CN103127023A - 一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法，该制剂包含由速释层和缓释层构成的片芯，片芯外包有胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣外包有肠溶衣，其中速释层含有盐酸度洛西汀1份，崩解剂0.5-2份，填充剂1-6份，碳酸钠6-10份和硬脂酸镁0.1-0.5份；缓释层含有盐酸度洛西汀3-5份，羟丙基甲基纤维素K4M3-8份，填充剂3-15份，碳酸钠8-20份和硬脂酸镁0.2-1份。本发明的产品起效快，药效持续时间长，稳定性较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法。
背景技术
据世界卫生组织报告，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，在15～44岁这个年龄段，抑郁症更是第二大疾患。预计到2020年，抑郁症可能成为发病率仅次于心脏病的第二大疾病，甚至可能会导致每年8.5亿人产生自杀倾向或死于自杀。
盐酸度洛西汀(duloxetine hydroehloride)是Lilly公司研制的一种抗抑郁药，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI），可抑制抑郁症患者出现的疼痛症状。盐酸度洛西汀肠溶片常见的不良反应有恶心、口干、失眠、嗜睡、便秘、疲劳、晕眩。其他严重不良反应包括肝损伤、包括荨麻疹、皮疹和/或面部肿胀在内的过敏反应、肺炎、情绪低落、自杀、自杀念头或行为。
盐酸度洛西汀的化学名称为N-甲基-Y-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，对光不稳定，在水中的溶解性较差且在酸性环境下很不稳定，易于降解。为了确保药物不与酸性物质发生反应，技术人员将盐酸度洛西汀制备成肠溶制剂，如肠溶片、肠溶胶囊。
CN1759829A公开了一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法，所述微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成，所述的包衣层包括含有主药以及辅料的主药层、包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层。该肠溶微丸胶囊尽管可以达到在小肠内迅速释放的优点，但是空白小丸上药工艺参数要求严格，而且工艺繁琐，制备时间长，不利用工业化大生产。
CN1759830A公开了一种度洛西汀肠溶包衣片剂，包括素片、包裹在素片外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层组成；所说的素片的组成和重量百分比含量包括：主药3～10％，水溶性载体0.5～20％，稀释剂70～90％，润滑剂0～3％。所述及的水溶性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或一种以上；稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖或乳糖及蔗糖等中的一种或一种以上。CN1883473A公开了一种度洛西汀肠溶片，包括a)由度洛西汀及其光学纯对映体或药学上可以接受的盐和可药用赋型剂构成的片芯；b)含有羟丙基甲基纤维素和可药用的赋形剂的隔离层；c)含有丙烯酸树脂和可药用的赋形剂的肠溶衣层。CN101190208A公开了一种盐酸度洛西汀肠溶片，由片芯、胃溶型隔离层、肠溶衣层组成，其中三者所占的重量百分比分别为：片芯75～90％，胃溶型隔离层3～12％，肠溶衣层5～15％，其中片芯中含有主药盐酸度洛西汀所占片芯的重量百分比为5～35％、碱性填充剂氧化镁所占片芯的重量百分比为3～30％以及可接受的药用赋形剂。以上文献公开的盐酸度洛西汀制剂仅仅解决了药物的稳定性和溶出度问题，却没有解决患者用药的顺应性问题。本领域技术人员公知，盐酸度洛西汀口服后经小肠吸收，1小时内起效，半衰期短，患者每天需用药2-3次，这种频繁的用药方式使得血药浓度波动很大，并增加了药物对肠道的刺激性，不利于患者长期用药的依存性。
CN101164532A公开了一种盐酸度洛西汀缓释药物，由盐酸度洛西汀与口服药物中可以接受的辅料成分共同组成，其中盐酸度洛西汀为药物总重量的15%～65%，所述的辅料成分中至少包括有高分子骨架缓释材料，释放速度调节成分及肠溶性外包覆材料,且高分子骨架缓释材料为1%～80%，释放速度调节成分为0.1%～50%，肠溶性外包覆材料为1.5%～10%。该药物具有肠道溶蚀的骨架型缓释功能，然而患者服药后很难快速达到有效血药浓度，导致起效慢。
发明内容
鉴于现有技术存在的不足，本发明人在双层片技术的基础上优化处方，从而提供一种起效快，药效持续时间长、稳定性较高、适合产业化生产的盐酸度洛西汀肠溶片剂及其制备方法。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种盐酸度洛西汀肠溶片，包含由速释层和缓释层构成的片芯，片芯外包有胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣外包有肠溶衣；
所述的速释层含有如下重量份的组分：盐酸度洛西汀1份，崩解剂0.5-2份，填充剂1-6份，碳酸钠6-10份和硬脂酸镁0.1-0.5份；
所述的缓释层含有如下重量份的组分：盐酸度洛西汀3-5份，羟丙基甲基纤维素K4M3-8份，填充剂3-15份，碳酸钠8-20份和硬脂酸镁0.2-1份。
上述的的术语“胃溶性隔离衣”系指以高分子聚合物为衣料形成的胃溶性薄膜衣，其目的是将本发明的双层片芯与肠溶衣隔离，避免片芯的药物成分与含有羧基的肠溶衣材料发生反应形成溶解较慢或者根本不溶的包衣。本发明涉及的胃溶性隔离衣可以选用市售的胃溶性包衣粉配制并包裹而成。
上述的的术语“肠溶衣”系指包在丸剂或片剂表面的胃液不溶、肠液可溶的薄膜，它可使丸或片剂完整通过胃部，不致刺激胃粘膜或被胃液破坏，到达肠内才开始崩解而发挥作用。本发明涉及的肠溶衣可以选用市售的肠溶包衣粉配制并包裹而成。
优选地，上述的盐酸度洛西汀肠溶片，其中所述速释层中的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
优选地，上述的盐酸度洛西汀肠溶片，其中所述速释层和缓释层中的填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
本发明涉及的盐酸度洛西汀肠溶片剂按照如下方法步骤制备而得：
（1）将速释层的盐酸度洛西汀、崩解剂、填充剂和碳酸钠分别过100-160目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（2）将缓释层的盐酸度洛西汀、羟丙基甲基纤维素K4M、填充剂和碳酸钠过100-160目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（3）将步骤（1）制备的速释层颗粒与步骤（2）制备的缓释层颗粒在双层压片机上压片，得双层片芯；
（4）将双层片芯包胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣增重5%-10%，然后再包肠溶衣，肠溶衣增重10%-30%。
与现有技术相比，本发明涉及的盐酸度洛西汀肠溶片及其制备工艺具有如下优点和显著的进步：
（1）药物起效快，药效持续时间长。通过实施例4可以看出，本发明制备的肠溶片在30min内快速释放部分药物，然后在后面12h内持续缓慢释放（参见图1-图3），这预示着本发明药物能迅速起效，而后药物缓慢释放至12小时，维持治疗浓度剂量，从而减少了患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。
（2）制剂稳定性较高。通过实施例4的表1可以看出，本发明的盐酸度洛西汀肠溶片经过8小时释放度实验后，介质中有关物质仍较小，这预示着本发明制剂中的活性成分基本无降解。
（3）适合产业化生产。本发明的制备工艺简单，以及双层压片机的普遍使用，因此该制剂非常适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸度洛西汀肠溶片的累积释放曲线图。
图2为实施例2制备的盐酸度洛西汀肠溶片的累积释放曲线图。
图3为实施例3制备的盐酸度洛西汀肠溶片的累积释放曲线图。
图4为对比实施例1制备的盐酸度洛西汀肠溶片的累积释放曲线图。
图5为对比实施例2制备的盐酸度洛西汀肠溶片的累积释放曲线图。
具体实施例
现通过以下实施例来进一步描述本发明盐酸度洛西汀肠溶片的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不应限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰均包含在本发明范围之内。
实施例1盐酸度洛西汀肠溶片的制备
（1）速释层配方：
（2）缓释层配方：
（3）隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 50g
纯水 适量
包衣增重5%。
(4)肠溶衣配方:
肠溶包衣粉 100g
纯水 适量
包衣增重10%。
制备工艺：
（1）将速释层的盐酸度洛西汀、低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素和碳酸钠分别过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（2）将缓释层的盐酸度洛西汀、羟丙基甲基纤维素K4M、淀粉和碳酸钠过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（3）将步骤（1）制备的速释层颗粒与步骤（2）制备的缓释层颗粒在双层压片机上压片，得双层片芯；
（4）将双层片芯包胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣增重5%，然后再包肠溶衣，肠溶衣增重10%。
实施例2盐酸度洛西汀肠溶片的制备
（1）速释层配方：
（2）缓释层配方：
（3）隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 50g
纯水 适量
包衣增重5%。
(4)肠溶衣配方:
肠溶包衣粉 100g
纯水 适量
包衣增重10%。
制备工艺：
（1）将速释层的盐酸度洛西汀、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素和碳酸钠分别过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（2）将缓释层的盐酸度洛西汀、羟丙基甲基纤维素K4M、淀粉和碳酸钠过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（3）将步骤（1）制备的速释层颗粒与步骤（2）制备的缓释层颗粒在双层压片机上压片，得双层片芯；
（4）将双层片芯包胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣增重5%，然后再包肠溶衣，肠溶衣增重10%。
实施例3盐酸度洛西汀肠溶片的制备
（1）速释层配方：
（2）缓释层配方：
（3）隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 50g
纯水 适量
包衣增重5%。
(4)肠溶衣配方:
肠溶包衣粉 100g
纯水 适量
包衣增重10%。
制备工艺：
（1）将速释层的盐酸度洛西汀、交联聚维酮、甘露醇、微晶纤维素和碳酸钠分别过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（2）将缓释层的盐酸度洛西汀、羟丙基甲基纤维素K4M、淀粉和碳酸钠过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（3）将步骤（1）制备的速释层颗粒与步骤（2）制备的缓释层颗粒在双层压片机上压片，得双层片芯；
（4）将双层片芯包胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣增重5%，然后再包肠溶衣，肠溶衣增重10%。
对比实施例1盐酸度洛西汀肠溶片的制备
将实施例1速释层和缓释层处方中的碳酸钠采用碳酸钙替代，其他组分及其用量以及制备工艺同实施例1。
（1）速释层配方：
（2）缓释层配方：
（3）隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 50g
纯水 适量
包衣增重5%。
(4)肠溶衣配方:
肠溶包衣粉 100g
纯水 适量
包衣增重10%。
制备工艺：
（1）将速释层的盐酸度洛西汀、低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素和碳酸钙分别过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（2）将缓释层的盐酸度洛西汀、羟丙基甲基纤维素K4M、淀粉和碳酸钙过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（3）将步骤（1）制备的速释层颗粒与步骤（2）制备的缓释层颗粒在双层压片机上压片，得双层片芯；
（4）将双层片芯包胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣增重5%，然后再包肠溶衣，肠溶衣增重10%。
对比实施例2盐酸度洛西汀肠溶片的制备
将实施例2速释层和缓释层处方中的碳酸钠采用碳酸钙与氢氧化钠的混合物替代，其他组分及其用量以及制备工艺同实施例2。
（1）速释层配方：
（2）缓释层配方：
（3）隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 50g
纯水 适量
包衣增重5%。
(4)肠溶衣配方:
肠溶包衣粉 100g
纯水 适量
包衣增重10%。
制备工艺：
（1）将速释层的盐酸度洛西汀、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙和氢氧化钠分别过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（2）将缓释层的盐酸度洛西汀、羟丙基甲基纤维素K4M、淀粉、碳酸钙和氢氧化钠过100目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（3）将步骤（1）制备的速释层颗粒与步骤（2）制备的缓释层颗粒在双层压片机上压片，得双层片芯；
（4）将双层片芯包胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣增重5%，然后再包肠溶衣，肠溶衣增重10%。
实施例4盐酸度洛西汀肠溶片的体外释放度研究实验
取实施例1-3和对比实施例制备的盐酸度洛西汀肠溶片样品，按照药典释放度试验浆法进行，100转/min，在37±0.5℃氯化钠的盐酸溶液500ml中2小时后完全无破损，转移到预热至37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400ml，继续搅拌，以1ml/min速度恒速滴加磷酸氢二钠溶液(模拟肠液分泌)，一直滴加至8小时。分别在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h取样检测，释放结果为：本发明制备的肠溶片在30min内快速释放部分药物，然后在后面12h内持续缓慢释放（参见图1-图3），这预示着本发明药物能迅速起效，而后药物缓慢释放至12小时，维持治疗浓度剂量。而对比实施例制备的肠溶片在30min内释放速度较慢，在后面的12h内释放缓慢且不能完全释放（参见图4-图5），无法达到药物快速起效，药效持续时间长的优点。
释放8小时后从释放介质中取样，采用高效液相色谱法测定有关物质。
色谱柱：Thermo ODS-2HYPERSIL；
流动相：乙腈-O.05mol/L醋酸胺溶液(55：45，用三乙胺调节pH值至9.O)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：230nm。
表1释放8小时后从释放介质中取样检测有关物质
| 样品 | 有关物质 |
| 实施例1 | 1.8% |
| 实施例2 | 2.0% |
| 实施例3 | 1.7% |
| 对比实施例1 | 21.0% |
| 对比实施例2 | 17.3% |
从表1可以看出，本发明的产品经过8小时释放度实验后，有关物质仍较小，而对比实施例产品已超过17%。综上可以看出，本发明的盐酸度洛西汀肠溶片初期起效快，后期平稳持续释放，减少了用药次数，同时在释放最终阶段，有关物质仍较小，药物基本无降解。
Claims (4)
1.一种盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于：包含由速释层和缓释层构成的片芯，片芯外包有胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣外包有肠溶衣；
所述的速释层含有如下重量份的组分：盐酸度洛西汀1份，崩解剂0.5-2份，填充剂1-6份，碳酸钠6-10份和硬脂酸镁0.1-0.5份；
所述的缓释层含有如下重量份的组分：盐酸度洛西汀3-5份，羟丙基甲基纤维素K4M3-8份，填充剂3-15份，碳酸钠8-20份和硬脂酸镁0.2-1份。
2.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于：所述速释层中的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶片，其特征在于：所述速释层和缓释层中的填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述盐酸度洛西汀肠溶片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将速释层的盐酸度洛西汀、崩解剂、填充剂和碳酸钠分别过100-160目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（2）将缓释层的盐酸度洛西汀、羟丙基甲基纤维素K4M、填充剂和碳酸钠过100-160目筛，混合均匀，加入纯水作为粘合剂，制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，备用；
（3）将步骤（1）制备的速释层颗粒与步骤（2）制备的缓释层颗粒在双层压片机上压片，得双层片芯；
（4）将双层片芯包胃溶性隔离衣，胃溶性隔离衣增重5%-10%，然后再包肠溶衣，肠溶衣增重10%-30%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HEBEI TIANCHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NANJING ZHENGKUAN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20140714 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wang Zhengang Inventor before: Request for anonymity |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: REQUEST NOT TO RELEASE THE NAME TO: WANG ZHENGANG Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 211200 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 061000 CANGZHOU, HEBEI PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140714 Address after: 061000, No. 18, golden light street, Cangzhou economic and Technological Development Zone, Hebei, Cangzhou Applicant after: HEBEI TIANCHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 211200 Lishui Economic Development Zone, Jiangsu, Nanjing No. 1 Shandong Road Applicant before: NANJING ZHENGKUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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Denomination of invention: The invention relates to duloxetine hydrochloride enteric coated tablets and a preparation method thereof Effective date of registration: 20210318 Granted publication date: 20140827 Pledgee: Nanhu sub branch of Bank of Cangzhou Co.,Ltd. Pledgor: HEBEI TIANCHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000241 |
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Date of cancellation: 20220601 Granted publication date: 20140827 Pledgee: Nanhu sub branch of Bank of Cangzhou Co.,Ltd. Pledgor: HEBEI TIANCHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000241 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Duloxetine hydrochloride enteric-coated tablets and its preparation method Effective date of registration: 20230201 Granted publication date: 20140827 Pledgee: China Construction Bank Corporation Cangzhou Development Zone Sub-branch Pledgor: HEBEI TIANCHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023110000049 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20140827 Pledgee: China Construction Bank Corporation Cangzhou Development Zone Sub-branch Pledgor: HEBEI TIANCHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023110000049 |