KR20070105978A - 레르카니디핀 유리 염기 - Google Patents

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KR20070105978A
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아메데오 레오나르디
지아니 모따
파비오 베르라티
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프란체스코 코르셀라
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레코르다티 아일랜드 리미티드
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은 순도가 95 % 이상, 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 바람직하게는 약 99 % 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99.5 % 이상인 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 제공한다. 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기는 취급이 용이하고 제약학적 조성물의 제형화에 특히 적합한 무정형 고체로서 형성된다.
레르카니디핀, 유리 염기

Description

레르카니디핀 유리 염기{Lercanidipine free base}
본 발명은 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기, 이 유리 염기를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
레르카니디핀 (메틸 l,l,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실레이트)은 작용 기간이 길고 혈관 선택도가 높은 고친유성 디히드로피리딘 칼슘 길항제이다. 상기 물질은 L-타입 칼슘 채널의 디히드로피리딘 아단위에 대해 친화성이 높고 이를 경쟁적으로 길항한다.
레르카니디핀은 항고혈압제로서 유용하다. 레르카니디핀은 동맥 평활근의 칼슘 채널을 차단하여 혈압을 낮춤으로써 말초혈관 저항을 감소시킨다. 레르카니디핀은 부정적인 심장 이노트로피즘 (inotropism)을 전혀 갖지 않으며 단지 때때로 일반적으로 단기간의 약한 반사 빈맥을 갖는다. 레르카니디핀은 고혈압 치료에 대해 승인된 것이며, 상품명 Zanidip™으로 수개의 유럽국에서 1996년 이래로 시판되고 있다.
레르카니디핀의 히드로클로라이드 염은 레코르다티 에스.피.에이 (Recordati S.p.A., Milan, Italy)로부터 시판된다. 레르카니디핀 히드로클로라이드를 제조하는 방법 및 레르카니디핀을 개별적인 에난티오머로 분해시키는 방법이 문헌 (미국특허 제 4,705,797호, 미국특허 제 5,767,136호, 미국특허 제 4,968,832호, 미국특허 제 5,912,351호, 미국특허 제 5,696,139호, US 2003/0069285 및 US 2003/0083355)에 기재되어 있다.
조악한 레르카니디핀 유리 염기를 제조하는 방법은 미국특허 제 4,705,797호에 기술되어 있다. 이 방법에서, 메틸 3-아미노크로토네이트 및 l,l,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 α-아세틸-3-니트로신나메이트의 용액은 고리화된 후 건조되었다. 생성물은 용출제로서 아세톤의 양이 증가되는 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 조악한 레르카니디핀 유리 염기는, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정시 순도가 약 94 %인 무정형의 저융점 고체 조성물이다.
선행 기술의 무정형 레르카니디핀 유리 염기는 불순하기 때문에 제약학적 조성물로 제형화하는 것에 잘 적합하지 않다. 제약학적 조성물은 활성 성분이 실질적으로 순수 (즉, 99 % 이상의 순도)해야 한다. 그러나, 선행 기술의 무정형 레르카니디핀은 순도가 단지 약 94 %이다. 선행 기술의 제조 및 정제 방법을 이용하여 제약학적으로 적합한 유리 염기를 제조하는 것은, 비용이 많이 들고, 고가이고, 시간 소모적이며, 생성물의 비교적 낮은 수율 때문에, 상업적으로 실시가능하지 않다. 또한, 선행 기술의 유리 염기는 점성이어서, 제형화 과정 동안 취급이 어렵 고, 따라서 선행 기술의 제약학적 조성물 및 고형 투여 형태, 즉 즉시 방출형 정제에 적합하지 않다. 이러한 이유로, 선행 기술의 유리 염기 및 이를 제조하는 방법은 제약학적 조성물을 제조하는데 잘 맞지 않았다.
단지 최근에 들어서야 무정형 조성물, 특히 무정형 레르카니디핀이 왁스 물질을 포함하는 방출 조절되는 캡슐에 사용하는데 적합하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 무정형 레르카니디핀 제약학적 조성물의 개발을 촉진하기 위해, 선행 기술의 단점을 극복하는 실질적으로 순수한 무정형 레르카니디핀 유리 염기 및 이를 제조하는 방법이 필요하다. 바람직하게는, 이 방법은 실질적으로 순수하고, 취급이 용이하며, 제약학적 조성물 및 경구 투여 형태로 쉽게 삽입되는 무정형 레르카니디핀 유리 염기를 생성한다. 또한, 생성된 무정형 레르카니디핀 유리 염기는, 선행 기술의 레르카니디핀과 비교하여, 유사하거나 개선된 특성, 예를 들어 가용성 및 생물학적 이용성을 갖는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명자는 선행 기술의 방법에 의해 제조되는 유리 염기보다 상당히 순도가 높은 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 밝혀내었다. 레르카니디핀 유리 염기를 제조하는 새로운 방법은 신속하고, 단순하며, 실질적으로 순수 한 생성물을 생산하고, 시판에 적합하다. 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기는 레르카니디핀 히드로클로라이드보다 유기 용매에 대한 용해도 높고, 포유동물에 투여시, 예기치 못하게 개선된 생물학적 이용성을 갖는다. 또한, 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기는 경구 투여 형태로 용이하게 제형화되며, 확산 매트릭스와 같은 왁스 물질을 포함하는 방출 조절되는 제약학적 투여 형태로 삽입하기에 특히 적합 하다. 또한, 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하는 방출 조절되는 조성물은, 결정형 레르카니디핀 히드로클로라이드를 포함하는 시판 조성물과 비교하여, 보다 높은 생물학적 이용성을 입증할 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기는 실질적으로 무정형 고체로서 제조되며, 선행 기술의 조악한 레르카니디핀 유리 염기의 무정형 고체보다 순도가 상당히 높다. 하나의 양태에서, 본 발명은 순도가 95 % 이상, 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 바람직하게는 약 99 % 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99.5 % 이상인 레르카니디핀 유리 염기를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 레르카니디핀 염의 알칼리화에 의해 순도가 95 % 이상인 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 실질적으로 순수한 유리 염기는 (a) 레르카니디핀 염을 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 용액을 pH가 약 9 내지 약 14인 수성 매질과 혼합하는 단계; 및 (c) 레르카니디핀 유리 염기를 분리시키는 단계에 의해 제조된다. 바람직하게는, 레르카니디핀 염은 순도가 95 % 이상이다.
