DE69937650T2 - Bupropionhydrochlorid enthaltende Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe - Google Patents

Bupropionhydrochlorid enthaltende Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe Download PDF

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Description

  • Bupropion (sein Hydrochlorid-Salz) findet weitverbreitete Anwendung als Antidepressivum. Ein im Handel erhältliches Beispiel ist Wellbutrin®. Dieses Produkt besteht aus Tabletten mit sofortiger Freisetzung in einer Stärke von 75 oder 100 mg. Es wurde jedoch festgestellt, daß Bupropionhydrochlorid einige schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann. So kann es bei etwa 0,4% der Patienten zu plötzlichen Krampfanfällen kommen, wobei gefunden wurde, daß dieser Effekt mit den Tabletten mit sofortiger Freisetzung in Zusammenhang steht, aufgrund des durch eine solche Dosierungsform induzierten Peaks bei der Bupropion-Plasmakonzentration. Die Entwicklung einer neuen Dosierungsform mit anhaltender Freisetzung wird daher als geeignete Maßnahme zur Überwindung dieser Situation angesehen.
  • In US-P-5,358,970 und US-P-5,427,798 , beide von Burroughs Wellcome, wird eine Bupropionhydrochlorid-Formulierung mit anhaltender Freisetzung beschrieben, die auf Matrixtechnologie beruht. Der Ausdruck Matrix bezieht sich auf eine Tablette, bei der das Arzneimittel in einen Exzipienten eingebettet ist, der einen als Matrix bezeichneten nicht disintegrierenden Kern bildet. Das Arzneimittel diffundiert durch diesen Kern. Da Bupropionhydrochlorid instabil ist, benötigt man für das in den beiden obigen Patenten beschriebene Produkt einen Stabilisator, um eine ausreichende Stabilität zu erzielen. Bei diesem Stabilisator handelt es sich um eine saure Verbindung, vorzugsweise um Cysteinhydrochlorid. Die Matrixtechnologie eignet sich jedoch nicht für die Herstellung einer Tablette, da dies auf die Verwendung eines Stabilisators hinausläuft.
  • In US-P-4,687,660 und EP-A-0171457 wird eine aus einem Kern und einem Überzug gebildete Tablette offenbart, wobei der Kern Bupropionhydrochlorid zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten und gegebenenfalls ein osmotisches Verstärkungsmittel enthält und wobei der Überzug ein wasserunlösliches, wasserdurchlässiges filmbildendes Polymer (wie Celluloseacetat), ein po renbildendes Mittel (wie äußerst feine Laktose und Natriumcarbonat) und gegebenenfalls ein sogenanntes die Wasserdurchlässigkeit verbesserndes Mittel (wie Polyethylenglykol) und wiederum gegebenenfalls einen Weichmacher enthält. Mit dieser Art von Beschichtung läßt sich, da sie ein porenbildendes Mittel benötigt, kein einheitlicher Überzug bereitstellen, und es ist daher nicht möglich, Freisetzungsgeschwindigkeiten zu erzielen, die bei allen Tabletten einheitlich sind.
  • Der Stand der Technik kann somit keine Bupropionhydrochlorid-Tabletten bereitstellen, ohne auf die Matrixtechnologie (und auf einen Stabilisator) zurückzugreifen bzw. ohne auf ein porenbildendes Mittel im Überzug zurückzugreifen.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung bereit, enthaltend:
    • (i) einen Kern, enthaltend Bupropionhydrochlorid und herkömmliche Exzipienzien, stabilisatorfrei; und
    • (ii) einen Überzug, der im wesentlichen aus wasserunlöslichem, wasserdurchlässigem filmbildendem Polymer, einem Weichmacher und einem wasserlöslichen Polymer besteht.
  • Die Erfindung stellt somit eine neue Bupropionhydrochlorid-Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung bereit, in Form einer Tablette, die frei ist von Stabilisatoren jeglicher Art einschließlich denen mit einem sauren pH-Wert oder mit antioxidativen Eigenschaften. Außerdem erzielt man die kontrollierte Freisetzung dank eines semipermeablen Freisetzungsüberzugs ohne (monomeres) porenbildendes Mittel. Die Tabletten der Erfindung zeigen spezifische Auflösungsprofile.
