PL188739B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA

Info

Publication number
PL188739B1
PL188739B1 PL97331339A PL33133997A PL188739B1 PL 188739 B1 PL188739 B1 PL 188739B1 PL 97331339 A PL97331339 A PL 97331339A PL 33133997 A PL33133997 A PL 33133997A PL 188739 B1 PL188739 B1 PL 188739B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition according
simvastatin
formula
hmg
hydroxy
Prior art date
Application number
PL97331339A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331339A1 (en
Inventor
Georges Daste
Jean-Marc Herbert
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL331339A1 publication Critical patent/PL331339A1/xx
Publication of PL188739B1 publication Critical patent/PL188739B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
    • F16K41/00—Spindle sealings
    • F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
    • F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
    • F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
    • F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
    • F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
    • F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
    • F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
    • F02D9/06—Exhaust brakes
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
    • F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
    • F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
    • F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
    • F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

w którym R oznacza atom wodoru lub grupe (C 1-C4)alkoksykarbonylowa, albo jej sól dopuszczalna farmaceu- tycznie; oraz b) inhibitor reduktazy HMG-CoA, wybrany sposród: (i) Dochodnych naftalenu o wzorze (II): w którym R1 , i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa lub tez tworza razem atom tlenu, R3 oznacza grupe (C 1 - C10)alkilowa, (C3-C 1 0 )cykloalkilowa, (C2-C 10)alkenylowa, fenylowa lub fenylo(C1 -C3)alkilowa, a R 4 , oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo hydroksylowa, i (ii) farmaceutycznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze (II), w którym R1 i R2 oznaczaja grupe hydroksy- lowa; w ilosci dostatecznej do zapewnienia wzmagania czynnosci przeciwmiazdzycowej i przeciwzakrzepowej. 12. Zastosowanie kombinacji: (a) pochodnej tienopirydyny o wzorze (I):........................................ PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny kombinację pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA, oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyos i inhibitora reduktazy HMG-CoA.
Wiadomo, że pochodne tieozpirydyny o wzorze ()) są silnymi środkami zapobiegającymi agregacji płytek krwi, działającymi przez mechanizm działania, który je odróżnia od ioosch tego typu substancji przeciwagregacsjsisch.
Związki te, a zwłaszcza 5-(2-chlzIobpoeslo)-4,5,6,7-tetrahydrotienz[3,2-c]ciIySsna o wzorze ()), gdzie R = atom wodoru, określana w dalszej treści nazwą międzynarodową tiklopidyna (ticlopiSioe), stosowana w postaci chlorowodorku, i (+)-(S)-α-(2-chloI^ofpnylz)-4,5,6,7-tetrahySIztieoo[3,2-c]pirySynylo-5-zctao metylu o wzorze ()), w którym R = metokzskaIbooyl, określany w dalszej treści nazwą międzynarodową klopidogrel (clopiSogIel), stosowany w postaci wodorosiarczanu, są ważnymi środkami pIeeciwzakreppowymi (Geot i io., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220; J-M. Herbert i in., CaIdizvazc. Drug Rev., 1993,11, 180-188).
Obecnie stwierdzono, że łącząc pochodną tiρoopiIydsny o wzorze (I) oraz inhibitor reduktazy HMG-CoA zbzPIwuje się spotęgowanie siły działania przeciwmiażdżyczwpgz obu
188 739 składników, w szczególności hZdotywoość i/lub sooergicm działania obu składników czynnych względem proliferacji komórek mięśni gładkich tętnicy u królika.
Obecnie stwierdzono, że kombinacja pochodnej tienozirodyny o wzorze (I) oraz inhibitora reduktαco HMG-CoA jest obdarzona czynnością addytywną i/lub syne^ioną obu składników czynnych w modelu zwierzęcym zakrzepmy tętnic, będącym wskaźnikiem przewidywanej klinicznej czynności przeciwcakrzezowej, zapobiegawczej i leczniczej.