또 다른 양태에서, 실질적으로 순수한 유리 염기는 (a) 레르카니디핀 염을 물-비혼화성 유기 용매 및 물에 현탁시키는 단계; (b) 상기 교반 혼합물에 무기 고체 염기를 가하고 계속 교반하는 단계; (c) 유기상을 분리시키고 진공 하에 용매를 증발시키는 단계; (d) 이렇게 수득된 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 혼화성 유기 용매에 용해시키고 이 용액을 물과 배합하는 단계; 및 (e) 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 분리시키는 단계에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기; 및 (b) 제약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 폴리글리코실화된 글리세라이드 및 상기 폴리글리콜화된 글리세라이드 중에 분산된 치료학적 유효량의 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하는 방출 조절되는 제약학적 조성물을 제공하며, 이때 상기 폴리글리콜화된 글리세라이드는 융점이 약 40 ℃ 내지 60 ℃이고 HLB (소수성 친유성 균형: hydrophobic lipophilic balance) 값이 약 1 내지 약 14이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 방출 조절되는 제약학적 조성물은 하나 이상의 폴리글리코실화된 글리세라이드 및 치료학적 유효량의 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하며, 이때 상기 폴리글리콜화된 글리세라이드는 Gelucire™ 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/02, 50/13, 33/01, 39/01, 43/01, 및 53/10로 이루어진 그룹 또는 이들의 배합물 중에서 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 제약학적 조성물을 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기와 같이 정의된다:
용어 "약"은 당업자에 의해 측정될 때 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있다는 것을 의미하며, 이는 부분적으로는 특정 값이 측정되거나 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당 기술에서의 수행 당 1 이상의 표준편차 내에 있는 것을 의미할 수 있다. 달리, 본 발명의 조성물의 순도면에서 "약"은 특정 값에 대해 바람직하게는 ± 0.5 %, 보다 바람직하게는 ± 0.25 %, 보다 더 바람직하게는 ± 0.1 %의 범위를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 조성물의 제조로부터 수반되는 용매를 포함한 오염물에 대해 중량/중량 기준으로 순도 95 % 이상, 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 바람직하게는 약 99 % 이상인 조성물을 언급한다.
용어 "레르카니디핀 유리 염기"는 메틸 l,l,N-trimetliyl-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 l,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실레이트를 언급하며, 활성 잔기의 다른 형태, 예를 들어 산부가염은 제외한다.
용어 "조악한 (crude)"은 조성물의 제조로부터 수반되는 용매를 포함한 오염물에 대해 중량/중량 기준으로 순도가 94 % 미만인 조성물을 언급한다.
용어 "레르카니디핀 염"은 레르카니디핀의 염을 언급한다. 허용가능한 염은, 이로 제한됨이 없이, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 (i) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 인산 및 황산; (ii) 설폰산, 예를 들어 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 및 나프탈렌-l,5-디설폰산, (iii) 모노카복실산, 예를 들어 아세트산, (+)-L-락트산, DL-락트산, DL-만델산, 글루콘산, 신남산, 살리실산, 및 겐티스산, (iv) 디카복실산, 예를 들어 옥살산, 2-옥소-글루타르산, 말론산, (-)-L-말산, 무스산, (+)-L-타르타르산, 푸마르산, 말레산, 및 테레프탈산, (v) 트리카복실산, 예를 들어 시트르산, 및 (vi) 방향족 설폰이미드, 예를 들어 사카린으로 형성된 레르카니디핀 염을 포함한다. 레르카니디핀의 바람직한 제약학적으로 허용되는 염은, 이로 제한됨이 없이, 히드로클로라이드, 베실레이트 및 나파디실레이트 염을 포함한다. 레르카니디핀 염은 하나 이상의 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "무정형"은 실질적인 결정형 격자 구조를 갖지 않는 고체 화합물을 언급한다. 하나의 바람직한 양태에서, 무정형 화합물은 DSC 분석에 의해 확인된다. 통상적으로, 무정형 화합물은, 결정형 화합물에 대해 전형적인 날카로운 발열 피크보다는, 유리 전이로 정의되는, 광범위한 흡열 변화를 갖는 DSC 플롯을 갖는다. 또한, 무정형 화합물은, 결정형 고체의 특징적인 잘 정의된 피크 프로필보다는, 광범위한 숄더 (shoulder)를 갖는 XRD 스펙트럼을 나타낸다.
용어 "방출 조절되는 (modified release)"은 치료학적 유효 혈장 수준을 유지하는 시간과 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 치료학적으로 유효한 혈장 수준을 유지하고/하거나 활성 성분의 기타 약력학적 특성을 조절하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 조성물로부터 활성 성분인 레르카니디핀을 방출하는 것을 언급한다. 바람직하게는, 방출 조절에 의해 약 20 내지 약 25 시간 동안 레르카니디핀의 치료학적 혈장 농도가 유지되며 투여 간격의 지속 기간 동안 0.5 ng/ml 초과의 레르카니디핀의 평균 혈장 농도가 유지된다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는"은 생체 내 사용에 적합한 생물학적으로나 약리학적으로 허용되는 물질, 장치 또는 방법을 언급한다. 하나의 측면에서, 상기 용어는 미국의 관리 기관 또는 주정부에 의해 승인되거나 동물, 보다 특히 사람에의 사용에 대해 U.S. 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되는 물질의 특성을 나타낸다.
용어 "치료학적 유효량"은 고혈압을 앓는 환자의 혈압을 낮추기에 충분한 활성제의 양을 언급한다. 활성제의 치료학적 유효량은 바람직하게는 수축기 혈압 및 확장기 혈압이 각각 140 및 90 mm Hg 이하이도록 혈압을 낮춘다. 활성 성분의 치료학적 유효량은 고혈압을 앓지 않는 사람의 혈압을 감소시킬 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며, 또는 고혈압을 앓는 모든 사람의 혈압을 감소시킬 수는 없다. 다른 병리, 예를 들어 심부전 또는 아테롬성 동맥경화증의 치료 시 치료학적 유효성이, 예를 들어 미국특허 제 5,696,139호 및 제 5,767,136호 (본 발명의 참고문헌으로 인용)에 따라, 구체적으로 고찰된다. 바람직하게는, 활성 성분의 치료학적 유효량은, 예를 들어 약 2 내지 6 시간 내에 혈압의 감소를 이끈다. 바람직하게는, 혈압의 신속한 감소가 필요한 경우, 활성 성분의 치료학적 유효량은 이의 투여 후 약 30 분 내지 약 60 분 내에 수축기 혈압을 약 20 내지 30 mm Hg의 범위로 낮추고 확장기 혈압을 약 10 내지 20 mm Hg의 범위로 낮출 것이다.
