RU2176504C2 - Противотромбоцитная и антиатерогенная фармацевтическая композиция, содержащая тиенпиридиновое производное и ингибитор hmg-kоa-редуктазы - Google Patents
Противотромбоцитная и антиатерогенная фармацевтическая композиция, содержащая тиенпиридиновое производное и ингибитор hmg-kоa-редуктазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2176504C2 RU2176504C2 RU99103623/14A RU99103623A RU2176504C2 RU 2176504 C2 RU2176504 C2 RU 2176504C2 RU 99103623/14 A RU99103623/14 A RU 99103623/14A RU 99103623 A RU99103623 A RU 99103623A RU 2176504 C2 RU2176504 C2 RU 2176504C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- simvastatin
- clopidogrel
- hmg
- formula
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K41/00—Spindle sealings
- F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
- F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
- F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
- F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
- F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
- F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
- F02D9/06—Exhaust brakes
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
- F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
- F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
- F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, содержащей: (а) тиенпиридиновое производное, выбранное из тиклопидина и клопидогрела или одну из их фармацевтически приемлемых солей; и (б) ингибитор HMG-КоА-редуктазы. 11 з.п. ф-лы. 2 табл.
Description
Изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала комбинацию тиенпиридинового производного и ингибитора HMG-KoA-редуктазы.
В частности объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая:
(а) тиенпиридиновое производное формулы
(I)
в которой R является водородом или (C1-C4)алкоксикарбонилом или одной из его фармацевтически приемлемых солей; и
(б) ингибитор HMG-KoA-редуктазы.
(а) тиенпиридиновое производное формулы
в которой R является водородом или (C1-C4)алкоксикарбонилом или одной из его фармацевтически приемлемых солей; и
(б) ингибитор HMG-KoA-редуктазы.
Известно, что тиенпиридиновые производные формулы (I) являются мощными тромбоцитными антиагрегантами, механизм действия которых отличается от прочих тромбоцитных антиагрегантов.
Эти соединения, в частности 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-c] пиридин формулы (I), где R = водород, называемый ниже по Всеобщему Международному Наименованию (ВМН) "тиклопидин", используемый в виде хлоргидрата, и (+)-(S)- α -(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-c]пиридинил-5-ацетатметил формулы (I), где R = метоксикарбонил, называемый ниже по ВМН "клопидогрел", используемый в форме гидросульфата, являются замечательными противотромбоцитными средствами (Gent et al. Lancet 1989, 8649, 1215-1220 - J-M. Herbert et al. Cardiovasc. Drug. Rev., 1993, 11, 180-188).
В настоящее время было обнаружено, что при комбинации тиенпиридинового производного формулы (I) и ингибитора HMG-KoA-редуктазы наблюдается потенциализация антиатерогенной способности обоих компонентов, в частности дополнительная и/или синергическая активность обоих активных начал на пролиферацию гладких мышечных клеток артерии кролика.
Было также обнаружено, что комбинация тиенпиридинового производного формулы (I) и ингибитора HMG-KoA редуктазы обладает дополнительной и/или синергической активностью обоих активных начал на животной модели артериального тромбоза, которая свидетельствует о профилактической или лечебной клинической антитромбозной активности.
Таким образом, согласно настоящему изобретению терапевтически эффективная доза тиенпиридинового производного формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей [Компонент (а)] комбинируется с ингибитором HMG-KoA редуктазы [Компонент (б)] для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения атеросклероза, постангиопластического рецидива стеноза или связанных с этим тромботических осложнений.
В единичной дозе, содержащей комбинацию тиенпиридина формулы (I) и ингибитора HMG-KoA редуктазы, терапевтически эффективная доза Компонента (а) может составлять от 10 до 250 мг активного начала (в расчете на свободное основание или соль), в то время как терапевтически эффективная доза Компонента (б) может составлять от 2 до 50 мг активного начала.
Согласно настоящему изобретению тиенпиридиновое производное формулы (I) выбирается из тиклопидина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности тиклопидинхлоргидрата, клопидогреля и его фармацевтически приемлемых солей, в частности клопидогрелгидросульфата.
В том случае, когда Компонент (а) в единичной дозе представляет собой тиклопидинхлоргидрат, количество этого активного начала в единичной дозе может изменяться преимущественно от 100 до 250 мг, причем названное количество активного начала составляет предпочтительно 150, 175, 200, 225 или 250 мг на единичную дозу.
В том случае, когда в единичной дозе Компонент (а) представляет собой клопидогрелгидросульфат, количество этого активного начала в единичной дозе может изменяться преимущественно от 10 до 75 мг (в расчете на свободное основание), причем названное количество активного начала составляет предпочтительно 25, 35, 50, 65 или 75 мг свободного основания на единичную дозу.
Согласно настоящему изобретению ингибитор HMG-KoA редуктазы является преимущественно соединением, выбранным из
(i) производных нафталина формулы (I)
в которой R1 и R2 обозначают гидроксильную группу или же образуют вместе атом кислорода, R3 - (C1-C10)алкил, (C3-C10)циклоалкил, (C2-C10)алкенил, фенил или фенил(C1-C3)алкил, а R4 - водород или метильная или гидроксильная группа;
(ii) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (II)
в которой R1 и R2 - гидроксильная группа;
(iii) производных индола формулы (III)
в которой
- один из Ro и R' - группа структурной формулы
в которой Q4 - атом водорода, хлора или фтора или группа (C1-C4) алкил, (C1-C4)алкокси (но не трет.бутокси), трифторметил, фенокси или бензилокси, Q5 - атом водорода, хлора, фтора или фенокси или бензилокси, Q5a - атом водорода, хлора, фтора или метил, этил, метокси или этокси;
- а другой из Ro и R' - первичный или вторичный (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, бензил, 2-фенилэтил или 3-фенилпропил;
- Q2 - атом водорода, фтора, хлора или (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкокси (но не трет.бутокси), трифторметил, фенокси или бензилокси;
- Q3 - атом водорода, хлора, фтора или (C1-C3)алкил, (C1-C3) алкокси, фенокси или бензилокси;
- X - метилен, этилен или 1,3-пропилен;
- Q6 - атом водорода или (C1-C3)алкил;
при условии, что
(1) Q5 и Q5a обозначают водород, когда R4 - водород,
(2) Q5a обозначает водород, когда Q5 - водород,
(3) Q4 и Q3 не обозначают одновременно трифторметил, фенокси или бензилокси,
(4) Q3 обозначает водород, когда Q2 обозначает водород,
(5) Q2 и Q3 не обозначают одновременно трифторметил, фенокси или бензилокси;
(iv) сложных фармацевтически приемлемых эфиров соединений формулы (III),
(v) фармацевтически приемлемых содей соединений формулы (III),
(vi) δ-лактонов соединений формулы (III),
(vii) производных тетразола формулы (IV)
в которой
- Q1 и Q1' обозначают водород, галоген или (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси или трифторметил,
- Q7, Q7', Q8 и Q8' обозначают водород, галоген или (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси;
- Q9 обозначает водород или (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксиалкил или (2-метоксиэтокси) метил;
(viii) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (IV),
(ix) δ-лактонов соединений формулы (IV),
(х) производных пиридина формулы (V)
(xi) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (V),
(xii) δ -лактонов соединений формулы (V),
(xiii) производных пиррола формулы (VI)
(xiv) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (VI),
(xv) δ-лактонов соединений формулы (VI).
(i) производных нафталина формулы (I)
в которой R1 и R2 обозначают гидроксильную группу или же образуют вместе атом кислорода, R3 - (C1-C10)алкил, (C3-C10)циклоалкил, (C2-C10)алкенил, фенил или фенил(C1-C3)алкил, а R4 - водород или метильная или гидроксильная группа;
(ii) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (II)
в которой R1 и R2 - гидроксильная группа;
(iii) производных индола формулы (III)
в которой
- один из Ro и R' - группа структурной формулы
в которой Q4 - атом водорода, хлора или фтора или группа (C1-C4) алкил, (C1-C4)алкокси (но не трет.бутокси), трифторметил, фенокси или бензилокси, Q5 - атом водорода, хлора, фтора или фенокси или бензилокси, Q5a - атом водорода, хлора, фтора или метил, этил, метокси или этокси;
- а другой из Ro и R' - первичный или вторичный (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, бензил, 2-фенилэтил или 3-фенилпропил;
- Q2 - атом водорода, фтора, хлора или (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкокси (но не трет.бутокси), трифторметил, фенокси или бензилокси;
- Q3 - атом водорода, хлора, фтора или (C1-C3)алкил, (C1-C3) алкокси, фенокси или бензилокси;
- X - метилен, этилен или 1,3-пропилен;
- Q6 - атом водорода или (C1-C3)алкил;
при условии, что
(1) Q5 и Q5a обозначают водород, когда R4 - водород,
(2) Q5a обозначает водород, когда Q5 - водород,
(3) Q4 и Q3 не обозначают одновременно трифторметил, фенокси или бензилокси,
(4) Q3 обозначает водород, когда Q2 обозначает водород,
(5) Q2 и Q3 не обозначают одновременно трифторметил, фенокси или бензилокси;
(iv) сложных фармацевтически приемлемых эфиров соединений формулы (III),
(v) фармацевтически приемлемых содей соединений формулы (III),
(vi) δ-лактонов соединений формулы (III),
(vii) производных тетразола формулы (IV)
в которой
- Q1 и Q1' обозначают водород, галоген или (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси или трифторметил,
- Q7, Q7', Q8 и Q8' обозначают водород, галоген или (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси;
- Q9 обозначает водород или (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксиалкил или (2-метоксиэтокси) метил;
(viii) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (IV),
(ix) δ-лактонов соединений формулы (IV),
(х) производных пиридина формулы (V)
(xi) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (V),
(xii) δ -лактонов соединений формулы (V),
(xiii) производных пиррола формулы (VI)
(xiv) фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (VI),
(xv) δ-лактонов соединений формулы (VI).
Соединения, отвечающие формулам (II) - (VI), имеют по меньшей мере два хиральных углерода, при этом соединения (II) - (V) также могут присутствовать в виде цис, трансформе. Компонент (б) может быть выбран среди изомеров соединений (II) - (VI) или их смесей.
Соединения (II) - (VI) описаны в литературе. В частности производные индола формулы (III) описаны в WO 84/02131, производные тетразола формулы (IV) описаны в EP 658550, производные пиридина формулы (V) описаны в DE 4040026, а производные пиррола формулы (VI) описаны в EP 409281.
Соединения нафталина формулы (II), в которой R4 обозначает водород или метильную группу, описаны в EP 33538 или могут быть получены либо по методу, описанному в этом документе, либо посредством полусинтеза, либо в некоторых случаях полным синтезом, например в случае синтеза мевастатина (J. Am. Chem. Soc. , 1981, 6538; ibid. 1982, 4251) или ловастатина (Tetrahedron Letters, 1983, 24, 1811). Симвастатин также описан в EP 33538.
Соединения нафталина формулы (II), в которой R4 обозначает гидроксил, описаны в GB 2077264. Среди этих соединений правастатин, используемый в виде соли натрия, является особенно интересным Компонентом (б). Среди индолов формулы (III) соединение, имеющее эту формулу, в которой Ro является 4-фторфенилом, R' - изопропилом, X - этиленом, а Q2, Q3 и Q6 - водородом, в его (E)-форме, рацемической или оптически активной форме и его фармацевтически активные соли образуют Компонент (б), особенно интересный для фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Среди производных тетразола формулы (IV) соединение, имеющее эту формулу, в которой Q1 и Q1' обозначают каждый атом фтора, Q7, Q7', Q8 и Q8' обозначают водород, а Q9 - метил, в его (E)-форме, рацемической или оптически активной форме, предпочтительно (βR), (δS), и его фармацевтически приемлемые соли, особенно с аминокислотой, также образуют Компонент (б), чрезвычайно интересный для фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Производное пиридина формулы (V) в его (E)-форме, рацемической или оптически активной форме, предпочтительно (βR), (δS), или церивастатин и его фармацевтически приемлемые соли образуют другой Компонент (б), представляющий интерес для фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
δ-лактон производного пиррола формулы (VI), известный как аторвастатин, образует Компонент (б), представляющий интерес для фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Согласно одному преимущественному варианту осуществления изобретения композиции содержат тиклопидинхлоргидрат в качестве Компонента (а) и симвастатин или натрийправастатин в качестве Компонента (б). Предпочтительно такие композиции содержат от 100 до 250 мг тиклопидинхлоргидрата и от 10 до 40 мг симвастатина или натрийправастатина.
Согласно другому преимущественному варианту композиции содержат клопидогрелгидросульфат в качестве Компонента (а) и симвастатин или натрийправастатин в качестве Компонента (б). Предпочтительно такие композиции содержат от 10 до 75 мг (в расчете на свободное основание) клопидогрелгидросульфата и от 10 до 40 мг симвастатина или натрийправастатина.
Проводились фармакологические испытания комбинаций активных начал согласно настоящему изобретению.
Проводились испытания согласно тесту на пролиферацию мышечных клеток стенки сосуда, возникшую в результате деэндотелиализации сонной артерии кроликов. Так, новозеландских кроликов весом 2,5-3 кг кормили искусственным кормом, содержащим 2% холестерина и 6% арахисового масла. Животным вводили орально Клопидогрел (5 мг/кг в день). Одновременно животным вводили орально симвастатин (5 мг/кг в день). Соединения вводились за 2 дня до поражения эндотелия и ежедневно в течение 2 недель. Миоинтимальная пролиферация сонной артерии кролика была вызвана высушиванием на воздухе, как описано в методике, описанной ранее (Fishman et al. Lab. Invest., 1975, 32, 339-347; Herbert et al. , 1993, 13, 1171-1179). Животных анетезировали внутривенно натрийпентобарбиталом (30 мг/кг внутривенно) и левую сонную артерию изолировали. Подкожный шприц (27 размера) вводили в проксимальную часть артерии, а также в дистальную часть. Из выделенного таким образом сегмента артерии выпускалась кровь, его промывали физиологической сывороткой, а эндотелиальная рана вызывалась пропусканием потока сухого воздуха (240 мл/мин в течение 5 минут). Иглы затем извлекались, восстанавливалось кровообращение, а разрез закрывался. Спустя 14 дней после поражения животных анестезировали (натрийпентобарбиталом, 30 мг/кг, внутривенно). Сегмент артерии выделялся, промывался в физиологической сыворотке и инкубировался в течение 18 часов 10-процентным раствором формальдегида. Сегменты артерии затем обезвоживались в этаноле, заключались в парафин, разрезались в микотоме и окрашивались в гематоксилинозине. Срединные и интимальные поверхности подвергались количественному анализу путем снятия изображения (Biocom Imagenia 5000, Лион, Франция).
Приведенные в Таблице 1 результаты указывают на то, что клопидогрел и симвастатин (5 мг/кг/день), вводимые кролику ежедневно орально, ингибируют пролиферацию клеток гладкой мускулатуры вследствие поражения эндотелия воздушным потоком.
Во всех случаях совместное введение клопидогрела и симвастатина привело к значительному синергическому эффекту в отношении пролиферации клеток гладкой мускулатуры. Это означает, что, когда соединения вводились совместно, достигаемый антипролиферативный эффект всегда был выше простой суммы эффектов, производимых этими двумя исследуемыми соединениями, взятыми отдельно.
Противотромбоцитный эффект комбинации согласно изобретению был выявлен во время теста на образование тромба на шелковой нити, находящейся в артерио-венозном шунте, имплантированном между сонной артерией и яремной веной кролика, как описано Umetsu et al. (Thromb. Haemostas., 1978, 39, 74-83). Обрабатывали новозеландских кроликов весом 2,5-3 кг. Животных анестезировали путем подкожного введения натрийпентобарбитала (30 мг/кг). Две полиэтиленовые трубки длиной 12 см (внутренний диаметр 0,6 мм; наружный диаметр 0,9 мм), скрепленные центральной частью длиной 6 см (внутренний диаметр 0,9 мм), содержащей шелковую нить длиной 5 см, помещались между правой сонной артерией и левой яремной веной. После этого вводили центральную часть шунта, затем спустя 20 минут шунт извлекался из кровообращения. Затем определялся вес тромба, имеющегося на шелковой нитке.
Так же, как и эффект в отношении пролиферации клеток гладкой мускулатуры вследствие поражения эндотелия воздушным потоком согласно предыдущему тесту, усиливалась противотромбоцитная деятельность клопидогреля за счет комбинации с симвастатином. В этих условиях, так же как и по отношению к пролиферации клеток гладкой мускулатуры, наблюдался значительный синергический эффект. Полученные результаты приведены в Таблице 2.
Комбинация тиенпиридина и ингибитора HMG-KoA редуктазы входит в фармацевтические композиции, используемые орально или парентерально, в частности орально в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами.
Названные фармацевтические композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, выпускаются предпочтительно в виде единичных доз, содержащих заданное количество активных начал, которое указано выше. Единичные формы для орального введения представляют собой таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы, микрогранулы.
При приготовлении твердой композиции в виде таблеток смешивают основной активный ингредиент с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или другие подобные вещества. Можно покрывать таблетки сахарозой или другими подходящими веществами или же можно обрабатывать их таким образом, чтобы они имели пролонгированное или замедленное действие и чтобы они непрерывно освобождали некоторое заданное количество активного начала.
Препарат в виде желатиновых капсул получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и выливая полученную смесь в мягкие или твердые капсулы.
Активное начало может также находиться в виде микрокапсул, при необходимости вместе с одним или несколькими носителями или добавками.
Активные начала, представляющие собой указанную комбинацию, могут находиться в виде комплекса с циклодекстрином, например, α, β или γ-циклодекстрином, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином или метил-β-циклодекстрином.
В составе комбинации активных начал для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению учитывается природа Компонентов (а) и (б) этой комбинации. Компонент (а), а именно тиенпиридин, предпочтительно используется в виде аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Например, предпочтительными Компонентами (а) являются тиклопидинхлоргидрат и клопидогрелгидросульфат, являющиеся кислотными соединениями.
Обычно тиенпиридины в виде их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами не являются химически несовместимыми с ингибиторами HMG-KoA редуктазы. Однако некоторые из этих ингибиторов используются в виде солей со щелочными металлами, как, например, в виде натрийправастатина. Поэтому предпочтительно отдельно взятые активные начала должны находиться в форме, хорошо известной из литературы.
Так фармацевтическая форма, содержащая комбинацию тиенпиридина и ингибитора HMG-KoA редуктазы, может быть представлена, например, как прозрачная или матовая желатиновая капсула, содержащая две таблетки, одна из которых содержит тиенопиридин, а другая содержит ингибитор HMG-KoA редуктазы. Такая форма позволяет использовать оба активных начала, входящих в комбинацию, в обычно используемой фармацевтической форме, при этом каждая таблетка может быть покрыта пленкой, которая обеспечивает либо немедленное освобождение обоих активных начал, либо запрограммированное освобождение в различные периоды времени.
Другой формой может быть желатиновая капсула, содержащая смесь микрогранул, некоторые из которых содержат тиенпиридин, а другие содержат ингибитор HMG-KoA редуктазы, причем указанные микрогранулы могут быть покрыты пленкой, обеспечивающей немедленное или запрограммированное освобождение активных начал.
Фармацевтической формой, содержащей комбинацию согласно изобретению может быть двухслойная или трехслойная таблетка, в частности таблетки, полученные посредством многократного прессования. При такой форме можно получить либо двухслойную таблетку, в которой слои разделены, например, пленкой, либо таблетку внутри другой таблетки, причем обе части при необходимости окрашиваются в разные цвета.
Другой фармацевтической формой комбинации согласно изобретению может быть двойная желатиновая капсула, состоящая из внутренней желатиновой капсулы, содержащей один из двух компонентов, и наружной желатиновой капсулы, содержащей первую капсулу и другой компонент. В этом случае предпочтительно, чтобы внутренняя желатиновая капсула содержала ингибитор HMG-KoA редуктазы, а наружная содержала тиенопиридин. Фармацевтическая форма такого типа описана в US 5,310,555.
В комбинациях согласно изобретению фармацевтические формы настоящего изобретения содержат предпочтительно 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина; 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 15 мг симвастатина или 15 мг натрийправастатина; 200 мг тиклопидинхлоргидрата и 15 мг симвастатина или 15 мг натрийправастатина; 175 мг тиклопидинхлогидрата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина; 175 мг тиклопидинхлоргидрата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина; 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина; 200 мг тиклопидинхлоргидрата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина; 175 мг тиклопидинхлоргидрата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина. Возможны также комбинации, содержащие 250 мг тиклопидинхлоргидрата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина, при шоковой терапии.
В других комбинациях согласно изобретению фармацевтические формы содержат предпочтительно 87,5 мг клопидогрелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина; 81,25 мг клопидогрелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина; 87,5 мг клопидогрелгидросульфата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина; 81,25 мг клопидогрелгидросульфата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина; 62,5 мг клопидогрелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина; 62,5 мг клопидогрелгидросульфата и 15 мг симвастатина или натрийправастатина; 93,75 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина; 87,5 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина; 81,25 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина; 62,5 мг клопидогрелгидросульфата и 10 мг симвастатина или натрийправастатина. Возможны также комбинации, содержащие 87,5 мг клопидогрелгидросульфата и 20 мг симвастатина или натрийправастатина, при шоковой терапии.
Фармацевтические композиции согласно изобретению особенно рекомендуются при лечении патологических состояний, таких как нарушения сердечно-сосудистой системы и системы мозгового кровообращения, например тромбоэмболические нарушения в сочетании с атеросклерозом или диабетом, или таких состояний, как нестабильная стенокардия, эпилептические припадки, рецидив стеноза после ангиопластики, эндартерэктомии или установки металлических эндососудистых протезов, в сочетании с повторным тромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с заболеваниями периферических сосудов, гемодиализом, мерцательной аритмией или же при использовании сосудистых протезов, аортокоронарного шунтирования или относительно стабильной или нестабильной стенокардии.
ПРИМЕР 1
Комбинация тиклопидин/симвастатин (200 мг/20 мг)
1. Формула: двухслойная таблетка
Слой n 1
Тиклопидина (хлоргидрат) - 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 69,88 мг
Модифицированный кукурузный крахмал - 31,20 мг
Перистон - 6,24 мг
Лимонная кислота - 3,12 мг
Стеариновая кислота - 0,78 мг
Стеарат магния - 0,78 мг
Слой n 2
Симвастатин - 20,00 мг
Бутилоксианизол - 0,04 мг
Аскорбиновая кислота - 5,00 мг
Лимонная кислота - 2,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 10,00 мг
Предварительно желатинированный кукурузный крахмал - 20,0 мг
Лактоза - 141,50 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Метилоксипропилцеллюлоза - 1,65 мг
Оксипропилцеллюлоза - 1,65 мг
Двуоксид титана - 1,50 мг
Тальк - 0,60 мг
Желтый оксид железа - 0,092 мг
Красный оксид железа - 0,023 мг
2. Способ изготовления
Кранулу тиклопидина получают мокрым гранулированием.
Комбинация тиклопидин/симвастатин (200 мг/20 мг)
1. Формула: двухслойная таблетка
Слой n 1
Тиклопидина (хлоргидрат) - 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 69,88 мг
Модифицированный кукурузный крахмал - 31,20 мг
Перистон - 6,24 мг
Лимонная кислота - 3,12 мг
Стеариновая кислота - 0,78 мг
Стеарат магния - 0,78 мг
Слой n 2
Симвастатин - 20,00 мг
Бутилоксианизол - 0,04 мг
Аскорбиновая кислота - 5,00 мг
Лимонная кислота - 2,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 10,00 мг
Предварительно желатинированный кукурузный крахмал - 20,0 мг
Лактоза - 141,50 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Метилоксипропилцеллюлоза - 1,65 мг
Оксипропилцеллюлоза - 1,65 мг
Двуоксид титана - 1,50 мг
Тальк - 0,60 мг
Желтый оксид железа - 0,092 мг
Красный оксид железа - 0,023 мг
2. Способ изготовления
Кранулу тиклопидина получают мокрым гранулированием.
Гранулу симвастатина получают мокрым гранулированием.
Обе гранулы прессуют на прессе, обеспечивающем изготовление двухслойных таблеток.
ПРИМЕР 2
Комбинация клопидогрел/симвастатин (50 мг/10 мг)
1. Формула: двухслойная таблетка
Слой n 1
Клопидогрелгидросульфат - 65,00 мг (т.е. 50 мг основания)
Лактоза безводная - 72,20 мг
Модифицированный кукурузный крахмал - 7,00 мг
Макрогель 6000 - 5,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 8,60 мг
Гидрогенизованное касторовое масло - 2,20 мг
Слой n 2
Симвастатин - 10,00 мг
Бутилоксианизол - 0,02 мг
Аскорбиновая кислота - 2,50 мг
Лимонная кислота - 1,75 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 5,00 мг
Предварительно желатинированный кукурузный крахмал - 10,0 мг
Лактоза - 70,75 мг
Стеарат магния - 0,50 мг
Метилоксипропилцеллюлоза - 0,825 мг
Оксипропилцеллюлоза - 0,825 мг
Двуоксид титана - 0,75 мг
Тальк - 0,30 мг
Желтый оксид железа - 0,046 мг
Красный оксид железа - 0,0115 мг
2. Способ изготовления
Гранулу клопидогрела получают сухим гранулированием (уплотнением).
Комбинация клопидогрел/симвастатин (50 мг/10 мг)
1. Формула: двухслойная таблетка
Слой n 1
Клопидогрелгидросульфат - 65,00 мг (т.е. 50 мг основания)
Лактоза безводная - 72,20 мг
Модифицированный кукурузный крахмал - 7,00 мг
Макрогель 6000 - 5,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 8,60 мг
Гидрогенизованное касторовое масло - 2,20 мг
Слой n 2
Симвастатин - 10,00 мг
Бутилоксианизол - 0,02 мг
Аскорбиновая кислота - 2,50 мг
Лимонная кислота - 1,75 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 5,00 мг
Предварительно желатинированный кукурузный крахмал - 10,0 мг
Лактоза - 70,75 мг
Стеарат магния - 0,50 мг
Метилоксипропилцеллюлоза - 0,825 мг
Оксипропилцеллюлоза - 0,825 мг
Двуоксид титана - 0,75 мг
Тальк - 0,30 мг
Желтый оксид железа - 0,046 мг
Красный оксид железа - 0,0115 мг
2. Способ изготовления
Гранулу клопидогрела получают сухим гранулированием (уплотнением).
Гранулу симвастатина получают мокрым гранулированием.
Обе гранулы прессуют на прессе, обеспечивающем изготовление двухслойных таблеток.
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противотромбоцитной и антиатерогенной активностью, содержащая а) производное тиенопиридина, выбранное из тиклопидина и клопидогрела или их фармацевтически приемлемых солей в количестве от 10 до 250 мг; б) ингибитор HMG-КоА-редуктазы формулы 1
где R1 и R2 означают гидроксил или вместе означают атом кислорода;
R3 означает (С1-С10) алкил;
R4 означает метил или гидроксил,
или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 2-50 мг, и фармацевтически приемлемые экципиенты.
где R1 и R2 означают гидроксил или вместе означают атом кислорода;
R3 означает (С1-С10) алкил;
R4 означает метил или гидроксил,
или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 2-50 мг, и фармацевтически приемлемые экципиенты.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что производное тиенопиридина представляет собой гидрохлорид тиклопидина.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что количество гидрохлорида тиклопидина в разовой дозе составляет 100-250 мг.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что производным тиенопиридина является гидросульфат клопидогрела.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что количество гидросульфата в единичной дозе составляет 10-75 мг в расчете на свободное основание.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор HMG-КоА-редуктазы выбран из симвастатина и натрийправастатина.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что компонентом а) является гидрохлорид тиклопидина, а компонент б) выбирается из симвастатина и натрийправастатина.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит 100-250 мг гидрохлорида тиклопидина и 10-40 мг симвастатина или натрийправастатина.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что компонентом а) является гидросульфат клопидогрела, а компонент б) выбирается из симвастатина и натрийправастатина.
10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 10-75 мг (в расчете на свободное основание) гидросульфата клопидогрела и 10-40 мг симвастатина или натрийправастатина.
11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения тромбоэмболических нарушений, сопровождающихся атеросклерозом или диабетом, повторным тромбозом после тромболиза, инфарктом, деменцией ишемического происхождения, заболеваниями периферических сосудов, гемодиализом и мерцательной аритмией при сосудистом протезировании или аортокоронарном шунтировании или для лечения стабильной или нестабильной стенокардии.
12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения стабильной или нестабильной стенокардии, рецидива стеноза после ангипластики, эндартерэктомии или при установке металлических эндососудистых протезов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609474A FR2751540B1 (fr) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Composition pharmaceutique antithrombotique |
| FR96/09474 | 1996-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99103623A RU99103623A (ru) | 2001-02-20 |
| RU2176504C2 true RU2176504C2 (ru) | 2001-12-10 |
Family
ID=9494551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99103623/14A RU2176504C2 (ru) | 1996-07-26 | 1997-07-21 | Противотромбоцитная и антиатерогенная фармацевтическая композиция, содержащая тиенпиридиновое производное и ингибитор hmg-kоa-редуктазы |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218403B1 (ru) |
| EP (1) | EP0914124B1 (ru) |
| JP (1) | JP3553610B2 (ru) |
| KR (1) | KR100307268B1 (ru) |
| CN (1) | CN1109547C (ru) |
| AR (1) | AR008782A1 (ru) |
| AT (1) | ATE258052T1 (ru) |
| AU (1) | AU725949B2 (ru) |
| BR (1) | BR9710560B1 (ru) |
| CA (1) | CA2261099C (ru) |
| CZ (1) | CZ294664B6 (ru) |
| DE (1) | DE69727299T2 (ru) |
| DK (1) | DK0914124T3 (ru) |
| EE (1) | EE03853B1 (ru) |
| ES (1) | ES2214632T3 (ru) |
| FR (1) | FR2751540B1 (ru) |
| HK (1) | HK1019405A1 (ru) |
| HU (1) | HU226245B1 (ru) |
| ID (1) | ID17774A (ru) |
| IL (1) | IL128102A0 (ru) |
| IS (1) | IS2052B (ru) |
| MY (1) | MY125051A (ru) |
| NO (1) | NO322894B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ333826A (ru) |
| PL (1) | PL188739B1 (ru) |
| PT (1) | PT914124E (ru) |
| RS (1) | RS49504B (ru) |
| RU (1) | RU2176504C2 (ru) |
| SI (1) | SI0914124T1 (ru) |
| SK (1) | SK284944B6 (ru) |
| TR (1) | TR199900154T2 (ru) |
| TW (1) | TW442289B (ru) |
| UA (1) | UA58518C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998004259A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA976247B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2461379C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-09-20 | Закрытое акционерное общество "ФАРМ-ЦЕНТР" (ЗАО "ФАРМ-ЦЕНТР") | Фармацевтическая комбинация, обладающая антиагрегантной и липидрегулирующей активностями, фармацевтическая композиция |
| RU2470636C2 (ru) * | 2007-04-27 | 2012-12-27 | Сайдекс Фамэсьютиклз, Инк. | Композиция клопидогреля и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (варианты) и способы лечения заболеваний посредством названной композиции (варианты) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| MXPA04006088A (es) * | 2001-12-18 | 2004-09-27 | Teva Pharma | Polimorfo de sulfato de hidrogeno de clopidogrel. |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20060178424A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-08-10 | Stanley Nattel | Preventing atrial fibrillation (af) with the use of stain drugs |
| US6978908B2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-12-27 | Gerber Products Company | Drinking vessel with adjustable handles |
| KR100563455B1 (ko) * | 2004-04-09 | 2006-03-23 | 한미약품 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| TWI372053B (en) * | 2005-09-15 | 2012-09-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combination drug |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| JP5844028B2 (ja) * | 2006-04-04 | 2016-01-13 | ケージー アクキュイシチオン エルエルシー | 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形 |
| EP1931682A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| BRPI0810168A2 (pt) * | 2007-04-09 | 2014-12-30 | Usv Ltd | Composições farmacêuticas de bissulfato de clopidogrel e processos de preparação das mesmas |
| EP2148655B1 (en) * | 2007-04-20 | 2013-02-27 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of clopidogrel |
| EP2303233B1 (en) * | 2008-07-25 | 2012-06-20 | Pharmathen S.A. | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof |
| KR20120050437A (ko) | 2009-06-25 | 2012-05-18 | 테트라, 시아 | 신규한 아세틸살리실산 염들 |
| MX2019009213A (es) * | 2017-01-23 | 2019-09-27 | Dong Wha Pharm Co Ltd | Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| WO1995011898A1 (en) * | 1992-05-12 | 1995-05-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production |
| AU1095695A (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-29 | Brigham And Women's Hospital | Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction |
| US5945432A (en) * | 1995-12-22 | 1999-08-31 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke |
-
1996
- 1996-07-26 FR FR9609474A patent/FR2751540B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-15 TW TW086110010A patent/TW442289B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 ZA ZA976247A patent/ZA976247B/xx unknown
- 1997-07-18 AR ARP970103243A patent/AR008782A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-21 HU HU9903752A patent/HU226245B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 PT PT97935593T patent/PT914124E/pt unknown
- 1997-07-21 WO PCT/FR1997/001353 patent/WO1998004259A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-21 ES ES97935593T patent/ES2214632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 CZ CZ1999176A patent/CZ294664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 EE EEP199900028A patent/EE03853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AU AU38526/97A patent/AU725949B2/en not_active Ceased
- 1997-07-21 IL IL12810297A patent/IL128102A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 CN CN97197539A patent/CN1109547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 NZ NZ333826A patent/NZ333826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 RU RU99103623/14A patent/RU2176504C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AT AT97935593T patent/ATE258052T1/de active
- 1997-07-21 DK DK97935593T patent/DK0914124T3/da active
- 1997-07-21 UA UA99021085A patent/UA58518C2/ru unknown
- 1997-07-21 US US09/230,299 patent/US6218403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 JP JP50854598A patent/JP3553610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 PL PL97331339A patent/PL188739B1/pl unknown
- 1997-07-21 EP EP97935593A patent/EP0914124B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 SK SK78-99A patent/SK284944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 RS YU3199A patent/RS49504B/sr unknown
- 1997-07-21 CA CA002261099A patent/CA2261099C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 TR TR1999/00154T patent/TR199900154T2/xx unknown
- 1997-07-21 BR BRPI9710560-0B1A patent/BR9710560B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 SI SI9730622T patent/SI0914124T1/xx unknown
- 1997-07-21 DE DE69727299T patent/DE69727299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 ID IDP972577A patent/ID17774A/id unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003383A patent/MY125051A/en unknown
-
1999
- 1999-01-22 IS IS4951A patent/IS2052B/is unknown
- 1999-01-22 KR KR1019997000501A patent/KR100307268B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-25 NO NO19990321A patent/NO322894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 HK HK99104578A patent/HK1019405A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| А. BERNAT et al., FIBRINOLYSYS, 1993, v. 7, №1, p.23/30. * |
| КРЫЛОВ Ю.Ф. Энциклопедия лекарств. - М., 2000, с.442. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2470636C2 (ru) * | 2007-04-27 | 2012-12-27 | Сайдекс Фамэсьютиклз, Инк. | Композиция клопидогреля и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (варианты) и способы лечения заболеваний посредством названной композиции (варианты) |
| RU2461379C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-09-20 | Закрытое акционерное общество "ФАРМ-ЦЕНТР" (ЗАО "ФАРМ-ЦЕНТР") | Фармацевтическая комбинация, обладающая антиагрегантной и липидрегулирующей активностями, фармацевтическая композиция |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176504C2 (ru) | Противотромбоцитная и антиатерогенная фармацевтическая композиция, содержащая тиенпиридиновое производное и ингибитор hmg-kоa-редуктазы | |
| NZ537611A (en) | Composition comprising a cholesterol absorption inhibitor, an HMG-CoA reductase inhibitor and a stabilizing agent | |
| KR100200467B1 (ko) | 콜레스테롤 저하제 및 ace 억제제로 이루어진 아테롬성 동맥경화증의 예방, 안정화 또는 경감용 조성물 | |
| EA014707B1 (ru) | Новая форма введения рацекадотрила | |
| JP2008539250A (ja) | アテローム性動脈硬化症を処置するための方法 | |
| CZ200270A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení neurotických poruch | |
| JPH03153633A (ja) | ２型糖尿病の予防用薬剤 | |
| CA2026642A1 (en) | Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor | |
| JP2008509974A (ja) | 抗炎症剤 | |
| UA59367C2 (ru) | 2-фенил-1,2-бензисоселеназол-3(2н)-он как активный агент для лечения болезни альцгеймера | |
| KR102139346B1 (ko) | HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 | |
| AU642492B2 (en) | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor | |
| CA2534660A1 (en) | Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of a fibrate and an homocysteine reducing agent | |
| BG64766B1 (bg) | Стабилни състави, съдържащи левосимендан и алгинова киселина | |
| MXPA06005953A (es) | Composiciones que comprenden compuestos organicos. | |
| JP4896501B2 (ja) | 血中遊離脂肪酸低下作用を有する医薬組成物 | |
| IE861923L (en) | Prostacyclin derivatives and thromboxane antagonist¹compositions | |
| MXPA99000800A (es) | Composicion farmaceutica antitrombotica | |
| JPH02215725A (ja) | 抗高脂血症剤 | |
| US4734405A (en) | Combination product | |
| NZ192924A (en) | Anti-hypertensive compositions containing endralazine, pendolol and a salidiuretic | |
| WO1998043627A1 (fr) | Medicaments preventifs contre des affections d'ischemie cardiaque |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150722 |