Tak więc według niniejszego wynalazku dawka skuteczna terapeutycznie pochodnej tienopiredyoo o wzorze (!) lub jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli [składnik (a)] jest połączona z dawką skuteczną terapeutycznie inhibitora rednktacy HMG-CoA [składnik (b)] z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia lub zapobiegania miażdżycowemu stwardnieniu tętnic, restenocie po plastyce naczyń lub wynikłym stąd komplikacjom zakrzepowym.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca: a) pochodną tienopitydyny o wzorze (Γ):
w którym R oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)alkoksykarbooolową, albo jej sól dopuszczalną farmaceutycznie; oraz
b) inhibitor reduktazy HMG-CoA, w-y-brany spośród:
(i) pochodnych naftalenu o wzorze (II):
w którym R1 i R2 oznaczają grupę hydroksylową lub też tworzą razem atom tlenu, R3 oznacza grupę (C1-Cu))alkilową, (C3-C10)cykloalkitową, (C2-Clo)alkeoolową, fenylową lub fenyto(C1-C3)alkilową, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo hydroksylową; i (ii) farmfceutycznie dopusoczalnych oo1i związków o wzorce (Π), w którym Rm i R2 oznaczają grupę hydroksylową.
W dawce jednostkowej, zawierającej kombinację pochodnej tienopirodony o wzorze (I) oraz inhibitora rpduktazo HMG-CoA, dawka skuteczna terapeutycznie składnika (a) może zmieniać się od 10 do 250 mg składnika czynnego (obliczonego jako wolna zasada lub sól),
188 739 natomiast dawka skuteczna terapeutycznie składnika (b) może zmieniać się od 2 do 50 mg składnika czynnego.
Według niniejszego wynalazku pochodna tienopirydyny o wzorze (I) korzystnie wybrana jest spośrób tiklopidyny lub jej soli dopuszczalnych farmaceutycznie, zwłaszcza chlorowodorku tiklopidyny, klopidogrelu i jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, zwłaszcza wodorosiarczanu klopidogrelu.
Gdy składnik (a) w dawce jednostkowej stanowi chlorowodorek tiklopidyny, ilość tego składnika czynnego w dawce jednostkowej może się korzystnie zmieniać od 100 do 250 mg, przy czym wymieniona ilość składnika czynnego wynosi korzystnie 150, 175, 200, 225 lub 250 mg na dawkę jednostkową.
Gdy w dawce jednostkowej składnik (a) stanowi wodorosiarczan klopidogrelu, ilość tego składnika czynnego w dawce jednostkowej może się korzystnie zmieniać od 10 do 75 mg (obliczona na wolną zasadę), przy czym wymieniona ilość składnika czynnego wynosi korzystnie 25, 35, 50, 65 lub 75 mg wolnej zasady na dawkę jednostkową.
Związki odpowiadające wzorom (II) posiadają co najmniej dwa chiralne atomy węgla i mogą także mieć formę cis lub trans. Składnik (b) można wybrać wśród izomerów związków (II) lub ich mieszanin.
Związki (II) są opisane w literaturze.
Związki naftalenowe o wzorze (II), w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, są opisane w EP 33538, lub można je wytworzyć albo zgodnie z metodą opisaną w tym dokumencie, albo przez półsyntezę, albo w pewnych wypadkach, przez syntezę totalną np. w wypadku syntezy mewastatyny (J. Am. Chem. soc., 1981, 6538; tamże, 1982, 4251) lub lowastatyny (Tetrahedron Letters, 1983, 24, 1811). Symwastatynę opisano też w EP 33538.
Związki naftalenowe o wzorze (II), w którym R4 oznacza grupę hydroksylową są opisane w GB 2077 264. Wśród tych związków prawastatyna używana w postaci soli sodowej stanowi szczególnie interesujący składnik (b).
Zgodnie z korzystnym aspektem kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają chlorowodorek tiklopidyny jako składnik (a) i symwastatynę lub prawastatynę sodową jako składnik (b). Korzystnie takie kompozycje zawierają 100-250 mg chlorowodorku tiklopidyny i 10-40 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej.
Zgodnie z innym korzystnym aspektem kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają wodorosiarczan klopidogrelu jako składnik (a) i symwastatynę lub prawastatynę sodową jako składnik (b). Korzystnie takie kompozycje zawierają 10-75 mg (liczone na wolną zasadę) wodorosiarczanu klopidogrelu i 10-40 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej.
Kombinacje składników czynnych według wynalazku były przedmiotem badań farmakologicznych.
