JP6389009B2 - ギンコライドBと第Xa因子阻害剤とを含有する薬物組成物及びその製造方法と用途 - Google Patents
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Description
前記ギンコライドBとアピキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、アピキサバンが0.5〜20部である。
前記ギンコライドBとエドキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、エドキサバンが8〜50部である。
前記ギンコライドBとラザキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、ラザキサバンが1〜20部である。
前記ギンコライドBとオタミキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、オタミキサバンが15〜150部である。
成分及び重量比に従って原料のギンコライドBとキサバン系薬物を秤量するステップS1と、
原料を混合した後、薬学的に許容できる賦形剤を添加して、薬学的に常用される薬物製剤を製造するステップS2とを含む前記薬物組成物の製造方法を提供する。
前記ギンコライドBとアピキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、アピキサバンが0.5〜20部である。
前記ギンコライドBとエドキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、エドキサバンが8〜50部である。
前記ギンコライドBとラザキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、ラザキサバンが1〜20部である。
前記ギンコライドBとオタミキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが1〜20部、オタミキサバンが15〜150部である。
ギンコライドB 10部
リバーロキサバン 15部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って錠剤を製造する。
ギンコライドB 5部
リバーロキサバン 20部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従ってカプセル剤又は軟カプセル剤を製造する。
ギンコライドB 15部
リバーロキサバン 10部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に受容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って丸剤を製造する。
ギンコライドB 1部
リバーロキサバン 5部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って内服液を製造する。
ギンコライドB 20部
リバーロキサバン40部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って滴丸剤を製造する。
ギンコライドB 10部
アピキサバン 5部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に受容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従ってスプレー剤を製造する。
ギンコライドB 5部
アピキサバン 1部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って注射用液剤又は注射用粉剤を製造する。
ギンコライドB 15部
アピキサバン 10部
薬学的に受容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に受容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って徐放性製剤又は放出制御製剤を製造する。
ギンコライドB 20部
アピキサバン 20部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って標的薬剤を製造する。
ギンコライドB 10部
エドキサバン 15部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って顆粒剤又は懸濁剤を製造する。
ギンコライドB 5部
エドキサバン 30部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って錠剤を製造する。
ギンコライドB 15部
エドキサバン 10部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従ってカプセル剤又は軟カプセル剤を製造する。
ギンコライドB 1部
エドキサバン 8部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って丸剤を製造する。
