DE20220901U1

DE20220901U1 - Neuer Filmüberzug

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Publication number: DE20220901U1
Application number: DE20220901U
Authority: DE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2012-01-23
Also published as: PT1355635E; AU2002225573B2; SI1355635T1; MXPA03006419A; DK1355635T3; KR20030070122A; JP4303471B2; SE0100200D0; US7959947B2; ZA200305457B; NZ526792A; ES2233804T3; IL156623A0; KR100874582B1; CA2433530A1; EP1355635B1; DE60202351D1; NO20033305L; BR0206515A; IL156623A

Abstract

Filmüberzugszusammensetzung, die zur Verwendung beim Überziehen von pharmazeutischen Formulierungen geeignet ist, umfassend
a) ein Acrylpolymer,
b) ein Tensid
c) Natriumstearylfumarat und
d) eine wasserhaltige Flüssigkeit.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Filmüberzug. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen neuen Filmüberzug zum Erreichen einer kontrollierten Freisetzung aus pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten, Pellets etc., worin der Filmüberzug in einer im wesentlichen wäßrigen Umgebung aufgebracht werden kann.
Hintergrund der Erfindung
Die orale Verabreichung eines Wirkstoffs ist am zweckmäßigsten für den Patienten. Angemessene Formulierungen müssen ebenfalls die Erfordernisse von Sicherheit und Einfachheit erfüllen. Abhängig von den Eigenschaften eines Wirkstoffs und den therapeutischen Anforderungen müssen unterschiedliche Ansätze während der Formulierungsarbeit unternommen werden, um das erforderliche Übertragungsprofil des Wirkstoffs zu erhalten. So erfordern schwach lösliche Wirkstoffe, die einmal täglich gegeben werden, andere Typen von Formulierungen als leicht lösliche Wirkstoffe, die mehrmals am Tag eingenommen werden. Dieser Gegenstand wurde umfassend in der Literatur erörtert, und umfangreiche Übersichten können gefunden werden, z.B. Langer und Wise (Hrsg.), "Medical applications of controlled release", Bd. I und II, CRC Press Inc., Boca Raton, 1984; Robinson und Lee (Hrsg.), "Controlled drug delivery – fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft und Sjögren in "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Hrsg.: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg, "Extended-release metoprolol", Dissertation, Universität Uppsala, 1994.
Unterschiedliche Formulierungen weisen unterschiedliche Mechanismen auf, die die Freisetzung des aktiven Bestandteils kontrollieren. In der Dissertation von Sandberg, 1994, werden Formulierungen mit verlängerter Freisetzung ("extendedrelease", ER) unterschiedlicher Typen von Wirkstoffen überprüft. Es wird gefolgert, daß es prinzipiell zwei Typen von ER-Arzneiformen gibt: das Matrixsystem, in dem der Wirkstoff mit dem Matrixmaterial (häufig ein Polymer oder Wachs) vermischt wird; und das Wirkstoffreservoirsystem, in dem der Wirkstoff zu einem Kern formuliert wird (Tablette oder Pellets), der von einem polymeren Film umgeben ist. Der Film ist dann eine die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrollierende Sperre, die z.B. durch ihre Permeabilität, die Löslichkeit der Substanz etc. bestimmt wird.
Hinsichtlich der Flexibilität hat die Formulierung eines Wirkstoffs zu kleinen diskreten Einheiten, die mit einem Film überzogen sind, viel Aufmerksamkeit erlangt. Solche Formulierungen zeigen mehrere interessante Merkmale, z.B. Flexibilität in der Dosierung und Modifikation der Freisetzungseigenschaften, unterschiedliche Arzneiformen können entwickelt werden, die Dosisgröße ist anpassungsfähig für festgelegte Kombinationen, Tabletten können unterteilbar gemacht werden, etc. In einer Anzahl von Untersuchungen wurde gezeigt, daß eine sichere, einfache und zweckmäßige Therapie unter Verwendung dieses Prinzips für den Wirkstoff Metoprolol und seine Salze erreicht werden konnte (Ragnarsson et al., Drug Delevop. Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 33, S3 (1988) und S9 (1988); Ragnarsson et al., Int. J. Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al., ibid. 68, 167 (1991); Sandberg et al., Pharmaceutical Res. 10, 28 (1993); Sandberg et al., Drug Invest. 6, 320 (1993); Sandberg, Dissertation, Universität Uppsala, 1994).
Die Formulierung von Metoprolol zu Pellets gemäß den oben zitierten Literaturstellen verwendete einen Filmüberzug, der aus einer Lösung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose in einem organischen Lösungsmittel aufgesprüht wurde. Jedoch wird es aus Umweltgründen in der nahen Zukunft erforderlich sein, filmbildende Systeme auf Wasserbasis für diesen und andere, zu Pelletsystemen zu formulierende Wirkstoffe zu verwenden. Auch müssen Tablettenüberzüge allgemein, die organische Lösungsmittel verwenden, aus den gleichen Gründen gegen filmbildende Materialien auf Wasserbasis ausgetauscht werden. Daher wurden viele Anstrengungen darauf gerichtet, geeignete Systeme auf Wasserbasis für Filmüberzüge in Wirkstoffübertragungssystemen zu finden.
Latexteilchen in Wasser als Dispersionsmedium sind seit fast einem halben Jahrhundert bekannt. Diese Teilchen sind polymere kolloidale Teilchen im Bereich von 10 bis 1000 nm und werden als Filmbildner verwendet, z.B. in Anstrichmitteln, Fußbodenbeschichtungen, Druckfarben, Haftvermittlern etc. Falls das Teilchenpolymer eine ausreichend niedrige Glasübergangstemperatur (Tg) hat, wenn das Wasser verdampft ist, können die Teilchen unter Bildung eines Films koaleszieren.
Filmbildende Polymerlatizes auf Wasserbasis für die pharmazeutische Industrie sind seit den frühen 80iger Jahren bekannt, als kommerzielle Dispersionen häufiger auf dem Markt erschienen (z.B. Aquacoat, FMC Corp.; Eudragit E–30D, Röhm Pharma). Die weitere Entwicklung hat verschiedene andere Produkte ergeben, die in einer Anzahl von Veröffentlichungen untersucht und angegeben wurden (Petereit und Weisbrod, Eur. J. Pharmaceutics and Biopharm. 47, 15 (1999); Petereit et al., ibid., 41, 219 (1995); Amighi und Moes, STP Pharma Sci. 7, 141 (1997); Bodmeier und Paeratukul, Pharm. Res. 11, 882 (1994); Ozturk et al., J. Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart et al., Pharmaceutical Tech. April, 64 (1984); Bodmeier und Paeratakul, Int. J. Pharmaceutics 152, 17 (1997); Bodmeier und Paeratakul, Drug Develop. Ind. Pharmacy 20, 1517 (1994)).
Aus diesen und anderen Untersuchungen kann geschlossen werden, daß eine der interessanteren Dispersionen aufgrund des niedrigeren Tg des Latexpolymers Eudragit^® NE30D ist, das ca. 28,5 % G/G Teilchen des Copolymers Poly(ethylacrylatco-methylmethacrylat) und 1,5 % G/G des nichtionischen Tensids Nonoxynol 100 (ein polyoxyethyliertes Nonylphenol) als Stabilisator enthält. Um jedoch die besten Sprühbedingungen und das beste technische Erscheinungsbild der filmüberzogenen Pellets zu erhalten, muß ein Antihaftmittel zu solchen Dispersionen gegeben werden, wie von Petereit und Weisbrod (1995) angegeben. Ein solches Mittel ist ein Glycerylmonostearat (GMS). Es wurde jedoch auch berichtet, daß die beste Leistung der Dispersion während des Versprühens und des getrockneten Film erhalten wurde, wenn das GMS mit einem zusätzlichen Tensid dispergiert wurde, z.B. Polysorbat 80 (PS80). Andererseits haben wir festgestellt, daß es schwierig ist, Ergebnisse mit akzeptabler Reproduzierbarkeit in bezug auf z.B. Permeabilität und Freisetzungsgeschwindigkeiten aus Formulierungen zu erhalten, die gemäß diesen vorgeschlagenen Verfahren hergestellt wurden. Eine vorläufige Erklärung dafür könnte darin liegen, daß die Eigenschaften der GMS/PS80-Dispersion, z.B. die Größe der dispergierten Teilchen, stark von Verfahrensparametern wie Temperatur, Typ des Mischens etc. abhängen, was auch aus den Ergebnissen in der Veröffentlichung von Petereit und Weisbrod (1995) geschlossen werden kann.
Antihaftmittel, die ebenfalls als Antiklebmittel bezeichnet werden ("detackifiers"), Gleitmittel und Schmiermittel sind allgemein bekannte Mittel, die in der pharmazeutischen Arbeit verwendet werden. Ähnliche Substanzen wurden als Trennmittel in der Lebensmittelindustrie verwendet. Die am häufigsten für diese Zwecke verwendeten Stoffe sind z.B. Stearate, Talkum, Polyethylenglykole, Paraffine, Laurylsulfate, Kieselerde und Stärken (M.E. Aulton (Hrsg.), "Pharmaceutics – the science of dosage form design", Churchill Livingstone 1988; Susan Brewer, "Food Additives", Dokument EHE-677, Illinois Cooperative Extension Service, 1994; M. Ash und I. Ash (Hrsg.), "Handbook of Pharmaceutical Additives", Gower Publishing Ltd., 1995). Im Zusammenhang mit filmbildenden Dispersionen scheinen die populärsten Antihaftmittel GMS, Talkum und Kieselerde zu sein. Jedoch müssen diese in den meisten dieser letzteren Anmeldungen angegebenen Substanzen zuerst mit anderem zugegebenen Material dispergiert werden, bevorzugt Tensiden und amphiphilen Polymeren, um homogenere Systeme zu erhalten.
Verschiedene Patente und Patentanmeldungen, die diese Prinzipien nutzen, existieren. So offenbaren Wolff et al., WO 00/13687; Wolff et al., WO 00/13686; Nagy et al., WO 99/42087; Lee et al., WO 99/30685; Eichel et al., US 5 529 790; Eichel, US 5 478 573 ; Chen, US 5 260 068 ; Petereit et al., EP 403 959 ; die Verwendung von Eudragit-Typen zur (kontrollierten) Freisetzung unterschiedlicher Typen von Wirkstoffen. Wenn in diesen Anmeldungen Antihaftmittel verwendet werden müssen, sind Kombinationen aus oberflächenaktiven Molekülen und Talkum oder Stearaten am häufigsten. Für unsere Zwecke sind diese Ansätze jedoch nicht attraktiv, da verschiedene Probleme auftreten können, z.B. aufgrund der Kombination nicht-kompatibler Materialien, großer Mengen von zusätzlichen Dispersionsadditiven, einer Nicht-Reproduzierbarkeit während der Herstellung, etc.
Natriumstearylfumarat (Natriumsalz von 2-Butendisäuremonooctadecylester; Pruv^TM) ist ein pharmazeutisches Additiv, das normalerweise als Schmiermittel für die Tablettierung verwendet wird, wo es in vielen Fällen z.B. Magnesiumstearat ersetzen kann und diesem überlegen ist ("Handbook of Pharmaceutical Excipients", Hrsg. A. Wade und P.J. Weller, 2. Auflage, Pharmaceutical Press, London 1994; A.W. Hölzer und J. Sjögren, Int. J. Pharmaceutics 2, 145 (1979); G.K. Bolhuis und A.W. Hölzer in "Pharmaceutical powder compaction technology" (Hrsg. G. Aldeborn und C. Nyström), Marcel Dekker Inc., NY 1995, Kapitel 16). Ebenfalls ist Pruv für verschiedene Lebensmittelanwendungen zugelassen ("Code of Federal Regulations", Titel 21, Band 3, Abschnitt 172). Seine Löslichkeit in Wasser kann beschrieben werden als lg (Löslichkeit (Gramm Pruv/Gramm Wasser)) = 0,057*T/(°C)–5,7 gemäß den im "Handbook" angegebenen Daten. So beträgt z.B. bei 60°C die Löslichkeit 0,005 g/g Wasser. Ferner beträgt sein HLB-Wert, berechnet gemäß der Methode von Davies (B. Jönsson, B. Lindman, K. Holmberg und B. Kronberg, "Surfactants and polymers in aqueous solution", John Wiley & Sons, Chichester, 1998, S. 353), ca. HLB = 19.
Zweck der Erfindung
Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Filmüberzugssystem bereitzustellen, das nicht die oben genannten Probleme aufweist. Verbesserte Eigenschaften des neuen Filmüberzugsystems sind z.B. Nicht-Klebrigkeit, Reproduzierbarkeit während der Verarbeitung und eine minimale Zugabe von zusätzlichen Additiven zur Dispersion vor dem Filmbildungsprozeß.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben jetzt überraschend eine neue Filmüberzugszusammensetzung gefunden, die eine Latex-Dispersion bereitstellt, die zum Überziehen pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist, worin der erzeugte Film als Sperre dient, die eine annähernd konstante Freisetzung (0. Ordnung) aus der Formulierung ergibt. Zusätzlich waren die physikalischen Eigenschaften des erzeugten Films derart, daß keine Verarbeitungsproblem, z.B. Adhäsion, auftraten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Filmüberzugszusammensetzung bereit, die zur Verwendung beim Überziehen pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist und folgendes umfaßt:

a) eine Acrylpolymerdispersion,
b) ein Tensid,
c) Natriumstearylfumarat und
d) eine wasserhaltige Flüssigkeit.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung einen Filmüberzug bereit, der einen pharmazeutischen Kern bedeckt, worin der Kern einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, worin der Filmüberzug folgendes umfaßt:

a) ein Acrylpolymer,
b) ein Tensid und
c) Natriumstearylfumarat,

Geeignet hat der Filmüberzug eine Dicke im Bereich von 1 bis 100 μm, bevorzugt im Bereich von 5 bis 50 μm und besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 μm.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, die folgendes umfaßt:

a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, und
b) einen Filmüberzug, der
i) ein Acrylpolymer,
ii) ein Tensid und
iii) Natriumstearylfumarat umfaßt,

In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird der pharmakologisch aktive Bestandteil in einer Mehrzahl von Perlen bereitgestellt, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten enthalten, worin jede der Perlen mit einem Filmüberzug wie oben definiert überzogen ist. Solche filmüberzogenen Perlen können in Sachets bereitgestellt oder als Kapsel formuliert werden, z.B. als Hartgelatinekapsel, oder zur Bildung von Tabletten unter Verwendung bekannter Verfahren bei optionaler Zugabe anderer pharmazeutisch akzeptabler Additive verpreßt werden. Überzogene Perlen zur Verpressung zu einer Tablette werden durch den Fachleuten bekannte, herkömmliche Techniken erhalten. Ebenfalls können während dieses Prozesses geeignete andere Mittel hinzugegeben werden. Z.B. können während des Tablettierungsschrittes geeignete Füllstoffe, z.B. mikrokristalline Cellulose, Talkum, Natriumstearylfumarat etc., verwendet werden, um akzeptable Verpressungseigenschaften der Formulierung zu ergeben, z.B. Härte der Tablette.
Geeignet haben die Perlen einen Durchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, bevorzugt im Bereich von 0,05–1,0 mm und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1–0,7 mm.
Gegebenenfalls können die Perlen einen unlöslichen Kern enthalten, auf den der aktive Bestandteil z.B. durch Sprühen abgeschieden wurde. Geeignete Stoffe für den inerten Kern sind Siliciumdioxid-, Glas- oder Kunstharzteilchen. Geeignete Typen des Kunststoffmaterials sind pharmazeutisch akzeptable Kunststoffe, wie Polypropylen oder Polyethylen, bevorzugt Polypropylen. Solche unlöslichen Kerne haben einen Größendurchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, bevorzugt im Bereich von 0,05–0,5 mm und besonders bevorzugt im Bereich von 0,01–0,3 mm.
In einem besonders bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung bereit, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil über einen langen Zeitraum gesteuert wird, z.B. 8 bis 24 Stunden, bevorzugt 20 bis 24 Stunden, verglichen mit einer Tablette mit unmittelbarer Freisetzung.
Bevorzugt hat der pharmakologisch aktive Bestandteil Aktivität in der Behandlung von kardiovaskulären und gastrointestinalen Krankheiten. Insbesondere ist der pharmakologisch aktive Bestandteil ein beta-blockierendes adrenerges Mittel. Die in dieser Anmeldung bezeichneten beta-blockierenden adrenergen Mittel schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf die Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Acebutolol, Alprenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Buprandolol, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Practolol, Pronethalol, Propranolol, Sotalol, Sufinalol, Talindol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol und Stereoisomeren davon und pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Solvaten davon oder Solvaten solcher Salze besteht. Ein bevorzugtes beta-blockierendes adrenerges Mittel ist Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Alternativ ist der pharmakologisch aktive Bestandteil ein Cholesterinsenker, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktaseinhibitor. Der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann ein Statin sein, das aus Atorvastatin, Bervastatin, Cerivastatin, Dalvastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Ivastatin, Lovastatin, Mevastatin, Nicostatin, Pravastatin, Rivastatin, Rosuvastatin und Simvastatin ausgewählt ist. Besonders bevorzugte Statine sind jedoch die in EP-A-0114027 offenbarten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, speziell Natrium, oder Solvat davon, oder ein Solvat eines solchen Salzes, und eine Verbindung mit der chemischen Bezeichnung (E)-7[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure und Salze davon, wie ihre Calcium- und Natriumsalze, werden in EP-A-0521471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437–444 offenbart.
In der vorliegenden Anmeldung schließt der Begriff "Cholesterinsenker" chemische Modifikationen ein, wie Ester, Stereoisomere, Prodrugs und Metaboliten, ob aktiv oder inaktiv, und pharmazeutische akzeptable Salze oder Solvate von jedem von diesen, oder Solvate solcher Salze.
Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von kardiovaskulären und gastrointestinalen Krankheiten verwendet werden.
In noch einem andere Aspekt stellt die Erfindung eine Metoprolol-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung bereit, die folgendes umfaßt:

a) einen Metoprololkern, der Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, und
b) einen Filmüberzug wie oben definiert.

In einem bevorzugten Aspekt umfaßt der Kern, der Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt, eine Mehrzahl von Perlen, die Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfassen, worin jede der Perlen mit einem Filmüberzug wie oben definiert überzogen ist. Bevorzugt weisen die Perlen einen inerten Kern wie zuvor beschrieben auf.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze von Metoprolol schließen die Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoatsalze und speziell das Succinatsalz ein. Das S-Enantiomer von Metoprolol oder ein Salz davon, insbesondere das Benzoatsalz oder Sorbatsalz, kann ebenfalls verwendet werden.
Der Begriff Acrylpolymer, wie hier verwendet, bezeichnet ein Polymer oder Copolymer, das zwei oder mehr der folgenden Monomere umfaßt: Acrylsäure und Ester davon, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester; und Methacrylsäure und Ester davon, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester; das in einer im wesentlichen wäßrigen Flüssigkeit dispergiert wird, bevorzugt Wasser. Ebenfalls sind hydroxylierte Acryl- und Methacrylester eingeschlossen.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Filmüberzüge bereit, die dazu geeignet sind, eine ausgedehnte Freisetzung zu ergeben. Geeignet umfaßt die in diesem Fall verwendete Acrylpolymerdispersion homogene Teilchen, worin das Polymer oder Copolymer ein Tg < Raumtemperatur hat, z.B. Acrylat und/oder Methacrylate, wie Methylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer oder ein Butylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer. Eine Gruppe von bevorzugten Acrylpolymeren für diese Verwendung umfaßt ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, z.B. Eudragit^® NE30D, in dem die Ethylacrylat-Konzentration ca. 67 mol-% ist, oder ein Ethylacrylat/-Methylmethacrylat-Copolymer, das im Journal of Applied Polymer Science, 1970, 14, 73–78 beschrieben wird, in dem die Ethylacrylat-Konzentration größer als 50 Gew.-% ist.
Alternativ umfaßt die zum Erhalt einer verlängerten Freisetzung verwendete Acrylpolymerdispersion in geeigneter Weise heterogene Teilchen, die ein Kernpolymer oder -copolymer und ein Hüllpolymer oder -copolymer umfassen, worin das Hüllpolymer oder -copolymer ein Tq < Raumtemperatur hat, z.B. ein Butylacrylatpolymer, und das Kernpolymer oder -copolymer ein Tg > Raumtemperatur hat. Bevorzugt umfaßt das Hüllpolymer Acrylat- und/oder Methacrylatpolymere oder -copolymere, worin das Tg weniger als Raumtemperatur ist. Besonders bevorzugt ist das Hüllpolymer ein Ethylacrylatpolymer.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Filmüberzüge bereit, die zur Bereitstellung eines enterischen Überzugs geeignet sind. Geeignet umfaßt das in diesem Fall verwendete Acrylpolymer homogene Partikel, worin das Polymer oder Copolymer ein Tg < Raumtemperatur in der wäßrigen Dispersion, aber ein Tg > Raumtemperatur im trockenen Zustand hat. Geeignete Polymere umfassen Acrylsäure und Ester davon, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester; und Methacrylsäure und Ester davon, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester. Bevorzugte Polymere sind diejenigen, die unter den Markennamen Eudragit L30D^® (Röhm Pharma) oder Eudragit FS30D^® (Röhm Pharma) geliefert werden. Gegebenenfalls können weitere Antiklebmittel erforderlich sein.
Geeignet ist die Menge des Acrylpolymers in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 15 bis 50 Gew.-%. Bevorzugt ist die Menge des Acrylpolymers in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 20 bis 40 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist die Menge des Acrylpolymers in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 25 bis 35 Gew.-%.
Geeignet ist die Menge des Acrylpolymers im Filmüberzug im Bereich von 80 bis 99,5 Gew.-%. Bevorzugt ist die Menge des Acrylpolymers im Filmüberzug im Bereich von 85 bis 99 Gew.-%.
Besonders bevorzugt ist die Menge des Acrylpolymers im Filmüberzug im Bereich von 85 bis 95 Gew.-%.
Geeignet ist das Tensid eines der folgenden:

ein nichtionisches Tensid, wie Sorbitanester (Span-Reihe); Polysorbate (Tween-Reihe); polyoxyethylierte Glykolmonoether (wie die Brij-Reihe); polyoxyethylierte Alkylphenole (wie die Triton-Reihe oder die Igepal-Reihe); Alkylglykoside (z.B. Dodecylmaltosid); Zuckerfettsäureester (z.B. Saccharoselaurat); Saponine; etc.; oder Mischungen daraus; ampholytische Tenside, wie Betaine;, anionische Tenside, wie sulfatierte Fettalkohole, z.B. Natriumdodecylsulfat (SDS); sulfatierte polyoxyethylierte Alkohole; andere, wie Dioctylsulfosuccinat; Gallensalze (z.B. Dihydroxygallensalze, wie Natriumdesoxycholat, Trihydroxygallensalze, wie Natriumglykocholat, etc.); Fusidate (z.B. Natriumdihydrofusidat); etc.; kationische Tenside, wie Ammonium-Verbindungen; Seifen, Fettsäuren und Lipide und ihre Salze, wie Alkansäuren (z.B. Octansäure, Oleinsäure); Monoglyceride (z.B. Monoolein), Phospholipide, die neutral oder positiv oder negativ geladen sind (z.B. Dialkylphosphatidylcholin, Dialkylphosphatidylserin, etc.); etc.

Besonders bevorzugt ist das Tensid ein nichtionisches Tensid. Am meisten bevorzugt ist das Tensid Nonoxynol 100.
Geeignet ist die Menge des Tensids in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 0,05 bis 8 Gew.-%. Bevorzugt ist die Menge des Tensids in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 0,1 bis 6 Gew.-%.
Besonders bevorzugt ist die Menge des Tensids in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 0,5 bis 4 Gew.-%.
Geeignet ist die Menge des Tensids im Filmüberzug im Bereich von 0,05 bis 12 Gew.-%. Bevorzugt ist die Menge des Tensid im Filmüberzug im Bereich 2 bis 10 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist die Menge des Tensids im Filmüberzug im Bereich von 4 bis 8 Gew.-%.
In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden das Acrylpolymer und das Tensid durch Eudragit^® NE30D in zuvor definierten Zusammensetzungen, Filmüberzügen oder Formulierungen bereitgestellt.
Natriumstearylfumarat (alternativ bekannt als das Natriumsalz von 2-Butendisäuremonooctadecylester) ist erhältlich von Penn-West Pharmaceuticals unter dem Markennamen PRUV^®.
Geeignet ist die Menge des Natriumstearylfumarats in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 0,05 bis 8 Gew.-%. Bevorzugt ist die Menge von Natriumstearylfumarat in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 0,1 bis 6 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist die Menge von Natriumstearylfumarat in der Filmüberzugszusammensetzung im Bereich von 0,5 bis 4 Gew.-%.
Geeignet ist die Menge von Natriumstearylfumarat im Filmüberzug im Bereich von 0,05 bis 12 Gew.-%. Bevorzugt ist die Menge von Natriumstearylfumarat im Filmüberzug im Bereich von 2 bis 10 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist die Menge von Natriumstearylfumarat im Filmüberzug im Bereich von 4 bis 8 Gew.-%.
Geeignet umfaßt die wasserhaltige Flüssigkeit Wasser und eine wassermischbare organische Flüssigkeit, z.B. niedere Alkohole, z.B. Ethanol, Propanol oder Isopropanol. In bezug auf Sicherheit ist es bevorzugt, daß der Anteil der organischen Stoffe auf einem Minimum gehalten wird, aber kleine Mengen sind akzeptabel, z.B. im Bereich von 0 bis 20 Vol.-%. Bevorzugt ist die Flüssigkeit Wasser.
Die Filmüberzugszusammensetzung ist besonders geeignet zur Verwendung als wäßrige Filmüberzugszusammensetzung, worin der Filmüberzug unter Verwendung von Wasser als Flüssigkeit aufgetragen wird. Wenn die Flüssigkeit Wasser ist, ist der Latex bevorzugt ein Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat)-Copolymer, z.B. Eudragit NE30D^® (Röhm Pharma). Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, da es die Notwendigkeit zur Verwendung von ökologisch inakzeptablen organischen Lösungsmitteln vermeidet, von denen einige ebenfalls Verarbeitungsprobleme aufgrund ihrer Entflammbarkeit darstellen, während ebenfalls viele der Problem ausgeräumt werden, die mit den oben beschriebenen wäßrigen Überzügen angetroffen werden.
Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer Filmüberzugszusammensetzung bereitgestellt, das das Vermischen der Acrylpolymerdispersion, des Tensids, des Natriumstearylfumarats und der Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100°C umfaßt.
In einer Ausführungsform des Verfahrens werden die Acrylpolymerdispersion, das Tensid, Natriumstearylfumarat und. die Flüssigkeit bei Raumtemperatur vermischt und dann langsam unter vorsichtigem Rühren auf die gewünschte Temperatur erwärmt, bevorzugt ca. 60°C. Nach einigen Minuten wird die Mischung dann langsam unter vorsichtigem Rühren auf Raumtemperatur vor der Filmzubereitung, z.B. durch Sprühen, abgekühlt.
In einer anderen Ausführungsform wird zuerst Natriumstearylfumarat mit der Flüssigkeit vermischt und langsam auf die gewünschte Temperatur unter vorsichtigem Rühren der Mischung erwärmt, bevorzugt auf ca. 60°C. Nach einigen Minuten werden die Acrylpolymerdispersion und das Tensid hinzugegeben, das Rühren wird für einige Minuten fortgesetzt, und die Mischung wird wie oben abgekühlt.
In noch einer anderen Ausführungsform werden zuerst Natriumstearylfumarat, die Acrylpolymerdispersion und das Tensid vermischt und auf die gewünschte Temperatur unter vorsichtigem Rühren erwärmt, bevorzugt auf ca. 60°C. Die Flüssigkeit, die vorerwärmt werden kann oder nicht, wird dann hinzugegeben und die Mischung danach wie oben gehandhabt.
Andere Vorschriften als diese typischen allgemeinen Ansätze sind möglich. So ist z.B. die Temperatur während des Mischens der Komponenten bevorzugt ca. 60°C. Jedoch können andere Temperaturen, höher oder niedriger, gewählt werden, um den speziellen Erfordernissen bei unterschiedlichen Anwendungen zu genügen. Niedrigere Temperaturen werden größere Teilchen aus Natriumstearylfumarat in den Mischungen ergeben, wenn sie auf Raumtemperatur abgekühlt werden. Höhere Temperaturen können gewählt werden und werden empfohlen, wenn hohe Gehalte an Natriumstearylfumarat erforderlich sind. Ebenfalls können andere Additive, z.B. zusätzliches Tensid, Farbstoffe etc. zu jedem Zeitpunkt während des Verfahrens hinzugegeben werden.
Geeignet wird das Mischen durch Verfahren wie Rühren oder Schütteln erreicht, aber andere Methoden der Homogenisierung, die den Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden.
Bevorzugt wird die Filmüberzugszusammensetzung durch Sprühen aufgetragen, z.B. in einem Fließbett mit Kopfsprüh- oder Bodensprühtechniken. Andere verwendete Überzugsverfahren sind das Überziehen in Standard-Überzugstrommeln mit perforierten Trommeln, Accela-cota, "Immersion Swords", Glatt oder "Immersion Tubes", wie beschrieben in "Theory and Practice in Industrial Pharmacy", herausgegeben von Lachman, veröffentlicht von Lea und Febinger 1986, 3. Auflage.
Geeignet wird die Flüssigkeit durch Verdampfen entfernt, z.B. durch Sprühtrocknen, z.B. in einem Fließbett. Wenn die Tabletten in einer Standardüberzugstrommel überzogen werden, wird heiße Luft zum Trocknen verwendet.
Typischerweise umfaßt eine Filmüberzugszusammensetzung:

a) 25 bis 35 Gew.-% einer Acrylpolymerdispersion,
b) 0,1 bis 4 Gew.-% eines Tensids,
c) 0,1 bis 4 % Natriumstearylfumarat und
d) eine wasserhaltige Flüssigkeit auf 100 %.

Beispiele
Die folgenden Beispiele sind nicht beschränkend und werden allein zur Veranschaulichung angegeben. Die Fachleute werden einsehen, daß die Beispiele als Richtlinie betrachtet werden müssen, und die Erfindung ist nicht auf die exemplarisch angegebenen Zusammensetzungen beschränkt. Ein großer Bereich von Kombinationen ist möglich, um Filmüberzüge mit den notwendigen Eigenschaften zu ergeben, die für jede spezifische Anwendung erforderlich sind.
Beispiel 1: Herstellung freier Filme aus Natriumstearylfumarat und NE30D^®
Drei Mischungen aus Natriumstearylfumarat und NE30D^® wurden bei Raumtemperatur wie folgt hergestellt:

A: 10,323 g NE30D^® + 0,0149 g Natriumstearylfumarat + 3,75 ml H₂O (ergibt 0,11 % G/G Natriumstearylfumarat mit einem Natriumstearylfumarat/Teilchen-Verhältnis von ca. 0,5 %);
B: 10,278 g NE30D^® + 0,0304 g Natriumstearylfumarat + 3,75 ml H₂O (ergibt 0,22 % G/G Natriumstearylfumarat mit einem Natriumstearylfumarat/Teilchen-Verhältnis von ca. 1 %);
C: 10,407 g NE30D^® + 0,0508 g Natriumstearylfumarat + 3,75 ml H₂O (ergibt 0,35 % G/G Natriumstearylfumarat mit einem Natriumstearylfumarat/Teilchen-Verhältnis von ca. 1,6 %);

Die Mischungen wurden langsam unter vorsichtigem Rühren auf 60°C erwärmt. Nach 2 Minuten wurde die Dispersion (ohne Erwärmen) auf Raumtemperatur unter vorsichtigem Rühren abgekühlt. Freie Filme (10 × 10 cm²) der drei Dispersionen wurden erhalten, indem ca. 10 ml jeder Dispersion in Teflonformen gegossen wurden, die bei 25°C und 60 % relativer Feuchtigkeit zum Trocknen und zur Filmbildung während 18 h zur Seite gestellt wurden.
Ergebnisse
Die Klebrigkeit der Filme wurde durch einfaches manuelles Handhaben der Filme getestet. Es wurde festgestellt, daß der beste, nicht-klebrige Film aus der Dispersionsmischung C erhalten wurde. Daher wurde dieser Film in einem Permeabilitätsexperiment wie in Beispiel 2 beschrieben getestet.
Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von Filmen aus GMS/PS80/NE30D
Drei Mischung aus GMS, PS80 und NE30D^® wurden hergestellt. Unterschiedliche Mischbedingungen von GMS und PS80 wurden verwendet, um den Einfluß der Rührgeschwindigkeit zu untersuchen. So wurden zuerst GMS und PS80 gemäß dem nachfolgenden Protokoll D, E oder F vermischt. Dann wurden entsprechende Mengen dieser Dispersion zu NE30D^® gegeben, um die beabsichtigten Zusammensetzungen zu ergeben. Die gleichen Mengen von GMS, PS80 und Ne30D^® wurden verwendet, nämlich 0,225 g GMS, 0,090 g PS80 und 15,0 g NE30D, die Dispersionen mit 1,5 % G/G GMS (GMS/Teilchen-Verhältnis = 5 %) ergaben. Diese Zusammensetzung wurde der Veröffentlichung von Petereit und Weisbrod (1995) entnommen.

D: 1 Stunde; Homogenisator mit 6000 U/min; 65°C;
E: 20 min; Homogenisator mit 3000 U/min; 65°C;
F: 4 Stunden; Magnetrührer; 65°C.

Freie Filme (10 × 10 cm²) der drei Dispersionen wurden erhalten, indem ca. 10 ml jeder Dispersion in Teflonformen gegossen wurden, die bei 25°C und 60 % relativer Feuchtigkeit zum Trocknen und zur Filmbildung während 18 h zur Seite gestellt wurden.
Beispiel 2: Permeabilität freier Filme
Stücke der gemäß Beispiel 1 (Film C) und Vergleichsbeispiel 1 (Filme D, E, F) hergestellten Filme C, D, E und F wurden in Diffusionskammern montiert, die aus zwei Kammern bestanden, die durch einen freien Film getrennt waren (Hjärtstam, Dissertation, Chalmers University of Technology, Göteborg, 1998). Der Transport von markiertem Wasser wurde aus der Donorseite zur Empfängerseite über die Membran bei 25°C verfolgt. Angemessene Volumina wurden aus der Empfängerseite zu unterschiedlichen Zeiten entnommen. Die Permeabilität eines Films wurde aus der Steigung der Daten der transportieren Menge von markiertem Wasser gegen die Zeit berechnet.
Ergebnisse
Die Ergebnisse aus den Permeabilitätsexperimenten sind in Tabelle 1 gezeigt. Es ist ersichtlich, daß eine hochvariable Permeabilität mit den drei GMS/PS80/NE30D-Dispersionen erhalten wurde. Jedoch legte der Trend in den Daten nahe, daß ein Protokoll, das besser dispergierte GMS-Teilchen erzeugte, eine niedrigere Permeabiltiät ergab (D besser als E besser als F). Dennoch war es nicht möglich, die niedrige Permeabilität zu erhalten, die Film C aufweist, der aus der erfindungsgemäßen Natriumstearylfumarat/NE30D-Dispersion erhalten wurde. Außerdem war die Permeabilität von Film C vergleichbar mit dem, was für einen freien Film erwartet werden konnte, der typisch für den Film (G) auf organischer Lösungsmittelbasis ist, der für das Überziehen des Wirkstoffs Metoprolol verwendet wird (Lindstedt, Ragnarsson und Hjärtstam, Int. J. Pharmaceutics 56, 261 (1989)). So konnte eine überlegene Qualität des freien Films mit der vorliegenden Erfindung bei nur einem Additiv und bei einer sehr einfachen Verarbeitung (vorsichtiges Rühren während 2 Minuten bei 60°C) vor der Filmzubereitung erhalten werden.
Beispiel 3: Herstellung überzogener Metoprololsuccinat-Pellets
Das Filmüberziehen auf Metoprololsuccinat-Pellets (Größenfraktion 0,40–0,63 mm mit inerten Siliciumdioxid-Kernen) wurde an einer Wurster-Fließbettvorrichtung im Labormaßstab durchgeführt. Zwei Mischungen wurden als Überzugslösungen hergestellt:

A: 0,916 g Natriumstearylfumarat wurden zu 67,59 g Wasser gegeben. 186,62 g NE30D wurden dann hinzugegeben (ergibt 0,36 % G/G Natriumstearylfumarat mit einem Natriumstearylfumarat/Teilchen-Verhältnis von ca. 1,6 % unter der Annahme, daß NE30D 30 % Teilchen enthält). Die Mischung wurde langsam unter vorsichtigem Rühren auf 57 bis 60°C erwärmt. Nach 2 Minuten wurde die Mischung (ohne Erwärmen) auf Raumtemperatur unter vorsichtigem Rühren abkühlen gelassen.
B: 1,86 g Natriumstearylfumarat wurden zu 67,08 g Wasser gegeben. 186,31 g NE30D wurden dann hinzugegeben (ergibt 0,73 % G/G Natriumstearylfumarat mit einem Natriumstearylfumarat/Teilchen-Verhältnis von ca. 3,3 % unter der Annahme, daß NE30D 30 % Teilchen enthält). Die Mischung wurde langsam unter vorsichtigem Rühren auf 61°C erwärmt. Nach 5 Minuten wurden die Mischung (ohne Erwärmen) auf Raumtemperatur unter vorsichtigem Rühren abkühlen gelassen.

Die Überzugsbedingungen waren wie folgt:

Bettgewicht:	200 g
Überzugslösung:	⁓170 g
Sprühgeschwindigkeit:	5,3 g/min
Atomisierungsluftdruck:	2,5 bar
Fluidisierungsluft-Strömungsgeschwindigkeit:	35 m³/h
Einlaßlufttemperatur:	30°C
Auslaßlufttemperatur:	20°C

Die Überzugspellets wurden dann im Fließbett bei 40°C (ca. 20 min) getrocknet. Während dieses Schrittes wurde die Fluidisierungsluft-Strömungsgeschwindigkeit auf ca. 20 m³/h gehalten.
Ergebnisse: Keine Probleme, z.B. Kleben der Pellets, wurden während des Prozesses angetroffen.
Beispiel 4: Freisetzung von Metoprolol aus überzogenen Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus ca. 100 mg Pellets, hergestellt gemäß Beispiel 3, wurde bei 37°C unter Verwendung der USP-Auflösungsvorrichtung II (rotierende Schaufel) mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min untersucht. Das Freisetzungsmedium war aus Phosphatpuffer mit einer Ionenstärke von 0,1 M und einem pH von 6,8 zusammengesetzt. Proben wurden zur Analyse entnommen (Extinktion von Metoprolol bei 273 nm in einer 1 cm-Zelle). Die Mengen von freigesetztem Metoprolol wurden aus Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf Basis des gleichen Mediums, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurde, bestimmt.
Ergebnisse: Die Mengen von freigesetztem Metoprolol gegen die Zeit sind in Tabelle 2 angegeben, wobei auf die unterschiedlichen Überzugslösungen A und B Bezug genommen wird, die gemäß Beispiel 4 hergestellt wurden. Es ist ersichtlich, daß eine annähernd konstante Freisetzung von Metoprolol aus den überzogenen Pellets während des größten Teils der Zeit für beide Zubereitungen nach einer anfänglichen Zeitverzögerungsphase erhalten wurde. Die schnellste Freisetzung wurde aus Pellets beobachtet, die mit einer Überzugslösung überzogen waren, die mehr Natriumstearylfumarat enthielt (Zubereitung B). Der Grund für die niedrige Standardabweichung (SD) im zweiten Experiment wurde der Tatsache zugeschrieben, daß die Freisetzungsuntersuchungen in diesem Fall mit einer automatischen Instrumenteneinstellung durchgeführt wurden.
Beispiel 5: Herstellung von Tabletten aus überzogenen Metoprolol-Pellets
Die gemäß Beispiel 3 hergestellten überzogenen Wirkstoffpellets A und B wurden mit gleichen Mengen von mikrokristalliner Cellulose, Avicel PH102, in einem Turbula-Mischer T2C (Willy A. Bachofen, Schweiz) für ca. 4 Minuten vermischt. Nach Zugabe von 0,15 % Natriumstearylfumarat wurde die Pulvermasse für 2 Minuten vermischt. Nach dem Beenden des Mischens wurde die Masse zu Tabletten auf einer Exzenterpresse (Kilian SP300, Deutschland) unter Verwendung eines Drucks von ca. 8 kN zu Tabletten verpreßt. Typische Tablettengewichte betrugen ca. 200 mg mit etwas weniger als 50 mg Metoprolol in jeder Tablette.
Ergebnis: Keine Probleme wurden während der Tablettierung der überzogenen Pellets angetroffen.
Beispiel 6: Freisetzung von Metoprolol aus Tabletten aus überzogenen Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus gemäß Beispiel 5 hergestellten Tabletten wurde bei 37°C unter Verwendung der USP-Auflösungsvorrichtung II (rotierende Schaufeln) mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min untersucht. Das Freisetzungsmedium war aus Phosphatpuffer mit einer Ionenstärke von 0,1 M und einem pH von 6,8 zusammengesetzt. Proben wurden zur Analyse entnommen (Extinktion von Metoprolol bei 273 nm in einer 1 cm-Zelle). Mengen des freigesetzten Metoprolols wurden aus Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf Basis des gleichen Mediums bestimmt, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurde.
Ergebnisse
Die Mengen von freigesetztem Metoprolol gegen die Zeit sind in Tabelle 3 angegeben, wobei auf die unterschiedlichen Pellets A und B, die gemäß Beispiel 3 hergestellt wurden, Bezug genommen wird. Es wurde festgestellt, daß akzeptable Freisetzungsprofile erhalten wurden.
Tabelle 3

Claims

Filmüberzugszusammensetzung, die zur Verwendung beim Überziehen von pharmazeutischen Formulierungen geeignet ist, umfassend a) ein Acrylpolymer, b) ein Tensid c) Natriumstearylfumarat und d) eine wasserhaltige Flüssigkeit.
Filmüberzug, der einen pharmazeutischen Kern bedeckt, worin der Kern einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, worin der Filmüberzug folgendes umfaßt: a) ein Acrylpolymer, b) ein Tensid und c) Natriumstearylfumarat, und worin der Filmüberzug aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Pharmazeutische Formulierung, die folgendes umfaßt: a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologisch aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfaßt, und b) einen Filmüberzug, umfassend i) ein Acrylpolymer, ii) ein Tensid und iii) Natriumstearylfumarat, worin der Filmüberzug aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Pharmazeutische Formulierung, die einen pharmakologisch aktiven Bestandteil umfaßt, der in einer Mehrzahl von Perlen bereitgestellt ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten enthalten, worin jede der Perlen mit einem Filmüberzug wie in Anspruch 2 definiert überzogen ist.
Formulierung gemäß Anspruch 3 oder 4, worin die Formulierung eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung ist.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 3, 4 oder 5, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil Aktivität in der Behandlung von kardiovaskulären oder gastrointestinalen Krankheiten besitzt.
Formulierung gemäß Anspruch 6, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil ein betablockierendes adrenerges Mittel ist.
Formulierung gemäß Anspruch 7, worin der pharmakologisch aktive Bestandteil Metoprolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Formulierung gemäß Anspruch 8, worin das Metoprololsalz das Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoatsalz ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Flüssigkeit Wasser ist.
Zusammensetzung, Filmüberzug oder Formulierung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin das Tensid Nonoxynol 100 ist.
Zusammensetzung, Filmüberzug oder Formulierung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin das Acrylpolymer ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer ist.
Zusammensetzung, Filmüberzug oder Formulierung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin das Acrylpolymer und das Tensid durch Eudragit^® NE30D bereitgestellt sind.