용어 "환자"는 치료될 특정 증상, 예를 들어 본태성 고혈압, 이차성 고혈압, 단독 수축기 고혈압, 관상 심장 질환 (예: 만성적 안정성 협심증, 심근경색), 울혈성 심부전증, 고혈압 위험 또는 앙기나를 앓거나 발병할 위험이 있는 포유동물을 언급한다. 동맥 고혈압의 치료가 필요한 환자는 당 기술 분야에서 널리 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 수동 혈압계, 자동/전자식 장치 또는 보행식 혈압 모니터링을 이용한 혈압의 직접적 측정에 의해 확인될 수 있다.
레르카니디핀 유리 염기의 제조
본 발명은 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기, 특히 순도가 약 95 % 이상, 보다 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99 % 이상인 무정형 레르카니디핀 유리 염기를 제공한다. 상기 유리 염기의 순도는, 이로 제한됨이 없이, HPLC를 포함하여, 당 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 레르카니디핀 유리 염기는 오염물로부터 실질적으로 유리된 고도로 순수한 상태로 용이하게 수득된다. 본 발명자는 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기가 다른 공지된 형태의 레르카니디핀의 물리적 특성에 대해 바람직한 물리적 특성, 예를 들어 용해도 및 생물학적 이용성을 갖는다는 것을 밝혔다. 본 발명의 실질적으로 순수한 유리 염기는 선행 기술의 방법에 의해 제조되는 조악한 레르카니디핀 유리 염기와 비교하여 보다 용이하게 처리되며, 제약학적 조성물 및 고체 투여 형태로 쉽게 삽입될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기는 유기 용매의 존재 하에 레르카니디핀 염을 알칼리화하여 제조될 수 있다. 레르카니디핀 염은 당 기술 분야에서 공지된 임의의 염일 수 있으며, 이로 제한됨이 없이, 히드로클로라이드, 베실레이트 및 나파디실레이트 염을 포함한다. 레르카니디핀 염은 당 기술 분야에서 공지된 방법, 예를 들어 미국 특허 가출원 번호 60/604,149 (본 발명의 참고문헌으로 인용됨)에 기술된 방법을 이용하여 제조되거나 시판 공급원으로부터의 것일 수 있다. 하나의 특히 바람직한 레르카니디핀 염은 레르카니디핀 히드로클로라이드이다.
유리 염기를 수득하기 위한 레르카니디핀의 알칼리화는 유기 용매 중에 용해된 레르카니디핀 염을 pH 범위가 약 9 내지 약 14인 수성 매질과 배합함으로써 수행될 수 있다. 알칼리화 반응은 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직학는 약 5 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응 성분은 약 30 분 내지 약 120 분의 기간 동안 배합 시 교반되며, 이어서 약 1 내지 약 12 시간의 기간 동안 정치된다.
바람직하게는, 레르카니디핀 염으로부터 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기의 제조는 유기 용매의 존재 하에서 수행된다. 하나의 양태에서, 레르카니디핀 염 또는 조악한 레르카니디핀 유리 염기는 염기성 수성 매질과 배합 전에 혼화성 유기 용매에 용해된다. 바람직한 혼화성 유기 용매는, 이로 제한됨이 없이, 양성자성 극성 또는 비양성자성 극성 용매를 포함한다. 양성자성 극성 용매는, 이로 제한됨이 없이, 예를 들어 단순 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 및 폴리알콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜을 포함한다. 통상적인 비양성자성 극성 용매는, 이로 제한됨이 없이, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드를 포함한다. 하나의 특히 바람직한 혼화성 용매는 메탄올이다.
바람직하게는, 본 발명의 유리 염기의 제조는 pH가 약 9 내지 약 14, 보다 바람직하게는 약 9.2 내지 약 10, 가장 바람직하게는 약 9.2인 수성 매질에서 수행된다. 바람직한 수성 매질은, 이로 제한됨이 없이, 유기 및 무기 염기를 포함하는 수성 매질을 포함한다. 적합한 유기 염기는, 이로 제한됨이 없이, 트리에틸아민, 피페라진, 테트라메틸에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 적합한 무기 염기는, 이로 제한됨이 없이, 히드록사이드, 예를 들어 NaOH, KOH, LiOH 및 붕사 (Na2B4O710H2O) 또는 염기성 염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨를 포함한다. 또한, 음이온성 이온 교환 수지가 사용될 수 있다. 바람직한 음이온성 교환 수지는 시판되는 강한 염기성 이온 교환 수지이며, 강한 염기성 (양이온성 그룹) 그룹, 예를 들어 4급 암모늄 그룹, 3급 설포늄 그룹, 4급 포스포늄 그룹 또는 알킬 피리디늄 그룹을 포함하는 것들을 포함한다. 특히 바람직한 음이온성 교환 수지는 4급 아민, 예를 들어 Rexyn™ 201 (Fisher Scientific Co.), Amberlite™ IR A-400, (Mallinckrodt Chemical Works), Ionac™ A-540 (Matheson, Coleman 및 Bell), Dowex™ I 및 21K (Dow Chemical Co.), 및 Duolite™ A-IOlD 및 ES-109 (Diamond Shamrock Chemical Co.)을 포함하는 것이다. 예를 들어, 음이온-교환 수지가 사용되는 경우, 수지는 물의 첨가 전에 유기 용액으로부터 여과 제거된다.
알칼리화 단계를 위한 하나의 특히 바람직한 수성 매질은 붕사 (Na2B4O710H2O)를 포함하는 pH 약 9.2의 완충 용액이다.
또 다른 양태에서, 유기 용매는 물과 비혼화성이다. 비혼화성 유기 용매의 예는, 이로 제한됨이 없이, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, 및 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 및 메틸 3급-부틸 에테르를 포함한다. 하나의 특히 바람직한 비혼화성 용매는 에틸 아세테이트이다. 레르카니디핀 염은 하나 이상의 비혼화성 유기 용매와 물의 혼합물에 현탁되며, 하나 이상의 고체 무기 염기, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 함께 교반 하에 첨가된다.
혼합 후, 수성상은 제거되며, 용매는 증발된다. 생성된 유리 염기는 제2 유기 용매, 바람직하게는 물과 혼화성인 유기 용매, 예를 들어 상술된 것들에 용해된다. 유리 염기를 제2 유기 용매에 용해시킨 후, 유리 염기는 용액으로부터, 바람직하게는 물을 첨가하여 침전시킨다.
레르카니디핀 염의 알칼리화로부터 생성되는 실질적으로 순수한 유리 염기는 당 기술 분야에서 널리 공지된 단순한 분리 기술을 이용해 분리될 수 있다. 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기가 쉽게 분리될 수 있다는 점이, 레르카니디핀 유리 염기를 제조하는 선행 기술의 방법에 비교하여 본 발명이 갖는 추가의 이점이다. 알칼리화 후, 유리 염기는, 이로 제한됨이 없이, 진공 여과를 포함한 당 기술 분야에 공지된 임의의 분리 기술을 이용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 반응 매질로부터 분리 시, 유리 염기는 당 기술 분야에 공지된 임의의 건조 기술을 이용하여 건조될 수 있다.