Próby wykonano stosując test proliferacji komórek mięśniowych ścianki naczyniowej, pojawiającej się w następstwie usunięcia śródbłonka tętnicy szyjnej królika. W skrócie, króliki nowozelandzkie o wadze 2,5-3 kg karmiono paszą syntetyczną, zawierającą 2% cholesterolu i 6%o oleju arachidowego. Zwierzętom podano doustnie klopidogrel (5 mg/kg). Jednocześnie zwierzętom podano doustnie symwastatynę (5 mg/kg). Związki podawano 2 dni przed uszkodzeniem śródbłonka i codziennie przez 2 tygodnie. Proliferację błony wewnętrznej mięśni tętnicy szyjnej królika wywołano przez wysuszenie powietrzem, jak opisano zgodnie z metodą opisaną poprzednio (Fishman i in., Lab. Invest., 1975, 32, 339-347; Herbert i in., 1993, 13, 1171-1179). Zwierzęta znieczulono pentobarbitalem sodowym drogą dożylną (30 mg/kg,i.v.) i wyizolowano lewą tętnicę szyjną. Wstawiono strzykawkę podskórną (rozmiar 27) do części bliższej tętnicy oraz do części dalszej. Tak wyizolowany segment tętnicy opróżniono z krwi, przemyto fizjologicznym roztworem soli i wywołano zranienie śródbłonka przez przepuszczenie strumienia suchego powietrza (240 ml/minutę w ciągu 5 minut). Następnie wyciągnięto igły, przywrócono obieg krwi i zamknięto przekłucie. Czternaście dni po uszkodzeniu zwierzęta uśpiono (pentobarbital sodowy, 30 mg/kg,i.v.). Segment tętnicy wyizolowano, przemyto fizjologicznym roztworem soli i inkubowano przez 18 godzin w 10% roztworze formaldehydu. Segmenty tętnicy następnie odwodniono w etanolu, zatopiono w parafinie, pocięto mikrotomem i zabarwiono hematoksyliną-eozyną. Powierzchnie środkowe i we188 739 wnętrzne poddano ocenie ilościowej przez analizę obrazu (Biocom Imagenia 5000, Lyoo, Francja).
Wyniki pokazane w tabeli 1 wskazują, że klzpiSogrpl i syrnwastatyna (5 mg/kg) poddawane codziennie doustnie królikowi, hamują proliferację komórek mięśni gładkich, będącą następstwem uszkodzenia śródbłooka strumieniem powietrza.
We wszystkich przypadkach łączne podawanie klzpidogrpla i symwastatyny dało w wyniku znaczny efekt syne^icmy na proliferację komórek mięśni gładkich. To znaczy, że gdy produkty były podawane łącznie, uzyskany efekt ants^roliferacyjny był zawsze większy od zwykłej sumy efektów obu testowanych produktów wziętych oddzielnie.
Tabela 1
Wpływ produktów pojedynczych lub w połączeniu na proliferację błony wewnętrznej mięśni w następstwie uszkodzenia śródbłonka naczynia.
Produkty Dawki % inhibicji proliferacji błony wewnętrznej mięsni
Klopidogrel 5 mg/kg/dzień 31 ±4%
Symwastatyna 5 mg/kg/dzień 48 ± 7%
Klopidogrel + Symwastatyna 5+5 mg/kg/dzień 92 ± 9%
Wartości w tabeli są wartościami przeciętnymi ± błąd standardowy (n = 10).
Ponadto wykazano działanie pIzeciwzakrzepowρ połączenia według wynalazku w teście tworzenia skrzepu oa oici jedwabnej obecnej w przetoce tętniczo-żylnej, wszczepionej między tętnicą szyjną i żyłą szyjną królika, jak opisano przez Umetsu i in. (Thromb. Haemoztal., 1978, 39, 74-83). Wykorzystano króliki nowozelandzkie o wadze 2,5-3 kg. Zwierzęta uśpiono przez podanie podskórne pentzbazbitalu sodowego (30 mg/kg). Dwie rurki z polietylenu o długości 12 cm (wewnętrzna średnica: 0,6 mm; średnica zewnętrzna: 0,9 mm) połączone częścią środkową o długości 6 cm (średnica wewnętrzna: 0,9 mm), zawierającą jedwabną nić o długości 5 cm, umieszczono między prawą tętnicą szyjną i lewą żyłą szyjną. Część środkową przetoki umieszczono następnie w obiegu krwi w połączeniu, po czym wyciągnięto po 20 minutach. Potem oznaczono ciężar skrzepu obecnego na jedwabnej nici.
Tak samo jak w przypadku efektów mierzonych w odniesieniu do proliferacji komórek mięśni gładkich, będącej następstwem uszkodzenia śródbłonka przez strumień powietrza, czynność przeciwzakrzppzwa klzpidogzela została spotęgowana przez połączenie z symwastatysą. ) jak w odniesieniu do proliferacji komórek mięśni gładkich, zaobserwowano w tych warunkach znaczny efekt synergiczny. Uzyskane wyniki podano niżej w tabeli 2.
