～60℃；所述成盐反应包括如下步骤，向所述化合物3和所述有机溶剂形成的溶液中加入葡甲胺，进行所述的成盐反应，所述加入的温度为将所述溶液的温度保持在20～30℃；所述成盐反应进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤，所述成盐反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，搅拌，过滤，过滤得到的滤饼用醇类溶剂淋洗，干燥，得到化合物4。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物2进行如下所示的水解反应，得到所述的化合物3；
其中R为C1-6烷基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的水解反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述有机溶剂为醇类和醚类溶剂的混合溶剂；所述混合溶剂中醚类溶剂和醇类溶剂的体积比可为1:1～1:3，例如1:1；所述醇类溶剂可为甲醇，乙醇或叔丁醇，例如甲醇；所述醚类溶剂可为乙醚，四氢呋喃或1，4-二氧六环，例如四氢呋喃；
(2)所述有机溶剂与所述化合物2的体积质量比为2mL/g～20mL/g，例如6mL/g；
(3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为1mol/L的氢氧化钠；
(4)所述碱与所述化合物2的摩尔比为3:1～1:1，例如1.2:1；
(5)所述水解反应的反应温度为20～30℃；
(6)所述水解反应包括如下步骤：向所述化合物2和所述有机溶剂形成的溶液中加入所述的碱，进行所述的水解反应；所述加入的方式优选为滴加；所述滴加的速度优选将反应溶液的温度保持0～10℃；
(7)所述水解反应还进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤：所述水解反应结束后，浓缩反应液，加入水，搅拌，将反应液温度降至0～10℃，加入2N HCl将pH调至2～3，将反应液升温至室温，搅拌，过滤，滤饼加水淋洗，干燥，得到化合物3；
(8)R为甲基。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物1和化合物B进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物2；
其中R为C1-6烷基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述有机溶剂为腈类溶剂，例如乙腈；
(2)所述有机溶剂与所述化合物1的体积质量比为5～20mL/g，例如10mL/g；
(3)所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，例如碳酸钾；
(4)所述碱与所述化合物1的摩尔比为3:1～1:1，例如1.3:1；
(5)所述取代反应的反应温度为50～60℃；
(6)所述取代反应还进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤：所述取代反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，加入有机溶剂，搅拌，过滤，滤饼用有机溶剂淋洗，滤液浓缩，重结晶，过滤，干燥得到化合物2；所述有机溶剂优选为二氯甲烷；所述重结晶的溶剂优选为乙腈；所述重结晶的溶剂与所述化合物1的体积质量比优选为12mL/g；
(7)R为甲基。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将化合物A和化合物E进行如下所示的羟醛缩合反应，得到所述的化合物1；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的羟醛缩合反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述有机溶剂为醇类溶剂，例如甲醇，乙醇或叔丁醇，又例如甲醇；
(2)所述有机溶剂与所述化合物A的体积质量比为10～50mL/g，例如20mL/g；
(3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为1mol/L的氢氧化钠溶液；
(4)所述碱与所述化合物A的摩尔比为3:1～1:1，例如2:1；
(5)所述化合物E和所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1，例如1.1:1；
(6)所述羟醛缩合反应的反应温度为0～10℃；
(7)所述羟醛缩合反应还进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤：所述羟醛缩合反应结束后，向反应液中加水，冷却，加入1N HCl调节溶液PH至6～7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥；加入1N HCl时，所述加入的方式优选为滴加；所述滴加的速度优选以反应溶液的温度保持0～10℃；所述干燥的温度优选为40～50℃。
11.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1所述的化合物4和至少一种药用辅料。
12.一种如权利要求1所述的化合物4在制备自分泌运动因子抑制剂中的应用。
13.一种如权利要求1所述的化合物4在制备治疗和/或预防与自分泌运动因子相关疾病的药物中的应用；所述与自分泌运动因子相关疾病可为癌症或炎症性疾病，优选为气喘、非酒精性脂肪性肝炎或特发性肺纤维化。
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