생성된 레르카니디핀 유리 염기는 실질적으로 순수하여, 즉 순도가 95 % 이상, 보다 바람직하게는 약 97 % 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99 % 이상이다. 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기는 취급이 용이하고 제약학적 조성물의 제형화에 특히 적합한 무정형 고체로서 형성된다. 레르카니디핀 유리 염기의 융점은, 개방 모세관 방법으로 측정 시, 40 ℃ 내지 70 ℃, 보다 특히 44 ℃ 내지 64 ℃의 범위이다.
또 다른 양태에서, 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기는 레르카니디핀 염을 제1 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 이 용액을 제2 유기 용매 중의 염기의 용액과 혼합한 후, 배합된 용액을 물과 혼합하고, 레르카니디핀 유리 염기를 분리함으로써 제조된다. 제1 용매는 바람직하게는 (C1-C4)-알칸올이다. 제2 용매도 바람직하게는 (C1-C4)-알칸올이다. 제1 및 제2 용매는 동일할 수 있다. 염기는 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 (C1-C4)-알콕사이드이고, 염기가 용해되는 제2 용매는 바람직하게는 알콕사이드와 동일한 탄소 원자의 수를 갖는 알칸올이다. 가장 바람직하게는, 염기는 나트륨 메톡사이드이고 제1 및 제2 용매는 메탄올이다.
제약학적 조성물
본 발명의 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기는 제약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 하나 이상의 임의 부형제 또는 첨가제, 예를 들어 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료, 결합제, 현탁 및/또는 점도증진제, 분산제, 착색제, 붕해제, 부형제, 필름 형성제, 윤활제, 가소화제, 식용유 또는 이들의 2개 이상의 배합물, 항산화제, 킬레이트화제, 완충제, 가용화제, 습윤제 및 활탁제 및 이들의 2개 이상의 배합물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제약학적 조성물은 이를 환자에게 투여하는 경우 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함한다. 레르카니디핀 유리 염기는 총 조성물 mg 당 약 0.001 내지 약 0.2 mg, 보다 바람직하게는 총 조성물 mg 당 약 0.002 mg 내지 약 0.1 mg, 가장 바람직하게는 총 조성물 mg 당 0.005 mg 약 0.1 mg의 양으로 존재할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기와 하나 이상의 레르카니디핀 염의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는, 이로 제한됨이 없이, 에탄올; 물; 지방산 글리세라이드, 스테아릴 마크로골 글리세라이드, 라우로일 마크로골 글리세라이드; 글리세롤; 프로필렌 글리콜, 알로에 베라 겔; 알란토인; 글리세린; 비타민 A 및 E 오일; 광유; PPG2 미리스틸 프로피오네이트; 탄산마그네슘; 인산칼륨; 식물성유; 동물성유; 및 솔케탈 (solketal)을 포함한다.
적합한 결합제는, 이로 제한됨이 없이, 전분; 젤라틴; 천연 당, 예를 들어 글루코즈, 슈크로즈 및 락토즈; 옥수수 감미제; 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 식물성 검, 및 나트륨 알기네이트; 카복시메틸셀룰로즈; 히드록시프로필메틸셀룰로즈; 폴리에틸렌 글리콜; 포비돈; 왁스 등을 포함한다. 바람직한 결합제는 락토즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 포비돈이다.
적합한 붕해제는, 이로 제한됨이 없이, 전분 (예: 옥수수 전분 또는 개질된 전분) 메틸 셀룰로즈, 나트륨 크로스카멜로즈, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등을 포함한다. 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다
적합한 윤활제는, 이로 제한됨이 없이, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
적합한 현탁제는, 이로 제한됨이 없이, 벤토나이트, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록사이드, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질 2개 이상의 혼합물 등을 포함한다. 바람직한 현탁제는 미세결정성 셀룰로즈이다.
적합한 분산 및 현탁제는, 이로 제한됨이 없이, 합성 및 천연 검, 예를 들어 식물성 검, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 및 젤라틴을 포함한다.
적합한 필름 형성제는, 이로 제한됨이 없이, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈 및 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
적합한 가소화제는, 이로 제한됨이 없이, 상이한 분자량 (예: 200 내지 8000 Da)의 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 6000이 바람직하다.
적합한 착색제는, 이로 제한됨이 없이, 산화제2철, 이산화티탄 및 천연 및 합성 락커를 포함한다. 산화제2철 및 이산화티탄이 바람직하다.
적합한 식용유는, 이로 제한됨이 없이, 면실유, 호마유, 코코넛유 및 낙화생유를 포함한다.
적합한 항산화제는, 이로 제한됨이 없이, 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔, 아스코르빌 팔미테이트, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트 등을 포함한다.
추가의 첨가제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 인산이칼슘 및 폴리덱스트로즈를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 지방산 글리세라이드 및 치료학적 유효량의 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하는 방출 조절되는 제약학적 조성물을 제공한다.
방출 조절되는 제형물에 사용하기에 적합한 지방산 글리세라이드는 중쇄와 장쇄 지방산 글리세라이드 모두를 포함한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 하나 이상의 장쇄 (C12 내지 C22) 지방산 글리세라이드 (글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및/또는 트리에스테르를 포함)를 포함할 수 있다. 본 발명의 범위 내에 있는 장쇄 지방산 글리세라이드의 예는 Compritol 888 ATO™ 및 Precirol ATO 5™ (Gattefosse Corporation, Paramus, NJ)이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 바람직한 지방산 글리세라이드는 하나 이상의 중쇄 (C8 내지 C11) 지방산 글리세라이드, 예를 들어 하나 이상의 C8 내지 C11 지방산의 트리글리세라이드를 포함한다. 본 발명의 범위에 속하는 중쇄 지방산 글리세라이드의 하나의 예는 Miglyol™ 812 (시판: Condea Chemie GmbH, Cranford, NJ)이다.
방출 조절되는 제형물에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 폴리프로필렌 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 프로필렌 글리콜 에스테르에 포함시키기에 적합하고 바람직한 지방산은 상기된 바와 같은 C12 내지 C22 지방산이다. 각각 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 프로필렌 글리콜 에스테르에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜 쇄 및 폴리프로필렌 쇄가 예를 들어 U.S. 약전에 기술되어 있다.
본 발명의 방출 조절되는 조성물에 사용하기 위한 바람직한 지방산 글리세라이드는 융점이 약 4O ℃ 내지 약 8O ℃이고 HLB 값이 약 1 내지 약 14이다.
"폴리글리콜화된 글리세라이드"는 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 나타낸다. 폴리글리콜화된 글리세라이드가 본 발명에 사용하기에 특히 적합한 왁스 물질이다. 폴리글리콜화된 글리세라이드는 상품명 Gelucire™ (Gattefosse Corporation, Paramus, NJ)으로 시판된다.
본 발명에 유용한 Gelucire™의 특정 등급은, 이로 제한됨이 없이, Gelucire™ 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/02, 50/13, 33/01, 39/01, 43/01 및 53/10, 또는 이의 배합물을 포함한다. Gelucire™의 명명에서 첫번째 숫자는 이의 융점을 나타내고, 두번째 숫자는 이의 HLB 값을 특성을 기술한다. 예를 들어, Gelucire™ 50/13은 융점이 약 55 ℃이고, HLB 값이 약 13이다. Gelucire™의 특히 바람직한 등급은 Gelucire™ 50/13, 및 Gelucire™ 44/14 또는 이의 배합물이다.
제약학적 조성물은 임의로 첨가제, 예를 들어 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 향미제, 감미제, 방부제, 항산화제, 습윤제, 완충제, 방출 조절제, 염료, 결합제, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕해제, 부형제, 필름 형성제, 윤활제, 가소화제, 식용유 또는 이들 중 2 이상의 임의 배합물을 포함한다. 이러한 조성물은 경질 캡슐 및 연질 캡슐, 정제, 제피 정제 또는 새쉐이 (sachet)와 같은 고형의 제약학적 형태에 관련될 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는, 이로 제한됨이 없이, 에탄올; 물; 글리세롤; 프로필렌 글리콜; 글리세린; di에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 비타민 A 및 E 오일; 광유; PPG2 미리스틸 프로피오네이트; 탄산마그네슘; 인산칼륨; 이산화규소; 식물성유; 동물성유; 및 솔케탈을 포함한다.
단위 용량 형태
제약학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 캐플렛, 거환제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액제, 멸균 비경구 현탁제, 멸균 비경구 에멀젼, 엘릭서, 팅크제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰플, 자동주입 디바이스 또는 좌제로 제형화될 수 있다. 단위 용량 형태는 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위해 사용되거나 흡입 또는 통기, 경피 패치 및 동결건조 조성물에 의한 투여를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 전신적 이용을 초래하는 활성 성분의 임의의 전달 방식이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량 형태는 경구 투여 형태, 가장 바람직하게는 고체 경구 투여 형태이므로, 바람직한 투여 형태는 정제, 환제, 캐플렛 및 캡슐이다. 그러나, 추가의 바람직한 양태에서, 단위 용량 형태는 비경구 제제로서 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 고체 단위 용량 형태는 본 발명의 레르카니디핀 유리 염기를 상술된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 다른 바람직한 첨가제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 혼합물은 본 발명의 활성 성분과 담체 및 임의의 다른 바람직한 첨가제의 균질 혼합물이 형성될 때까지, 즉 활성제가 조성물 전반에 고르게 분산될 때까지 통상적으로 혼합된다. 이러한 경우, 조성물은 무수 또는 습윤 과립제로 형성될 수 있다.
액체 투여 형태에 대해, 활성 물질 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염은, 임의로 종종 사용되는 물질, 예를 들어 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제와 함께, 용액제, 현탁제 또는 에멀젼으로 제형화된다. 활성 배합물 및 상응하는 생리학적으로 허용되는 염을 위한 용매는 물, 생리학적 염 용액 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판-디올 또는 글리세롤을 포함할 수 있다. 또한, 슈가 용액, 예를 들어 글루코즈 또는 만니톨 용액이 사용될 수 있다. 기술된 다양한 용매의 혼합물이 본 발명에 추가로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 경피 투여 형태도 고려된다. 경피 형태는 유체 저장기 또는 약물이 내부에 부착된 (drug-in-adhesive) 매트릭스 시스템을 이용하는 확산-유도되는 경피 시스템 (경피 패치)일 수 있다. 다른 경피 투여 형태는, 이로 제한됨이 없이, 국소용 겔, 로션, 연고제, 경점막 시스템 및 디바이스, 및 이온토포레틱 (iontophoretic) (전기적 확산) 전달 시스템을 포함한다. 경피 투여 형태는 본 발명의 활성 성분의 지효성 (timed) 방출 또는 지연 (sustained) 방출에 이용될 수 있다.
비경구, 특히 주사에 의한 투여를 위한 본 발명의 제약학적 조성물 및 단위 용량 형태는 통상적으로 상술된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직한 액체 담체는 식물성유이다. 주사는, 예를 들어, 정맥내, 격막내, 근육내, 관내 (intraruminal), 기관내 또는 피하 주사일 수 있다.
또한, 레르카니디핀 유리 염기는 리포좀 전달 시스템, 예를 들어 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 Gelucire™ 물질, 바람직하게는 Gelucire™ 50/13 또는 Gelucire™ 44/14 또는 이들의 배합물에 용해되거나 현탁된 레르카니디핀으로 충전된 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 다른 적합한 중합체 (예: 에폭시폴리사카라이드, 예를 들어 폴리말토트리오즈 또는 풀룰란으로 공지된 선형 폴리사카라이드) 캡슐을 포함하는 방출 조절되는 투여 형태를 제공한다. 바람직하게는, Gelucire™ 대 레르카니디핀의 비율은 약 1:500 내지 약 1:5, 보다 바람직하게는 약 1:250 내지 약 1:10, 보다 더 바람직하게는 약 1:200 내지 약 1:20이다. 고체 경구 투여 형태가 하나 이상의 Gelucire™ 물질을 포함하는 경우, 중량비가 50/13:44/14이고 약 1:99 내지 약 99:1의 범위이다. 본 발명의 방출 조절되는 레르카니디핀 제약학적 조성물을 형성하는데 있어, 레르카니디핀은 폴리글리콜화된 글리세라이드(들)의 용융물에 용해된다. 폴리글리콜화된 글리세라이드(들) 및 레르카니디핀 및/또는 이에 분산되는 다른 부형제를 포함하는 용융물 형태의 혼합물이 경질 또는 연질 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 다른 중합체성 성분 (예: 풀룰란) 캡슐에 충전될 수 있다.
추가의 양태에서, 폴리글리콜화된 글리세라이드 및 레르카니디핀을 포함하는 제약학적 조성물은 저온에서 밀링 (milling)하여 분말화된 후, 통상의 공정을 이용하여 정제, 비드 또는 비들렛으로 삽입될 수 있다. 또한, 비드 또는 비들렛은, 용융물이 저온으로 유지되는 비-혼화성 액체에 적가되는 경우, 프릴링 (prilling)의 공정으로 형성될 수 있다.
또 다른 양태에서, 정제 또는 환제 또는 과립제는 코팅되거나 달리는 화합되어 바람직하게는 방출 조절되는 프로필을 갖는 단위 용량 형태를 형성할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 (inner) 투여 성분 및 외부 (outer) 투여 성분을 포함할 수 있으며, 이때 후자는 전자 위에 있는 층 또는 외피 (envelope)의 형태이다. 2개의 성분은 오랜 기간에 걸쳐 코어 성분으로부터 활성 성분의 용해를 돕는 방출 조절 층에 의해 분리될 수 있다. 달리는, 방출 조절제는 서서히 붕해하는 매트릭스이다. 추가의 방출 조절되는 제형물은 당업자에게 자명할 것이다.
활성제의 방출을 조절하기 위한 생분해성 중합체는, 이로 제한됨이 없이, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드릭 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합성 또는 양친매성 블럭 공중합체를 포함한다.
투여
본 발명의 제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는 다양한 경로, 예를 들어 정맥내, 격막내, 피하, 경구, 점막 비경구, 구강, 설하, 눈, 폐, 경점막, 경피 및 근육내 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 비강내 형태로 적합한 비강내 비히클의 국소 이용을 통해 또는 당업자에게 공지된 경피 피부 패치를 사용하는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는 항고혈압 치료가 필요한 동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는, 특정 환자에 대한 독성 또는 부작용을 최소화하면서, 최적의 항고혈압 활성 및 혈압의 감소를 수득하도록 상기된 교시에 비출 때 통상적인 시험에 따라 정의되는 용량 및 투여 처방계획에 따라 투여될 수 있다. 그러나, 치료학적 처방계획의 이러한 미세 조정은 본 발명에 기술된 교시에 비춰볼 때 통상적인 것이다.
본 발명의 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하는 조성물의 용량은 다양한 인자, 예를 들어 근본적인 질환 상태, 개별적인 상태, 체중, 성별 및 나이 및 투여의 모드에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여를 위해, 제약학적 조성물은 등급을 메기거나 메기지 않은 고체 투여 형태로 제공될 수 있다.
제약학적 조성물 또는 단위 용량 형태는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나 총 1일 용량이 개별 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 다른 활성제의 공동투여 또는 연속 투여가 바람직할 수 있다. 본 발명의 무정형 형태는, 바람직하게는 고혈압의 치료를 위해 임의의 공지된 약물 치료가 배합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제약학적 조성물은 ACE 억제제, 예를 들어 에날라프릴 (US 2003/00180355) 또는 리시노프릴 (공동-소유된 US 2004/0147566)과 배합될 수 있다. 또한, 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하는 제약학적 조성물은, US 2004/0198789에 기술된 바와 같이, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)와 배합될 수 있다. 또한, 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하는 조성물에 이뇨제 또는 수용체 차단제의 첨가가 고려된다. 예시적인 이뇨제는 칼륨 보존 이뇨제, 루프 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아졸, 스피로놀락톤 및 에타크린산을 포함한다.
병용 치료를 위해, 최적 용량 배합 및 투여 처방계획이 달성될 때까지, 화합물은 먼저 분리된 용량 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 환자는 그의 특정 고혈압 상태에 대해 적합한 용량에 대해 적정될 수 있다. 바람직하지 못한 부작용 없이 혈압의 저하를 달성하기 위해, 각각의 화합물의 적합한 용량이 결정된 후, 각각의 활성제의 적합한 용량을 포함하는 단일 투여 형태로 투여되거나 이중 용량 형태로 이어질 수 있다.
본 발명의 병용 치료를 이용하는 정확한 용량 및 투여 처방계획은 다양한 인자, 예를 들어 환자의 유형, 인종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 고혈압의 중증도 및 병인; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 환자의 치료 내역; 및 환자의 반응도에 따라 선택된다. 독성 없이 효과를 거두는 범위 내에서 화합물의 농축을 달성하는 최적의 정확성을 가지는 데는 표적 부위에 대한 약물 이용가능성의 역학에 기초한 처방계획을 필요로 한다. 이는 투여 약물의 흡수, 분배, 대사, 배출 및 투여 처방계획에 대한 환자의 반응도를 고려한다. 그러나, 치료 처방계획에 대한 이러한 미세 조정은 본 발명에 기재된 교시에 비추어 볼 때 통상적이다.
일반적으로, 비경구 투여를 위한 투여 형태는 투여 형태의 전체 중량을 기준으로 하여 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 0.1 % 이하가 아닌, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%를 포함한다. 경피 투여 형태는 투여 형태의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 100 중량%를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 조성물은 환자에게 매일 투여되며, 더 바람직한 양태에서, 제약학적 조성물 또는 투여 형태는 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 약 0.1 내지 400 mg의 양, 보다 바람직하게는 약 1 내지 200 mg의 양, 보다 더 바람직하게는 약 5 내지 40 mg의 양으로 매일 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기의 투여 시, 환자의 혈압은 예정된 증분으로 신속하게 감소된다. 바람직하게는, 수축기 혈압의 감소는, 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기 20 mg의 투여 후, 약 20 내지 약 30 mm Hg, 가장 바람직하게는 약 25 mm Hg의 범위 내이다. 바람직하게는, 확장기 혈압의 감소는 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기 20 mg의 투여 후, 약 10 내지 약 20 mm Hg, 가장 바람직하게는 약 15 mm Hg의 범위 내이다.
실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기, 유리 염기 제조 방법 및 이를 포함하는 방출 조절되는 제약학적 조성물에 대한 하기 실시예가 기술된다. 이 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 설명하는 것이지 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1: 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기의 제조
(a) 붕산나트륨 중의 레르카니디핀 히드로클로라이드로부터 유리 염기의 제조
11.3 g의 레르카니디핀 히드로클로라이드 (Recordati S.p.A., Milan, Italy)와 50 ml의 메탄올 (MeOH)를 실온에서 혼합함으로써 레르카니디핀 히드로클로라이드의 용액을 제조하였다. 1000 ml의 물에 3.81 g의 붕산나트륨 (Na2B4O710H2O)를 혼합하여 pH 9.2의 염기성 매질을 제조하였다. 레르카니디핀 히드로클로라이드 용액 을 염기성 매질에 가하고, 약 90 분 동안 실온에서 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 생성된 황색 고체를 뷰흐너 (Buchner) 펀넬을 사용해 여과시켜 분리시켰다. 황색 고체를 물로 3회 (매회 200 ml) 세척한 후, 실온에서 진공 하에 P2O5에서 건조시켰다. 이 반응에 의해 워터스 1050 HPLC 시스템 (Waters 1050 HPLC system) (Waters SpA-Vimodrone, Milan, Italy)을 사용해 측정시 HPLC 순도가 100 %인 10.62 g의 레르카니디핀 유리 염기를 수득하였다. 이 유리 염기의 화학적 조성이 하기 표 1에 나타나 있다.
레르카니디핀 유리 염기의 화학적 조성
계산치 (%) 실측치 (%) 교정값 (%)1
C 70.68 70.19 70.42
H 6.76 6.94 6.77
N 6.87 6.85 6.84
Cl - <0.1 -
H2O 0.37 0.37
1. 검출된 물 함량에 대해 보정된 계산치
(b) 수산화나트륨 중의 레르카니디핀 히드로클로라이드로부터 유리 염기의 제조
11.3 g의 레르카니디핀 히드로클로라이드 (Recordati S.p.A., Milan, Italy)와 50 ml의 메탄올 (MeOH)를 실온에서 혼합함으로써 레르카니디핀 히드로클로라이드의 용액을 제조하였다. 물에 수산화나트륨을 희석시켜 수산화나트륨의 0.1 N 용액을 수득함으로써 염기성 매질을 제조하였다. 레르카니디핀 히드로클로라이드 용액을 210 ml의 상기 염기성 매질에 가하고, 약 90 분 동안 실온에서 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 생성된 황색 고체를 뷰흐너 펀넬을 사용해 여과시켜 분리시켰다. 황색 고체를 물로 3회 (매회 200 ml) 세척한 후, 실온에서 진공 하에 P2O5에서 건조시켰다.
(c) 탄산칼륨중의 레르카니디핀 히드로클로라이드로부터 유리 염기의 제조
레르카니디핀 히드로클로라이드 (750 g), 3000 ml의 에틸 아세테이트 및 1800 ml의 탈이온수의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 용액에 479 g의 탄산칼륨을 25 분에 걸쳐 4회로 나누어 가하였다. 이 용액을 90 분 동안 혼합한 후, 수성상을 버리고 유기 용액을 750 ml의 탈이온수로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 진공 (70 C-100 mbar) 하에 건조 증발시켜 조악한 레르카니디핀 유리 염기를 수득하였다.
조악한 레르카니디핀 유리 염기를 1125 ml의 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액을 약 2 시간 동안 5 ℃에서 정치시킨 후 교반 하에 7500 ml의 냉각된 탈이온수를 첨가하였다. 추가로 2 시간 교반한 후, 생성된 침전물을 흡인시켜 수집하고, 96 시간 동안 실온에서 건조시키고, 20 시간 동안 진공 (5 mbar, 35 ℃) 하에 더욱 건조시켰다. 수율은 605 g (85 %)이었으며, 융점은 44 ℃ 내지 64 ℃이고, HPLC 순도는 99.55 %였다.
레르카니디핀 유리 염기의 화학적 조성
계산치 ( %) 실측치 ( %) 교정값 ( %)1
C 70.68 70.61 70.42
H 6.76 6.78 6.77
N 6.87 6.82 6.84
Cl - <0.1 -
H2O 0.36 0.36
1. 검출된 물 함량에 대해 보정된 계산치
(d) 나트륨 메톡사이드로 레르카니디핀 히드로클로라이드로부터 유리 염기의 제조
700 g의 레르카니디핀 히드로클로라이드 (Recordati SpA, Milan, Italy)를 2800 ml의 메탄올 (MeOH)과 혼합함으로써 레르카니디핀 클로라이드의 용액을 제조하였다. 이 용액에 30 분에 걸처 실온에서 메탄올 중의 25 % 나트륨 메톡사이드 350 ml을 가하였다. 생성된 메탄올성 현탁액을 2 시간 동안 20 ℃ 내지 25 ℃에서 교반한 후, 강력하게 교반하면서 60 분에 걸쳐 18.4 L의 탈이온수에 가하였다. 2 시간 후 보다 느리게 교반하면서 뷰흐너 펀넬을 사용하여 여과시킴으로써 생성된 고체를 분리시키고 1225 ml의 탈이온수로 3회 세척하였다. 생성물을 질소의 가벼운 스트림 하에 진공 하에 실온에서 일정 중량으로 건조시켰다. 수율은 509.4 g (77.1 %)이었다. HPLC의 순도는 99.8 %였다.
실시예 2: 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기와 조악한 레르카니디핀 유리 염기의 비교
하기는 실시예 1 (a 내지 d)에 기술된 바와 같이 제조된 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기와 미국특허 제 4,705,797호의 방법으로 제조되는 조악한 유리 염기 및 시판되는 레르카니디핀 히드로클로라이드를 비교하는 비교 실시예이다. 조악한 유리 염기는 하기와 같이 제조되었다. 레르카니디핀 히드로클로라이드는 Recordati S.p.A. (Milan, Italy)로부터 수득하였다.
조악한 레르카니디핀 유리 염기는, 2.37 g의 메틸 3-아미노크로토네이트 및 10.29 g의 l,l,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 α-아세틸-3-니트로신나메이트의 용액을 15 ml의 이소프로판올 중에서 고리화함으로써 선행 기술의 방법에 의해 제조하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 냉각시키고 진공 하에 건조 증발시켰다. 생성된 오일 잔사를 용출제로서 증가량의 아세톤을 갖는 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 단일의 TLC 분획물 (클로로포름:아세톤, 9:1의 용적비)을 증발시켰다.
실시예 1에 기술된 바와 제조되는 레르카니디핀 유리 염기는 선행 기술의 방법으로 제조되는 유리 염기 보다 HPLC 순도가 높았다 (표 2 참조). 물리적 특성의 완전한 비교가 하기 표 3에 나타나 있다.
물리적 특성의 비교
HPLC 순도 융점 (℃) 에스테르, 케톤, 에테르 중의 용해도
실질적으로 순수한 유리 염기1 99.5-100 % 44-64 매우 가용성
레르카니디핀 히드로클로라이드 100 % 186-188 불용성
조악한 유리 염기2 94 % 38-49 매우 가용성
1. 실시예 1 (a 내지 d)에 기술된 바와 같이 제조됨
2. 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조됨
실시예 3; 실질적으로 순수한 레르카니디핀 유리 염기를 포함하는 방출 조절되는 투여 형태의 제조 및 환자에의 투여
상이한 방출 조절되는 고체 단위 용량 형태를 후술하는 바와 같이 제조할 수 있다. 먼저 Gelucire™ 및 Compritol™을 약 90 ℃로 가열하여 용융시킴으로써 레르카니디핀 유리 염기, Gelucire™, Compritol™의 혼합물을 제조한다. 모든 첨가된 레르카니디핀 유리 염기가 용해될 때까지 계속 혼합하면서 레르카니디핀 유리 염기 및 BHT를 가열된 매쓰에 가할 수 있다. 교반 하에 용융된 매쓰 Methocel K4M로 분산시킨다. 이어서, 레르카니디핀/ Gelucire™ /Compritol™/Methocel™ 혼합물을 크기 #0의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다. 약 500 mg의 레르카니디핀/ Gelucire™/ Compritol™/ Methocel™을 각각의 캡슐에 가하였다. 레르카니디핀 유리 염기/ Gelucire M/ Compritol™/ Methocel™ 충전된 캡슐을 실온에서 정치시켜 고형화할 수 있다.
상술된 바와 제조되는 조절되는 레르카니디핀 투여 형태는 2.5, 5, 10, 또는 20 mg의 레르카니디핀을 포함한다. 2.5, 5, 10, 또는 20 mg의 레르카니디핀을 포함하는 투여 형태를 28일 동안 매일 동시에 하루에 한번씩 가볍거나 중간정도의 고혈압을 갖는 환자에게 투여한다. 레르카니디핀의 혈장 농도를 후속하는 용량의 투여 전에 각각의 용량의 투여 24 시간 후 측정한다. 혈압은 매일 모니터링한다. 각각의 용량의 투여 24 시간 후 및 후속하는 용량의 투여 직전 측정된 레르카니디핀의 혈장 수준은 적어도 0.5 ng/ml일 것으로 예측되며, 또한 28일의 말기에 혈압은 수축기 혈압이 적어도 약 15 mm Hg 낮아지고/낮아지거나 확장기 혈압이 약 10 mm Hg 낮아질 것으로 예측된다.

Claims (32)

  1. 순도가 95 % 이상인 레르카니디핀 유리 염기.
  2. 제1항에 있어서, 순도가 99 % 이상인 레르카니디핀 유리 염기.
  3. 제1항에 있어서, 순도가 99.8 % 이상인 레르카니디핀 유리 염기.
  4. (a) 레르카니디핀 염을 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 용액을 pH가 9 내지 14인 수성 매질과 혼합하는 단계; 및
    (c) 레르카니디핀 유리 염기를 분리시키는 단계를 포함하여, 레르카니디핀 유리 염기를 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 수성 매질이 유기 염기, 무기 염기 또는 음이온성 이온 교환 수지를 포함하는 염기성 용액인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유기 염기가 트리에틸아민, 피페라진, 테트라메틸에틸렌디아민, 에틸렌디아민 또는 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 무기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 붕사, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 음이온 교환 수지가 4급 암모늄, 3급 설포늄, 4급 포스포늄 또는 알킬 피리디늄 작용기를 갖는 수지인 방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가 양성자성 극성 또는 비양성자성 극성 용매인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 양성자성 극성 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 에틸렌 글리콜인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 비양성자성 극성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸아세트아미드인 방법.
  12. (a) 레르카니디핀 염을 물-비혼화성 유기 용매 및 물에서 혼합하여 현탁물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 현탁물을 무기 염기와 혼합하는 단계;
    (c) 수성상으로부터 유기상을 분리시키는 단계;
    (d) 상기 유기상으로부터 용매를 증발시켜 레르카니디핀 유리 염기를 수득하는 단계;
    (e) 레르카니디핀 유리 염기를 물-혼화성 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (f) 상기 용액으로부터 레르카니디핀 유리 염기를 침전시키는 단계; 및
    (g) 레르카니디핀 유리 염기를 분리시키는 단계를 포함하여, 레르카니디핀 유리 염기를 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 물-비혼화성 유기 용매가 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르 또는 에테르인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 물-비혼화성 유기 용매가 톨루엔, 디클로로메탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물-혼화성 유기 용매가 양성자성 극성 또는 비양성자성 극성 용매인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 양성자성 극성 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 에틸렌 글리콜인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 비양성자성 극성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸아세트아미드인 방법.
  19. (a) 레르카니디핀 염을 제1 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 용액을 제2 유기 용매 중의 염기의 용액과 혼합하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 용액을 물과 혼합하는 단계; 및
    (d) 레르카니디핀 유리 염기를 분리시키는 단계를 포함하여, 레르카니디핀 유리 염기를 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제1 유기 용매가 (C1-C4)-알칸올인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 제2 유기 용매가 (C1-C4)-알칸올인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 나트륨, 칼륨 또는 리튬 (C1-C4)-알콕사이드인 방법.
  23. 제4항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레르카니디핀 염이 산부가염이고, 산 카운터이온이 무기산, 설폰산, 모노카복실산, 디카복실산, 트리카복실산 및 방향족설폰이미드 중에서 선택되는 방법.
  24. 제4항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레르카니디핀 염이 산부가염이고, 산 카운터이온이 염산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌-l,5-디설폰산, 아세트산, (+)-L-락트산, DL-락트산, DL-만델산, 글루콘산, 신남산, 살리실산, 겐티스산, 옥살산, 2-옥소-글루타르산, 말론산, (-)-L-말산, 무스산, (+)~L-타르타르산, 푸마르산, 말레산, 테레프탈산, 시트르산 및 사카린중에서 선택되는 방법.
  25. 제4항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레르카니디핀 염이 레르카니디핀 히드로클로라이드인 방법.
  26. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 레르카니디핀 유리 염기 또는 제4항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조되는 레르카니디핀 유리 염기, 및 제약학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 조성물이 제약학적으로 허용되는 희석제, 향미제, 감 미제, 방부제, 염료, 결합제, 현탁제, 점도증진제, 분산제, 착색제, 붕해제, 윤활제, 항산화제, 가소화제 및 식용유 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 제약학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 조성물의 방출이 조절되며 하나 이상의 왁스 물질을 포함하는 제약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 왁스 물질이 폴리알콜 지방 아실 에스테르 또는 폴리알콜 지방 아실 에스테르의 혼합물인 제약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 또는 각각의 폴리알콜 지방 아실 에스테르가 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 지방산 글리세라이드인 제약학적 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 상기 왁스 물질이 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 폴리글리콜화된 글리세라이드이고, 상기 폴리글리콜화된 글리세라이드의 융점이 33 ℃ 내지 64 ℃이고 HLB 값이 1 내지 14인 제약학적 조성물.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 방출이 조절되는 단위 용량 형태로서 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 풀룰란 캡슐에 포함되는 제약학적 조성물.
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