Tabela 2
Wpływ produktów pojedynczych lub w połączeniu na tworzenie skrzepu w tętnicy na nici jedwabnej wprowadzonej do przetoki tętniczo-żylnej u królika.
Produkty Dawki % inhibicji zakrzepicy
Symwastatyna 5 mg/kg 15 ±4%
Klopidogrel 5 mg/kg 34 ± 4%
Klopidogrel + Symwastatyna 5+5 mg/kg 72 ± 5%
Wartości w tabeli są wartościami przeciętnymi ± błąd standardowy (n = 5).
Kombinację tipozciIySyny i inhibitora reduktazs HMG-CoA przeprowadza się w formę kompozycji farmaceutycznych, nadających się do stosowania doustnie lub pozajelitowo, zwłaszcza doustnie, w mieszaninie z klasycznymi zarobkami farmaceutycznymi.
Wymienione kompozycje farmaceutyczne, przedmiot niniejszego wynalazku, występują korzystnie w postaci dawek jednostkowych, zawierających określoną uprzednio ilość składników czynnych, jaką zcIecszzwanz powyżej. Postacie jednostkowe do podawania doustnego obejmują tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulki, mikrogranulki.
Gdy sporządza się kompozycję stałą w postaci tabletek, miesza się główny składnik czynny z podłożem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magne8
188 739 zu, talk, guma arabska lub substancje o analogicznych funkcjach. Można powlekać tabletki sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami albo też można je traktować w taki sposób, aby miały czynność przedłużoną lub opóźnioną i żeby uwalniały w sposób ciągły uprzednio określoną ilość składnika czynnego.
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych ctrzomujp się, mieszając składnik οοοοο z rczcieńczaloikipm i wlewając otrzymaną mieszaninę do miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.
Składnik czynne możoa też przygotowywać w postaci mikrokapsułek ewentualnie z jedną lub kilkoma zarobkami lub dodatkami.
Składniki czyooe połączeń mogą także występować w postaci kompleksu z cyklodekstryoą np. a-, (3- lub o-coklcdekstryną, 2-hoSroksopropylo-β-cyklodekstlryną lub metylo-3-cyklcdpkstrooą.
Przy sporządzaniu połączeń składników czoooech do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku bierze się pod uwagę charakter składników (a) i (b) w połączeniach. Składnik (a), to jest pochodna tienopirydeny, jest korzystnie stosowana w postaci soli addycyjnej kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Np. zcIpccop składniki (a) to chlorowodorek tiklczidyny i wodorosiarczan klczidcgrplu, które są związkami kwaśnymi.
Normalnie pochodne tipnozirodono w postaci swych soli addycyjnych z kwasami dopuszczaln-mi farmaceutycznie nie są chemicznie niekompatybilne z inhibitorami reduktazo HMG-CoA. Jednakże niektóre z tych ostatnich są używane w postaci soli z metalami alkalicznymi, jak sp. w wypadku zrawastatyny sodowej. Zaleca się więc utrzymywać oddzielnie składniki czynne zgodnie z metodami dobrze zoaoymi w literaturze.
Tak więc forma farmaceutyczna, zawierająca kombinację pochodnej tienopirydyoy i inhibitora reduktazy HMG-CoA, może stanowić kapsułkę żelatynową, przezroczystą lub nieprzezroczystą, zawierającą dwie tabletki, z których jedna zawiera tienopitydynę i druga zawiera inhibitor reduktazy HMG-CoA. Ta forma jest korzystna, bo stosuje dwa składniki czesne, tworzące połączenie w postaci farmaceutycznej stosowanej powszechnie, przy czym każda tabletka może być pokryta powłoką, która pozwala albo oa natychmiastowe uwolnienie obu składników czyooych, albo na uwolnienie programowane w różnym czasie.
W inoej formie możoa brać pod uwagę kapsułki żelatynowe, obejmujące mieszaoisę mikrcgrcnnlek, z których pewne zawierają pochodną iiρoozirydγny. a inoe zawierają inhibitor reduktazo HMG-CoA, przy czym wymienione mikrogranulki mogą być pokryte powłoką, pozwalającą na uwolnienie natychmiastowe albo programowane składników czynnech.
Forma farmaceutyczna, zawierająca kombinację według niniejszego wynalazku może stanowić tabletkę z podwójną lub potrójną warstwą, zwłaszcza jako tabletki wytwarzane przez poddanie ponadto prasowaniu. Taką formą może być albo postać tabletki z dwoma warstwami, oddzielonymi sp. powłoką, albo postać jednej tabletki wewnątrz drugiej tabletki, przy czym obie części są ewentualnie inaczej zabarwione.