ギンコライドB 20部
エドキサバン 50部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って内服液を製造する。
ギンコライドB 10部
ラザキサバン 10部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って滴丸剤を製造する。
ギンコライドB 5部
ラザキサバン15部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に受容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従ってスプレー剤を製造する。
ギンコライドB 15部
ラザキサバン 5部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って注射用液剤又は注射用粉剤を製造する。
ギンコライドB 1部
ラザキサバン 20部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に受容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って徐放性製剤又は放出制御製剤を製造する。
ギンコライドB 20部
ラザキサバン 1部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って標的薬剤を製造する。
ギンコライドB 10部
オタミキサバン 60部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って顆粒剤又は懸濁剤を製造する。
ギンコライドB 8部
オタミキサバン 50部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って内服液を製造する。
ギンコライドB 12部
オタミキサバン 90部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って滴丸剤を製造する。
ギンコライドB 15部
オタミキサバン 125部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に受容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従ってスプレー剤を製造する。
ギンコライドB 1部
オタミキサバン 15部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に許容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って注射用液剤又は注射用粉剤を製造する。
ギンコライドB 20部
オタミキサバン 125部
薬学的に許容できる通常の賦形剤
上記原料を混合した後、薬学的に受容できる通常の賦形剤を添加して、通常の方法に従って徐放性製剤又は放出制御製剤を製造する。
一、実験の目的:
マイクロプレートリーダーによる比濁法を用いて、成都百裕科技製薬有限公司製のギンコライドBとキサバン系との組合せの、体外における抗PAF誘発血小板凝集作用及びXa活性に対する影響を評価する。
2.1 実験用動物
日本白色家兎、SPFグレード、雄と雌がそれぞれ半数で、体重が2.2〜2.5kgである。
ギンコライドB(成都百裕科技製薬有限公司)、リバーロキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、アピキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、エドキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、ラザキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、オタミキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、組成物1(ギンコライドB:リバーロキサバン=10:15)、組成物2(ギンコライドB:リバーロキサバン=1:5)、組成物3(ギンコライドB:リバーロキサバン=1:40)、組成物4(ギンコライドB:リバーロキサバン=20:5)、組成物5(ギンコライドB:リバーロキサバン=20:40)、組成物6(ギンコライドB:リバーロキサバン=5:20)、組成物7(ギンコライドB:リバーロキサバン=15:10)、組成物8(ギンコライドB:リバーロキサバン=15:20)、組成物9(ギンコライドB:アピキサバン=10:5)、組成物10(ギンコライドB:アピキサバン=1:20)、組成物11(ギンコライドB:アピキサバン=20:0.5)、組成物12(ギンコライドB:アピキサバン=20:20)、組成物13(ギンコライドB:アピキサバン=5:1)、組成物14(ギンコライドB:アピキサバン=5:10)、組成物15(ギンコライドB:アピキサバン=15:1)、組成物16(ギンコライドB:アピキサバン=15:10)、組成物17(ギンコライドB:エドキサバン=10:15)、組成物18(ギンコライドB:エドキサバン=1:8)、組成物19(ギンコライドB:エドキサバン=1:50)、組成物20(ギンコライドB:エドキサバン=20:8)、組成物21(ギンコライドB:エドキサバン=20:50)、組成物22(ギンコライドB:エドキサバン=5:10)、組成物23(ギンコライドB:エドキサバン=15:10)、組成物24(ギンコライドB:エドキサバン=5:30)、組成物25(ギンコライドB:ラザキサバン=10:10)、組成物26(ギンコライドB:ラザキサバン=1:20)、組成物27(ギンコライドB:ラザキサバン=20:1)、組成物28(ギンコライドB:ラザキサバン=5:15)、組成物29(ギンコライドB:ラザキサバン=15:5)、組成物30(ギンコライドB:オタミキサバン=10:60)、組成物31(ギンコライドB:オタミキサバン=1:15)、組成物32(ギンコライドB:オタミキサバン=1:150)、組成物33(ギンコライドB:オタミキサバン=20:15)、組成物34(ギンコライドB:オタミキサバン=20:150)、組成物35(ギンコライドB:オタミキサバン=15:30)、組成物36(ギンコライドB:オタミキサバン=5:125)、組成物37(ギンコライドB:オタミキサバン=15:125)、組成物38(ギンコライドB:オタミキサバン=8:50)、組成物39(ギンコライドB:オタミキサバン=8:90)、組成物40(ギンコライドB:オタミキサバン=12:50)、組成物41(ギンコライドB:オタミキサバン=12:90)。
機器:
ドイツSartorius社、BS124S型電子天秤(最小表示:0.0001g)、機器番号:BKY−YB−001、
ACS−15LED電子台秤、上海鷹牌衡器有限公司、機器番号BKY−YB−002、
長沙湘智DL−5M小型立式低速大容量冷凍遠心機、機器番号:BKY−ZX−040、長沙湘智遠心機器有限公司、
海爾ハイアールDW−40L188低温貯蔵庫、機器番号:BKY−ZX−012、血漿などの貯蔵、
LSC−316C型星星縦型ショーケース、機器番号:BKY−ZX−041、試薬の貯蔵、
Multiskan MK3型マイクロプレートリーダー、機器番号:BKY−ZX−014、
Wellwash 4MK2型プレートウォッシャー、機器番号:BKY−ZX−022、
ドイツBrand Transferpette(登録商標)S,D−1000マイクロピペット、機器番号:BKY−ZX−036、
ドイツBrand Transferpette(登録商標)S,D−100マイクロピペット、機器番号:BKY−ZX−038、
MB−1830型全自動血液アナライザー、四川美生科技有限公司、機器番号:BKY−ZX−023。
3.8%のクエン酸ナトリウム(500g/本、成都市科龍化工試薬廠、ロット番号:20130601)、
血小板活性化因子(PAF)(1mg/本、Sigma、ロット番号:P7568)、
抗血液凝固因子(Xa)測定試薬(発色基質法)(10×71nkat、イタリアchromogenix社、ロット番号:N1243555)、
ポリエチレングリコール(PEG)6000(50g、北京百霊威科技有限公司、ロット番号:LB50P76)、
ヘパリンナトリウム(1g/本、Bomei、ロット番号:9041−08−1)。
(1)各群は、生体内試験における推薦投与濃度に基づいて、薬物の割合に従って、血小板凝集試験を行い、具体的には表1を参照する。
動物の心臓を穿刺して採血し、クエン酸ナトリウム(3.8%)1:9で抗凝固し、4℃×1000r/minで10min遠心して、多血小板血漿(PRP)を収集し、残りの部分を3000r/minで15min遠心して、乏血小板血漿(PPP)を収集し、PPPを用いてPRPを200±50×109/Lに調整する。
マイクロプレートの穴に250μlのPRPを添加し、それぞれ対応する濃度の薬剤を10μl添加し、各濃度を2穴に並行的に添加し、最後にPAF凝集剤(濃度が0.38μg/ml)を10μl添加し、ブランク対照穴に250μlのPPPと10μlの生理食塩水を添加してゼロ点調整し、溶媒対照穴に250μlのPPPと10μlのジメチルスルホキシドを添加してゼロ点調整する。吸光度が低下しなくなるまで、異なる時間での吸光度を記録する。これまでの時間は血小板の最大凝集に必要な時間であり、次に、下記式で血小板の抑制率を算出する。
凝集抑制率=(投与群の最大凝集に必要な時間−ブランク対照群の最大凝集に必要な時間)/ブランク対照群の最大凝集に必要な時間×100%
発色基質法で、キット説明書と参考文献に従ってマイクロプレートリーダーで血漿の抗第Xa因子活性を測定する。
試験データは計量資料であり、対応する計算式に基づいて凝集抑制率と抗第Xa因子活性を算出し、Excelソフトウェアで平均値を算出する。
3.1 血小板凝集試験の結果
ギンコライドBとキサバン系との組合せの、兎外傷性肢体深部静脈血栓症形成モデルにおける抗凝固作用と抗血液凝固因子活性作用の差異を比較する。
2.1 実験用動物
384羽のIグレードの日本白色家兎を用い、1群あたり8羽あり、試験時の体重が2.0〜3.0kgであり、全部は雄である。
ギンコライドB(成都百裕科技製薬有限公司)、リバーロキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、アピキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、エドキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、ラザキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、オタミキサバン(成都百裕科技製薬有限公司)、組成物1(ギンコライドB:リバーロキサバン=10:15)、組成物2(ギンコライドB:リバーロキサバン=1:5)、組成物3(ギンコライドB:リバーロキサバン=1:40)、組成物4(ギンコライドB:リバーロキサバン=20:5)、組成物5(ギンコライドB:リバーロキサバン=20:40)、組成物6(ギンコライドB:リバーロキサバン=5:20)、組成物7(ギンコライドB:リバーロキサバン=15:10)、組成物8(ギンコライドB:リバーロキサバン=15:20)、組成物9(ギンコライドB:アピキサバン=10:5)、組成物10(ギンコライドB:アピキサバン=1:20)、組成物11(ギンコライドB:アピキサバン=20:0.5)、組成物12(ギンコライドB:アピキサバン=20:20)、組成物13(ギンコライドB:アピキサバン=5:1)、組成物14(ギンコライドB:アピキサバン=5:10)、組成物15(ギンコライドB:アピキサバン=15:1)、組成物16(ギンコライドB:アピキサバン=15:10)、組成物17(ギンコライドB:エドキサバン=10:15)、組成物18(ギンコライドB:エドキサバン=1:8)、組成物19(ギンコライドB:エドキサバン=1:50)、組成物20(ギンコライドB:エドキサバン=20:8)、組成物21(ギンコライドB:エドキサバン=20:50)、組成物22(ギンコライドB:エドキサバン=5:10)、組成物23(ギンコライドB:エドキサバン=15:10)、組成物24(ギンコライドB:エドキサバン=5:30)、組成物25(ギンコライドB:ラザキサバン=10:10)、組成物26(ギンコライドB:ラザキサバン=1:20)、組成物27(ギンコライドB:ラザキサバン=20:1)、組成物28(ギンコライドB:ラザキサバン=5:15)、組成物29(ギンコライドB:ラザキサバン=15:5)、組成物30(ギンコライドB:オタミキサバン=10:60)、組成物31(ギンコライドB:オタミキサバン=1:15)、組成物32(ギンコライドB:オタミキサバン=1:150)、組成物33(ギンコライドB:オタミキサバン=20:15)、組成物34(ギンコライドB:オタミキサバン=20:150)、組成物35(ギンコライドB:オタミキサバン=15:30)、組成物36(ギンコライドB:オタミキサバン=5:125)、組成物37(ギンコライドB:オタミキサバン=15:125)、組成物38(ギンコライドB:オタミキサバン=8:50)、組成物39(ギンコライドB:オタミキサバン=8:90)、組成物40(ギンコライドB:オタミキサバン=12:50)、組成物41(ギンコライドB:オタミキサバン=12:90)。
機器:
(1)兎体重計量検査機器
ACS−15LED電子台秤、最小表示1g、最大称量6kg、機器番号BKY−YB−002、上海鷹牌衡器有限公司製、家兔体重秤量用。
(2)血液凝固機能及び血液凝固因子活性測定機器
日本シスメックスCA−660型全自動血液凝固分析装置、機器番号;BKY−ZX−044、希森美康生物科技(无錫)有限公司。
DL−5M低速冷凍遠心機、機器番号:BKY−ZX−040、長沙湘智遠心機機器有限公司製。
BC−117F型冷蔵庫、機器番号:BKY−ZX−015、青島海爾股分有限公司製。
(3)PAF含有量測定機器
Multiskan MK3型マイクロプレートリーダー、機器番号:BKY−ZX−014,米国Thermo electroncorporation。
(4)病理学的検査機器
ドイツSartorius社、BS124S型電子天秤(最小表示:0.0001g)、機器番号:BKY−TJ−002、ドイツSartorius社製。
ZT−14V2生物組織自動脱水装置、機器番号:BKY−BL−016、孝感市亜光医用電子技術有限公司製。
常州中威BMJ−III型包埋装置、機器番号:BKY−BL−002、江蘇省常州市中威電子機器廠製。
常州中威PHY−III組織病理学湯煎器、機器番号:BKY−BL−003、江蘇省常州市中威電子機器廠製。
Leica RM2126回転式ミクロトーム、機器番号:BKY−BL−004、上海ライ・カー機器有限公司製。
日本オリンパスBX41−32P01顕微鏡、機器番号:BKY−BL−013、日本オリンパス株式会社製。
YR−21生物組織自動染色装置、機器番号:BKY−BL−015、孝感市亜光医用電子技術有限公司製。
北京永光明202−0型スタンド式乾燥機、機器番号:BKY−BL−005、北京市永光明医療機器廠製。
(1)供試品の液体調製に必要な試薬
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(クライアントから提供される)。
ラクトース、仕様:100g/本、ロット番号2015041701、有効期限:2018.06、成都市科龍化工試薬廠。
マンニトール、仕様:500g/本、ロット番号:201402201、有効期限:2017.06、成都市科龍化工試薬廠。
(2)血液凝固機能及び血液凝固因子活性の測定試薬
血液凝固品質管理試料、仕様:1ml×10本/箱、ロット番号:528167B、有効期限:2017.4.27、SIEMENS。
PT試薬、仕様:2ml×10本/箱、ロット番号:R5003、R5005、有効期限:2017.1.1、2017.3.1、希森美康生物技術有限公司製。
aPTT試薬、仕様:2ml×10本/箱、ロット番号:R5001、R5006、有効期限:2016.9.1,2016.12.1、希森美康生物技術有限公司製。
抗血液凝固因子(Xa)測定キット(発色基質法)、仕様:10×71nkat、ロット番号:N1243555、メーカー:イタリアChromogenix社。
発色基質S、仕様:25mg、ロット番号:N1143454、メーカー:イタリアChromogenix社。
ポリエチレングリコール(PEG)6000、仕様:50g、ロット番号:LB50P76、メーカー:北京百霊威科技有限公司。
ヘパリンナトリウム、仕様:1g/本、ロット番号:9041−08−1、メーカー:Bomei。
科学研究用兎の血小板活性化因子(PAF)キット、仕様:96T/箱×5箱、48T/箱×1箱、ロット番号:201509、201508、有効期限:2016.02、上海バイ聯生物科技有限公司製。
ペントバルビタールナトリウム、家兎麻酔用。使用時に精製水でペントバルビタールナトリウムを3%の濃度に調製する。3%のペントバルビタールナトリウム溶液(g/v)を調製する。モデル作製における家兎麻酔に用いられる。
組織標本固定液(FAA液):95%のエタノール(ARグレード)、ロット番号:2015052301、有効期限:2020.4、仕様:20kg/バケツ、成都市科龍化工試薬廠製、
氷酢酸(ARグレード)、ロット番号:2015040201、有効期限:2020.03、仕様:500ml/本、成都市科龍化工試薬廠製、
ホルムアルデヒド(ARグレード)、ロット番号:2014120801、有効期限:2016.11、仕様:500ml/本、成都市科龍化工試薬廠製。
調製方法:4200mlの95%のエタノール、500mlのホルムアルデヒド、300mlの氷酢酸及び900mlの精製水をそれぞれ称量して、プラスチックのバケツに注入して、十分かつ均一に混合すればよい。
脱水試薬:無水エタノール(ARグレード)、ロット番号:2015052501、有効期限:2020.04、仕様:20kg/バケツ、成都市科龍化工試薬廠製。
調製方法:精製水で無水エタノールを希釈して70%、80%及び90%のエタノール溶液に調製する。
透明化試薬:キシレン(ARグレード)、ロット番号:2014071001、有効期限:2019.06、仕様:500ml/本、成都市科龍化工試薬廠製。
ヘマトキシリン染色液:ヘマトキシリン(ARグレード)、ロット番号:2014010701、有効期限:2017.04、仕様:5g/本、成都市科龍化工試薬廠製、
硫酸カリウムアルミニウム(ARグレード)、ロット番号:2014091601、有効期限:2017.1、仕様:500g/本、成都市科龍化工試薬廠製、
ヨウ素酸ナトリウム(ARグレード)、ロット番号:20140711、有効期限:2017.1、仕様:100g/本、成都市科龍化工試薬廠製、
グリセリン(グリセロール、ARグレード)、ロット番号:2014122401、有効期限:2017.12、成都市科龍化工試薬廠製、
氷酢酸(ARグレード)、ロット番号:2015040201、有効期限:2020.3、仕様:500ml/本、成都市科龍化工試薬廠製。
調製方法:1.5002gのヘマトキシリンを秤量して、250mlの精製水を添加し、完全に溶解するまで撹拌し、さらに312.5mlの精製水を添加し、0.3003gのヨウ素酸ナトリウムを秤量してビーカーに添加し、5分間撹拌し、次に37.5004gの硫酸カリウムアルミニウムを添加し、完全に溶解すると187.5mlのグリセリンを添加し、均一に混合し、最後に7.5mlの氷酢酸を添加し、十分に撹拌して均一に混合すれば得られる。
エオシン染色液:エオシン(水溶液)、ロット番号:2013110501、有効期限:2016.05、仕様:25g/本、成都市科龍化工試薬廠製、
無水エタノール(ARグレード)、ロット番号:2015052501、有効期限:2020.4、仕様:20kg/バケツ、成都市科龍化工試薬廠製。
調製方法:600mlの無水エタノールと150mlの精製水をビーカーに入れて、均一に混合し、3.7505gのエオシンを添加し、均一に撹拌して溶解すれば得られる。
塩酸−エタノール分別液:塩酸(ARグレード)、ロット番号:2014072301、有効期限:2019.7.22、仕様:500ml/本、成都市科龍化工試薬廠製、
無水エタノール(ARグレード)、ロット番号:2015052501、有効期限:2020.4、仕様:20kg/バケツ、成都市科龍化工試薬廠製。
調製方法:520mlの無水エタノールと222.5mlの精製水をビーカーに入れて、均一に混合し、次に7.5mlの濃塩酸を徐々に添加し、撹拌して均一に混合すれば得られる。
封入試薬:中性バルサム、仕様:100g/本、ロット番号:20140106、有効期限:2018.12、中国上海懿洋機器有限公司製。
カバーグラス洗浄液:二クロム酸カリウム:(ARグレード)、ロット番号:20120822、有効期限:2016.07、仕様:500g/本、成都市科龍化工試薬廠製、
濃硫酸:(ARグレード)、ロット番号:2014072301、20130607、有効期限:2019.7.22、2018.06.06、仕様:500ml/本、成都市科龍化工試薬廠製。
調製方法:500mlの精製水に50.0003gの二クロム酸カリウムを添加して、撹拌し、溶解し、均一に混合し、次に50mlの濃硫酸をその中に徐々に添加して、撹拌して均一に混合すればよい。
検疫及び適応性観察に合格した392羽の日本白色家兎を選択し、体重が2.070〜2.560kgで、全部が雄であり、まず8羽を正常群として取り、その他は、打撃装置を用いて、1.5cmの打撃接触円面の直径で打撃し、創傷エネルギをEp=mghで算出すれば、鉄棒による打撃毎のエネルギーが7.5Jである。具体的な方法として、兎耳の縁部で3%のペントバルビタールナトリウムを1ml/kg静脈注射して麻酔し、右側臥位で、左大腿の付け根を打撃台に載せて、兔の左大腿骨大転子に触って判明し、打撃ヘッドの平面を大腿骨大転子からその以下1.5cmまでの範囲内に付け、自製の打撃装置を用いて、兔大腿部の近位部の外側を打撃し、石膏で左下肢を屈膝屈股姿勢で固定し、ギプス包帯を装着する時に右股関節が自由に動けると検査した後、腹臥位でギプスの定形を待ち、モデルを作製した後、動物に自由に水を飲ませて、顆粒状飼料を給餌し、抗凝固剤や抗生物質を用いない。
2.5.1 薬物調製方法
薬物(mg):ヒドロキシプロピルメチルセルロース(mg):ラクトース(mg):マンニトール(mg)=1:2:10:20であり、均一に研磨した後、1mlの精製水を添加し、均一に撹拌すれば得られる。例えば、50mgの薬物+100mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース+500mgのラクトース+1000mgのマンニトールを、均一に研磨し、50mlの水を添加して、均一に撹拌すれば1mg/mlの薬液が得られる。
各群の動物をモデルに作製した後で群に分けて、下記表4の投与方式で胃内投与し、7日間と連続的に1日あたり1回投与する。
2.6.1 血液凝固機能及び血液凝固因子活性の測定
初回投与後0.5、1.0、2.0、3.0、及び4.0hで、耳の中心動脈から血液を採取し、血漿を分離し、全自動血液凝固測定装置でPPT、PT及びXa活性を測定する。
初回投与後0.5、1.0、2.0、3.0、及び4.0hで、耳の中心動脈から血液を採取し、血清を分離し、ELISA法でPAF含有量の変化を測定する。
最終投与後30minで放血して動物を死に処分し、大腿動脈、静脈を摘出し、HE染色し、光学顕微鏡検査で血管内皮損傷、血栓形成及び血管破裂などの状況を検査し、以上の病変程度に対して分類スコアを行い、具体的なスコア標準は表5を参照する。
血液凝固機能と血液凝固因子とPAF含有量のデータを測定データとして、Excelソフトウェアを用いて平均値、標準偏差を算出し、データが正規分布であるかを判断し、正規分布であれば、ExcelにおけるF検定を用いて等分散性検定を行い、次にt検定を選択して統計し、非正規分布であれば、ノンパラメトリック検定を行う。
病理学的検出データをカテゴリカルデータとし、ソフトウェアSPSS13.0による「ノンパラメトリック検定」の「複数の独立したサンプル」を用いて統計分析を行う。
3.1 血液凝固機能及び抗血液凝固因子活性の測定
ギンコライドB+リバーロキサバンの組成物群(組成物1〜8)において、組成物1、5〜8群のaPPTが長く、PTがより長く、抗第Xa因子活性がより高く、PAF含有量がより低く、組成物1群のaPPTが最も長く、PTが最も長く、抗第Xa因子活性が最も高く、PAF含有量が最も低いため、ギンコライドB+リバーロキサバンの組成物において、ギンコライドBとリバーロキサバンとの配合比率は、好ましくは、ギンコライドBが5〜15部、リバーロキサバンが10〜20部であり、最も好ましくは、ギンコライドBが10部、リバーロキサバンが15部である。
Claims (8)
- ギンコライドBと第Xa因子阻害剤のキサバン系薬物とを含有し、
前記キサバン系薬物は、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ラザキサバン、又はオタミキサバンであり、
前記ギンコライドBと前記キサバン系薬物との重量配合比は、
ギンコライドBが1〜20部であり;及び、
リバーロキサバンが5〜40部であり;又は
アピキサバンが0.5〜20部であり;又は
エドキサバンが8〜50部であり;又は
ラザキサバンが1〜20部であり;又は
オタミキサバンが15〜150部であることを特徴とする抗血小板凝集のための薬物組成物。 - 前記ギンコライドBとリバーロキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、リバーロキサバンが10〜20部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、リバーロキサバンが15部である、
ことを特徴とする請求項1に記載の抗血小板凝集のための薬物組成物。 - 前記ギンコライドBとアピキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、アピキサバンが1〜10部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、アピキサバンが5部であり、
或いは、
前記ギンコライドBとエドキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、エドキサバンが10〜30部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、エドキサバンが15部であり、
或いは、
前記ギンコライドBとラザキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、ラザキサバンが5〜15部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、ラザキサバンが10部であり、
或いは、
前記ギンコライドBとオタミキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、オタミキサバンが30〜125部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが8〜12部、オタミキサバンが50〜90部であり、
さらに好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、オタミキサバンが60部である
ことを特徴とする請求項1に記載の抗血小板凝集のための薬物組成物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗血小板凝集のための薬物組成物の製造方法であって、
成分及び重量比に従って原料のギンコライドBと第Xa因子阻害剤のキサバン系薬物を秤量するステップS1と、
原料を混合した後、薬学的に許容できる賦形剤を添加して、薬学的に常用される薬物製剤を製造するステップS2とを含む薬物組成物の製造方法。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物組成物の、抗血小板凝集剤の製造における使用。
- ギンコライドBと第Xa因子阻害剤のキサバン系薬物の、抗血小板凝集の併用薬の製造における使用であって、
前記キサバン系薬物は、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ラザキサバン、又はオタミキサバンであり、
前記ギンコライドBと前記キサバン系薬物との重量配合比は、
ギンコライドBが1〜20部であり;及び、
リバーロキサバンが5〜40部であり;又は
アピキサバンが0.5〜20部であり;又は
エドキサバンが8〜50部であり;又は
ラザキサバンが1〜20部であり;又は
オタミキサバンが15〜150部であることを特徴とする使用。 - 前記ギンコライドBとリバーロキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、リバーロキサバンが10〜20部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、リバーロキサバンが15部である
ことを特徴とする請求項6に記載の使用。 - 前記ギンコライドBとアピキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、アピキサバンが1〜10部であり、
好ましくは、両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、アピキサバンが5部であり、
或いは、
前記ギンコライドBとエドキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、エドキサバンが10〜30部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、エドキサバンが15部であり、
或いは、
前記ギンコライドBとラザキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、ラザキサバンが5〜15部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、ラザキサバンが10部であり、
或いは、
前記ギンコライドBとオタミキサバンとの重量配合比は、ギンコライドBが5〜15部、オタミキサバンが30〜125部であり、
好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが8〜12部、オタミキサバンが50〜90部であり、
さらに好ましくは、この両者の重量配合比は、ギンコライドBが10部、オタミキサバンが60部である
ことを特徴とする請求項6に記載の使用。
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