  • Die Erfindung stellt außerdem eine Tablette bereit, umfassend die Tablette mit kontrollierter Freisetzung beschichtet mit einem Überzug mit sofortiger Freisetzung von Bupropionhydrochlorid.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung besteht aus einer Tablette, die einen Kern und einen Überzug umfaßt.
  • Der Kern schließt Bupropionhydrochlorid und herkömmliche Exzipienten, insbesondere ein Schmiermittel, und ein Bindemittel und/oder einen Füllstoff, und gegebenenfalls ein Gleitmittel sowie andere Exzipienten ein.
  • Beispiele für Schmiermittel schließen Stearinsäure, Magnesiumstearat, Glycerylbehenat, Talkum, Mineralöl (in PEG) usw. ein. Stearinsäure ist ein bevorzugtes Schmiermittel. Beispiele für Bindemittel schließen wasserlösliche Polymere wie modifizierte Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon usw. ein. Das bevorzugte Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon. Beispiele für Füllstoffe schließen Laktose, mikrokristalline Cellulose usw. ein, wobei letztere bevorzugt ist. Ein Beispiel für ein Gleitmittel ist Siliciumdioxid (Aerosil® von Degussa). Die obigen Bindemittel, Schmiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel und die anderen gegebenenfalls vorhandenen Exzipienten finden sich in der einschlägigen Literatur, zum Beispiel im Handbook of Pharmaceutical Excipients. Die relativen Mengen an Inhaltsstoffen im Kern sind vorzugsweise wie folgt. Der Anteil von Bupropionhydrochlorid im Kern kann zwischen 70 und 98% des Trockengewichts des Kerns betragen. Der Anteil von Schmiermittel im Kern kann zwischen 0,5 und 10% des Trockengewichts des Kerns betragen. Der Anteil von Bindemittel oder Füllstoff im Kern kann zwischen 2 und 25% des Trockengewichts des Kerns betragen.
  • Das Herstellungsverfahren für den Kern kann wie folgt sein. Zunächst wird Bupropionhydrochlorid mit einem Bindemittel in einem Granulator, vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, einem Wirbelschichtgranulator, granuliert. Das Bindemittel wird zuerst in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, gelöst oder dispergiert. Die Lösung bzw. Dispersion des Bindemittels wird dann in einem Granulator, zum Beispiel einem Wirbelschichtgranulator, auf das Arzneimittel gesprüht. Für diesen Arbeitsschritt kann man zum Beispiel von Glatt (Deutschland) oder Aeromatic (Schweiz) hergestellte Wirbelschichtgranulatoren verwenden. Bei einem alternativen Verfahren kann man zum Granulieren einen herkömmlichen Mischer oder einen Mischer mit hohen Scherkräften verwenden. Falls erforderlich kann das Arzneimittel vor den Granulierungsschritt mit einem Füllstoff gemischt werden. Nach dem Trocknen kann man das Granulat zur besseren Verarbeitung mit den anderen Exzipienten, insbesondere dem Schmiermittel, jedoch auch mit Gleitmitteln und den anderen Exzipienten, mischen. Die Granulatmischung (vorzugsweise mit Schmiermittel) und gegebenenfalls das Gleitmittel werden zu Tabletten verpreßt. Alternativ dazu kann man den Wirkstoff und das Schmiermittel in einem Granulator, zum Beispiel einem Wirbelschichtgranulator, mischen und unter Bildung eines Granulats auf den Schmelzpunkt des Schmiermittels erhitzen. Diese Mischung kann dann mit einem geeigneten Füllstoff gemischt und zu Tabletten verpreßt werden. Es ist außerdem möglich, den Wirkstoff und das Schmiermittel (zum Beispiel Mineralöl in PEG) in einem Granulator, zum Beispiel einem Wirkbelschichtgranulator, zu mischen und das auf diese Weise erhaltene Granulat zu Tabletten zu verpressen. Tabletten lassen sich nach Standardmethoden erhalten, zum Beispiel auf einer (Rotations-)Presse (zum Beispiel Manesty Betapress®), die mit geeigneten Stempeln versehen ist. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden im folgenden als Tablettenkerne bezeichnet.
  • Diese Tablettenkern werden dann mit dem semipermeablen Überzug, der so ausgelegt ist, daß man eine kontrollierte Freisetzung von Bupropionhydrochlorid erhält, beschichtet.
  • Der Überzug umfaßt ein wasserunlösliches, wasserdurchlässiges filmbildendes Polymer zusammen mit einem Weichmacher und einem wasserlöslichen Polymer.
  • Bei dem wasserunlöslichen, wasserdurchlässigen filmbildenden Polymer kann es sich um einen Celluloseether wie Ethylcellulose, einen Celluloseester wie Celluloseacetat, Polyvinylalkohol usw. handeln. Das bevorzugte filmbildende Polymer ist Ethylcellulose (erhältlich von Dow Chemical unter dem Handelsnamen Ethocel®). Bei dem Weichmacher kann es sich um ein Ester wie einen Citratester, ein Öl wie Rizinusöl, einen Polyalkylenglykol wie Polyethylenglykol von verschiedenen Molgewichten handeln. Der bevorzugte Weichmacher ist Polyethylenglykol. Bei dem wasserlöslichen Polymer handelt es sich vorzugsweise um Polyvinylpyrrolidon. Im Überzug können auch einige andere Exzipienten zur Anwendung gelangen, wie zum Beispiel Acrylsäurederivate (erhältlich von Roehm Pharma unter dem Handelsnamen "Eudragit®"), Pigmente usw. Die relativen Mengen an Inhaltsstoffen im Überzug sind vorzugsweise wie folgt. Der Anteil an wasserunlöslichem, wasserdurchlässigem Polymer (zum Beispiel Ethylcellulose) im Überzug kann zwischen 20 und 85% des Trockengewichts des Kerns liegen. Der Anteil an wasserlöslichem Polymer (zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon) im Überzug kann zwischen 10 und 75% des Trockengewichts des Kerns liegen. Der Anteil an Weichmacher (zum Beispiel Polyethylenglykol) im Überzug kann zwischen 5 und 30% des Trockengewichts des Kerns liegen. Die relativen Anteile an Inhaltsstoffen, insbesondere das Verhältnis von wasserunlöslichem, wasserdurchlässigem filmbildenden Polymer zu wasserlöslichem Polymer, lassen sich je nach zu erhaltendem Freisetzungsprofil variieren (wobei man bei einem höhe ren Anteil an wasserunlöslichem, wasserdurchlässigem filmbildenden Polymer im allgemeinen eine stärker verzögerte Freisetzung erhält).
  • Das Beschichtungsverfahren kann wie folgt ablaufen. Ethylcellulose und Polyethylenglykol (zum Beispiel PEG 1450) werden in einem Lösungsmittel wie Ethanol gelöst; dann wird mit Polyvinylpyrrolidon versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird auf die Tablettenkerne gesprüht, wobei man sich eines Dragierkessels oder eines Wirbelschichtapparats bedient.
  • Das Gewichtsverhältnis von Überzug/Tablettenkern beläuft sich zum Beispiel auf zwischen 1/30 und 3/10 und beträgt vorzugsweise etwa 1/10.
  • Die Tablette enthält eine Menge an Bupropionhydrochlorid, die 50 bis 400 mg pro Tablette betragen kann.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß die obige Formulierung, obwohl kein Stabilisator in der Formulierung vorhanden war, nicht zu einer Zersetzung des Bupropionhydrochlorids führte. Die Stabilitätsuntersuchungen wurden in einem Ofen durchgeführt, unter den in der US-Pharmakopoeia 23. Auflage, Seite 1961 beschriebenen Lagerungs-Testbedingungen. Unter diesen Bedingungen konnte keine signifikante Veränderung in der Wirksamkeit des Arzneimittels beobachtet werden.
  • Überraschenderweise wurde außerdem gefunden, daß obige Formulierung zu einer kontrollierten (anhaltenden) Freisetzung führte, obwohl im Überzug kein porenbildendes Mittel vorhanden war.
  • Die Erfindung stellt somit eine Bupropionhydrochlorid-Tablette mit kontrollierter Freisetzung bereit, die stabilisatorfrei und frei an porenbildendem Mittel ist und ein erstes Auflösungsprofil zeigt, bei dem nach 1 Stunde 30 bis 60% des Bupropionhydro chlorids freigesetzt sind, nach 2 Stunden 55 bis 80% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt sind, nach 3 Stunden 75 bis 95% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt sind und nach 4 Stunden 80 bis 100% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt sind.
  • Die Erfindung stellt somit eine Bupropionhydrochlorid-Tablette mit kontrollierter Freisetzung bereit, die stabilisatorfrei und frei an porenbildendem Mittel ist und ein zweites Auflösungsprofil zeigt, bei dem nach 1 Stunde bis 30% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt sind, nach 4 Stunden 10 bis 60% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt sind, nach 6 Stunden 20 bis 70% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt sind und nach 8 Stunden mehr als 40% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt sind.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • Eine bevorzugte Tablettenzusammensetzung enthält:
    • (i) einen Kern, der aus Bupropionhydrochlorid, Polyvinylpyrrolidon und Stearinsäure besteht; und
    • (ii) einen Überzug, der aus Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol besteht.
  • Eine andere bevorzugte Tablettenzusammensetzung enthält:
    • (i) einen Kern, der aus Bupropionhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose und Stearinsäure oder Glycerylbehenat besteht; und
    • (ii) einen Überzug, der aus Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol besteht.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken. Die angegebenen Mengen sind pro Dosierungsform.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Es wird die folgende Formulierung hergestellt.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Bupropionhydrochlorid 150,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 9,00
    Gereinigtes Wasser 171,00
    Stearinsäure 3,20
    Insgesamt (Trockengewicht) 162,20
  • Povidon wird zunächst in Wasser gelöst. Bupropionhydrochlorid wird in die obere Sprühkammer eines GPCG1-Wirbelschichtapparats von Glatt gegeben. Die Povidonlösung wird mit den folgenden Parametern auf den Wirkstoff gesprüht:
    Luftstrom (m3/h) 100–110 m3/h
    Flüssigkeitsstrom (g/min) 6–7 g/min
    Einlaßtemperatur 65°C
    Sprühdruck 2,8 bar
  • Nach Abschluß der Granulierung wird das Granulat durch ein Sieb (Maschenweite 1 mm) gegeben, und Stearinsäure wird ausgewogen, zugesetzt und in einem Trommelmischer (Turbula T2C, Bachoffen, Schweiz) gemischt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird zu Tabletten (Durchmesser 7 mm und Wölbung 7 mm) mit einer durchschnittlichen Härte zwischen 60 und 120 N verpreßt. Diese Tablettenkerne werden dann mit der folgenden Formulierung beschichtet.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 162,20
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 7,05
    Kollidon 90F (Povidon USP) 7,05
    PEG 1450 2,10
    Vergällter Alkohol 210,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 178,40
  • Ethocel, Povidon und PEG 1450 werden zunächst in vergälltem Alkohol gelöst. Die Überzugslösung wird dann in einem Dragierkessel (Vector LCDS) auf die Tablettenkerne mit den folgenden Sprühparametern gesprüht:
    Luftstrom (m3/h) 100–110 m3/h
    Flüssigkeitsstrom (g/min) 6–7 g/min
    Einlaßtemperatur 65°C
    Sprühdruck 2,8 bar
  • Stabilitätsdaten
  • Lagerungsbedingungen: entsprechend der USP 23-Richtlinie (25°C und 60% relative Luftfeuchtigkeit und 40°C und 75% relative Luftfeuchtigkeit). Assay: HPLC-Methode.
    Bupropionydrochlorid-Gehalt (%)
    Lagerungsbedingungen 0 Tage 30 Tage 60 Tage 90 Tage
    25°C/60% RL 100,4 - - 99,6
    40°C/75% RL 100,4 98,9 99,2 99,1
  • Auflösungsprofil
  • Auflösungsbedingungen:
    • – Medium: 1000 ml 0,1 N HCl
    • – Methode: 75 U/min USP Apparat I
  • Zeit (Stunden) Freisetzungsgeschwindigkeit (%)
    0 0
    1 37
    2 62
    3 80
    4 92
  • Vergleichsbeispiel 2: modifizierter Überzug
  • Tablettenkerne werden wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt. Für eine leichte Identifizierung der Tabletten wurde der Überzug jedoch durch den Zusatz von 0,60 mg eines roten Eisenoxid-Pigments modifiziert, was ein Endgesamtgewicht von 179 mg ergab. Der Überzug und das Beschichtungsverfahren sind wie in Beispiel 1. Das Auflösungsprofil ist mit dem in Beispiel 1 offenbarten identisch.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Die Vorschrift von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei allerdings Tabletten mit einer Stärke von 100 mg hergestellt wurden:
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Bupropionhydrochlorid 100,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 6,00
    Gereinigtes Wasser 140,00
    Stearinsäure 2,20
    Insgesamt (Trockengewicht) 108,20
  • Das Verfahren wurde nicht modifiziert; es wurden allerdings Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Wölbungsradius von 6 mm gepreßt. Die Tabletten wurden dann mit der folgenden Formulierung beschichtet:
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 108,2
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 5,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 5,00
    PEG 1450 1,50
    Vergällter Alkohol 150,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 119,70
  • Das Beschichtungsverfahren ist wie in Beispiel 1.
  • Das Auflösungsprofil ist ähnlich dem in Beispiel 1 offenbarten.
  • Vergleichsbeispiel 4:
  • Die Vorschrift von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei allerdings Tabletten mit einer Stärke von 200 mg hergestellt wurden:
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Bupropionhydrochlorid 100,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 12,00
    Gereinigtes Wasser 280,00
    Stearinsäure 4,40
    Insgesamt (Trockengewicht) 216,40
  • Das Verfahren wurde nicht modifiziert; es wurden allerdings Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm gepreßt. Die Tabletten wurden dann mit der folgenden Formulierung beschichtet:
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 216,40
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 9,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 9,00
    PEG 1450 2,80
    Vergällter Alkohol 240,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 237,20
  • Das Beschichtungsverfahren ist wie in Beispiel 1.
  • Das Auflösungsprofil ist ähnlich dem in Beispiel 1 offenbarten.
  • Vergleichsbeispiel 5: Sofortige Freisetzung + System mit kontrollierter Freisetzung
  • Bei dieser Formulierung wird ein Teil von mit einem Bindemittel gemischtem Bupropionhydrochlorid auf die überzogene Tablette von Beispiel 1 gesprüht. Dies erlaubt die sofortige Freisetzung des außen aufgetragenen Wirkstoffs, während der sich im Inneren befindliche Wirkstoff unter kontrollierten Bedingungen freigesetzt wird.
  • Es wird die folgende Formulierung hergestellt:
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Bupropionhydrochlorid 135,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 9,00
    Gereinigtes Wasser 160,00
    Stearinsäure 3,20
    Insgesamt (Trockengewicht) 147,20
  • Das Herstellungverfahren ist identisch zu dem von Beispiel 1.
  • Diese Tablettenkerne werden dann mit der folgenden Formulierung beschichtet.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 147,20
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 7,05
    Kollidon 90F (Povidon USP) 7,05
    PEG 1450 2,10
    Vergällter Alkohol 210,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 163,40
  • Das Beschichtungsverfahren ist wie in Beispiel 1. Dann wird ein zweiter Überzug, der den restlichen Wirkstoff enthält, aufgesprüht. Die Formulierung ist wie folgt:
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablette 163,40
    Bupropionhydrochlorid 15,00
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 5,00
    Vergällter Alkohol 30,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 183,40
  • Das Beschichtungsverfahren wird weiter auf eine Weise identisch zu der des Beispiels 1 durchgeführt.
  • Das Auflösungsprofil ist das Ergebnis der Kombination von zwei Profilen, wobei das erste ein Profil mit sofortiger Freisetzung ist und das zweite im wesentlichen dem in Beispiel 1 offenbarten entspricht.
  • Vergleichsbeispiel 6
  • Es wird die folgende Formulierung hergestellt:
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Bupropionhydrochlorid 150,00
    Stearinsäure 5,00
    Avicel (mikrokristalline Cellulose) 20,00
    kein Lösungsmittel erforderlich -
    Insgesamt (Trockengewicht) 185,00
  • Bupropionhydrochlorid und Stearinsäure werden in die Kammer des GPCG1-Wirbelschichtapparats von Glatt gegeben. Die Pulver werden mit heißer Luft verwirbelt. Die Pulver werden erhitzt, bis die Produkttemperatur 50–55°C erreicht; an diesem Punkt findet die Granulation statt. Das Produkt wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
    Luftstrom (m3/h) 100–110 m3/h
    Einlaßtemperatur 60–65°C
  • Nach Abschluß der Granulierung wird das Granulat durch ein Sieb (1 mm) gegeben, und mikrokristalline Cellulose wird ausgewogen, zugesetzt und in einem Trommelmischer (Turbula T2C, Bachoffen, Schweiz) gemischt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird zu Tabletten (Durchmesser 7 mm und Wölbung 7 mm) mit einer durchschnittlichen Härte zwischen 50 und 120 N verpreßt. Diese Tablettenkerne werden dann mit der folgenden Formulierung beschichtet.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 172,00
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 5,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 5,00
    PEG 1450 1,50
    Vergällter Alkohol 210,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 183,50
  • Das Beschichtungsverfahren ist wie in Beispiel 1.
  • Das Auflösungsprofil ist ähnlich dem in Beispiel 1 offenbarten.
  • Beispiel 7:
  • Beispiel 6 wird wiederholt, wobei allerdings der folgende Oberzug verwendet wird.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 172,00
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 8,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 3,00
    PEG 1450 2,00
    Vergällter Alkohol 300,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 190,00
  • Auflösungsprofil
  • Auflösungsbedingungen: identisch zu Beispiel 1
    Zeit (Stunden) Freisetzungsgeschwindigkeit (%)
    0 0
    1 7
    4 38
    6 58
    8 75
  • Vergleichsbeispiele 8 und 9:
  • Die Beispiele 6 und 7 werden wiederholt, wobei allerdings die folgende Kernformulierung verwendet wird.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Bupropionhydrochlorid 150,00
    Glycerylbehenat 10,00
    Avicel (mikrokristalline Cellulose) 20,00
    kein Lösungsmittel erforderlich -
    Insgesamt (Trockengewicht) 190,00
  • Das Herstellungsverfahren ist identisch zu dem der Beispiele 6 und 7, wobei allerdings die Pulvermischung auf 65°C erhitzt wird.
  • Die Auflösungsprofile sind ähnlich den in Beispiel 1 beziehungsweise 7 offenbarten.
  • Vergleichsbeispiel 10:
  • Es wird die folgende Kernzusammensetzung verwendet.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Bupropionhydrochlorid 150,00
    Polyethylenglykol 8000 22,50
    Mineralöl 3,00
    Gereinigtes Wasser 120,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 175,50
  • Polyethylenglykol 8000 wird zunächst in Wasser gelöst. Dann wird das Mineralöl in der PEG-Lösung suspendiert. Bupropionhydrochlorid wird in die obere Sprühkammer eines GPCG1-Wirbelschichtapparats von Glatt gegeben. Die Lösung von PEG und Mineralöl wird mit den folgenden Parametern auf den Wirkstoff gesprüht:
    Luftstrom (m3/h) 100–110 m3/h
    Flüssigkeitsstrom (g/min) 6–7 g/min
    Einlaßtemperatur 65°C
    Sprühdruck 2,2 bar
  • Nach Abschluß der Granulierung wird das Granulat durch ein Sieb (Maschenweite 1 mm) gegeben und zu Tabletten (Durchmesser 7 mm und Wölbung 7 mm) mit einer durchschnittlichen Härte zwischen 50 und 120 N verpreßt. Diese Tablettenkerne werden dann mit der folgenden Formulierung beschichtet.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 175,50
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 5,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 5,00
    PEG 1450 1,50
    Vergällter Alkohol 210,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 187,00
  • Das Beschichtungsverfahren ist wie in Beispiel 1. Das Auflösungsprofil ist ähnlich dem in Beispiel 1 offenbarten.
  • Beispiel 11:
  • Beispiel 10 wird wiederholt, wobei allerdings der folgende Überzug verwendet wird.
    Inhaltsstoffe Menge (mg)
    Tablettenkerne 175,50
    Ethocel PR100 (Ethylcellulose) 8,00
    Kollidon 90F (Povidon USP) 3,00
    PEG 1450 2,00
    Vergällter Alkohol 300,00
    Insgesamt (Trockengewicht) 188,50
  • Das Auflösungsprofil ist ähnlich dem in Beispiel 1 offenbarten.
  • Die Erfindung ist nicht auf die oben beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschränkt, sondern läßt sich vom Fachmann innerhalb weiter Grenzen variieren. "Im wesentlichen bestehend aus" bedeutet, daß die Zusammensetzung zu wenigstens 80%, vorzugsweise wenigstens 90%, aus der angegebenen Komponente besteht.

Claims (14)

  1. Tablette mit kontrollierter Freisetzung, enthaltend: (i) einen Kern, enthaltend Bupropionhydrochlorid und herkömmliche Exzipienten, stabilisatorfrei; und (ii) einen Überzug, der im wesentlichen aus wasserunlöslichem, wasserdurchlässigem filmbildendem Polymer, einem Weichmacher und einem wasserlöslichen Polymer besteht, wobei der Anteil an wasserunlöslichem, wasserdurchlässigem filmbildendem Polymer zwischen 20 und 85% des Trockengewichts des Überzugs liegt, der Anteil an Weichmacher zwischen 5 und 30 des Trockengewichts des Überzugs liegt und der Anteil an wasserlöslichem Polymer zwischen 10 und 75% des Trockengewichts des Überzugs liegt, mit einem Auflösungsprofil, bei dem nach einer Stunde bis zu 30% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt ist, nach 4 Stunden 10 bis 60% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt ist, nach 6 Stunden 20 bis 70% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt ist, und nach 8 Stunden mehr als 40% des Bupropionhydrochlorids freigesetzt ist.
  2. Tablette nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem wasserunlöslichen, wasserdurchlässigen filmbildenden Polymer um Ethylcellulose handelt.
  3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem wasserlöslichen Polymer um Polyvinylpyrrolidon handelt.
  4. Tablette nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei es sich bei dem Weichmacher um Polyethylenglykol handelt.
  5. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Kern ein Schmiermittel enthält.
  6. Tablette nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Schmiermittel um Stearinsäure und/oder Glycerylbehenat handelt.
  7. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Kern weiterhin ein Bindemittel enthält.
  8. Tablette nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Bindemittel um Polyvinylpyrrolidon handelt.
  9. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Kern weiterhin einen Füllstoff enthält.
  10. Tablette nach Anspruch 9, wobei es sich bei dem Füllstoff um mikrokristalline Cellulose handelt.
  11. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 10, enhaltend: (i) einen Kern, der im wesentlichen aus Bupropionhydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose und Stearinsäure und/oder Glycerylbehenat besteht; und (ii) einen Überzug, der im wesentlichen aus Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol besteht.
  12. Eine Bupropionhydrochloridtablette mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die frei von porenbildendem Mittel ist.
  13. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die 50 bis 400 mg Bupropionhydrochlorid enthält.
  14. Tablette, umfassend die Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 beschichtet mit einem Überzug mit sofortiger Freisetzung von Bupropionhydrochlorid.
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