Iooą formę farmaceutyczną połączenia według niniejszego wynalazku może stanowić podwójna kapsułka utworzona przez jedną kapsułkę żelatynową wewnętrzną, zawierającą jeden z dwóch składników i przez drugą kapsułkę żelatynową zewnętrzną, zawierającą pierwszą kapsułkę i drugi składnik. W tym wypadku zaleca się, aby kapsułka wewnętrzna zawierała inhibitor rednkiazy HMG-CoA, a zewnętrzna zawierała pochodną tienopirydyny. Postać farmaceutyczna tego typu jest opisana w US 5,310,555.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają korzystnie 250 mg chlorowodorku iiklcpidooy i 20 mg symwastatyoy lub prawastatyno sodowej; 250 mg chlorowodorku tiklozidony i 15 mg symwastatyno lub 15 mg prawastatyno sodowej; 200 mg chlorowodorku tiklopidyny i 15 mg symwastatyno lub 15 mg prawcsiatyoy sodowej; 175 mg chlorowodorku tiklopidono i 20 mg symwastatyoo lub zrcwastatyno sodowej; 175 mg chlorowodorku ^klopidony i 15 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej; 250 mg chlorowodorku iiklozidony i 10 mg somwastatyny lub zrαwastαtyny sodowej; 200 mg chlorowodorku tiklopidyny i 10 mg symwcsictyny lub prawastatyny sodowej; 175 mg chlorowodorku tiklopidyny i 10 mg symwastatone lub prawastatyno sodowej. Kombinacje, zawierające 250 mg chlorowodorku tiklopidono i 20 mg symwastatyny lub prawastatyno sodowej są również przewidywane do terapii uderzeniowej.
W insych kombinacjach według niniejszego wyoalczkn formy farmaceutyczne zawierają korzystnie 87,5 mg wodorosiarczanu klozidcgrpln i 20 mg somwastatyny lub zrcwastciyno
188 739 sodowej; 81,25 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 20 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej; 87,5 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 15 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej; 81,25 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 15 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej; 62,5 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 20 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej, 62,5 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 15 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej; 93,75 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 10 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej;
87.5 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 10 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej;
81,25 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 10 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej;
62.5 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 10 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej, Kombinacje, zawierające 87,5 mg wodorosiarczanu klopidogrelu i 20 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej są również przewidywane do terapii uderzeniowej,
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są szczególnie wskazane w leczeniu stanów patologicznych, takich jak zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego, jak zaburzenia, wywołane zaczopowaniem skrzepami naczyń krwionośnych, związane z miażdżycą lub z cukrzycą, takie jak dusznica niestabilna, udar mózgu, restenoza po plastyce naczyń, chirurgiczne usunięcie niedrożności tętnicy lub wstawienie metalowych endoprotez naczyniowych, zaburzenia związane z powtórną zakrzepicą po rozpuszczeniu skrzepu, z zawałem, z demencją pochodzącą z niedokrwienia, z chorobami tętnic obwodowych, z hemodializą, z migotaniem przedsionków lub też podczas stosowania protez naczyniowych, by-passów aortowo-wieńcowych albo w odniesieniu do dusznicy bolesnej stabilnej lub niestabilnej ,
Przykład 1: Kombinacja tiklopidyna/symwastatyna (200 mg/20 mg)
1. Skład tabletki z podwójną warstwą
Warstwa nr 1
Tiklopidyna (chlorowodorek) 200,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 69,88 mg
Skrobia kukurydziana modyfikowana 31,20 mg
Poliwidon 6,24 mg
Kwas cytrynowy 3,12 mg
Kwas stearynowy 0,78 mg
Stearynian magnezu 0,78 mg
Warstwa nr 2
Symwastatyna 20,00 mg
Butylohydroksyanizol 0,04 mg
Kwas askorbinowy 5,00 mg
Kwas cytrynowy 2,50 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 10,00 mg
Skrobia kukurydziana uprzednio zżelowana 20,00 mg
Laktoza 141,50 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Metylohydroksypropyloceluloza 1,65 mg
Hydroksypropyloceluloza 1,65 mg
Ditlenek tytanu 1,50 mg
Talk 0,60 mg
Tlenek żelazawy żółty 0,092 mg
Tlenek żelazawy czerwony 0,023 mg
188 739
2. Procedury operacyjne •Granulat tiklopidyny sporządza się przez granulację na mokro.
•Granulat symwastatyny sporządza się przez granulację na mokro.
