CN101142186A - 乐卡地平游离碱 - Google Patents

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CN101142186A CNA2006800055031A CN200680005503A CN101142186A CN 101142186 A CN101142186 A CN 101142186A CN A2006800055031 A CNA2006800055031 A CN A2006800055031A CN 200680005503 A CN200680005503 A CN 200680005503A CN 101142186 A CN101142186 A CN 101142186A
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Abstract

本发明提供充分纯的乐卡地平游离碱，其纯度至少为95％，优选至少为大约97％，更优选至少为大约99％，和再优选至少为99.5％。本发明的所述乐卡地平游离碱以易于处理并且尤其适宜于配制药物组合物的无定形固体形态呈现。

Description

乐卡地平游离碱
技术领域
本发明涉及高纯度的乐卡地平游离碱、制备所述游离碱的方法及包含所述游离碱的药物组合物。
背景技术
乐卡地平(甲基1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯)吡啶-3，5-二羧酸酯化物)是一种具有长历时耐久活性和高的血管选择性的高度亲脂性二氢吡啶钙拮抗物剂。它对L-型钙通道的二氢吡啶亚基具有高亲和力并与之竞争性拮抗。
乐卡地平可作为抗高血压药。乐卡地平通过阻断动脉平滑肌的钙通道，减少外周血管阻力而降低血压，乐卡地平不会减弱心肌收缩力，仅偶尔出现轻度反射性心动过速，且一般时间短暂。乐卡地平已被批准用于治疗高血压，自1996年以来已在几个欧洲国家中用商标名ZanidipTM销售。
乐卡地平盐酸盐可从Recordati S.p.A.(意大利米兰)购买。制备盐酸乐卡地平的方法，以及将乐卡地平拆解成各对映体的方法的描述可见美国专利(或申请)US4705797、US5767136、US4968832、US5912351、US5696139、US2003/0069285和US2003/0083355。
制备粗制乐卡地平游离碱的方法在美国4705797中公开。在该所述方法中，首先将甲基3-氨基巴豆酸甲酯和1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯甲丙基)-2-氨基乙基α.-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯溶液进行环化，之后干燥。产物通过硅胶柱上快速层析，使用采用带有丙酮含量递不断增加量丙酮的氯仿作为洗脱液，在硅胶柱上以快速分离色谱进行纯化。得到的粗制乐卡地平游离碱为非晶态无定形、低熔点的固体成份组合物，其通过高压液相色谱法(HPLC)测得的纯度在大约94％。
由于现有技术的非晶态无定形乐卡地平游离碱由于它并不纯，因此不太适合配制药物组合物。药物组合物要求活性成分达到充分纯，即也就是，纯度至少99％纯。然而，现有技术的非晶态乐卡地平纯度仅有大约94％纯。由于采用现有技术的制备和纯化方法制备适用于药物学上合适的游离碱比较昂贵、费时并且产量相对较低，因此，它在商业上是不可行的。而且，现有技术的游离碱的粘滞性，又使得在配制过程工艺中难以处理，并且因此不太适用于现有技术的药物组合物和固剂形态，也就是，即释药片。因此，现有技术的游离碱及其制备方法不适合制备药物组合物。
直到最近才发现，非晶态无定形成份组合物，尤其是非晶态乐卡地平，特别适用于改良的含有蜡状物质蜡质物的缓释放胶囊。因此，为了促进非晶态无定形乐卡地平药物组合物的开发展，本领域需要一种克服了现有技术限制的充分纯的非晶态无定形乐卡地平游离碱及其制备方法。较佳地优选地，所述方法需要能够生产出充分纯的非晶态无定形乐卡地平游离碱，其、易于处理并且易于融入药物组合物和口服剂型的无定形乐卡地平游离碱。除此之外并且，优选能够得到与现有技术乐卡地平相比具备相似或改良特性征(如，溶解度和生物药效率)的非晶态无定形乐卡地平游离碱。
相应地因此，本发明人发现公开了一种与现有技术方法制备的游离碱相比具有显著较更高纯度的充分纯的乐卡地平。所述制备乐卡地平游离碱的新方法具有快速、简单、产物充分纯度高，并且非常适于商业化的优点。本发明的乐卡地平游离碱比盐酸乐卡地平更易溶解于有机溶剂中，而且在施用于哺乳动物时其生物药效率得到了出乎意料惊人的改善。而且，所述乐卡地平游离碱易于配制成口服剂型，并且尤其适合掺入与包含蜡状物质蜡质物作为例如扩散基质的缓改良的释放药物剂型相结合，如，渗透贴剂。而且，含有充分纯的乐卡地平游离碱的缓改良的释放组合物与市场上已有商业化提供的含有晶态盐酸乐卡地平的组合物相比将显示证明具有更高的生物药效率。
发明内容
本发明涉及一种高纯度的乐卡地平游离碱，其制造方法和含有它的组合物。本发明制备的乐卡地平为真正无定形的固体，其纯度高于现有技术的粗制乐卡地平。在一个实施方式中，本发明提供一种乐卡地平游离碱，其纯度有至少95％，优选地至少大约97％，更优选地至少大约99％，还要更优选地至少大约99.5％。
另外一方面，本发明提供一种通过碱化处理乐卡地平盐来制备纯度在至少95％的充分纯乐卡地平游离碱的方法。在一个实施方式中，充分纯游离碱通过以下方式制备：(a)将乐卡地平溶解于有机溶剂以形成溶液，(b)将该溶液与pH在大约9到大约14的范围内的水性介质混合；以及(c)分离充分纯乐卡地平游离碱。优选地，所述乐卡地平盐纯度至少有95％。
另一个实施方式中，充分纯游离碱通过以下方式制备：(a)在水不溶混有机溶剂和水中悬浮乐卡地平盐，(b)向搅拌着的所述混合物中添加固体无机碱并继续搅拌，(c)分离有机相并在真空条件下蒸发溶剂，(d)将获得的纯乐卡地平游离碱溶解于可溶混有机溶剂并加水混合，以及(e)分离充分纯乐卡地平游离碱。
在又一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(a)充分纯乐卡地平游离碱；和(b)药学上可接受的赋形剂和/或载体。
在再一方面，本发明提供一种缓释药物组合物，其包含至少一种聚乙二醇化甘油酯(polyglycolized glyceride)，和分散在所述聚二乙醇化甘油酯中的治疗有效量的充分纯乐卡地平游离碱，其中的聚二乙醇化甘油酯的熔点从大约40℃到大约60℃、疏水亲脂平衡(HLB)值从大约1到大约14。
在一个优选实施方式中，本发明的缓释(modified relaese)药物组合物，包含至少一种聚乙二醇化甘油酯和治疗有效量的充分纯乐卡地平游离碱，其中的聚乙二醇化甘油酯选自GelucireTM 37/02、37/06、42/12、44/14、46/07、48/09、50/02、50/13、33/01、39/01、43/01和53/10，或其组合。
在其它方面，本发明提供含有这里所揭示的药物组合物的固体剂型。
具体实施方式
这里所使用的下列术语定义如下：
术语“大约”指在由本领域项普通技术人员所测定的特定值的可接受误差范围以内，它部分地取决于该值的测量或测定方法，也就是说，取决于测量系统的限度。例如，在本领域中，“大约”可以指每次实践的标准偏差在1以内或超过1。或者，“大约”在针对本发明组合物的纯度时，可以指特定值的以下范围：优选地在±0.5％，更优选地在±0.25％以及还有更优选地在±0.1％。
术语“高纯度”指，相对于杂质，包括从其制备过程中带来的溶剂在内，以重量/重量为基准计，成份的纯度至少为95％，优选至少大约97％，而更优选至少大约99％。
术语“乐卡地平游离碱”指甲基1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二羧酸酯，且排除活性部分的其它形式，例如，酸加成盐。
术语“粗制(的)”是指一种成份相对于杂质而言，包括从该成份制备过程中带来的溶剂在内，其纯度，按重量/重量计，低于94％。
术语“乐卡地平盐”指一种乐卡地平的盐。可接受的盐包括但不限于与下列无机或有机酸形成的乐卡地平盐，比如(i)无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸；(ii)磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、和萘-1，5-二磺酸，(iii)一元羧酸，如醋酸、(+)-L-乳酸、DL-乳酸、DL-扁桃酸、葡糖酸、肉桂酸、水杨酸、和2，5-二羟基苯甲酸，(iv)二羧酸，如草酸、2-氧代-戊二酸、丙二酸、(-)-L-苹果酸、粘酸、(+)-L-酒石酸、延胡索酸、马来酸、和对苯二甲酸，(v)三羧酸，如柠檬酸，和(vi)芳香磺亚胺(sulphonimides)，如糖精。优选的药学上可接受的乐卡地平盐包括但不限于盐酸盐、苯磺酸盐和萘二磺酸盐。所述乐卡地平盐可以以一种或多种晶体或非晶体形态出现。
术语“无定形”指不具有真正的晶格结构的固体化合物。在一个优选实施方式中，无定形化合物通过DSC分析确定。典型地，无定形化合物的DSC图上吸热转变(定义为玻璃化转变)宽，而不是像典型的晶体化合物那样呈尖锐的放热峰。除此之外，无定形化合物的XRD光谱具有宽平台而不是晶态固体特征性的清晰的峰型。
术语“缓释(modified release)”指活性成分(乐卡地平)在一段时间内从本发明的组合物中释放，而这段时间足以在近似的长时间间隔内维持治疗有效的血浆水平、和/或改良活性成分的其它药代动力学属性。优选地，缓释导致用于治疗的乐卡地平血浆浓度维持大约20到大约25小时、在给药间隔时间段内乐卡地平的平均血浆浓度超过0.5ng/ml。
术语“药学上可接受的”是指在体内使用时是生物相容性或药物相容性的材料、设备或工艺。一方面，该术语表征那些经美国联邦政府或州政府管理机构认可、或列入美国药典或其它得到普遍认可药典中适用于动物尤其是人类的物质。
术语“治疗有效量”指足以降低高血压患者血压的活性成分的剂量。活性成分的治疗有效量优选地使血压降低，从而使得收缩压和舒张压的值分别低于140和90mm Hg。活性成分的治疗有效量也许会降低非高血压患者的血压，也许不会，或者并不会使所有高血压患者的血压都下降。美国专利第5,696,139号和第5,767,136号等还明确设想了在治疗其他病理如心力衰竭或动脉粥样硬化中的治疗效果，这些专利通过参考结合于此。较佳地，活性成分的治疗有效量在例如大约2到6小时内导致血压降低。较佳地，当需要迅速降低血压时，在使用活性成分后的大约30分钟到大约60分钟内，活性成分的治疗有效量能将收缩压降低大约20到30mm Hg，将舒张压降低大约10到20mm Hg。
术语“患者”指正患有或有患上需要治疗的特定疾病，例如原发性高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、冠心病(如，慢性稳定型心绞痛、心肌梗死)、充血性心力衰竭、高血压性危象(hypertensive chrysis)或心绞痛)的风险的哺乳动物(如，人)。需要进行动脉高血压治疗的患者可以用本领域公知方法来确定，例如通过使用人工血压计、自动/电子设备或流动血压检测器来直接测量血压。
制备乐卡地平游离碱
本发明提供一种高纯度的乐卡地平游离碱，尤其是一种无定形乐卡地平游离碱，其纯度为至少大约95％，更优选地为至少大约97％，再优选地为至少大约99％的。所述游离碱的纯度可以通过本领域公知的任何方法来确定，包括，但不限于高效液相色谱(HPLC)分析。
能够方便地以高纯化状态获得本发明的乐卡地平游离碱，几乎没有杂质。发明人发现，所述充分纯的乐卡地平游离碱的物理属性如溶解度和生物药效率，优于乐卡地平的其他已知形态的物理属性。本发明的所述充分纯的游离碱较之通过现有技术的方法制备得到的粗制乐卡地平游离碱更容易处理，并且很容易用在药物组合物和固态剂型中。
在一个实施方式中，本发明的乐卡地平游离碱可以通过在有机溶剂存在下对乐卡地平盐进行碱化处理来制备。其中的乐卡地平盐可以是本领域公知的任何盐，包括，但不限于，盐酸盐、苯磺酸盐和萘二磺酸盐。乐卡地平盐可以通过本领域公知方法进行制备，如在美国临时专利申请第60/604,149号所公开的方法，该专利通过参考结合于此，或者由商业途径获得。一种特别优选的乐卡地平盐为盐酸乐卡地平。
对乐卡地平盐进行碱化处理以产生游离碱的工艺过程如下进行：将溶于有机溶剂的乐卡地平盐与pH范围在大约9到大约14的水性介质合并。碱化反应可以在大约0℃到大约25℃的温度进行，较佳地在大约5℃到大约20℃的温度进行。较佳地地，合并后就开始搅拌反应组分，搅拌时间为从大约30到大约120分钟，然后静置大约1到大约12小时。
优选地，从乐卡地平盐中制备充分纯乐卡地平游离碱的过程在有机溶剂环境下进行。一个实施例中，乐卡地平盐或粗乐卡地平游离碱先溶解于可溶混的有机溶剂中，然后与碱性水性介质结合。优选的可溶混有机溶剂包括但不限于质子极性溶剂或非质子极性溶剂。质子极性溶剂包括但不限于例如一元醇类如甲醇、乙醇、丙醇，和多元醇类如乙二醇。典型非质子极性溶剂包括但不限于例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺。一种特别优选的可溶混溶剂为甲醇。
较佳地，本发明的游离碱的制备在水性介质中进行，所述水性介质的pH值从大约9到大约14，优选从大约9.2到大约10，最优选大约9.2。优选的水性介质包括但不限于包含有机和无机碱的水性介质。合适的有机碱包括但不限于三乙胺、哌嗪、四甲基乙二胺、1，2-乙二胺、4-二甲基氨基吡啶。合适的无机碱包括但不限于氢氧化物如NaOH、KOH、LiOH和硼砂(Na2B4O7 10 H2O)、或碱式盐如碳酸钠或碳酸钾。也可以使用阴离子交换树脂。优选的阴离子交换树脂是市售的强碱离子交换树脂，包括那些含有强碱性(阳离子)基团，如季铵基团、叔锍基团、季基团或烷基砒啶基团。特别优选的阴离子交换树脂是那些含有季铵的，如RexynTM 201(Fisher Scientific Co.)、AmberliteTM IRA-400、(Mallinckrodt Chemical Works)、IonacTM A-540(Matheson，Colemanand Bell)、DowexTM I和21K(Dow Chemical Co.)、和DuoliteTM A-100D和ES-109(Diamond Shamrock Chemical Co.)。在使用阴离子交换树脂的例子中，在加水之前先过滤掉有机溶液中的树脂。
一种特别优选的用于碱化处理步骤的水性介质为含有硼砂(Na2B4O7 10 H2O)的pH在大约9.2的缓冲溶液。
另外一个实施例中，有机溶剂与水不溶混。不溶混有机溶剂的离子包括但不限于烃如甲苯、卤代烃如二氯甲烷、酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、和醚如二乙醚和甲基叔丁基醚。一种特别优选的不溶混有机溶剂为乙酸乙酯。将乐卡地平盐悬浮于至少一种不溶混有机溶剂和水的混合液中，并边搅拌边添加至少一种固体无机碱，比如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾。一种特别优选的无机碱为碳酸钾。
混匀后，除去水相并蒸发溶剂。将得到的游离碱溶解于第二有机溶剂，较佳地是一种可溶混于水的有机溶剂，如以上所述者。将游离碱溶于第二有机溶剂后，较佳地通过添加水将游离碱从溶液中沉淀出来。
所述从乐卡地平盐的碱化过程中得到的高纯度的游离碱，可以通过本领域公知的简单分离技术进行分离。本发明的乐卡地平游离碱可以被简单分离是本发明相比制备乐卡地平游离碱的现有技术方法的额外优势。碱化之后，游离碱可以通过本领域公知的任何分离技术，包括但不限于真空过滤方法，将它从反应混合物中分离出来。一旦从反应媒介中分离出来之后，游离碱可以通过本领域公知的任何干燥技术进行干燥。
所得乐卡地平游离碱是高纯度的，即，纯度为至少95％，优选为至少大约97％，更优选为至少大约99％。本发明的乐卡地平游离碱为易于处理且特别适用于配制药物组合物的无定形固体。乐卡地平游离碱的熔点由开口毛细管法测定为从40℃到70℃，更明确地是在44℃到64℃之间的范围内。
另一个实施例中，充分纯的乐卡地平游离碱的制备方法如下：将乐卡地平盐溶解于第一有机溶剂中形成溶液，将所述溶液与一种碱在第二有机溶剂中的溶液相混合，将所述混合溶液加水混合并分离乐卡地平游离碱。第一溶剂优选为(C1-C4)-烷醇。第二溶剂优选也为(C1-C4)-烷醇。第一和第二溶剂可以相同。碱优选为(C1-C4)-醇的钠、钾或锂盐，并且用于溶解所述碱的第二溶剂优选为具有与醇盐相同碳原子数的烷醇。最优选，碱为甲醇钠，第一和第二溶剂为甲醇。
药物组合物
本发明的高纯度的乐卡地平游离碱可以配制成药物组合物。依照本发明的药物组合物也可以包含一种或多种可任选的赋形剂或添加剂，如药学上可接受的载体或稀释剂、香精、甜味素、防腐剂、染料、粘合剂、悬浮剂和/或增粘剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、增塑剂、食用油、或它们中两者或多者的任意组合、抗氧化剂螯合剂、缓冲剂、增溶剂、湿润剂和助流剂、以及它们中两者或多者的组合。
优选地，本发明的药物组合物包含当给病人施用所述药物组合物时能产生疗效的足量高纯度乐卡地平游离碱。每毫克组合物总量中的乐卡地平游离碱可以从大约0.001到大约0.2mg，优选每毫克组合物总量中占大约0.002mg到大约0.1mg，最优选每毫克组合物总量中占0.005mg到大约0.1mg。
其他实施例中，本发明的药物组合物可以包含高纯度的乐卡地平游离碱和至少一种乐卡地平盐的混合物。
适当的药学上可接受的载体或稀释剂包括，但不限于，乙醇；水；脂肪酸甘油脂，硬脂酰基硬聚乙二醇甘油脂(macrogol gliceride)，月桂酰硬聚乙二醇甘油脂；甘油；丙二醇，芦荟凝胶；尿囊素；甘油；维生素A和E油；矿物油；PPG2肉豆蔻丙酸酯；碳酸镁；磷酸钾；植物油；动物油；和缩酮溶液(solketal)。
适当的粘结剂包括，但不限于，淀粉；明胶；天然糖类，如葡萄糖，蔗糖和乳塘；玉米甜味素；天然和人工胶，如阿拉伯胶，西黄蓍胶，植物胶，和藻酸钠；羟甲基化纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚氧乙二醇；聚乙烯吡啶酮；蜡及类似物质。优选的粘结剂为乳塘、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡啶酮。
适当的崩解剂包括，但不限于，淀粉(如，玉米淀粉或改性淀粉)、甲基纤维素，交联羧甲醚纤维素钠，琼脂，斑脱土，黄原胶，淀粉羟乙酸钠，交叉聚乙烯吡啶酮及类似物质。优选的崩解剂为淀粉羟乙酸钠。
适当的润滑剂包括，但不限于，油酸钠，硬脂酸钠，延胡索酸硬脂酰钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠及此类物质。优选的润滑剂为硬脂酸镁。
适当的悬浮剂为，但不限于，斑脱土，乙氧基化异硬脂基醇，聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯，微晶纤维素，氢氧化铝，琼脂-琼脂和西黄蓍胶，或这些物质中的两者或多者的混合物，及其类似物质。优选的悬浮剂为微晶纤维素。
适当的分散和悬浮剂包括，但不限于，合成和天然胶，如植物胶，西黄蓍胶，阿拉伯胶，藻酸盐，葡聚糖，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮和明胶。
适当的成膜剂包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
适当的增塑剂包括，但不限于，各种分子量(如，200-8000Da)的聚乙二醇和聚丙二醇。优选的为聚乙二醇6000。
适当的着色剂包括，但不限于，氧化铁，二氧化钛和天然及合成漆料。优选氧化铁和二氧化钛。
适当的食用油包括，但不限于，棉籽油，芝麻油，椰油和花生油。
适当的抗氧化剂包括，但不限于，丁基化羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，棕榈酸抗坏血酸酯，生育酚，生育酸乙酸酯(tocopheryl acetate)等。
其它添加剂的例子包括，但不限于，山梨糖醇，滑石粉，硬脂酸，磷酸氢钙和葡聚糖。
在优选的实施例中，本发明提供一种缓释药物组合物，其包含至少一种脂肪酸甘油酯和治疗有效量的充分纯的乐卡地平游离碱。
适用于缓释配方的脂肪酸甘油酯包括中链和长链脂肪酸甘油酯。在一个方面，本发明的药物组合物可包括一种或多种长链(C12到C22)脂肪酸甘油酯(包括甘油的单酯、双酯和/或三酯)。在本发明的范围内，长链脂肪酸甘油酯的例子有Compritol 888 ATOTM和Precirol ATO 5TM(可从新泽西Paramus的GattefosséCorporation购买)。
其它优选的适用于本发明的脂肪酸甘油酯包括一种或多种中链(C8到C11)脂肪酸甘油酯，如一种或多种C8到C11脂肪酸的甘油三酯。在本发明的范围内，一个中链脂肪酸甘油三酯的例子是MiglyolTM 812(可从新泽西Cranford的Condea Chemie GmbH，购买)。
适用于缓释配方中的聚乙二醇酯和聚丙二醇酯包括聚乙二醇和聚丙二醇的单酯和二酯。合适且优选包含在聚乙二醇酯和聚丙二醇酯中的脂肪酸为如上所述的C12到C22脂肪酸。合适分别用于聚乙二醇酯和聚丙二醇酯中的聚乙二醇链和聚丙二醇链描述于，例如，美国药典中。
优选的用于本发明缓释组合物中的脂肪酸甘油酯，具有从大约40℃到大约80℃的熔点，并且具有从大约1到大约14的HLB值。
“聚乙二醇化的甘油酯”表示甘油单酯、双酯和三酯以及聚乙二醇(PEG)的单和双酯的混合物。聚乙二醇化的甘油酯在本发明中是特别优选采用的蜡质物。聚乙二醇化的甘油酯可以品名GelucireTM(GattefosséCorporation，Paramus，NJ)从市场上购买。
可用于本发明的GelucireTM的特定型号包括但不限于：GelucireTM37/02，37/06，42/12，44/14，46/07，48/09，50/02，50/13，33/01，39/01，43/01和53/10，或它们的组合。GelucireTM名称的第一个数字表示其熔点，第二个数字代表其HLB值。例如，GelucireTM 50/13具有大约55℃的熔点，大约13的HLB值。特别优选的GelucireTM的型号为GelucireTM 50/13，和GelucireTM44/14或其组合。
所述药物组合物也可任选地包含添加剂，比如药学上可接受的载体或稀释剂、香精、甜味剂、防腐剂、抗氧化剂、湿润剂、缓冲剂、释放控制剂、染料、粘合剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、增塑剂、食用油或其中两者或多者的任意组合。组合物可能与固体药物形态有关，如硬胶囊和软胶囊、药片、糖衣药片、或袋装颗粒药(sachet)。适当的药学上可接受的载体或稀释剂包括，但不限于，乙醇；水；甘油；丙二醇；甘油；二甘醇一乙基醚；维生素A和E油；矿物油；PPG2肉豆蔻丙酸盐；碳酸镁；磷酸钾；二氧化硅；植物油；动物油；和缩酮溶液。
单位剂型
所述药物组合物可配制成单位剂型，比如片剂、药丸、胶囊、囊片(caplet)、丹、粉剂、颗粒、无菌胃肠外溶液、无菌胃肠外悬浊液、无菌胃肠外乳化剂、酏剂、酊剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。单位剂型可用于口服、注射、鼻内给药、舌下给药或直肠投药、或通过吸入或吹入施药、透表皮贴剂、和冻干组合物。总体上，可以采用任何能导致全身可用性的活性组分递送方式。优选地，单位剂型为口服形式，最优选地为固体口服剂型，因此，优选的剂型为药片、药丸、囊片和胶囊。然而，在其它优选实施方式中，单位剂型可以是胃肠外用制剂。
另一个实施方式中，固体单位剂型可通过将本发明的乐卡地平游离碱与上述药学上可接受的载体和任何其它所需添加剂混合来制备。所述混合物通常需要混合至形成本发明的活性组分与载体及任何其它所需添加剂的均一混合物为止，也就是说，直到活性组分均匀分散在整个组合物中为止。本例中，组合物可形成干燥或湿润颗粒。
对于液体剂型而言，活性物质或其生理上可接受的盐配成溶液、悬浊液或乳液，可任选地加入通常使用的物质如增溶剂、乳化剂或其它助剂。溶解活性组合物及相应的生理上可接受的盐的溶剂可包括水、生理盐水溶液或醇，例如，乙醇，丙二醇或甘油。另外，还可使用糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液。本发明还可以进一步使用所述各种溶剂的混合物。
本发明也设想了透表皮剂型。透表皮剂型可以是使用蓄液体系或粘合剂包药基质体系(drug-in-adhesive matrix system)的渗透驱动透表皮系统(透表皮贴片)。其它透表皮剂型包括，但不限于，局部凝胶剂、洗剂、软膏、透粘膜系统和装置，和离子透入(电渗透)递送系统。可以使用透表皮剂量形态进行本发明活性剂的定时释放和持续释放。
本发明胃肠外施用，尤其是通过注射使用的药物组合物和单位剂型，通常包括如上所述的药学上可接受的载体。优选的液相载体为植物油。注射可以是例如静脉、鞘内、肌肉内、管腔内、气管内、皮下注射。
乐卡地平游离碱也可以以脂质体递送系统的形式进行给药，比如通过单层小膜泡、单层大膜泡和多层膜泡。脂质体可以由各种磷脂形成，比如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。
一个优选实施例中，本发明提供一种缓释剂型，其包含填充有溶解或悬浮于GelucireTM材料中的乐卡地平的明胶或羟丙基甲基纤维素或其它合适的聚合物(例如外生多糖，比如称作聚麦芽三糖或支链淀粉的线性多糖)胶囊，所述GelucireTM材料优选GelucireTM 50/13或GelucireTM 44/14或其组合。GelucireTM与乐卡地平的优选比例为从大约1∶500到大约1∶5，更优选从大约1∶250到大约1∶10，再优选从大约1∶200到大约1∶20。当所述固体口服剂型包含一种以上的GelucireTM材料，50/13∶44/14的比值在从大约1∶99到大约99∶1的范围内。为了形成本发明的缓释乐卡地平的药物组合物，乐卡地平被溶解于熔融(一种或多种)聚乙二醇化甘油酯中。熔融状态的包含聚乙二醇化甘油酯和乐卡地平和/或其它分散在其中的赋形剂的混合物可填充入硬的或软的明胶或羟丙基甲基纤维素或其它聚合物组分(如，支链淀粉)胶囊内。
在其它实施方式中，包含聚乙二醇化甘油酯和乐卡地平的药物组合物可通过在低温下研磨而粉末化，然后采用传统工艺做成药片、药粒(bead)、药颗粒(beadlet)。所述药粒或药颗粒也可以通过在低温条件下将熔融体逐滴滴入不溶混液体中的造粒工艺来形成。
在另外一个实施方式中，可以对药片或药丸或颗粒进行包被或以其它方式加以复合而形成较佳地具有缓释性的单位剂型。例如，药片或药丸可以包含内剂和外剂组分，后者是前者的涂层或包壳形式。这两个组分由使活性成分在较长的一段时间内从核心组分溶解出来的释放改性层隔开。或者，释放改性剂是一种慢速崩解基质。其它的缓释配方对本领域技术人员而言是显而易见的。
用于控制活性制剂释放的可生物降解的聚合物包括，但不限于，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛树脂、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
给药
本发明的药物组合物或单位剂型可通过各种途径给药，如静脉内、气管内、皮下、口服、粘膜、非胃肠道、含服、舌下、经眼、经肺、透粘膜、透皮和肌肉内途径。单位剂型也可以鼻内剂型用合适的鼻内运载体给药，或经由透皮途径，利用本领域普通技术人员已知的透皮贴剂。优选口服给药。
可将本发明的药物组合物或单位剂型给予需要抗高血压药治疗的动物，优选给予人。按照上述方针制定的测试途径和给药剂量与方案，给予本发明的药物组合物或单位剂型可获得最佳的抗高血压和降低血压作用，同时对具体患者的毒性或副作用最小。然而根据这里给出的方针，对该治疗方案进行微调是一种常规。
含本发明无定形盐酸乐卡地平的组合物的剂量可根据各种因素改变，例如疾病状况、个体的状况、体重、性别和年龄、以及给药方式。对于口服，该药物组合物可用有刻痕的或无刻痕的固体单位剂型提供。
该药物组合物或单位剂型可以每日一剂单次给药，也可以将每日总剂量分成几次给药。之外，可能需要同时或相继给予其它活性药物。本发明的无定型形式可与任何已知药物疗法联用，优选用于治疗高血压。例如，本发明的即释型组合物可与ACE抑制剂，如US2003/00180355所述的依那普利、或与US2004/0147566所述的赖诺普利联用。乐卡地平还可与血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)联用，参见例如US2004/0198789。本发明还考虑在乐卡地平制剂中添加利尿药或受体阻滞剂。示例性的利尿药包括：噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂、(肾小球)髓袢利尿剂，如氢氯噻嗪、螺甾内酯和利尿酸。
对于联合疗法，化合物最初可作为分别的剂型提供，直到实现最佳剂量组合和给药方案。因此，可通过边提高剂量边观察的方式确定某患者高血压状况的适当剂量。在确定了实现降低血压而无不良副作用的适当剂量后，该患者可换用含有每一种活性药物适当剂量的单一剂型，或者可继续服用双剂型。
采用本发明联合疗法的精确剂量和给药方案应依照各种因素选择，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学状况；所要治疗的高血压的严重程度和病因；给药途径；患者的肝肾功能；患者的治疗史和患者的反应。使化合物的浓度范围达到既有效又没有毒性的最佳精确度要求根据药物在靶部位的利用度动力学建立方案。这要考虑药物的吸收、分布、代谢、排泄，以及患者对该给药方案的反应。然而根据这里给出的方针，对该治疗方案进行微调是一种常规。
一般，，以总剂量药物重量为100％基础计，肠胃道外给药的剂量含有不低于0.1％，优选约0.5-30％重量的无定形乐卡地平。以总剂量药物重量为100％基础计，透皮剂型含约0.01-100％重量的活性药物。
在本发明一优选实施方式中，每天给予患该组合物。在另一优选实施方式中，该药物组合物或剂型每天给药量范围约为0.1-400毫克无定形盐酸乐卡地平，优选约1-200毫克，更优选约5-40毫克。
给予本发明高纯度无定形盐酸乐卡地平后，宜使患者血压快速下降预定量。给予20毫克无定形盐酸乐卡地平后，宜使收缩压下降约20-30毫米汞柱，优选约25毫米汞柱。给予20毫克无定形乐卡地平后，宜使舒张压下降约10-20毫米汞柱范围，优选下降约15毫米汞柱。
实施例
现在揭示下列充分纯的乐卡地平游离碱，以及制备游离碱的方法和包含游离碱的缓释药物组合物的实施例。这些实施例本质上是为了说明本发明的各种不同方面而非以任何方式进行限制。
实施例1：制备高纯度的乐卡地平游离碱
(a)用硼酸钠中的盐酸乐卡地平制备游离碱
通过将11.3g盐酸乐卡地平(Recordati S.p.A.，Milan，Italy)与50ml甲醇(MeOH)在室温下混合来制备盐酸乐卡地平溶液。通过将3.81g硼酸钠(Na2B4O7 10 H2O)溶于1000ml水并混合制备一种碱性介质，所产生的碱性介质的pH为9.2。将盐酸乐卡地平溶液加入该碱性介质中并在室温下搅拌90分钟。在搅拌之后将混合物在室温下静置过夜。用布氏漏斗将所得黄色固体过滤分离。用水(每次200ml)将黄色固体清洗3次，然后在真空及室温条件下置于P2O5上进行干燥。所述反应产生了用Waters 1050 HPLC系统HPLC(WatersSpA-Vimodrone(Milan)Italy)分析纯度为100％的乐卡地平游离碱10.62g。游离碱的化学组成如下表1所示。
表1
乐卡地平游离碱的化学组成
    计算值％     检测值％     校正值％1
    C     70.68     70.19     70.42
    H     6.76     6.94     6.77
    N     6.87     6.85     6.84
    Cl     -     ＜0.1     -
    H2O     0.37     0.37
1.针对检测到的水含量校正后的计算值
(b)用氢氧化钠中的盐酸乐卡地平制备游离碱
通过将11.3g盐酸乐卡地平(Recordati S.p.A.，Milan，Italy)与50ml甲醇(MeOH)在室温下混合来制备盐酸乐卡地平溶液。用水稀释氢氧化钠产生0.1N的氢氧化钠溶液从而制备得到碱性介质。将盐酸乐卡地平溶液加入到210ml上述碱性介质中并在室温下搅拌90分钟。在搅拌之后将混合物在室温下静置过夜。将所得黄色固体通过布氏漏斗过滤分离。用水(每次200ml)将黄色固体清洗3次，然后在真空及室温条件下置于P2O5上进行干燥。
(c)用碳酸钾中的盐酸乐卡地平制备游离碱
将盐酸乐卡地平(750g)、3000ml乙酸乙酯和1800ml去离子水的混合物在室温下搅拌。479g碳酸钾在25分钟内分4次加入溶液。搅拌溶液90分钟，之后，将水相弃之，有机溶液用750ml去离子水清洗。有机溶剂在真空条件下(70C-100mbar)蒸发干燥回收粗制乐卡地平游离碱。
将粗制乐卡地平游离碱溶于1125ml甲醇。所得溶液在5℃静置大约2小时，然后边搅拌边添加7500ml冷的去离子水。再进一步搅拌2小时之后通过抽吸收集得到的沉淀并在室温下干燥96小时，进一步在真空下(35℃ 5mbar)干燥20小时。产物为605g(85％)，mp 44℃到64℃，HPLC纯度＝99.55％。
表2
乐卡地平游离碱的化学组分
    计算值％     检测值％     校正值％1
    C     70.68     70.61     70.42
    H     6.76     6.78     6.77
    N     6.87     6.82     6.84
    Cl     -     ＜0.1     -
    H2O     0.36     0.36
1.针对检测到的水含量校正后的计算值
(d)用甲醇钠从盐酸乐卡地平制备游离碱
通过将700g盐酸乐卡地平(Recordati SpA，Milan，Italy)与2800ml甲醇(MeOH)混合来制备盐酸乐卡地平溶液。在30分钟内，在室温下向该溶液中添加350ml 25％的甲醇钠甲醇溶液。所得甲醇悬浊液在20℃到25℃搅拌2小时，然后在60分钟内加入到强力搅拌着的18.4升去离子水中。经过2小时的稍慢搅拌，所得固体用布氏漏斗过滤分离，并用1225ml去离子水清洗3次。产物在真空及氮气细流中于室温干燥到重量恒定。产物为509.4g(77.1％)。HPLC纯度＝99.8％。
实施例2：充分纯净与粗制乐卡地平游离碱的比较
以下是一个比较例，将由实施例1(a到d)中描述的方法制备得到的充分纯净的乐卡地平游离碱与US4705797种方法制备的粗制游离碱以及市售盐酸乐卡地平进行比较。粗制游离碱根据如下描述制备。盐酸乐卡地平来自意大利米兰的Recordati S.p.A.。
粗制乐卡地平游离碱通过现有技术的方法制备：通过使2.37克3-氨基巴豆酸甲酯和10.29克1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基甲基α-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯在15ml己丙醇中的溶液发生环化反应来制备。将混合物回流3小时。然后冷却混合物并真空蒸干。所得油状残余物通过硅胶柱上快速色谱法纯化，以丙酮量渐增的氯仿作为洗脱剂。蒸发掉单一的TLC部分(氯仿∶丙酮的体积比9∶1)。
按照实施例1所述的方法制备得到的乐卡地平碱与按照现有技术的方法制备得到的游离碱的相比，具有更高的HPLC纯度(见表2)。完整的物理性质比较如表3中所示。
表3
物理性质的比较
    HPLC纯度     熔点(℃)     在酯、酮、醚中的溶解度
  充分纯的游离碱1     99.5-100％     44-64     很易溶
  盐酸乐卡地平     100％     186-188     不溶
  粗制游离碱2     94％     38-49     很易溶
1.按照实施例1(a到d)描述的方法制备
2.按照实施例2描述的方法制备
实施例3：制备并向患者施用含有充分纯乐卡地平游离碱的缓释剂型
可以根据如下所述的方法制备各种缓释固体单元剂型。为了制备乐卡地平游离碱、GelucireTM、CompritolTM的混合物，首先通过加热到大约90℃来熔融GelucireTM和CompritolTM。将乐卡地平游离碱和BHT在持续混合的条件下添加到所述加热后的物料内，直到所添加的乐卡地平游离碱都溶解完毕。在搅拌条件下将甲基纤维素Methocel K4M分散到熔融物料中。然后将乐卡地平/GelucireTM/CompritolTM/MethocelTM混合物填入#0号硬明胶胶囊内。每个胶囊内大约填入500mg的乐卡地平/GelucireTM/CompritolTM/MethocelTM。填入乐卡地平游离碱/GelucireTM/CompritolTM/MethocelTM的胶囊静置于室温下固化。
如上所述制备的改进型乐卡地平剂型包括2.5、5、10或20mg乐卡地平。将包含2.5、5、10或20mg乐卡地平的剂型在28天内每天同一时间每天一次向轻度或中度高血压患者给药。在每种剂量给药24h后，在后续剂量给药之前，测量血浆乐卡地平浓度。每天监控血压。据预期，在每种剂量给药24h后，在任何后续剂量给药之前测量的血浆乐卡地平浓度至少为0.5ng/ml，另据预期，在28天末血压的下降是收缩压下降至少约15mmHg和/或舒张压下降约10mm Hg。

Claims (32)

1.纯度为至少95％的乐卡地平游离碱。
2.根据权利要求1所述的乐卡地平游离碱，其纯度为至少99％。
3.根据权利要求1所述的乐卡地平游离碱，其纯度为至少99.8％。
4.一种制备乐卡地平游离碱的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将乐卡地平盐溶解于有机溶剂中形成溶液；
(b)将所述溶液与pH为9到14的水性介质混合；以及
(c)分离乐卡地平游离碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述水性介质为包含有机碱、无机碱或阴离子交换树脂的碱性溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述有机碱为三乙胺、哌嗪、四甲基乙二胺、乙二胺或4-二甲基氨基吡啶。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硼砂、碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述阴离子交换树脂为具有如季铵、叔锍、季或烷基吡啶官能团的阴离子交换树脂。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其中有机溶剂为质子极性溶剂或非质子极性溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中质子极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或乙二醇。
11.根据权利要求9所述的方法，其中非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二甲基乙酰胺。
12.一种制备乐卡地平游离碱的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将乐卡地平盐混于水不溶混性有机溶剂和水中，形成悬浊液；
(b)将所述悬浊液与无机碱混合；
(c)将有机碱与水相分离；
(d)蒸发有机相中的溶剂，得到乐卡地平游离碱；
(e)将乐卡地平游离碱溶解于水溶混性有机溶剂中形成溶液；
(f)从所述溶液沉淀乐卡地平游离碱；以及
(g)分离乐卡地平游离碱。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述水不溶混有机溶剂是烃、卤代烃、酯或醚。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述水不溶混有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二乙醚或甲基叔丁基醚。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述水溶混性有机溶剂为质子极性溶剂或非质子极性溶剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述质子极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或乙二醇。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二甲基乙酰胺。
19.一种制备乐卡地平游离碱的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将乐卡地平盐溶解于第一有机溶剂形成溶液；
(b)将所述步骤(a)中的溶液与一碱的第二有机溶剂溶液相混合；
(c)将所述步骤(b)中的溶液与水混合；以及
(d)分离乐卡地平游离碱。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一有机溶剂为(C1-C4)-烷醇。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述第二有机溶剂为(C1-C4)-烷醇。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述碱为(C1-C4)-烷醇钠、钾或锂。
23.根据权利要求4-22中任一项所述的方法，其中所述乐卡地平盐为酸加成盐，其中酸抗衡离子选自无机酸、磺酸、一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸和芳香磺亚胺。
24.根据权利要求4-22中任一项所述的方法，其中所述乐卡地平盐为酸加成盐，其中酸抗衡离子选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘-1，5-二磺酸、醋酸、(+)-L-乳酸、DL-乳酸、DL-扁桃酸、葡糖酸、肉桂酸、水杨酸、2，5-二羟基苯甲酸、草酸、2-氧代-戊二酸、丙二酸、(-)-L-苹果酸、粘酸、(+)-L-酒石酸、富马酸、马来酸、对苯二甲酸、柠檬酸和糖精。
25.根据权利要求4-22中任一项所述的方法，其中所述乐卡地平盐为盐酸乐卡地平。
26.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的乐卡地平游离碱或根据权利要求4-25中任一项所述的方法制备的乐卡地平游离碱、以及药物学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自下组的组分：药学上可接受的稀释剂、食用香料、甜味素、防腐剂、染料、粘结剂、悬浮剂、增粘剂、分散剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、增塑剂和食用油。
28.根据权利要求26所述的药物组合物，所述组合物适于缓释且包含至少一种蜡质物。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述蜡质物为多元醇脂肪酰酯或多元醇脂肪酰酯的混合物。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述的或每一种多元醇脂肪酰酯为聚乙二醇酯、聚丙二醇酯或脂肪酸甘油酯。
31.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述蜡质物为包括脂肪酸酯和聚乙二醇酯的聚乙二醇化甘油酯，所述聚乙二醇化甘油酯的熔点从33℃到64℃、HLB值从1到14。
32.根据权利要求26-31中任一项所述的药物组合物，所述组合物适于缓释，呈单位剂型，并且包含于明胶、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉胶囊内。
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