•Oba granulaty prasuje się na prasie, pozwalającej na produkcję tabletek z podwójną warstwą. Przykład 2
Kombinacja klopidogrel/symwastatyna (50 mg/10 mg)
1. Skład tabletki z podwójjią warstwą Warstwa nr 1
Wodorosiarczan klopidogrelu 65,00 mg (albo 50 mg zasady)
Laktoza bezwodna 72,20 mg
Skrobia kukurydziana modyfikowana 7,00 mg
Makrożel 6000 5,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 8,60 mg
Olej rycynowy uwodorniony 2,20 mg
Warstwa nr 2
Symwastatyna 10,00 mg
Butylohydroksyanizol 0,02 mg
Kwas askorbinowy 2,50 mg
Kwas cytrynowy 1,75 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 5,00 mg
Skrobia z kukurydzy uprzednio zżelowana 10,00 mg
Laktoza 70,75 mg
Stearynian magnezu 0,50 mg
Metylohydroksypropyloceluloza 0,825 mg
Hydroksypropyloceluloza 0,825 mg
Ditlenek tytanu 0,75 mg
Talk 0,30 mg
Tlenek żelazawy żółty 0,046 mg
Tlenek żelaza czerwony 0,0115 mg
2. Procedury operacyjne •Granulat klopidogrelu sporządza się przez granulację na sucho (kompaktor).
•Granulat symwastatyny sporządza się przez granulację na mokro.
•Oba granulaty prasuje się na prasie, pozwalającej na produkcję tabletek z podwójną warstwą.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja zawierająca:
    a) po^^odi^^ tienopirydyny o wzorze (!):
    w którym R oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C 4)alkoksykarbonylową, albo jej sól dopuszczalną farmaceutycznie; oraz
    b) inhibitor reduktazy HMG-CoA, wybrany spośród:
    (i) pochodnych naftalenu o wzorze ())):
    w którym Rj i R2 oznaczają grupę hydroksylową lub też tworzą razem atom tlenu, R3 oznacza grupę (Ci-Cio)alkilową (C3-Cio)cykloalkilową, (C2-Cio)alkenylową, fenylową lub fenylo(Cj-C 3)alkilową, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo hydroksylową; i (ii) farmfaeutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze (II), w którym Ri i Ri oznaczają grupę hydroksylową;
    w ilości dostatecznej do zapewnienia wzmagania czynności przeciwmiażdżyczwej i przpciwzakrzepowej.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik (a) jest obecny w dawce 10-250 mg składnika czynnego i składnik (b) jest obecny w dawce 2-50 mg składnika czynnego.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodną tienopirydyny jest chlorowodorek tiklopidyny.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że ilość chlorowodorku tiklopidyny w dawce jednostkowej wynosi 100-250 mg.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodną tipnopirsdyns jest wodorosiarczan klocidzgrelu.
    188 739
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że ilość wodorosiarczanu klopidogrelu w dawce jednostkowej wynosi 10-75 mg (liczona na wolną zasadę).
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor reduktazy HMG-CoA jest wybrany spośród symwastatyny, prawastatyny sodowej, mewastatyny i lowastatyny.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że składnikiem (a) jest chlorowodorek tiklopidyny, zaś składnik (b) jest wybrany spośród symwastatyny i prawastatyny sodowej.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera 100-250 mg chlorowodorku tiklopidyny i 10-40 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że składnikiem (a) jest wodorosiarczan klopidogrelu zaś składnik (b) jest wybrany spośród symwastatyny i prawastatyny sodowej.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera 10-75 mg (liczone na wolną zasadę) wodorosiarczanu klopidogrelu i 10-40 mg symwastatyny lub prawastatyny sodowej.
  12. 12. Zastosowanie kombinacji:
    (a) pochodnej tienopirydyny o wzorze (I):
    w którym R oznacza atom wodoru lub grupę (Cj-C 4)alkoksykarbonylową, albo jej soli dopuszczalnych farmaceutycznie; oraz (b) inhitibora reduktazy HMG-CoA, wybranego spośród:
    (i) pochodnych naftalenu o wzorze (II):
    w którym R1 i R2 oznaczają grupę hydroksylową lub też tworzą razem atom tlenu, R3 oznacza grupę (Cr-C1o)alkilową, (C3-Ci0)cykloalkilową, (C2-Cn))alkenylową, fenylową lub fenylo(C1-C 3)alkilową, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo hydroksylową; i (ii) farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków k wzorze Gl), w którym R, i R2 oznaczają grupę hodrcksoloó''ą; do wytwarzania leku zrzeciwcakrzepcwego.
  13. 13. Zastosowanie kombinacji:
    (a) pochodnej tienozirodyny o wzorze (I):
    188 739 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C 4)alkoksykazbonylzwą, albo jej soli dopuszczalnych farmaceutycznie; oraz (b) inhibitora reduktazy HMG-CoA, wybranego spośród:
    (i) pozhodnysh najfajepu o w^oze (ΙΓ):
    w którym R1 i R2 oznaczają grupę hydroksylową lub też tworzą razem atom tlenu, R 3 oznacza grupę (C1-C10)alkilową, (C3-Clo)cyklzalkilową ^-C^alkenylową fenylową lub fenylo(C1-C3)alkilową a R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo hydroksylową; i (ii) farmac eutycems dopuszopalnyzb ssh zlziazZów o wzorzw oHO, w któ^m Rii R2 oznaczają grupę hydroksylową; do wytwarzania leku pIeeciwmiażdżycowego.
PL97331339A 1996-07-26 1997-07-21 Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA PL188739B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609474A FR2751540B1 (fr) 1996-07-26 1996-07-26 Composition pharmaceutique antithrombotique
PCT/FR1997/001353 WO1998004259A1 (fr) 1996-07-26 1997-07-21 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTITHROMBOTIQUE ET ANTIATHEROGENE COMPRENANT UN DERIVE DE THIENOPYRIDINE ET UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA-REDUCTASE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331339A1 PL331339A1 (en) 1999-07-05
PL188739B1 true PL188739B1 (pl) 2005-04-29

Family

ID=9494551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97331339A PL188739B1 (pl) 1996-07-26 1997-07-21 Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6218403B1 (pl)
EP (1) EP0914124B1 (pl)
JP (1) JP3553610B2 (pl)
KR (1) KR100307268B1 (pl)
CN (1) CN1109547C (pl)
AR (1) AR008782A1 (pl)
AT (1) ATE258052T1 (pl)
AU (1) AU725949B2 (pl)
BR (1) BR9710560B1 (pl)
CA (1) CA2261099C (pl)
CZ (1) CZ294664B6 (pl)
DE (1) DE69727299T2 (pl)
DK (1) DK0914124T3 (pl)
EE (1) EE03853B1 (pl)
ES (1) ES2214632T3 (pl)
FR (1) FR2751540B1 (pl)
HU (1) HU226245B1 (pl)
ID (1) ID17774A (pl)
IL (1) IL128102A0 (pl)
IS (1) IS2052B (pl)
MY (1) MY125051A (pl)
NO (1) NO322894B1 (pl)
NZ (1) NZ333826A (pl)
PL (1) PL188739B1 (pl)
PT (1) PT914124E (pl)
RS (1) RS49504B (pl)
RU (1) RU2176504C2 (pl)
SI (1) SI0914124T1 (pl)
SK (1) SK284944B6 (pl)
TR (1) TR199900154T2 (pl)
TW (1) TW442289B (pl)
UA (1) UA58518C2 (pl)
WO (1) WO1998004259A1 (pl)
ZA (1) ZA976247B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
CA2470479A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
DE602004029362D1 (de) * 2003-06-18 2010-11-11 Inst Cardiologie De Montreal M Vermeidung von vorhofflimmern (af) mit der verwendung von statin
US6978908B2 (en) * 2003-09-15 2005-12-27 Gerber Products Company Drinking vessel with adjustable handles
RU2261705C1 (ru) * 2004-01-29 2005-10-10 Медведев Илья Николаевич Способ лечения тромбоцитопатии при метаболическом синдроме
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
BRPI0616223A2 (pt) * 2005-09-15 2011-06-14 Otsuka Pharma Co Ltd combinaÇço de fÁrmacos
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
CN101460154B (zh) * 2006-04-04 2015-07-01 Kg艾克维泽生公司 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型
US20090247569A1 (en) * 2006-08-03 2009-10-01 Claude Singer Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
CA2683611A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Usv Limited Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof
WO2008129468A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of clopidogrel
MX2009011619A (es) * 2007-04-27 2010-01-18 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y eter sulfoalquilico-ciclodextrina y metodos de uso.
EP2303233B1 (en) * 2008-07-25 2012-06-20 Pharmathen S.A. Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof
RU2396079C1 (ru) * 2008-12-03 2010-08-10 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "аторваглизин"
US8889902B2 (en) 2009-06-25 2014-11-18 Tetra, Sia Acetylsalicylic acid salts
JP2020507621A (ja) 2017-01-23 2020-03-12 ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤
CN118185711A (zh) * 2024-02-28 2024-06-14 湖北兴福电子材料股份有限公司 一种铜钴钨兼容性好的TiN去除组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
WO1995013063A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
US5945432A (en) * 1995-12-22 1999-08-31 The University Of Vermont And State Agricultural College Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke

Also Published As

Publication number Publication date
ATE258052T1 (de) 2004-02-15
CZ17699A3 (cs) 1999-05-12
DK0914124T3 (da) 2004-05-17
NO990321L (no) 1999-03-22
HUP9903752A2 (hu) 2000-03-28
IS4951A (is) 1999-01-22
CA2261099A1 (fr) 1998-02-05
IS2052B (is) 2005-10-14
ID17774A (id) 1998-01-29
NO990321D0 (no) 1999-01-25
WO1998004259A1 (fr) 1998-02-05
SK7899A3 (en) 1999-07-12
JP2000500781A (ja) 2000-01-25
TR199900154T2 (xx) 1999-04-21
CZ294664B6 (cs) 2005-02-16
YU3199A (sh) 2002-09-19
FR2751540B1 (fr) 1998-10-16
BR9710560B1 (pt) 2013-12-03
AU3852697A (en) 1998-02-20
CN1109547C (zh) 2003-05-28
CN1228698A (zh) 1999-09-15
ZA976247B (en) 1999-01-15
UA58518C2 (uk) 2003-08-15
DE69727299D1 (de) 2004-02-26
EE03853B1 (et) 2002-10-15
KR20000029484A (ko) 2000-05-25
NZ333826A (en) 2000-09-29
BR9710560A (pt) 1999-08-17
SI0914124T1 (en) 2004-06-30
HU226245B1 (en) 2008-07-28
IL128102A0 (en) 1999-11-30
RU2176504C2 (ru) 2001-12-10
TW442289B (en) 2001-06-23
MY125051A (en) 2006-07-31
EP0914124B1 (fr) 2004-01-21
DE69727299T2 (de) 2004-10-21
KR100307268B1 (ko) 2001-09-24
PL331339A1 (en) 1999-07-05
HK1019405A1 (en) 2000-02-11
ES2214632T3 (es) 2004-09-16
FR2751540A1 (fr) 1998-01-30
AR008782A1 (es) 2000-02-23
HUP9903752A3 (en) 2001-12-28
US6218403B1 (en) 2001-04-17
PT914124E (pt) 2004-05-31
RS49504B (sr) 2006-10-27
JP3553610B2 (ja) 2004-08-11
NO322894B1 (no) 2006-12-18
AU725949B2 (en) 2000-10-26
EP0914124A1 (fr) 1999-05-12
CA2261099C (fr) 2003-04-15
EE9900028A (et) 1999-08-16
SK284944B6 (sk) 2006-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188739B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kombinacji pochodnej tienopirydyny i inhibitora reduktazy HMG-CoA
CN1116042C (zh) 含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的组合物
US20110038931A1 (en) Composite preparation
RU2262933C2 (ru) Медицинские композиции, содержащие аспирин
JPS6348219A (ja) ジピリダモル又はモピダモルと、０―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法
EA014707B1 (ru) Новая форма введения рацекадотрила
MX2009000131A (es) Formulaciones de comprimidos de liberacion inmediata de un antagonista del receptor de trombina.
SK74494A3 (en) Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
HU193793B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimido-pyrimidines and o-acetyl-salicylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
JPH01100118A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンａ↓２拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法
CN101974015B (zh) 酯类化合物、其制备方法和用途
JPS5940134B2 (ja) 抗血栓性医薬組成物
WO2011044742A1 (zh) 一种抑制血栓形成的药物
HK175896A (en) Medicament for the treatment of cardiac insufficiency
CN102268012A (zh) 噻唑衍生物、其制备方法和用途
WO2007091253A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels
JPS6379838A (ja) フォスフォジエステラーゼ抑制剤とトロンボキサンａ２拮抗剤とを含む新規な薬剤組成物並びにその用途及び製造法
US3721738A (en) Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives
MXPA99000800A (es) Composicion farmaceutica antitrombotica
WO2011052499A1 (ja) 貯蔵安定性が改善された医薬組成物
CN105596354A (zh) 一种含有替格瑞洛的药物组合物
JPS5879925A (ja) 抗血栓作用を有する医薬組成物
GB2328871A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation