JPH02215725A - 抗高脂血症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明はミミズ乾燥粉末を有効成分として含有する抗高
脂血症剤又は血圧調節剤に関する。さらに詳しくのべれ
ば、すぐれた抗高脂血症活性、血圧調節作用又は抗高血
圧作用〔抗高血圧作用及び／又は抗低血圧作用〕と安全
性をもち、新規でかつ進歩性のある改良製法による薬学
的に許容し得るミミズ乾燥粉末の製造法と、この製造法
によるミミズ乾燥粉末を有効成分として含有する抗高脂
血症剤又は血圧調節剤もしくは抗高血圧作用関する。

従来の技術： 高脂血症は高血圧、糖尿病、喫煙と共に動脈硬化の主要
な危険因子であることが認識されており、その治療及び
予防のために種々の合成有機化合物の抗高脂血症剤が研
究開発されてきた。たとえば、クロフィブレート及びニ
コモールな°どが開発されたが、クロフィブレートには
筋肉痛、肝機能障害のほかに胆石発生の可能性が高いこ
とが知られてれらの中でＶＬＤＬ、ＬＤＬが動脈硬化を
誘発するリボ蛋白と考えられている。これに対し、ＨＤ
しは末梢血管組織から肝臓へのコレステロールの輸送、
コレステロールエステルの生成、ＴＧの異化への関与な
どの機能をもち、動脈硬化を予防、退縮させる作用をも
っているとされている。

従って、今後の抗高脂血症剤の創製は、血清の総コレス
テロール（以下ＴＣと称する。）を低下させる作用のほ
かに、どのタイプのリボ蛋白のコレステロールに作用す
るかが重視される。特にＬＤＬ中のコレステロール（以
下ＬＤＬＣと称する。）値を下げ、ＨＤＬ中のコレステ
ロール（以下ＨＤＬＣと称する。）値を上昇させる作用
とともに、動脈硬化指数Ｃ（ＴＯ−ＨＤＬＣ）／）（Ｄ
ＬＣの計算式により求める。以下ＡＩと称する。〕を低
下させる作用を有する薬剤が望まれている。

近年、老若を問わず高血圧又は低血圧の患者が多い、こ
れらの患者の治療のために、高血圧の者には血圧降下剤
を投与し、低血圧の者には必ずとは言えないが、血圧上
昇剤（又は別名、昇圧剤）を投与することが多い。

特に、近年高血圧患者の増加に伴い、多数の各種の高血
圧治療剤（又は血圧降下剤）が開発され用いられている
。高血圧患者は血圧降下剤の服用開始してから、その服
用を中断すると、逆に病状が昂進して重くなることがあ
る。それゆえ、長期間薬剤を服用しなければならぬこと
が多い、低血圧患者も薬剤を用いたときには、多くの場
合、長時間投与を受けることが多い、それゆえ、副作用
のない薬剤が望まれている。

例えば、血圧降下剤として知られているヒドララジンは
、末梢血管拡張作用があり、すぐれた血圧降下作用を呈
するが、副作用として頻脈を生ずるために、β−ブロッ
カ−との併用がおこなわれている。一般に、血圧降下剤
及び血圧上昇剤は、長時間投与するなめ副作用のない薬
剤が特に望まれている。

一方、ミミズの乾煉物は太古の旨より主として東洋諸国
において短観、地竜と称し、薬として用いられてきた。

従来の文献に報告されているミミズの薬理・薬効作用を
下記に記す。

■　「みみずと人生」大淵眞龍１９４７年（昭和２２年
）１０月３０日、牧書房発行、第２２３〜２２６頁及び
「復刻みみず」畑井新喜司著１９８０年４月３０日、株
式、６会社サンエンティスト社発行、第１６０〜１６３
頁に、ミミズが膀胱的結石の縮少作用剤及び対外への排
出作用剤、黄痘の治療剤、分娩剤、強壮剤、毛生薬、強
精剤及び解熱剤の薬理作用を有し、一方、ミミズ毒とし
て一つは神経系統を侵し、他は赤血球の破壊即ち、溶血
作用を有することを報告している。

■　「中華人民共和国朽典」中華人民共和国衛生部朽典
委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９８頁には
、次のことが記載されている。慣習的に地竜製品には２
種類がある。その一つの広地竜（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　
Ｋｗａｎｇｔｕｎｇｅｓｉｓ　）は、腹部を裂いて内蔵
と流砂を洗い流し、天日、日陰又は低温で乾燥させたも
のである。他の土地竜（ＬｕｍｂｒｉｃｕｓＮａｔｉｖ
ｕｓ　）は草木灰の中に入れて殺したのち、灰をとり去
って天日、日陰又は低温で乾燥したものでミミズ体内に
は泥土がつまっている。これらの２種の地竜は解熱剤、
ひきつけ治療剤、血行促進前、半身不随治療剤、関節鎮
痛剤、排尿剤、気管支喘息剤及び高血圧症剤として４．
５〜９ｔ／日使用すると報告している。

■　「わたしたちの漢方薬シリーズ３、地竜・烏賊−′
＃／中国の科学研究Ｊ　１９７８年１０月３０日、松浦
薬業株式会社発行、第７頁には地竜チンキ（地竜のエチ
ルアルコール抽出物）には降圧作用のあることを報告し
いてる。

■　「天然薬物事典」奥田拓男編、昭和６１年４月１５
日、廣用書店発行、第２１５頁には、地竜が下熱剤、鎮
痛剤、利尿剤及び解毒剤に利用されていることを報告し
ている。

■　日中護〔北海道医学雑誌第２４号、第１８〜２４頁
（１９４９年）〕は、蝋短軸乾燥細片物から泥土を除い
たもの）を煮沸水で抽出し、この抽出液の濃縮物にエチ
ルアルコールを添加して得た沈澱物質（Ｌｕ１１ｂｒｏ
ｆｅｂｒｉｎ）をリンゲル民法に溶解し、この液を麻酔
下の猫にＩｔ？脈注射すると急激な血圧降下をきたし、
かつショックに比例して血液凝固の促進が認められたと
報告してる。

■　居用賢二部〔山口医学第９巻、第５７１〜５７６頁
（１９６０年）〕は地龍の生理食塩水の抽出液、地竜の
エチルアルコール又はアセトン抽出乾燥物を生理食塩水
に溶解した液を成熟家兎に静脈注射して血圧の降下を認
めた。

■　「中弱大辞典」下巻、江蘇新医学院編、１９８０年
、上湯科学技術出版社発行、第２１１２頁には、広地竜
チンキ、！！！１ｉ矧乾燥粉未乾燥粉末懸濁液熱水漫せ
き液、断矧の煎じ液等を麻酔下の犬、大きなネズミ、猫
又は慢性腎性高血圧のハツカネズミに投薬したら緩慢に
Ｌ７て持続的な血圧降下作用がみられた。麻酔下の犬又
は猫に地竜エキスを静脈注射したところ、血圧降下作用
が急速に現われた。ただし、経口投薬したり、臨床への
応用では効果がなかったと報告している。更に同誌の第
２１１４頁には、４度４０％の地竜チンキ（地竜４０ｉ
ｒを６０度のエチルアルコール１００ｍＪに浸せき）を
毎回１０ｍｊ、−日に３度〔すなわち地竜１２ｆ／日に
相当する。（本発明者等が換ｘ）〕服用する。

チンキを飲めない者は、純粋な地竜粉末に、水を加えて
丸薬（少量の賦形剤を加える）をつくり、毎回３〜４Ｋ
、−日に３度〔地竜９〜１２ｇ／日に相当（本発明者等
が換算）〕服用し、３０〜６０日間服用続けると本態性
高血圧症に効果がある。

又、地竜Ｂ、液（Ｈｇ　ＣＩ　ｔを用いてヒボキサンチ
ンを除き、イオン交換樹脂を用いて血圧降下成分を分離
しとり出したもの）を毎回２ｍ１　（生薬の地竜８ｇを
含む）を−日に３度〔地竜２４ｇ／日に相当（本発明者
等が換′Ｘ、）〕服用すると本態性高血圧症に効果があ
ったと報告している。

■　最近、美原恒ら〔日本特許出願公開公報昭５９６３
１１３４号〕は、ミミズから線溶酵素の６種の新規プロ
テアーゼを分画した。即ち、美原恒らはミミズ乾燥粉末
に１０倍量の生理的食塩水を加えて２日間のインキュベ
ーション＜　Ｉｎｃｕｂａｔ　ｉｏｎ　）を行なっな上
清液について硫安分画を行なったのち、その沈渣をＳｅ
ｇｈａｃｒｙｌ　Ｓ−２００によるゲル濾過を行ない、
得られた蛋白分画についてＤ　Ｅ　Ａ　Ｅ　−セル１７
−スイオン交換クロマトグラフィーを行なった結果、カ
ゼイン分解とフィブリン分解活性を有する１、　ＩＩ、
　ＩＩＩ分画の蛋白を得た。このＩ、Ｉ［■の分画につ
ついて更にＤＢＡＥ−セルロース、５ｅｐｈａｄｅｘＧ
　−７５、トヨバールＷＨ５５、Ａ　ＣＨ−８ｅｐｈａ
ｒｏｓｅ　５８ｅｎｚａｎｉｄｉｎｅ−８ｅｐｈａｒｏ
ｓｅなどによる精製処理を行なった結果、６分画の精製
酵素を得た。５ＤＳ−ＰＡＧＥで分子量を測定すると分
画１−０の分子量が一番低く　、２３，５００と計算さ
れ、その後、順次にＩ−１、Ｉ−２、■、１ｆ−１，１
１［−２と分子量が増加し、ｌ１ｌ−２は分子量３４　
、２００であった。ｔた等電点電気泳動でこの６分画の
等電点を測定するとＩ−０が最も高く、ｐＨ，１２であ
り、その後、順次ｐＨは低くなり、ｍ−２でｐＨ３゜５
２であった。これらの６分画はセリン酵素とら異なる新
しい蛋白分解酵素であり、また、これらの６分画の蛋白
分解酵素の至適ＯＨは８付近またはｐ１１８〜１０、安
定ＤＨは４〜１２または５〜１２、至適温度５０℃また
は５０〜６０℃、失活条件は７０℃で６０分間であった
と報告している。

これらの６種のプロテアーゼがミミズ乾燥粉末の血栓溶
解作用の本質であるとして、プロテアーゼを有効成分と
して含有する血栓溶解剤の多くの特許出願が提出されて
いる。即ち、日本特許出願公開公報昭５９−１８４１３
１号（出願日、昭５８　（１９８３）年３月３１日）及
び韓国特許出願第２９９０号（出願日１９８３年６月３
０日）をはじめ次の特許出願が報告（ＡＵ、Ｐ、Ａｐｐ
、　　１６２９３（出願日１９８３年６月２７日・）、
ＣＡ、Ｐ、Ａｐｐ。

４３１３８７　（出願日１９８３年６月２８日）、ＤＫ
、Ｐ。

Ａｐｐ、３００８（出願日１９８３年６月２９日）、Ｅ
Ｐ。

Ｐ　、　Ａ　ｐ　ｐ　、　８３１０６２８８．０　＜出
願日１９８３年６月２８日）、ＥＳ、Ｐ、Ａｐｐ、５２
３７５４（出願日１９８３年６月３０日）　、Ｆ　Ｉ　
、　Ｐ、　Ａｐｐ、　８３２３８３＜出願日１９８３年
６月２９日）　、Ｎｏ、　Ｐ、　Ａｐ　ｐ、　２３９９
（出願日１９８３年６月３０日）ｌ、ＰＨ，Ｐ、Ａｐｐ
。

２９１５１　　（出願日１９８３年６月３０日）、ＴＷ
、Ｐ。

Ａｐｐ、　、７２ｉ１９８３　　（出願日１９８３年６
月１８日）、ＵＳ、Ｐ、Ａｐｐ、５０８１６３（出願日
１９８３年６月２７日）〕されている。

■　美原恒〔環境科学研究報告集［１３０４−Ｒ３０゜
環境改善技術研究報告第四分冊、第１０７〜１１２頁、
１９８６年〕は、後記ｉの方法で得たミミズ凍結乾燥粉
末２００■をカアセルに入れ、正常な健康成人のボラン
ティア−に経口投与した結果、投与２４時間後、明らか
に血管内フィブリン塊が溶解したと思われるフィブリン
分解産物（ＦＤＰ）が血中に増加していた。これは、ミ
ミズ線溶酵素即ち前記のグロテアーゼが腸管から吸収さ
れて血中線溶活性を示したと報告している。

従来からの慣習的に行われてきた製法及び文献に発表さ
れたミミズの乾燥物又は乾燥粉末の製法は次のとおりで
ある。

■　「中華人民共和国豹典」中華人民共和国衛生部豹典
委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９８頁には
次のことが記載されている。

１ミミズの腹部を裂いて体内の内容物（内臓と泥土）を
とり去って天日、日陰又は低温（通常５０℃以下）で乾
燥する方法。

ｉ　ミミズを草木灰の中に入れて殺したのち、灰をとり
去って天日、日陰又は低温（通常５０°Ｃ以下）で乾燥
し、ミミズ体内に泥土がつまったままのものを得る方法
。

層ミミズ体内の泥土をとり去ったのち、草木灰又は火灰
の中に入れて乾燥する方法。

■　特許公報その他最近の文献に報告された製法。

レ　石井陽−〔本発明者等の一人である０日本特許出願
公開公報昭５９−２１６５７２）は、生ミミズの生体内
に残っている排泄物を除去したのち、数回水洗し、次に
機械によりペースト状とし、このペーストをトレイに入
れ一３０℃で４８時間凍結したのち、真空度０．１　ト
ール、加熱時間１７時４０分、温度−４０〜８０℃で階
段的に温度を上げ、８０℃に上昇後、最終温度は８０℃
で真空度０．３トールで２０時間以上の凍結・真空乾燥
することにより粉末を得ている（但し、ミミズ生体内に
残っている排泄物の除去方法については、この公報中に
は何等の記載がない、−本発明名答注解）。

■　美原恒等〔１日本血液学会雑誌第４５巻、第２号第
３５５頁（１９８２年ン〕は、 ミミズ（Ｌｕｎｂｒ　１ｃｕｓ　ｒｕｂｅ　ｌ　ｌｕｓ
　）約１００　ｋｇを水道水にて数回洗浄し、体表面に
付着している泥を洗い流すとともに、体内の泥を充分に
吐かせた後、ホモジナイズ（ＨＯＩＩＯＱｅｎｉＺｅ）
　した、このホモジナイズをステンレストレイ（４７０
ｗＸ　３２０ｍｓ＋Ｘ３０關）１２０枚に熱さ２５鴎に
なるように流し込み、−３０℃で３０時間凍結後、大型
凍結乾燥器にて３０時間凍結乾燥し、ミミズ凍結乾燥粉
末を得たと報告している。

ψ　美原恒等〔第９回血液血管研究会報告第１１７頁〜
第１２２頁（１９８２年、８月）〕は次のとおり報告し
た０、ミミズの性質としては、条件を悪くするとミミズ
同士で集まってくる。土をみんな除くとミミズだけにな
るので、水で洗って２４時間はど置いておくと、体内の
泥を全部吐いてしまう、そのミミズをホモジナイズして
凍結乾燥して粉末を調製した。

ｔ　小管紀和子（日本特許出願公開公報昭６０−６２９
６５）は生きミミズを清浄水中に２〜４時開放！したの
ち、水洗し、次に８０〜９０℃で２〜３時間乾燥後粉砕
してミミズの乾燥粉末を得た。

ｉ　美原恒〔環境科学研究報告集Ｂ５０４−Ｒ３０；環
境改善技術研究報告第四分冊、第１０７〜１１２頁、（
１９８６年）〕はミミズを洗浄して泥を落とし、昼夜、
純水中に放置し、消化管内の糞土を十分排泄させたのち
、ウルトラホモミキサー（日本精機製）にてホモジナイ
ズし、これを凍結乾燥してミミズ乾燥粉末を得ている。

上記公知の製法の内、一部の製法で得たミミズの乾燥物
又は乾燥粉末は、有菌であり、０〜５℃の冷蔵庫内又は
５〜４５℃の室温に開放状態で貯蔵したとき約６ゲ月以
内、密閉状態で貯蔵したときには１年以内の短期間内に
黴が発生したり、又は変質し、薬剤としては使用不可能
となり、保存性に欠点があった。又、一部の製法のよう
に、消化管内の糞土を除去するために外的作用を加えた
とき、もしくは乾燥温度の設定が不適合などのために収
率低下と共に、薬効不足の欠点が生じた。

又、製造時間が長ずざるなどの不利な点があった。

全般的に、前記の公知の製法は、原料の生きミミズに対
するミミズ乾燥粉末の収率が５〜１９　（ｗｔ）％と少
なく、かつ工業的な多量生産方式としては数点があった
。

本発明者等の文献調査結果は次のとおりである。

（１）短観、地竜及びミミズ乾燥粉末を有効成分とする
物質の抗高脂血症作用を報告した文献を見出すことがで
きなかった。ましてや、ミミズ乾燥粉末が血清中のＴＯ
低下作用を有すると共にＬＤＬＣを下げ、ＨＤＬＣを上
げ、さらにＡＩを低下させる作用を有し、かつ肝肥大、
肝機能障害などの副作用のない安全性の高い薬剤である
ことを報告した文献を見出すことができなかった。

（２）短観、地竜及びミミズ乾燥粉末単品を有効成分と
する抗低血圧剤の作用活性を報告した文献を見出すこと
ができなかった。さらに、高血圧及び／スは低血圧の患
者に、ミミズ乾燥粉末を投与した場合、そのヒトの最大
血圧と最小血圧を正常値にもってくる等、ミミズ乾燥粉
末の血圧調節作用について報告した文献を見出すことが
できなかつた。

発明が解決しようとする問題点： 本発明の目的は、すぐれた抗高脂血症活性又は血圧調節
作用活性もしくは抗高脂血症作用活性をもち、副作用が
なく安全性の高い薬学的に評容し得るミミズ乾燥粉末を
高収率で得る製造法の確立と、この製造法により得たミ
ミズ乾燥粉末を有効成分として含有する抗高脂血症剤又
は血圧調節剤もしくは抗高低血圧剤の提供にある。

抗高脂血症剤又は血圧調節剤もしくは抗高低血圧剤は、
病気の性質上、長時間の服用を伴なうので、安全で副作
用がなく、すぐれた薬効の薬剤が必要である。その目的
達成の一つとして本発明者等は天然物、特にミミズから
副作用のない安全性の高いこれらの薬剤の創製を目的と
して長年鋭意研究してきた。すなわち、抗高脂血症剤の
具備すべき条件としては、すぐれた抗高脂血症作用を有
し、ＬＤＬＣを下げ、ＨＤＬＣを上げると共に、ＡＩを
低下させる作用を有しているのみならず、肝肥大、肝・
腎機能障害などの副作用のない安全性の高い薬剤を創製
することにある。

血圧降下剤と血圧上昇剤とは、それぞれ別個に作用する
薬剤であると考えられている。すなわち、血圧降下剤は
血圧を際限なく降下せしめる作用を有し、血圧上昇剤は
血圧を際限なく上昇せしめる作用を有するので、常に専
門医師の監視下に服用しなければならない０例えば、血
圧降下剤の場合は、一定の降圧効果が確認されたときに
はその段階に応じて薬剤の種類を変更したり、ス、服用
−時休止するなど処置がとられる。再度、血圧上昇が現
われたときにはそれに対応した薬剤の服用を再開しなけ
ればならない、一つの薬剤で高血圧及び／又は低血圧患
者を治癒することができることが望ましい、すなわち、
高血圧及び／又は低血圧患者の最高血圧と最低血圧を正
常値にもってくる薬剤が必要である。又、この抗高低血
圧剤は長時間の服用を伴うので、安全で副作用のない薬
剤が特に必要である。そのため、本発明者らは、天然物
の生薬から副作用のない安全性の高い前記目的の抗高低
血圧剤の創製を目的として長年鋭意研究してさた。

一方、前記の先行文献に示すように、ミミズ乾燥粉末が
血圧降下作用を有することは公知である。

然しなから、血圧上昇作用については全く発表されたこ
とがない、又、古典的な従来の技術によるミミズ乾燥物
の収率は生きミミズに対し５〜１９％と少ないばかりか
、５〜４５℃の室温に密閉状態で貯蔵したときでも１年
以内に黴が発生したり、又は変質し、薬剤としては不適
当となる。また、従来法の製法に、よるミミズ乾燥物中
には、有効成分含量の不足及び有効成分の一部又は全部
が分解又は失活しているなどのために、薬効不十分又は
薬効不足、もしくは副作用の欠点があった。

本発明者等は、ミミズ乾燥粉末をヒトに経口投与し抗高
脂血症剤又は血圧調節剤として、さらに有効ならしめる
ためには、ミミズ乾燥粉末そのものの中に、これらの生
理活性物質の増量化をはかることが最善策と考えた。

このように、すぐれた薬効を有すると共に、収率の向上
、かつ、赤血球の破壊すなわち溶血作用及びｆＡ脈発生
などの副作用がなく、安全性が高くその上、密閉状態で
少なくとも５年間保存が可能な無菌で無臭なミミズ乾燥
粉末を多量生産が可能な工業的生産方法の確立をはかる
ために種々研究した。その結果として抗高脂血症剤又は
血圧調節剤として安全でかつすぐれた効果を有するミミ
ズ乾燥粉末の製造法の確立に成功し、本発明に到達した
。

問題点を解決するための手段： 上記の問題点を解決するために、詳細に研究した結果、
次に示すミミズ乾燥粉末の新規でかつ進歩性のある改良
製法を確立した。

製法１： 生きミミズを真水中又は酢酸、クエン酸、マロン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などの無毒性の有機酸
又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒性の無１１酸または
これらの酸のナトリウム又はカリウム塩の少なくとも１
種類の化合物を２〈重量）％以下含有、好ましくは１（
重量）％以下含有の低濃度でｐＨ３〜６．５の微酸性の
水溶液中に温度６〜２６℃にて０．５〜・７２時間、好
ましくは温度８〜２３℃、１〜５０時間放置して生きミ
ミズ自身が有する排泄力によって生きミミズの消化管内
の糞土を十分排泄させたのち、水で生きミミズの体表面
に付着している汚物を洗い落とし、次に湿式粉砕を行な
いミミズの懸濁液を得た。

製法２： 生きミミズの体表面に付着している汚物を除去したのち
又は水で洗い落としたのち、真水中又はａｔ酸、クエン
・酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸な
どの無毒性の有機酸又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒
性の無機酸又はこれらの酸のすｌ・リウム又はカリウム
塩の少なくとも１種類の化合物を２（重量）％以下含有
、好ましくは１（重ｉ）％以下含有の低濃度でＣＩＨ３
〜６．５の微酸性の水溶液中に、温度６〜２６℃にて、
０，５へ一７２時間、好ましくは温度８−２３゛Ｃにて
１〜５０時間放置して生きミミズ自身が有する排泄力に
よって生きミミズの消化管内の糞土を十分排泄させたの
ち、湿式粉砕を行ないミミズ懸濁液を得た。

製法３： 前記製法１又は２の方法で得たミミズの懸濁液を減圧下
で脱ガスしたのち、真空回転乾燥方式により温度−６０
〜＋８０℃、真空度１１０１１ＩＩＨ以下、加熱時間５
〜５０時間、真空回転乾燥をおこなって無菌のミミズの
乾燥粉末を得た。

前記製法３で得たミミズの乾燥粉末は環状または固形物
が混合した粉末状となっているが、これらは乾式の粉砕
機により容易に微粉末になる。使用のときには環状また
は固形よりも粉末の方が好ましい。

本発明者等は、前記の問題点を解決するためにミミズの
生態及び形態から考察した。

ミミズの外側は円筒状をした体壁であり、沢山の環状の
節（本節）の連絡からできている。本節の境界は少し凹
んだ湧（本節間溝）となっている。

このミミズの体を輪切りにした模式図でみるとミミズは
２重り５管であることがわかる０体壁はかなり厚く３つ
の層に分けられる。一番外側に皮膚、そのすぐ内側は環
状をした筋肉層（叩ち環筋層）、最も内側は縦に走って
いる筋肉層（即ち縦筋層）である０体壁の管と消化管と
は離れており、その間隙は黄色又は乳白色の粘液である
体腔液で充されている。ミミズは体壁のきまった場所に
音孔があって体腔に通じている。ミミズをいじめたりす
ると音孔から容易に体腔液を出す。

本発明者の詳細な研究によれば、ミミズの皮膚、環筋層
よりも縦筋層、体腔液、血液及び消化管内に薬効上重要
な生理活性成分を多く含有することがわかった。そして
、皮膚及び環筋層にはインヒビター及び溶血作用物質か
存在することがわかった。この有効な生理活性成分の詳
細は不明であるが、蛋白質、糖質蛋白質、金属蛋白質、
腸管から吸収可能な低分子量の蛋白分解酵素、核酸及び
核酸様物質、各種の糖質、各種の脂質又は組成不明物質
のいずれか、又はこれらの併合作用によるものと考えた
。

ミミズの皮膚、環筋層、縦筋層、体腔液、消化管、血液
及び消化液の全成分を極力損失することなく、すべて乾
燥粉末として得ることを本発明の製法の目的の一つとし
た。それと共に、皮膚及び環筋層に存在するインヒビタ
ー及び溶血の作用を抑えるか又は停止させるなめには、
最終の真空乾燥の仕上げ条件即ち、真空度、温度、時間
の３要素の加熱条件が重要な操作であることがわかった
。

即ち、安全で無菌、無臭かつすぐれた薬効を有するミミ
ズ乾燥粉末を得るためには、原料生きミミズ（採取又は
養殖生きミミズ）の精製方法又は清浄方法と真空回転乾
燥条件との組み合せ方法が特に重要な操作であることを
見い出した。

本発明者等の実測によれば、通常、採取又は養殖ミミズ
などの原料生きミミズの体表面に付着している汚物は、
湿ミミズに対し１０〜４０　（ｗｔ）％であり、消化管
内の糞土は湿ミミズに対し５〜１５　（ｗｔ）％含有し
ている。これらの体表面の汚物及び消化管内の糞土を残
留したまま乾燥することは、ミミズ乾煉物又は乾燥粉末
の保存中の変質の原因又は薬効の低下もしくは薬害を発
生する危険がある。それゆえ、これらの汚物及び糞土を
すみやかに除去した清浄ミミズを原料にすることが、ミ
ミズ乾燥粉末製品の品質安定、変質防止、薬害防止に役
立つと共に、薬効、保存性及び収率を向上させるなめに
、重要な必須条件であることを発見しな。

又、公知の１　及びｉの製法のように、ミミズの消化管
内に残留している糞土を除去するために外的な作用（例
えば圧力）を施すときには、糞土のみを遇択的に除去す
ることができない、ミミズを少しいじめたりすると、直
ぐに音孔から体腔液を出すことでわかるように、いくら
注意深く操作しても薬効上、重要な役割をなす成分を多
く含有する消化管、消化液、血液及び蛋白質を多く含む
体腔液などの体液が糞土と一緒に生体外へ除去されるの
で収率及び薬効不足となる。又、１１のように生きミミ
ズを草木灰又は火成に入れて乾燥するときにも前記同様
に消化液、血液及び体腔液などを排泄口及び音孔より出
すので薬効不足及び収率低下となる。

多くの研究によれば、ミミズは温度及び光に大変鋭敏な
動物であることが報告されている６例えば山口英二（ミ
ミズの話；第８２頁、昭和５７年７月北隆館発行）によ
れば、ミミズの土の中での生活の適温は６〜２３℃であ
ると報告している。

本発明者等がアカミミズ、シマミミズ及びフックミミズ
の３種のミミズと清浄な地下水を用い、地下水中のミミ
ズの活動適温を測定した結果は、７〜２３℃であり、次
に好ましい適温は８〜２２℃、特に好ましい適温は１５
〜２０℃であった。３０℃〜３５℃では細く全身を伸ば
すだけで急速に活動が弱まり、３７℃が抵抗の限度で４
０℃ではまもなく死亡する。０〜５℃ではミミズは活動
が鈍くなり、はとんど活動を停止する。０℃以下の温度
では凍結のしない限り一時的には死亡しないが、８〜１
０日間で死亡する。

青色の光線や紫外線はミミズの体の組織を害し、ミミズ
の最も活発な活動は暗所又は夜間におこなわれる。かか
るミミズの習性を十分に利用したものでなければミミズ
の消化管から糞土をはかせるために十分な条件が達成し
ているとは言えない。

例えば、ミミズは５℃以下の低温度又は３０℃以上の高
温下に清浄な地下水、水道水、純水、ｐＨ３〜６．５の
微酸性の水溶液又は空気の存在下に、暗所に４８〜７２
時間放置しても消化管内の糞土をほとんど排泄しないば
かりか、放置時間が長くなるほど体重を減少するだけで
ある。すなわち、ミミズは前記の５℃以下の低温又は３
０℃以上の高温下では、水中、土壌中又は空気中での活
動を停止するからである。従って、ミミズの消化管内の
糞土を排泄せしめる条件として放置時間だけの記載は未
完成で不適切である。すなわち、当業者が容易に実施で
きる完成した発明の技術開示とは容認できない。

本発明者等は次の実験をおこなった。各放置時間毎にア
カミミズ（Ｌｕ１ｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）　
、シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉｄａ　）　
、７ツウミミズ（ＰｈｅｒｅＮｆｆｉａ　ｃｏｍｍｕｎ
；ｓｓｉｍａ）の３種の体表面洗浄済みの成長生きミミ
ズ各１００ｇと清浄な地下水（ｐ１１７−２）５００ｍ
ｊをプラスチック製の容器に入れ、空気が通る蓋をして
、１５℃及び８℃の恒温横巾暗所に静置し、各所定時間
後のミミズ消化管内の糞土の排出率（ｉｖｔ％）を測定
した。その結果は表−１の通りであった。

以下余白 表−１ すなわち、表−１よりわかるように消化管の糞土を１０
０％排出せしめるためには１５゛Ｃの真水（地下水）中
に放置したときにはアカミミズ、フツウミミズ及びシマ
ミミズの種類の差はなく３６時間要しな、同じように、
８℃の真水中に放置したときにはアカミミズで約４４時
間質した。即ち、水温の違いにより糞土の排出時間に差
異のあることがわかった。

又、糞土１００％排出後のミミズを水中よりとり出し、
水切り後の湿ミミズの収量（ｗｔ％）はアカミミズＡ及
びＢ群共に原料に対し９３％、フツウミミズ及びシマミ
ミズは共に９３％、アカミミズＣ及びＤ群は９２〜９２
．５％であり、水中放置時間の長いほど僅少の体重減少
が認められた。

これに対し、例えば、リンゴ酸単独又はリンゴ酸とクエ
ン酸１：１の混合物を加えて調製したｐＨ６，０の微酸
性の水溶液５００ｍＪ中に体表面の清浄な成長アカミミ
ズ各１００ｇを加え、１５℃で前記と同じ条件で検討し
た結果、消化管内の糞土は２時間３０分で１００％排出
し、かつ水切り後の湿ミミズの収量（ｗｔ％）は原料ミ
ミズに対し９５％であった。

前記の製法１及び２の工程説明及び実施例に示すように
、生きミミズを稀薄水溶液中に放置するときには可能な
限り短時間内にミミズの消化管内の糞土を完全に排出せ
しめることが薬効上重要である。稀薄水溶液の濃度が濃
厚な水溶液のときには、放置したミミズは糞土を排出す
る前に、ミミズの木節（Ｓ１３（Ｊｌｅｎｔ　）の背面
（口ｏｒｓｕｌにある音孔（Ｄｏｒｓａｌ　ｐｏｒｅ　
）より黄色又は乳白色の体腔液（Ｃｏｅｌｏｎｉｃ　ｆ
！ｕｉｄ）を放出して急速に死亡すルノで稀薄水溶液の
濃度を２（重量）％以下の低濃度又はＤＨ３〜６．５の
微酸性に制限する理由がある。

ミミズを稀薄水溶液もしくは真水中に長時間放置、例え
ば３日間（７２ｈｒｓ）放置すると糞土のほかに、消化
液及び体腔液などの体液を多く排出し、体重が減少する
。この際、ミミズの体重は水中放置時間の長さに逆比例
して減少する。かかるミミズを原料として製造した乾燥
粉末及びこれのミミズ抽出物は薬効不足となる。そのた
め、本発明の実施例に示すように、短時間内に消化管内
の糞土を十分く完全）に排出せしめたミミズが好ましい
のである。又、ミミズの体表面に付着する汚物は、清浄
な水による洗浄により、比較的容易に除去できるが、洗
浄水は５℃以下の冷却水を用いることが好ましい、それ
はかかる低温水のもとではミミズは活動を停止し、動か
なくなるために極めて洗浄しやすいからである。

ミミズの湿式粉砕方法、即ち、ミミズの組織（４［１１
胞）破壊方法としては、ホモジナイザー、ブレンダー、
ホモミキサー、摺潰機、加圧型細胞破壊装置の機器を利
用して懸濁液又は均質液とすることが好ましい、この湿
式粉砕時の温度は１〜２５℃、好ましくは２〜１５℃が
望ましい。

従前の公知の乾燥方法には、それぞれ次の問題があった
０例えば−３０℃〜−４０℃で３０〜４０時間凍結後、
同温度で３０〜４０時間で凍結乾燥する方法は、少量生
産かつ短期間内に使用する製品には適した方法である。

然し、この方法の製品は貯蔵性が悪く、半ケ年乃至１年
以内に黴が発生することが多く工業的多量生産方式には
不適当である。この方法の最大の問題点は、ミミズの皮
膚及び環筋層に存在するインヒビター（組成不明である
が、本発明者等は蛋白質又は低分子の化合物と考えてい
る。）が分解されずに、そのまま存在し、薬効を抑制す
る欠点がある。

又、ミミズの真空乾燥条件として真空度０．３トール、
８０℃で２０時間以上加温するとミミズ乾燥粉末の保存
性は良くなるが、有効な生理活性成分が熱分解し、加熱
時間が延長するほど薬効及び収率が減少することがわか
った。又、洗浄直後の含水状態の生き又はなまミミズを
常圧下８０〜９０℃で急速に、加熱する乾燥方法は、有
効な生理活性成分が加水分解したり、又は水蒸気蒸留の
ように揮発し、これも加熱時間の延長と共に、薬効及び
収率を減少することがわかった。すなわち、７０〜８０
℃又は８０〜９０゛Ｃに加熱するときには、その前にミ
ミズの固体又はペーストもしくは粉末中の水分を極力脱
水したのちの真空下（１０ｗＨｑ以下）の加熱でなけれ
ば前記の危険を防止することができない、これらの欠点
と問題点を解決するために、本発明者等は前記の製法３
の真空回転乾燥方法を確立した。

次に、製法３の真空回転乾燥操作の好ましい具体例を示
すと、次のとおりである。すなわち、ミミズ懸濁液を静
置下、又は弱い撹拌下で０〜３０℃の温度、１０〜３０
ａｍＨＱの減圧下、５時間以下の処理時間で脱ガスする
か又はミミズ懸濁液を真空回転乾燥方式で０〜３０℃の
温度、１０〜３０ｗＨ（ｌの減圧下、０．５〜５時間で
脱ガスしな。

前記の脱ガスしたミミズ懸濁液のペーストを真空回転乾
燥方式で−１０〜−５０℃、０．０１〜５關ＨＱの真空
下で１〜１０時間撹拌下で真空乾燥したのち、次に４０
〜５０℃で０．０１〜５ｗ＋Ｈ（Ｉの真空下で２〜１５
時間乾燥する０次に７０〜８０℃で０．０１〜５ｏｍＨ
Ｑの真空下で０．１〜１９時間真空乾燥すると無菌でか
つ薬効にすぐれた効果を有するミミズ乾燥粉末を得るこ
とができた。

前記製法３の真空度、温度、時間の３要素の組み合わせ
が重要条件である。特に最終仕上げ工程の真空乾燥条件
、すなわち０．０１〜５ｍｍ１ＩＱの真空度、７０〜８
０℃の温度、０．１〜１９時間の３つの組合せは重要操
作条件である。すなわち、前記に示したミミズの縦筋層
、体腔液、血液及び消化管内に多く含まれる有効な生理
活性成分はこの仕上げ条件下では変質したり又、活性を
失活することがない、その一方、ミミズの皮膚及び環筋
層に多く含まれるインヒビター及び溶血作用物質は変質
又は分解により活性を失うようになる。これらの結果、
本発明の目的である無菌、安全性、保存性及び薬効にす
ぐれたミミズ乾燥粉末を原料の生きミミズに対し、２０
〜３５ｗｔ％で得ることができた。

前記しの凍結乾燥・真空乾燥の方法；■、−及び４の凍
結乾燥法は乾燥材料のミミズ懸濁液又はミミズ粉末を静
置状態で乾燥し、本発明の製法３の方法は材料のミミズ
懸濁液又はミミズ粉末を機械撹拌の状態で乾燥される点
に大きな技術上の相違がある。それゆえ前記階の乾燥時
間は通常２〜５日間要間質に対し、製法３の方法は２０
〜４０時間でよいことが大きな相違点であると同時にす
ぐれた点である。

製法３において、ミミズ懸濁液のペーストを０〜３０℃
、１０〜３０ｆｉＨｇの減圧下で脱ガスをしないｔ、ｉ
、、いきなり、０．０１〜５ｏｕｃｌｌ（Ｉの真空回転
乾燥するとミミズ懸濁液は飛散し、損失する危険が大き
いので、脱ガスは必須要件の一つである。又、本発明に
用いる真空回転乾燥機の型式として好ましいのは、ダブ
ルコーン型真空乾燥機、タンブラ−型真空乾燥機及び回
転ドラム型真空乾燥機である。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は、５〜４５°Ｃの
室温に密閉状態で５年間、保存した例では黴の発生その
曲の物性及び化学的な変質は全く認められなかった。こ
のことからも、本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末中に
は殺菌作用物質を含有することが容易に推察できた。

前記の操作により生きたミミズから黄褐色又は褐色のミ
ミズ乾燥粉末を収率２０〜３５％で得ることができた６
通常の場合、このミミズ乾燥粉末の水分は０〜１５％、
好ましくは７〜１４％、灰分は３〜８％、好ましくは４
〜７％、窒素は１〜１１％、好ましくは６〜１１％含有
するように調製した。又、ミミズ乾燥粉末中にはアスパ
ラギン酸、スレオニン、セリン、グルタミン酸、プロリ
ン、グリシン、アラニン、システィン、バリン、メチオ
ニン、インロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルア
ラニン、トリプトファン、リジン、ヒスチジン、アルギ
ニンの１８種又はそれ前後のアミノ酸を含有する。

試験例　１ 前記の製法１，２及び３の方法の組み合わせ方法及び後
記の実施例の製法で得なミミズ乾燥粉末の粗分析結果を
表−２に示す。

以下余白 表−２ 試験例　２ 製法１と３の方法で得たＷ−１とＷ−２、製法２と３の
方法で得たＷ−４とＷ−６のミミズ乾燥粉末製品の成分
分析結果を表−３に示す。

以下余白 表−３及び表−４より、ミミズ乾燥粉末中には粗蛋白質
、粗脂質及び各種金属類が豊富に含有していることがわ
かり、又￥ＩＩ蛋白質中のアミノ酸組成では必須アミノ
酸を多量に含有していることがわかった。

本発明において使用するミミズはアカミミズ（Ｌｕｎｂ
ｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）　、ＬＴミミズ〔別名
ツリミミ°ズ（Ｌｔｌｌｌｌ）ｒ　ＩＣＵＳ　ｊｅｒｌ
”ｅｓｊｒ　！Ｓ）　〕、シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ
　ｆｏｅｔｉｄａ　）　、カッショクツリミミズ（Ａｌ
ｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ　ｃａｌｉｇｉｎｏｓａ）　、
ムラサキツリミミズ（Ｏｅｎｄｒｏｂａｅｎａ　ｏｃｔ
ａｅｄｒａ）　、サクラミミズ（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈ
ｏｒａ　ｊａｐｏｎｉｃａ　Ｎ１ｃｈａｅｌｓｅｎ　）
　、Ａツタミミズ（Ｄｒａｗｉｄａ　ｈａｔｔａｉｉｎ
ｉｚｕ　Ｈａｔａｉ　）　、セグロミミズ（Ｐｈｅｒｅ
ｔｉｌａ　ｄｉｖｅｒｏｅｎｓ　Ｈｉｃｈａｅｌｓｅｎ
）、フツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｎａ　ｃｏｎｉｕｎ
ｉｓｓｉｌａ）　、ハタゲミミズ（ＰｈｅｒＥｌｔｉｌ
ｌａ　ａｇｒｅｓｔｉｓ）　、シーボルトミミズ（Ｐｈ
ｅｒｅｔｉｎａ　５ｉｅｂｏｌｄｉ　Ｈｏｒｓｔ　　、
ヒトツモンミミズ（ＰｈｅｒｅｔｉＩｌａ　ｂｉｌｇｅ
ｎｄｏｒｆｉ　）　、イソミミズ（Ｐｏｎｔｏｄｒｉｌ
ｕｓ　１１ａｔｓｕｓｈｉｍｅｎｓｉｓ　Ｊｉｚｕｋａ
　）　、イトミミズ（Ｔｕｂｉｆｅｘ　ｈａｔｔａｉ　
Ｎｏ１ｕｒａ　　、イトウイトミミズ（別名ユリミミズ
）　［：Ｌｉｍｎｏｄｒｉｌｕｓ　ｇｏｔｏｉＨａｔａ
ｉ　＝Ｌ、　５ｏｃｉａｌｉｓ　５ｔｅｐｈｅｎｓｏｎ
）など通常生育しているミミズならばいずれでも利用で
きる。

本発明薬剤のミミズ乾燥粉末ｊよ臨床治療用として投与
するときの形態は経口剤又は非経口剤のいずれでもよい
が、特に経口投与が好ましい０本発明品の経口用の剤層
としては、本発明品自体又は適宜な薬理的に許容される
医薬担体と混合してカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤（
粉剤）、コーティング剤、糖衣錠、乳剤などの製剤が用
いられる。

医薬担体としては、例えば賦形剤として乳糖、白糖、マ
ニトール、ブドウ糖、デン婚、ソルビトール、グリシン
、リン酸カルシウム、微結晶セルロースなど；結合剤と
してデン粉、ゼラチン、アラビアゴム、ブドウ糖、白糖
、ソルビトール、マニトール、トラガント、ヒドロキシ
グロビルセルロース、ヒドロキシ１０ボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、２−メチル−５
−ビニルピリジン−メタアクリル酸−アクリル該メチル
エチル共重合体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナ
トリウムなど；滑沢剤としてステアリン酸、硬化油、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンモノステアレート、タルク、酸化ケイ
素、ポリエチレングリコールなど；崩壊剤としてバレイ
シシデン粉、界面活性剤などを含むデン粉；湿潤剤とし
てラウリル硫酸ナトリウムなどがあげられる。更に非経
口的に投与する場合には坐剤として用いることができる
。特に坐剤の基剤としてカカオ脂、ウイテプソール（１
４ｉｔｅｐｓｏｌ）　、サバナール（５ｕｂａｎａ　Ｉ
　）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、グリセロゼラチン、ゼラチンカプセルなどが用い
られる。その他、メチルバラヒドロキシベンゾエート、
グロビルバラヒドロキシベンゾエート、ブチルバラＬド
ロキシベンゾエート、ブチルヒドロキシアニソールなど
の公知の安全な防腐剤、その他の安全な色素を配合して
用いる。

本発明の抗高脂血症剤又は血圧調節剤もしくは抗高脂血
症剤としてのミミズ乾燥粉末の投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても変動す
るが、通常ヒトに一日当り０゜００１ｇから５ｇ程度が
好ましい、最も好ましいのは一日当り０．００２　ｇか
ら３ｇで一日１〜３回に分けて投薬することである。

作　　　用； 本発明のミミズ乾燥粉末の毒性及び抗高脂血症の効果及
び血圧降下の薬理試験法とその結果について、以下、詳
細に説明する。

Ａ、ミミズ乾燥粉末の急性毒性試験： 体重３０±２ｇのｄｄｙ系雄系中マウス体重１００±２
ｇのウィスター（誓１Ｓｔａｒ）糸線うット各−群５匹
を用いて経口投与での急性毒性試験を行なった。ミミズ
乾燥粉末の製品Ｗ−１（水分１０．１％、灰分４．７％
、窒素９．３％含有）；Ｗ−２（水分１０．２％、灰分
４．８％、窒素９．４％含有）：Ｗ−４（水分１０．２
％、灰分４．８％、窒素９．３％含有）；Ｗ−６（水分
１０．８％、灰分４．７％、窒素８．８％含有）　；Ｗ
−７（水分１０．７％、灰分４．８％、窒素８．６％含
有）の５種のそれぞれの服用量を０．１ｆ／　ｋｔから
８　ｔｒ　／　ｋｇに増加して前記のマウス（０，１か
ら５　ｔｒ　／　ｕｔ　）及びラット（２から８　ｇ　
／　ｌｑｒ　）に咽喉さぐり棒で強制投与によっって個
々に投薬した。試験期間中動物室温度２２〜２３℃に維
持し、投票後工４日感ａ察した。投薬されたすべての薬
物の服用量での死亡は全く認められなかった。投薬後の
中毒症及び行動を経時的に観察したが、正常動物群と何
等の相違は認められなかな、又、体重増加も正常動物群
とほとんど差がなかった。試験後に実施した検視におい
て主要器管のいかなる部分にも同等巨視的障害は認めら
れなかった。従って、ミミズ乾燥粉末は非常に低い毒性
のためにＬＤ５０値を決定することができなかった。

Ｂ、ミミズ乾燥粉末の実験的高脂血症ラットに対する効
果 薬理試験： （１）動物二体重１０５±１ｇのＳｐｒａｇｕｅ　−Ｄ
ａｗｌｅｙ（以下ＳＤと称する。）糸線性うットー群８
匹を用いた。

（２）飼料：コレステロール食の成分は表−５に示した
。

ａ）塩類混合物 ＣａＨＰＯ，・２Ｈ。

Ｎａ１ｌｔ　ＰＯ４ Ｃａ−１８Ｃｔａｔ（３ ）１（ＩＳＯ。

ＨｎＳＯａ　−４Ｎ６Ｈ２ ＣｕＳＯ，−５８２０ ｂ）ビタミン混合物 （ｗｔ％） ０　１４．５６ ９．３５ ３５゜０９ ７．１７ 表−５ 、にＨ２ＰＯ。

、ＮａＣｌ 、ｒｅ−ｃｒｔｒａｔｅ 、７ｎＣ０゜ ０．１２　　。

０．０３　　　　にＩ ２５．７２ ４．６６ ３．１８ ０．１１ ０．０１　　。

ビ９ミｊＡ−７セテート　　　５０，０００１ｕ。

ビタミンＤ　、　　　　　　　　　　１０，０ＯＯ１ｕ
。

ビタミンＥ−アセテート　　　　　５００＋ａ＋ｒ。

ビタミンＫ　Ｓ　　　　　　　　　　　　５２０■。

ビタミンＢ＋”塩酸塩　　　　　　１２０ｍｇ。

ビタミン８２４００■。

ビタミンＢ４　・塩酸塩　　　　　　８０■。

ビタミンＢ＋２　　　　　　　　０．０５■。

ビタミンＣ１５ｒ、　　ビオチン　　　２工。

葉酸　　　　２０■。

パントテン酸カルシウム　　　　５００■。

Ｐ−アミノ安息香酸　　　　　　ＳＯＯ■。

ニコチン＃　６（１（１■、イノシトール６００■。

塩化コリン　２Ｑ■、セルロース粉末１００ｇ。

この表−５の成分をよく混合し、コレステロール食飼料
とした。被験薬群の飼料は、このコレステロール食飼料
にミミズ乾燥粉末ｗ−ｔ、ｗ−２及びＷ−５の混合物を
０．５及び１．０ｗｔ％混和した。

対照薬はインステロール（商品名：モリステロール組粒
、貴下製薬製）をｌｖｔ％混和し、それぞれ飼料としな
。

普通食は日本フレア社製固型飼料（ＣＢ−２）を用いた
。

（３）飼育条件：１ゲージにラット２匹を入れ、飼料及
び水は自由摂取とした。温度２３±１℃及び湿度５５±
５％の恒温恒温で４週間飼育しな、４週日に水銀外は一
夜絶食したラットをベントパルビタールナトリウム〔商
品名：ネンブタール（Ｈｅｎｂｕ　ｔａｌ　）　）を用
いて麻酔したのち腹部下行大動脈より採血し、冷却遠心
分離により血清を得た。

血清中の総コレステロール（以下ＴＣという、）遊離コ
レステロール（以下ＦＣという、）、リン脂質（ＰＬと
いう、ン、遊離脂肪Ｐｉ（以下ＮＥＦＡという、）、高
比重リボ蛋白コレステロール（以下ＨＤＬＣという、）
、動脈硬化指数（以下ＡＩという、）グルタミン酸オキ
サロ酢酸トランスアミナーゼ（以下ＧＯＴという、）及
びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下Ｇ
ＰＴという、）を東芝ＴＢＡ−４８０自動分析装置と和
光純薬工業株式会社より市販されている各ＴＡ４８０　
Ｔｅ５ｔ試薬を用いて定量した。

肝臓中の脂質はエーテルで抽出し、この肝臓脂質中のＴ
Ｏ，ＴＧ及びＰＬは前記と同じ方法により定量した。

（４）結果：ソイステロールを対照薬としてミミズ乾燥
粉末の実験的高脂血症ラットに対する効果を表−６に示
した。ミミズ乾燥粉末を０．５及び１．Ｏｗｔ％混合し
た飼料の場合、コレステロール食酢に比べいずれも血清
中の検査項目の９項目中、ＴＧ以外の８項目について有
意な改善効果を認めた。

すなわち、ＴＣ，ＰＣ，ＰＬ、ＮＥＦＡ、ＨＤＬＣ，Ａ
１．ＧＯＴ及びＧ　Ｐ　Ｔを有意に低下又は上昇ぜしめ
た。ＴＧは低下傾向を示し下が、有意な低下は認められ
なかった。対照薬のソイステロールの添加群では血清中
のＴＣ，ＦＣ，ＡＩ及びＨＤＬＣを有意に低下又は上昇
せしめた。一方、ＴＧ、ＰＬ、ＮＥＦＡ、ＧＯＴ及びＧ
ＰＴはコレステロール食酢に比べ低下傾向を示すが、有
意な低下ではなかった。

前記に示すように、抗高脂血症剤として有用な性質は、
ＴＣ，ＴＧ及びＡＩを低下させる一方でＨＤＬＣを増加
させることであると多くの基礎並びに臨床の研究者によ
って明らかにされている。

ミミズ乾燥粉末は、この重要な４項目の内、ＴＧ以外の
３項目の重要な性質を満すすぐれた抗高脂血症剤である
ことがわかった。

市販されているある種の抗高脂血症剤の中には副作用と
して肝障害を発生するものがある。従って、長期連用の
際には問題となってくる。一般的にＧＯＴ及びＧＰＴの
上昇は肝機能障害を示唆することが知られている。ミミ
ズ乾燥粉末添加群はコレステロール食酢に比べＧＯＴ及
びＧＰＴ共に有意な低下を示し、正常群に匹敵する値を
示した。

ミミズ乾燥粉末添加群はコレステロール食酢に比べ肝臓
の重量、肝脂質中のＴＣ，ＰＬを有意な低下を示した。

肝脂質中のＴＧは、ミミズ乾燥粉末添加群では僅かな低
下傾向を示すが、本質的な変化は認められなかった。又
、ソイステロール添加群はコレステロール食酢に比べ肝
臓の重量、肝脂質中のＴＣ，ＴＯ，ＰＬ共に億かな低下
傾向を示すが、有意な低下ではなかった。

ラットの体重については、ミミズ乾燥粉末、ソイステロ
ールの添加両群共に順調に増量し、有意な変化が認めら
れなかった。

以下余白 Ｃ，ミミズ乾燥粉末の自然発生窩血圧性うツｌ−（以下
Ｓ、　ＨＲという、）に対する作用：薬理試験Ｉ Ｓ　ＨＲにする血圧効果作用と心拍数試験ニー昼夜絶食
させた１０−１２週齢（体重２００〜３００ｇ、血圧１
５０〜２００關Ｈａ）の雄のＳＨＲに、０．５％のカル
ボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した検体のミミズ
乾燥粉末製品を１００＋ｗ／ｋｇ（対照薬の塩酸ヒドラ
ラジンは１０■／　ｋｔ　）の割合で経口投与し、０．
１．２．４．６時間に血圧を測定した（３〜４匹の平均
値）、すなわち、検体授与前の血圧及び心拍数と検体投
与後の血圧及び心拍数を比較することにより、検体の血
圧降下作用と心拍数増加を判定した。

血圧の測定は５）ＴＲをあらかじめ４５〜５０℃で約５
分間加温した後、自動血圧記録計を用いてｔａｉｌ　Ｐ
ｌｅｔｈｙｓｌｌｏａｒａｐｈ法〔ザ・ジャーナル・オ
ブ・ラボラトリ−・アンド・クリニカル・メゾジン第７
８巻、第９５７頁（１９７１年）〕により尾動脈の収縮
期圧を非観血的に測定した。この試験結果は表−７に示
した。

投与前の収縮期圧から最大の減少分を血圧降下作用効果
として示した。製法１と３の方法で得た製品（Ｗ−１，
−２，−３，−７＞及び製法２と３の方法で得た製品（
Ｗ−４，５，−６＞のすべての検体のミミズ乾燥粉をＳ
　ＨＲに１００■／　ｋｉｒ経口投与により、投与後１
〜２時間で最大の降圧作用を示した。即ち、該３ｌ−（
Ｈの血圧を３３〜３５１ＩｕｌＨｇ低下させ、この作用
を６時間持続させた。

さらに、心拍数の増加分を測定した結果を表−７に示し
た。すべての検体のミミズの乾燥粉末は、対照薬の塩酸
ヒドララジンのように頻脈などの心臓に対して好ましく
ない副作用を及ぼさないことがわかった。

以下余白 表−７ Ｄ、ミミズ乾燥粉末中の線溶活性物質の確認（１）血栓
溶解活性の測定法： ミミズ乾燥粉末より生理食塩水で抽出した線溶活性の測
定は、主としてＡｓｔｒｕｏ　ａｎｄ　Ｎｕｌｌｅｒｔ
ｚ（Ｔ、　Ａｓｔｒｕｐ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｈｕｌｌｅｒ
ｔｚ　：　Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　、　４０巻、３４６〜３５１頁（
１９５２年）〕の方法による標準フィブリン平板法にて
測定した。またプラスミノーゲン・フリー平板はリジン
・セファロ−アズ・アフイニテイクロマトグラフイによ
リグラスミノーゲンを除去したフィブリノーゲンを使用
して作成（Ｈ，Ｈａｔｓｕｄａ　ｅｔａｌ　　：　Ｔｈ
ｒｏＩｌｂｏｓｉｓＲｅｓ、、　　１巻６１９〜６３０
頁（１９７２年）〕シた０本発明のミミズ乾燥粉末をヒ
トに投与した際の血液中の線溶活性は、フィブリン平板
法及びニーグログリン溶解時間法（Ｊ、旧Ｌｅｗｉｓ　
ａｎｄ　Ｊ、　Ｈ。

Ｆｅｒａｎｓｏｎ：　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、、　２９巻、　４８６頁（１９５０）　）により測
定した。

プラスマ中のフィブリンの分解産物（Ｆｉｂｒｉｎ　Ｄ
ｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＦＤＰ））
はＦＤＰ（Ｄ−Ｄｉ）ＥＬＩＳＡキットＣＳｔａｇｏ社
（フランス）販売〕により測定しな、又、プラスマ中の
組織性プラスミノーゲン・アクチベータ−（ｔＰＡ）は
Ｔｎｌｕｎｏｒａｄｉｏｉｅｔｒｉｃ八５ｓａｙキット
（Ｂｉｏｐｏｏ１へ製〕により測定した。

（２）ミミズ乾燥粉末中の線溶活性物質の確認：前期の
製法で得たミミズ乾燥粉末の製品Ｗ−１゜−２，−４，
−５，−６，−７の６種の各々に、１０倍量の生理食塩
水を加え、３０℃で２時間攪拌抽出をおこなうと表−８
に示すように、上清液中に線溶活性物質が溶存している
ことが認められた。

表−８ この上清の生理食塩水可溶性物質は成分不明であるが、
本発明者は蛋白質、糖質蛋白質、金属蛋白質、又は糖質
、その他の低分子の生理活性分子などからなるものと考
えている。又、この水可溶物質はプラスミノゲン・フリ
ーフィブリン平板、標準フィブリン平板も溶解し、標準
フィブリン平板の方が１ラスミノゲン・フリー平板に比
較して溶解窓が大きく、フィブリンを直接分解するとと
もにプラスミノゲン・アクチベータ活性も示された。

Ｅ、溶血作用： ミミズ乾燥粉末の製品＜Ｗ−１，Ｗ−２，Ｗ−３、Ｗ−
４，Ｗ−５，Ｗ−６及びＷ−７）の７種の各検体のミミ
ズの乾燥粉末１部（重量）に生理食塩水５部（重量）を
加え、よく懸濁したのち、５℃の冷蔵庫内に２４時間放
置したのち、減圧−過し、Ｐ液を水抽出液とする。

エチルアルコール又はアセトン抽出成分は、前記の７種
の各検体のミミズの乾燥粉末１部（：ＩＪｌ）に５部（
重量）のエチルアルコール又はアセトンを加え、よく懸
濁したのち、１５〜２０℃に２４時間放置したのち減圧
−過し、を液を４０〜４５℃にて減圧乾固した。これを
１％カルボキシメチルセルローズを加えた生理食塩水に
て３０％溶液を調製した。瀉血作用試験は次の方法によ
りおこなった０体重約３　ｋｓｒの成熟家兎の耳静脈よ
り採血し、脱繊維素処理をおこない脱１ａ維素血液とす
る。

前記水抽出液、エチルアルコール及びアセトン抽出液の
各部を生理食塩水で５．１．０．１．０．０１．０．０
０１．０．０００１　（重量）％に稀釈し、これらを５
ｍ１の小試験管にとり、脱繊維素血液をピペットにて１
滴滴下、１時間後、溶血成績を判定した。

この試験結果は、表−９に示すように、ミミズ乾燥粉末
のすべての検体において、いずれの場合も溶血を認めな
かった。

表−９ 従来の先行文献には、ミミズ毒としてミミズ乾燥！１１
ＩＪ（地竜）には、赤血球の破壊すなわち、溶血作用を
有すると報告〔みみずと人生：大淵眞龍著、１９４７年
１０月３０日、牧書房発行、第２２３〜２２６頁及び復
刻みみず、畑井新喜司著、１９８０年４月３０日、株式
会社サイエンティスト社発行、第１６０〜１θ３頁〕が
あり、又ミミズ乾燥物（地竜）の水抽出液及びエチルア
ルコール抽出物は部分溶血作用を有すると報告〔居用賢
二部二山口医学第９巻、第５７１〜５１６頁（１９６０
年）〕があるが、本発明の製法によるミミズ乾燥粉末は
かかる溶血作用を有しないことが判明した。

Ｆ、ミミズ乾燥粉末の高脂血症患者（ヒト）に対する経
口投与試験： 本試験は病院で医師によりおこなわれたものである。

本試験に賛同を得た４人の患者は、高脂血症の単一症状
ではなく、全員が高脂血症、高血圧症のほかに更に一つ
以上の病気を持つ厳しい条件下での合Ｏｔ症患者であっ
た。これらの患者に対し、後述の実施例で製造したカプ
セル剤Ａ（１剤中にミミズ乾燥粉末（Ｗ−２）　　１５
０■含有〕、カプセル剤Ｂ〔１剤中にミミズ乾燥粉末（
Ｗ−１＞　　１５０■含有〕及びカプセル剤Ｃ（（Ｗ−
５）　　１５０■含有〕を１回１削、１日３回を食後経
口服用した。早期空腹時に採血して、血清中のＴＣ，Ｔ
Ｇ、β−ＬＰ、ＨＤＬＣ及びＡＩを測定した。このほか
血液中のＧＯＴ、ＧＰＴ、ＢＵＮ、ＣＲＥＡＴなど２２
項目の生化学データを測定し、副作用の有無を慎重に検
査しながら続行した。この項目の大部分は前記と同じ和
光純薬株式会社市販のキットを用いて測定した。この試
験結果は表−１０に示した。

この患者らの地方住民健康人の血清中の標準値（ａ＋ｒ
／ｄｊ）は、ＴＣ１３０〜２３０、ＴＧ５０〜１７０、
β−ＬＰ１５（１〜５００及びＨＤＬＣ３５〜６０であ
る０服用前の患者のＴＣは３人が標準値を越え、−人は
標準値内であった。ＴＧは２人が標準血を越え、２人は
標準値内であった、β−ＬＰは４人全員が標準値を越え
ていた。ＨＤＬＣは全員が標準値内であった。

試験番号８０１の６２才の女性は高脂血症、高血圧症、
変形性腰椎症の合併症患者であった０服用３１日目から
ＴＣ，ＴＯは標準値内に低下し、服用８３日目ではさら
に低下した。ＨＤＬＣとβ−ＬＰは、はぼ一定値であっ
た。ＡＩは明らかに低下傾向を示した。すなわち、服用
８３日目のＴＣは服用前の１６．５％減少、ＴＧは３３
．９％の減少であった。

前記の実験的高脂血症ラットの投与実験では、ＴＧの有
意な低下は認められなかったが、この服用では３１日０
以降から明らかな低下を認めたのは注目すべき効果であ
る。又、この試験中、肝・腎障害その他の副作用は皆無
であった。

試験番号ＮＯ２の女性は、８９才の老齢の上に、高脂血
症、変形性腰椎症の合併症の患者であった。

ミミズ乾燥粉末カプセル剤服用により、ＴＣは１２６日
目から標準値内へ明らかな低下を認め、それ以後も服用
期間中は、標準値内の値を保持できた０服用１２６日目
のＴＣは服用前に対し２２．１％の減少、同じ＜ＴＧは
２１．０％の減少であった。又、服用前にβ−ＬＰすな
わちＬＤＬが９１９■／ｄｊｌという異常な高値であっ
たが、服用１２６日目には４４８ｒ＆ｔ／　ｄ　Ｊｌと
なり、５１．３％の減少という好ましい結果を得た。Ｈ
ＤＬ、Ｃは、ＴＣが標準値以上の値のときには正常範囲
内であった。然し、ＴＣが標準値以下まで低下するとＨ
ＤＬＣは正常範囲下限値以下の２３〜２８■／ｄＪｌに
なった。この現象は高令者のときによく観察される現象
といわれる。ＡＩは上下しながら、１５３日目以後は明
らかな低下傾向を示した。肝・費障害その他の副作用は
皆無であった。

試験番号Ｎｏ３の７８才の女性は高脂血症、高血圧症と
脳動脈硬化症の合併症患者であった。ＴＣは服用１３５
日目から１３．５％の減少、ＴＧは服用４３日目から３
４．６％の減少を示した。それ以後、服用期間の１９６
日目まで標準値内の値を示し、ＴＣは一定、ＴＧは明ら
かな低下傾向を示し、１９６０目には４７．６％の減少
を示した。ＨＤＬＣは増加傾向を示し、ＡＩは低下傾向
を示した。β−ＬＰは増加したのち、標準値内に保たれ
た。ミミズ乾燥粉末が原因と考えられる副作用は皆無で
あった。

試験番号ＮＯ４の７０才の女性は高脂血症、高血圧症、
心肥大、冠不全の合併症患者であった。然しＴＣ，ＴＯ
及びＨＤＬＣは標準値内であり、β−ＬＰのみが約１０
％程度越えている程度の軽度の患者であったが、服用２
７日目に２３．８％減少して標準値内まで低下した。副
作用は全く発生しなかった。

本臨床試験は僅か４名の６２〜８９才の高令者であり、
かつ、高脂血症、高血圧症のほかに、更に一つ以上の病
気をもつ合併症状の厳しい条件下での高脂血症患者の服
用試験であったが、カプセル剤の服用１〜３ケ月目から
明らかにＴＣ，ＴＧ。

β−ＬＰ及びＡＩを低下し、それ以後も服用期間中は標
準値内を保持した。ＨＤＬＣは、８９才の患者の場合、
減少したのち、一定値を示した。これ以外の患者の場合
にはＨＤ　Ｌ　Ｃは標準値内で一定値か又は上昇が認め
られた。

実験的高脂血症ラットの４週間の投与実験では、ＴＧの
有意な低下は認められなかったが、今回のヒトへの経口
服用の臨床試験において明らかな低下が認めたことは、
注目すべき結果である。

ミミズ乾燥粉末を７ケ月間、連続服用してもＴＣ，ＴＧ
及びβ−ＬＰは標準下限値以下迄低下する危険は全くな
く、又、肝・腎障害その他の副作用の発生することがな
く無事かつ十分に目的を達成することができた。対象患
者には、年令別の制限は特にない、いわゆる万能型であ
るが、好ましい対照患者は中・高年者の患者である０本
発明のミミズ乾燥粉末は安全で、かつすぐれた抗高脂血
症治療剤又はその予防剤であることがわかった。

以下余白 Ｇ、ミミズ乾燥粉末の高低血圧症患者（ヒト）に対する
経口投与試験： 本試験は病院で医者がおこなったものである。

本試験に賛同を得た１３人の患者は、高血圧症患者１０
人（内力３人、女７人）と低血圧症患者３人（内力２人
、女１人）である、高血圧症患者１０人の内、２人は高
血圧症の単一症状で、残りの８人は高血圧症と糖尿病、
高脂血症、脳動脈硬化症又はその他の病気の一つ又は２
つの合併症の厳しい条件の患者であった。低血圧症患者
の３人は単・−症状であった。これらの患者に、後述の
実施例で製造したカプセル剤Ａ（１カプセル剤にミミズ
乾燥粉末（Ｗ−２）１５０■含有〕、カプセル剤Ｂ（１
カプセル剤にミミズ乾燥粉末（Ｗ−１）１５０■含有〕
及びカプセル剤Ｃ（１カプセル剤にミミズ乾燥粉末（Ｗ
−５）　　１５０■含有〕を１回１カプセル剤、１日３
回を朝・昼・夕食後に経口服用した。投与開始後、１〜
２ケ月間は１〜２週間毎に、その後は約１ケ月毎に症状
を詳細に診断しながら１〜９ケ月間経ロ投与した。その
結果は表−１１に示すように高血圧症患者（最大血圧１
４８〜１７３、最小血圧９８〜１３０ｗＨｆ１ｌ）　１
３人共、服用１〜３ケ月以内に最大血圧は１３〜２７、
最小血圧は１６〜３５ｗＨｇそれぞれ低下して血圧を正
常値に保持できた。３ケ月以上服用した表−１１の例は
、高血圧症の再発の予防と高血圧症患者の病気の治療の
ためである。血圧が正常値に至ったのちは、服用停止後
も３〜６ケ月の期間、正常維持が認められた。又、低血
圧患者が服用した場合は、１〜２ケ月以内に最大及び最
小血圧は共に１８〜２０ｍＨｇ上昇し、それぞれの血圧
は正常値内に保持できた。正常値に至ったのちは服用停
止後も約３ケ月間、血圧の正常維持が認められた。

すなわち、ミミズ乾燥粉末を高血圧症患者が服用すると
血圧が降下し、低血圧症患者が服用すると血圧が上昇し
て、それぞれ正常値を保持する。

１〜９ケ月間の長期間投与においても、ヒトの血圧の異
常な降下及σ／又は異常な上昇の発現は皆無であった。

この長時間投与においてら肝・腎障害その他の副作用は
全く認められなかった。すなわち、ミミズ乾燥粉末はす
ぐれた血圧調節作用を有する血圧調節剤であることが確
認できた。このミミズ乾燥粉末を有効成分として含有す
る血圧調節剤又は抗高低血圧剤はヒトにおける血圧降下
及び／又は血圧上昇作用が緩和であり、緩和な降下及び
／又は昇圧が発現し、高低血圧症の治療剤のほかに、そ
れらの予防剤として安全に長期間服用できる薬剤である
ことが判明した。

以下余白 Ｈ，ミミズ乾燥粉末をヒトに経口投与したときの血栓溶
解、静脈血栓症、高血几症、低血圧症及び高脂血症患者
の治療効果： 前記の製法で得たＷ−２，−３及び−５のミミズ乾煉粉
末各１５０■を含有するカプセル剤Ａ、Ｄ。

Ｃの１剤を高血圧症、低血圧症、高脂血症及び静脈血栓
症の患者７人（内、男３人、女４人）と正常な健康人の
男性（試験番号順１）のボランティア１人の計８人に毎
日３回毎食後に経口投与した。

試験番号に２及び３の２人は、高血圧症と高脂血症の合
併症の患者であった。試験番号順４．５及び６は重い静
脈血栓症の患者で、抗凝固剤のＨａｒｆａｒｉｎ　ｐｏ
ｔａｓｓｉＵｌと併用した。試験番号順７及び８は低血
圧症と高脂血症の合併患者であった。

ミミズ乾燥粉末カプセル剤服用前（０日）、服用１．２
，３，４，１１，１３，１５．１８又は２５日後に採血
してＦＤＰとｔｐＡを測定した。又、服用前及び服用２
５日後の各患者とボランティアの最大血圧（収縮期血圧
）、最小血圧（拡張期血圧）、血清中のＴＣ及びＴＧを
測定した結果を表−１２に示した。前記した抗凝固薬の
Ｈａｒｆａｒｉｎｐｏｔａｓｓｉｕｍはフィブリン形成
を阻止するが、−旦形成されたフィブリンを溶解する作
用はない、このフィブリンの溶解作用活性を与え、かつ
促進するためにミミズ乾燥粉末を併用し、その治療効果
を判定した。

以下余白 表−１２に示したミミズ乾燥粉末カプセル剤の血栓溶解
活性とその治療効果をプラスマ中のＦＤＰとｔｐＡの値
の挙動から判定すると次の３群に分類できる。

その１群は試験番号に３，７及び８の高血圧症又は低血
圧症と高脂血症との合併患者の場合である。この患者の
ミミズ乾燥粉末服用前（０日）のフィブリンを溶かす能
力は、ＦＤＰ５４〜６０ｎｇ／ｍｌ（正常な健康人と同
値、試験番号愁１参照のこと、〕であったが、服用後２
．３又は４日目にＦＤＰは一時、約４＠に上昇するが、
その後も服用を続けると１８日又は２５日目には、服用
前の数値まで低下した。この事は、服用前には溶けなく
て血管に沈着していたフィブリン（血栓）をミミズ乾燥
粉末中の生理活性成分が溶かし、血管の中が正常な状態
になった結果を示している。

これと共に、試験番号Ｎｃ３の高血圧症の患者の最大及
び最小血圧は、服用２５日後に１５〜１８關ＨＩＪ低下
して、正常値になった。試験番号懇７及び８の低血圧症
の患者の場合、その最大及び最小血圧は逆に１６〜２０
ｍ＋ｎ１ｌ（ｌ上昇して正常値になった。

更に、この試験番号Ｎｏ、３．７．及び８の３人の患者
の場合、血清中のＴＣは３４〜４６、ＴＧは３０〜３９
ａｒ／ｄＪそれぞれ低下して、正常値になった。

第２群の場合は、試験番号社６以外の４．５及び２の患
者である。瀬４の患者は重い静脈血栓症単独症である。

恥５の患者は重い静脈血栓症と高脂血症の合併症、懇２
は血栓症、高血圧症及び高脂血症との合併症患者であっ
た。すなわち、ミミズ乾燥粉末の服用前、ＦＤＰは既に
１９０〜２３０ｎｇ　／　ｍ　１であったが、服用１日
目にＦＤＰが約５〜２０％上下したのち、２日目に低下
し、さらに服用３〜４日目にもう一度約１３〜３０％増
加したのち、徐々に低下して１８又は２５日目には正常
な健康人と同値のＦＤＰを示すようになった。

この事は、服用したミミズ乾燥粉末の有効成分が吸収さ
れて血液凝固能の左進、線溶系の著しい低下等で血管壁
の代謝障害、血栓症をきたしていた症状を改善したこと
を示すものである。この第２群の試験番号ＮＯ，２の高
血圧症患者の一人は、最大血圧は１６、最小血圧は１５
ｍＭＣｌそれぞれ低下して正常値になった。又、この第
２群の試験番号恥５の高脂血症合併症状の患者はＴＣ５
０、ＴＧは４０■／ｄＪそれぞれ低下して正常値になっ
た。

第３群は試験番号に６の静脈血栓症と高脂血症の合併症
患者−人の場合である。この患者の服用前のＦ　Ｄ　Ｐ
　ｔ７０ｍ／　ｍ　ｆＪの値は、１日目に５０％増加し
たのち、低下したり、増加して徐々に低下しな、又、こ
の患者は服用２５日後にＴＣ２０、ＴＧ１５■／ｄｊそ
れぞれ低下したが、正常値まではもう一歩であった。更
に、服用を続けることにより、この静脈血栓症及び高脂
血症の合併症の改善が期待できる。

ＦＤＰと共に、血液中のｔｐＡを測定した。この結果は
表−１２に示したが、ミミズ乾燥粉末の経口投与により
ｔｐＡを持続的に増加させることができた。特に服用３
日乃至４日目又はそれ以後に著名な増加を示した。美原
恒ら〔日本血液学会雑誌４８巻、５１４頁（１９８５年
）〕は、彼等らが製造した凍結乾燥法によるミミズ乾燥
粉末標品を正常で健康な成人に服用したときには、血中
ＦＤＰは、ｔｐＡの増加に先立ち、投与ｔＪｋ　１〜２
日目に著明な増加を示したと報告している。すなわち、
美原らは、ｔｐＡの増加はＦＤＰの増加の後にあられれ
ると報告している。ところが、本発明の製法によるミミ
ズ乾燥粉末を服用したときには表−１２に示すように、
ＦＤＰの著明な増加は、服用３〜４日目又はそれ以後に
、ｔｐＡの最大値と同時に示した。この事は、本発明の
ミミズ乾燥粉末の製法が美原らの製法と異なり、その結
果、有効な生理活性成分とインヒビターの種類と量を異
にし、その結果、作用ｍ構及び効果の上で相違のあるこ
とを証明するものである。すなわち、美原ら〔環境利字
研究報告集Ｂ５０４−Ｒ３０環境改善技術研究報告第四
分冊第１０７〜１１２頁（１９８Ｇ）　、日本血液学会
雑誌４８巻、５１４頁（１９８５）　：ｌは、ミミズの
もつ分子量２〜３万線溶酵素〈プロテアーゼンに着目し
、その血栓溶解剤としての応用を試み、ミミズは血栓溶
解剤として利用可能であると考えた。

然しなから蒸発発明のように、ミミズ乾燥粉末をヒトに
経口投与することにより血栓症、静脈血栓症、高血圧症
、低血圧症又は高脂血症の患者が、完治したとの結果は
本発明によって初めて得られたすぐれた成果である。

本発明のミミズ乾燥粉末の経口投与による血栓溶解の効
果は、胎内吸収されたミミズ乾燥粉末中の生理活性成分
が、血管内のフィブリンを直接に溶解する作用によるの
か、又はプラスミノーゲンを活性型のプラスミンに転化
するアクチベータとして作用するのか、もしくは生体内
の生理的な線維素溶解能を間接的に賦活することにより
、プラスミノーゲンを１ラスミンに活性化して血管内に
堆積（又は沈着）したフィブリンを溶解除去するのか、
又はこれらの２つもしくは３つの併合作用によるのか、
ミミズ乾燥粉末の効果は不明である。

然し、表−１２に示した結果、本発明の製法によるミミ
ズ乾燥粉末を経口服用することにより、静脈血栓症、高
血圧症、低血圧症又は高脂血症の単独又はこれらの合併
症患者に対してすぐれた治療効果を有することが証明さ
れた。この臨床試験ではミミズ乾燥粉末の投与による副
作用は皆無であった。実施例　１ クエン酸を溶解したｐＨ５，８の酸性水溶液２．５１に
リン酸二水素カリウム１．５ｔを溶解し、これに水で軽
く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを入れ、１
５℃で２．５時間放置して消化管内の糞土を排泄せしめ
た０次に生きミミズを水で洗浄して、生きミミズの体表
面に付着する泥、糞、わらなどの汚物を洗い落とす０次
にミキサーで湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液を真空回
転乾燥機に挿入したのち、５℃、２０ｗＨｇの減圧下で
１時間脱ガス処理した。この乾燥機を引続き運転撹拌し
、−３０℃で０．２ｗｔ１Ｑの真空下で５時間乾燥した
。

次に４０〜４５℃で０．２ｍＨＱの真空下で１０時間乾
燥したのち、次に７８〜８０℃で０．２ｆｉＨＱの真空
下で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ
−１）　　２８０．を得た。

実施例　２ リンゴ酸を溶解したＯＨ６，０の酸性水溶液３Ｍ’に水
で軽く洗浄した生ミミズ（アカミミズ）１トンを入れ１
８℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した１次に
生きミミズを５℃の水で洗浄して生きミミズの体表面に
付着する汚物を洗い落とす０次にホモジナイザーで湿式
粉砕する。得たミミズ懸濁液を撹拌しながら１０℃、２
０ｒＩＲＨＱの減圧下で２時間脱ガス処理したのち、第
１微目の真空回転乾燥機に挿入する。この乾燥機を運転
して一３５℃で０．２ｍｒＨＱの真空下で４時間乾燥し
たのち、第２６１目の真空回転乾燥機に挿入し、４５〜
５０℃でＯ，ｆＩｌｌＩＨｇの真空下で１５時間乾燥し
な。

次に第３８！目の真空乾燥機に挿入し、８０℃で０．２
１１１１Ｈ＋Ｉ＋の真空下で２時間乾燥することにより
ミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−２＞　　２８３ｋｇを得た。

実施例　３ 生きミミズ（ツリミミズ＞１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗い落とす。

次に、この生きミミズをリンゴ酸とコハク酸１：１の混
合物を溶解したｐＨ５，７の酸性水溶液３Ｊ（この中に
＃酸ナトリウム１ｇと硫酸ナトリウム０．５ｇを溶存す
る。）中に１６℃で　２．５時間放置して消化管内の糞
土を排泄した１次に生きミミズの体表面に付着する汚物
を水で洗い落としたのち、ホモジナイザーで湿式粉砕す
る。得たミミズ懸濁液を真空回転乾燥機に挿入し撹拌し
ながら１５℃、２５＋ｍＨｇの減圧下で１時間脱ガス処
理した６次に、この乾燥機を連続運転しながら一３０℃
で０．２ｍＨｇの真空下で４時間乾燥したのち、４０〜
４５℃で０．２ｍＨＱの真空下で１８時間乾燥し、次に
７８〜８０℃で０．２ｎ＋ｍｔ１ｇの真空下で２時間乾
燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−３）２８０
．を得た。

実施例　４ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水でよく洗浄して洗い落としな
のち、この生きミミズをクエン酸とリン酸１：１の混合
酸を溶解したｐＨ６，０の微酸性水溶液２．５ｊ中に２
０℃で１．５時間放置して消化管中の糞土を排泄した０
次に生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落と
したのち、ブレンダーで湿式粉砕する。粉砕したミミズ
懸濁液を８℃で２０ｗＨＯの減圧下に脱ガス処理したの
ち、回転真空乾燥機に挿入する。この乾燥機を連絡運転
し一３０℃で０．３ｍＨＱの真空下で３時間乾燥したの
ち、４３〜４５℃で０．２−ＨＱの真空下で１５時間乾
燥し、次に７５〜８０℃で０．２ｍＨｇの真空下で１．
５時間乾燥することにより、ミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−
４＞２７０．を得た。

実施例　５ 生きミミズ（フトミミズ）ｌｂｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗浄して洗い落としたのち
、次にこの生きミミズをリンゴ酸と酒石酸１：１の混合
酸を溶解したｐＨ５，９の微酸性水溶液２．５１中に１
７℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した０次に
生きミミズを水で洗浄し、体表面に付着する汚物を洗い
落したのち、ホモジナイザーで湿式粉砕する。得たミミ
ズ懸濁液を真空回転乾燥機に投入し、１０℃、２０ｍｍ
ＨＩＪの減圧で２時間脱ガス処理する。この乾燥機を連
続運転しながら一３５゛Ｃで０．２ｍｍＨＱの真空下で
３時間乾燥したのち、４０〜４５℃で０．２ｎｍＨＱの
真空下で１３時間乾燥し、次に７５〜８０℃で０．２Ｉ
ｌ＋ｎＨＱの真空下で３時間乾燥することによりミミズ
乾燥粉末（Ｗ−５＞２６５．を得た。

実施例　６ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇの体表面に付着する汚
物を水でよく洗浄して洗い落したのち、次に、この生き
ミミズを１３℃の地下水ＢＪｌ中に４０時間放置し生き
ミミズを消化管中の糞土を排泄した０次に生きミミズの
体表面に付着する汚物を水で洗い落としたのち、ホモジ
ナイザーで湿式粉砕した。得たミミズ懸濁液を撹拌しな
がら１０℃、２２ａｕａＨ（Ｊの減圧下で脱ガスしたの
ち、回転真空乾燥機に挿入した。この乾燥機を連続運転
し一２８℃、０．３ｒｘｍＨＱの真空下で５時間乾燥し
たのち、４０〜４５℃で０．２關向の真空下で１２時間
乾燥し、次に７５〜８０℃で０．１ｍＨ（Ｊの真空下で
５時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末（Ｗ−６＞２
３８ｔを得た。

実施例　７ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを１５℃の地下水に４
０時間放置して消化管内の糞土を排出せしめた０次に生
きミミズを水で洗浄して生きミミズの体表面に付着する
汚物を洗い落とす０次にミキサーで湿式粉砕する。得た
ミミズ懸濁液のペーストを真空回転乾燥機に投入したの
ち１０℃、２０ｖａｔｒＨＱの減圧下で１時間脱ガス処
理した。・この乾燥機を引続き運転し一３５℃で０．２
ＢＨｇの真空下で４時間乾燥した０次に４０〜４５℃で
０．２ｆｌＨｇの真空下で１２時前乾燥し、次に７５〜
７８℃で０．２＋ｍＨＱの真空下で３時間乾燥すること
によりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−７＞２５５ぎを得た。

実施例　８　　カプセル剤Ａ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−２） 乳　　　　糖 微結晶セルロース マニトール トウモロコシデン粉 ポリビニルピロリドン １５０■ ヒドロキシプロピルセルロース　　　３計２５０ｍｇ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装！を用いてよく混合しなのち、ヒドロ
キシグロビルセルスの５％水溶液を結合剤として噴霧し
、低温乾燥後顆粒とした。

この顆粒を硬カプセルに２５０■ずつ充填して硬カプセ
ル剤を製造した。

実施例　９　　顆粒剤Ａ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−６）　　　１５０■乳　　　　
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　２０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　６０トウモロコシデン粉　　
　　　　　１５ヒドロキシプロピルセルロース　　　５
計２５０■ 上記処方に従い流動層造粒装置を用い、ミミズの乾燥粉
末、乳糖、微結晶セルロース及びトウモロコシデン粉を
よく混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶
液を結合剤として噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。

実施例１０　　顆粒剤Ｂ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−３） マニトール 微結晶セルロース カルボキシメチルセルロース カルシウム ステアリン酸マグネシウム 硬化油 １００■ １．５ １．５ 計２００．０■ 顆粒剤Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１＞　　　１５０■乳　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　５３トウモロコシ
デン粉　　　　　　　３９バレイシヨデン粉　　　　　
　　　　　２タルク　　　　　　　　　　　　　　　３
ステアリン酸マグネシウム　　　　　３計２５０■ 上記処方に従い、よく混合した粉末を押出機で顆粒剤を
製造した。

実施例１１　　カプセル剤　Ｂ 実施例１０により製造した顆粒剤Ｃを硬カプセルに２５
０■ずつ充填して硬カプセル剤を製造した。

実施例１２　　カプセル剤　Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−５＞　　　　１５０■リン酸−
水素カルシウム　　　　　６０リン酸−水素ナトリウム
　　　　　１０マニトール　　　　　　　　　　　２８
計２５０１１１ｒ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末をＩＩＱ
Ｉのゼラチンカプセルに２５０■ずつ充填し、カプセル
剤を製遺しな。

実施例１３　　腸溶錠剤 ミミズの乾燥粉末（Ｗ−４）　　　　　　１００■マニ
トール　　　　　　　　　　　　　１０微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　８５カルボキシメチルセルロー
スカルシウム　２ステアリン酸マグネシウム°　　　　
　　　１．５計２００■ 上記の処方に従い、均一に混合した粉末を打錠機にて素
錠を製造したのち、次に示す腸溶剤皮のコーティング剤
でコーティングし、腸溶錠剤を製造した。

コーティング剤 しドロキシグロビルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　　　　１４．８■ジオクチ
ルフタレート　　　　　　２．３ステアリン酸　　　　
　　　　　　２，３計２２．０ｔａｔ 実施例１４　　敗　剤　Ａ ミミズ乾燥粉末（Ｗ　　７）　　　　　１５０Ｉ１ｇマ
ニトール　　　　　　　　　　　　５０計２５０ｕ 散剤Ｂ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−２＞　　　　　１５０■リン酸−
水素カルシウム　　　　　　２０トウモロコシデン粉　
　　　　　　　８０計２５０■ 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一によく混合して
散剤とした。

実施例１５　　カプセル剤Ｄ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−３）　　　　　　１５０Ｉｔ［ｒ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　４リン酸−水素
ナトリウム　　　　　　　１マニトール　　　　　　　
　　　　　９３計２５０■ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末をＮｏ
、　１のゼラチンカプセルに２５０■ずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。

発明の効果： 本発明は新規でかつ進歩性のあるミミズ乾燥粉末の製造
法を確立した。この製法は、生きミミズを真水中又は有
ｉ酸、無機酸、これらの酸のナトリウム塩及びこれらの
酸のカリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも一種
類の化合物を含有する０８３　Ｎ６．５の水溶液中に放
置して消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズ
の体表面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕を
おこなってミミズの懸濁液を得た。このミミズ懸濁液を
真空回転乾燥してミミズ乾燥粉末を得る方法である０、
。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は無菌で５年間貯蔵
しても黴を発生することがない、又、溶血作用などの副
作用がなく、従って、保存性及び安全性にすぐれている
ことがわかった。

又、本発明は前記の製法で得たミミズ乾燥粉末を有力成
分として含有する杭高脂血症刑に関する。

ミミズ乾燥粉末を混和した高コレステロール食でラット
を４週間飼育した実験により、前記の製法によるミミズ
乾燥粉末はすぐれた抗高脂血症効果を有することがわか
った。すなわち、ミミズ乾燥粉末の４週間混血実験では
コレステロール素群に比べ血清中の検査項目の９項目中
、ＴＧ以外の８項目について有意な改善効果を認めた。

すなわち、ＴＣ，ＦＣ，ＰＬ及びＮＥＦＡを有意に低下
させた。さらに、動脈硬化改善因子とされているＨＤＬ
Ｃを有意に上昇させると共に、ＡＩを有意に低下させる
ことが確認された。ＴＧは低下傾向を示すが、有意な低
下ではなかった。又、ＧＯＴ及びＧＰＴを有意に低下さ
せた。肝臓の重量及び肝脂質中のＴＣとＰＬは有意に低
下させるが、ＴＧはほとんど変化がなかった。又、ラッ
トの体重は、順調に増量し、有意な変動は認められなか
った。

抗高脂血症の臨床試験を２回おこなったが、その結果を
下記に示す。

第１回目の抗高脂血症の臨床試験結果：カプセル剤（ミ
ミズ乾燥粉末１５０■含有）を１回１剤の１日３回、６
２〜８９才の女性４人で、高脂血症（ＴＣ２３０〜２８
０　、　ＴＧ　１９１〜１９２、β−ＬＰ５４１〜９１
９■／ｄＪ）、高血圧症のほかに、更にもう一つ以上の
病気をもつ厳しい条件下での患者に対し１〜７ケ月間、
毎食後経口投与し、血清中のＴＣ，ＴＧ、β−ＬＰ、Ｈ
ＤＬＣとＡＩを測定した。このほか血液の２２項目の生
化学データを測定して副作用の有無を検査しながら続行
しな、この結果、服用１〜３ケ月目から、明らかにＴＣ
，ＴＧ、βＬＰ及びＡＩを低下し、それ以後、服用期間
中は標準値内を保持した。ＨＤＬＣは８９才の患者の場
合、減少したのち、一定値を示した。これ以外の患者の
場合にはＨＤＬＣは標準値内で一定値か又は上昇が認め
られた。肝・腎障害その他の副作用は皆無であった。

第２回目の抗高脂血症の臨床試験結果：５４才と３４才
の２名（男と女）の高血圧症と高脂血症（ＴＣは２５８
と２４０、ＴＧは１９７と　１８２ｔａｔ／ｄｊｌ）の
合併症患者；４２才と５３才の２名（男と女）の低血圧
症と高脂血症（ＴＣは２３２と２５２、ＴＧは１９４と
２００■／ｄＪＩ　）の合併症患者：４０才と４４才の
２名（女）の重い静脈血栓症（抗凝固剤のＷａｒｆａｒ
ｉｎ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍと併用）と高脂血症（ＴＣは
２４５と　２６０、ＴＧは１８５と　２００１１ｇ／ｄ
、Ｉｌ）の合併症患者の計６名の患者にカプセル剤（ミ
ミズ乾燥粉末１５０■含有）を２５日間投与した結果、
全員のＴＣは１９８〜２１０、ＴＧは１５２〜１７０１
ｌＩＩｒ／　ｄ　Ｊｌと標準値内に低下せしめると共に
、高血圧症、低血圧症又は静脈血栓症が一緒に改善する
というすぐれた結果をあげることができた。

実験的高脂血症ラットの４週間の投与実験ではＴＧの有
意な低下は認められなかった。然し、上記のヒトへの経
口服用の臨床試験において、ＴＧの明らかな低下が認め
られたことは注目すべき結果と考えられる。

又、ミミズ乾燥粉末を７ケ月間、連続服用しても、ミミ
ズ乾燥粉末に起因する肝・腎障害その他の副作用の発現
は皆無であった。

上記の結果により、本発明の製法によるミミズ乾燥粉末
は安全で高脂血症のすぐれた治療剤又はその予防剤：す
ぐれた血清脂質代謝改善剤又はすぐれた動脈硬化治療剤
（、シ＜はその予防剤として極めて有用であることがわ
かった。

特許出願人　　株式会社　エ　イ　メ ρ゛＼ ４（，５，゛・） 手続補正音 平成２年２月１４日 特許庁長官　　吉　　１）　文　　毅　　殿１、事件の
表示 平成１年特許願第３３７０３号 ２、発明の名称 高脂血症治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 宮崎県宮崎市橘通西五丁目１番２３号 株式会社エイメイ 代表者　石　井　陽　− ４、代理人 東京都港区新橋２丁目２番２号川志満・邦信ビル８階全
文補正明細書 ■１発明の名称 ２、特許請求の範囲 高脂血症治療剤 ５、補正命令の日付　　　自　発 ６、補正により増加する請求項の数　　７ば た な と の 病との合併症 脂血症治療剤。

脂血症治療剤。

症高脂血症治療剤。

３、発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗高脂血症活性を有し、副作用がなく
、安全で長期間安定な状態で保存が可能なミミズ乾燥粉
末を有効成分として含有する高脂血症の治療剤又は血栓
症、深部静脈血栓症、高血圧症、低血圧症、変形状腰椎
症、脳動脈硬化症、心肥大及び冠不全から選ばれた少な
くとも１種の疾病との合併症高脂血症の治療剤に関する
。

従来の技術 動脈硬化症は細動脈硬化症、中膜石灰化動脈硬化症及び
アテローム（粥状）動脈硬化症に大別される。高脂血症
はこれらの白粥状性動脈硬化症の発生、進展因子の１つ
として挙げられている。この高脂血症治療剤として種々
の合成有機化合物が研究開発されたきた。例えば、クロ
フィブレーｉ・及びニコモールなどが開発されたが、ニ
コモールには顔面紅潮、胃腸障害などの副作用があるこ
とが知られ、クロフィブレート及びその誘導体では筋肉
痛、肝機能障害のほか、胆石発生の可能性が高いことが
知られている。まｔ；、クロフィブレートは動物実験で
肝臓筋の発生もあることが報き（Ｄ、Ｊ、５ｙｏｂｏｄ
ａ等；　Ｃａｎｃｓｒ　Ｒａｓ、、３９．３４１９（１
９７９））されている。

これらの安全性の問題のほかに、薬効・薬理についても
、近年の脂質代謝に関する研究、特に血清脂質の運搬体
である血清リボ蛋白の機能についての研究が進歩した結
果、血清中の脂質濃度低下能だけでなく、リボ蛋白に対
する作用が重要であると注目されるようになっに。

血清コレステロールは、トリグリセライド（以下子Ｇと
称する）、総リン脂質（以下ＰＬと称する）、アポ蛋白
と共に、リボ蛋白を形成しているが、このリボ蛋白は比
重の差により超低比重リボ蛋白（以下ＶＬＤＬと称する
）、低比重リボ蛋白（以下ＬＤＬと称する）及び高比重
リポ蛋白（以下ＨＤＬと称する）に分類される。これら
の中でＶＬＤＬ、　ＬＤＬが動脈硬化を誘発するリボ蛋
白と考えられている。これに対し、ＨＤＬは末梢血管組
織から肝臓へのコレステロールの輸送、コレステロール
エステルの生成、ＴＧの異化への関与などの機能をもち
、動脈硬化を予防、退縮させる作用をもっているとされ
ている。

従って、今後の抗高脂血症剤の創製は、血清の総コレス
テロール（以下ＴＣと称する）を低下させる作用のほか
に、どのタイプのリボ蛋白のコレステロールに作用する
かが重視されている。特にＬＤＬ中のコレステロール（
以下ＬＤＬＣと称する）値を下げ、ＨＤＬ中のコレステ
ロール（以下ＨＤＬＣと称する）値を上昇させる作用と
ともに動脈硬化指数（（ＴＣ−ＨＤＬＣ）／　ＨＤＬＣ
の計算式により求める。以下ＡＩと称する〕を低下させ
る作用を有する薬剤が望まれている。

他方、ミミズやその乾燥物は、以前から漢方薬の１種と
して用いられており、解熱作用、鎮痛作用、利尿作用、
解毒作用などの薬理作用を有することが知られている（
例えば昭和６１年４月１５日広川用店発行、「天然薬物
辞典」、第２１５ページ参照）。

このようなミミズの乾燥物又は乾燥粉末の製法としては
、ミミズの腹部を裂いて体内の内蔵や泥土のような内容
物を取り去って大口、日陰あるいは低温で乾燥する方法
、ミミズを草木灰で処理する方法、ミミズを水洗して泥
土を除去後ホモジナイズしたのち、凍結させ、次いで凍
結乾燥する方法などが知られている。

しかしながら、これらの製法の多くは、得られたミミズ
の乾燥物又は乾燥粉末が有菌であり、０〜５°Ｃの冷蔵
庫内又は５〜４５°Ｃの温度で開放状態で貯蔵したとき
約半年以内、密閉状態で貯蔵したときでも１年以内の短
期間内にかびが発生したり、変質を生じて薬剤としては
使用不能となるなど保存性が良好でないという欠点があ
った。また、これらの製法は、原料の生きミミズに対す
るミミズ乾燥粉末等の収率が５〜１９％と少なく工業的
な多量生産方式としては難点がある上に、得られたミミ
ズ乾燥粉末等も薬効不足であるのを免れなかった。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、先にミミズの乾燥粉末が高脂血症の治療
剤として有効であることを見出し、排泄物を除去したミ
ミズ生体を摩砕し、凍結乾燥後さらに高温で真空乾燥し
て得た粉末を有効成分とする高脂血症治療剤を提案した
が（特願昭６２−２０４９０４号）、このものは調製方
法が煩雑である上に、高脂血症治療に有効な成分の揮散
を伴うため、薬理活性が低下するのを免れなかった。

本発明は、このようなミミズの乾燥粉末から成る高脂血
症治療剤の欠点を改善し、簡単に調製することができ、
しかも高い薬理活性を示す高脂血症治療剤を提供するこ
とを目的としてなされたものである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、ミミズの組織とその薬理作用との関係に
ついて種々検討した結果、縦筋層、体腔液、血液、血管
、腹神経索、消化管（腸）及び消化液に高脂血症治療に
有効な活性物質が多く含まれ、皮膚粘着物、皮膚及び環
筋層には、この活性物質に対するインヒビターが含まれ
ること、及びミミズの各組織を分けずに特定の条件下で
粉末化すれば抗高脂血症等の薬理活性をそこなわずに、
しかもインヒビターの作用及び溶血作用を失活しうろこ
とを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った
。

すなわち、本発明は、体表面及び消化管内の汚物を除去
したミミズ生体を摩砕し、得ｔ；濃厚液状摩砕物（ペー
スト状物、以下同じ）を脱ガス後、最終的に７０〜８０
°Ｃの温度に達する条件下で真空乾燥して得た粉末を有
効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。

・以下、本発明の詳細な説明する。

本発明高脂血症治療剤の原料としては、ミミズが用いら
れるが、このミミズは天然産のものでも、また養殖され
たものでもよいし、またミミズの種類にも特に制限はな
い。ツリミミズ科 （Ｌｕｍｂｒ　ｉｃ　１ｄａｅ）に属するアカミミズ（
Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ（Ｈｏｆｆｍｅ
ｉｓｔｅｒ））、ツリミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　ｔ
ｅｒｒａｓｔｒｉｓ（Ｌｉｎｎａｅｕｓ））、シマミミ
ズ（Ｅｉｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉｄａ（Ｓａｖｉｇｎｙ
））、カッシジクツリミミズ（Ａｌ　１ｏｌｏｂｏｐｈ
ｏｒａｃａｌ　ｉｇｉｎｏｓａ（Ｓａｖｉｇｎｙ））、
ムラサキツリミミズ（Ｄｅｎｄｒｏｂａｅｎａｏｃ　ｔ
ａｅｄｒａ（Ｓａｖ　ｉｇｎｙ））、サクラミミズ（Ａ
Ｉｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａｊａｐｏｎｉｃａ（Ｍｉｃｈ
ａｅｌｓｅｎ））、ＨＦミミズ（Ｈｅｌｏｄｒｉｌｕｓ
　ｆｏｅＬｉｄｕｓ）など、ジュズイミミズ科（Ｍｏｎ
ｉｌｉｇａｓｔｒｉｄａａ）に属するバッタミミズ（Ｄ
ｒａｗｉｄａ　ＨａｔＬａｎ＋１ｍ１ｚｕ（ＨａＬａｉ
））など、フトミミズ科（Ｍｅｇａｓｃｏｌｅｃｉｄａ
ｅ）に属するセグロミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　ｄｉ
ｖｅｒｇｅｎｓ（Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ））、７ツウミ
ミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　ｃｏｍａ＋ｕｎｉｓｓｉｍ
ａ（Ｇｏｔｏ＆Ｈａｔａｉ））、バッタミミズ（Ｐｈａ
ｒｅＬｉｍａ　ａｇｒｅｓｔｉｓ（Ｇｏｔｏ＆ＨａＬａ
ｉ））、５ｉｅｂｌｄｉミミズ〔別名：シマミミズとも
言うａ　Ｐｈｅｒａｔｉｍａｓｉｅｂｏｌｄｉ　（Ｈｏ
ｒｓｔ））、ヒトツモンミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　
ｈｉｌｇｅｎｄｏｒｆｉ（Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）〕、
マツシマイソミミズ（Ｐｏｎ　Ｌｏｄｒ　ｉ　ｌ　ｕｓ
ｍａｔｓｕｓｈｉｍｅｎｓｉｓ　（ｌ　１ｚｕｋａ））
など、ヒモミミズ科（Ｇｌｏｓｓｏｓｃｏｌｅｓｉｄａ
ｅ）に属するヤマトヒモミミズ（Ｃｒｉｏｄｒｉｌｕｓ
　ｂａｔｈｙｂａｔｅｓ）などを用いることができるが
、好ましいのはツリミミズ科及びフトミミズ科に属する
もの、特に養殖に適するツリミミズ科に属するものであ
る。

このミミズは、いずれも多数の環状の節（体部）が連結
した円筒状の体壁から構成され、各体部間には、環状溝
（体節間溝）を有している。上記の体壁は３層に分れ、
最外側は皮膚、その内側は環状の筋肉層（環筋層）、最
内側は縦方向に配向した筋肉層（縦筋層）となっている
。体壁の内部には消化管があり、体壁と消化管の間の空
隙は、黄色ないし乳白色の粘液から成る体腔液で満たさ
れている。

その他の組織としては、血管、腹神経索、隔膜などがあ
り、体液としては、体腔液のほかに血液、消化液、皮膚
粘着物がある。前記したように、高脂血症治療に有効な
活性物質は、これらの組織の中、縦筋層、体腔液、血液
、血管、腹神経索、消化管及び消化液に多く含まれ、皮
膚粘着物、皮膚及び環筋層にはこの活性物質に対するイ
ンヒビターが含まれている。この活性物質の化学成分は
必ずしも明らかではないが、ペプチド、糖質ペプチド、
金属ペプチド、低分子量タンパク分解酵素、核酸、核酸
様物質、糖質、脂質のいずれかであると考えられる。

本発明の高脂血症治療剤は、前記の活性物質の薬理作用
をそこなハずに、しかも前記のインヒビターが失活する
条件下でミミズ生体の粉末化を行うことにより製造され
る。

通常、ミミズの汚物としては、体表面に付着している汚
物と消化管内に滞留している糞土があり、前者は湿ミミ
ズ生体重量の１０〜４９ｗｔ％、後者は１０〜１５ｗｔ
％程度を占めている。

これらの汚物を含んだ状態でミミズ生体の粉末化を行う
と、得られた粉末が保存中に変質して薬効が低下したり
、副作用を生じる原因となる。したがって、本発明にお
いては、この汚物を実質上完全に除去することが必要で
ある。また、この除去に長時間を要すると、高脂血症に
有効な活性物質が失活するおそれがあるので、できるだ
け短時間に処理することが必要である。

この汚物の除去は、温度６〜２６℃に維持した真水又は
ｐＨ３〜６．５に調節し、温度６〜２６°Ｃに維持した
弱酸性の水の中に、生きたままのミミズを浸せきし、消
化管内の糞土が完全に排泄されるまで放置するのが好ま
しい。この処理時間は、上記好適条件下真水の場合３０
〜６０時間、微酸性の水の場合０．１〜５時間である。

この場合、処理温度を６〜２６℃、好ましくは８〜２２
℃にするのがよく、これよりも低い温度や高い温度では
、ミミズの活動が鈍くなり、糞土を完全に排泄させるこ
とができない。

また、ミミズの活動は暗所で活発になるので、この処理
は暗所で行うのが好ましい。弱酸性の水を用いる場合番
こは、無機酸例えばリン酸、硫酸、塩酸など又は有機酸
例えば酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マロン酸、フタル酸、コバり酸、酒石酸など
を適量添加して、ｐＨ３〜６．５の範囲に調節する。こ
れらの酸は単独で用いてもよいし、また２種以上組み合
わせて用いてもよい。さらに、ｐＨの制御を容易にする
ために、水酸化アルカリや各種の塩を併用することもで
きる。これらの添加物の量は、２重量％以下、好ましく
は１重量％以下におさえるのが望ましい。

この汚物の除去処理においては、使用する水の温度によ
り、完全に除去されるまでに要する時間が異なり、通常
、温度が高いほど処理時間は短縮される。例えば各種の
ミミズ１００ｇを真水（ｐＨ７，２の地下水）５００ｍ
αに浸せきした場合の８℃と１５℃における糞土の排泄
率を深意したところ、表１に示す結果が得られた。

表　　　　　　１ この表１から明らかなように、消化管の糞土を１００％
排出せしめるためには１５℃の真水（地下水）中に放置
したときにはアカミミズ、フツウミミズ及びシマミミズ
の種類の差はなく３６時間要した。

同じように、８℃の真水中に放置したときにはアカミミ
ズで約４４時間要した。このように水温の違いにより糞
土の排出時間に差異のあることが分つた。

また、糞土１００％排出後のミミズを水中よりとり出し
、水切り後の湿ミミズの収量（ｖｔ％）はアカミミズＡ
及びＢ群共に原料に対し９３％、フツウミミズ及びシマ
ミミズは９２．５〜９３％、アカミミズＣ及びＤ群は９
１％であり、水中放置時間の長いほど体重減少が認めら
れた。

これに対し、例えば、リンゴ酸単独又はリンゴ酸とクエ
ン酸ｌ：１の混合物を加えて調製しｔ：、Ｉ）Ｈ６，０
の微酸性の水溶液５００ｍＲ中に、体表面の清浄な成長
アカミミズ各１００９を加え、１５℃で前記と同じ条件
で検討した結果、消化管内の糞土は２時間１０分で１０
０％排出し、かつ水切り後の湿ミミズの収量（ｗｔ％）
は原料ミミズに対し９５％であった。

これまで、ミミズの乾燥粉末を得る場合に、消化管内の
糞土を除去するには、物理的手段、例えば外部からのプ
レスなどが用いられていたが、このようにすると、糞土
以外に消化液、体腔液、血液なども除かれる結果、高脂
血症の治療に有効な活性物質の収量が減少するのを免れ
ない。本発明の好適な前記排泄方法を用いることにより
、不要な糞土のみを選択的に除くことができる。

次に、このようにして汚物を実質上完全に除去したミミ
ズ生体を、摩砕して濃厚液状摩砕物を調製する。この摩
砕は、例えばホモジナイザー、ブレンダー、ホモミキサ
ー、摺潰機、加圧型細胞破壊装置などを用いて行い、均
質な懸濁液とする。

この摩砕処理は、通常１〜２５°Ｃ１好ましくは２〜１
５℃の温度で行われる。

このようにして得たミミズの濃厚液状摩砕物は、次いで
乾燥処理して粉末化される。この乾燥処理は、有効成分
をそこなわずに行う必要があるため、真空下で行うのが
望ましい。この際の圧力としては通常３０ｍｍＨｇ以下
の圧力が用いられる。この乾燥は凍結真空乾燥、常温真
空乾燥、加熱真空乾燥又はこれらの組合せのいずれでも
よいが、最終的に７０〜８０℃の温度に達する条件を用
いることが必要である。この乾燥方法の中で特に好適な
のは、次に示す２方法である。

すなわち、第一の方法は、ミミズの濃厚液状摩砕物を一
５９Ｃ以下、好ましくは一１Ｏ°Ｏから一６０°Ｃまで
の低温下において凍結したのち、ｌ　ｒｓｒｓＨｇ以下
の真空度を保ちながら、温度を２０〜７２時間にわｔ；
り段階的に上昇させ、最終的に７０〜８０℃の温度に達
せしめる方法である。

また、第二の方法は、ミミズの濃厚液状摩砕物を、先ず
静置状態又はかきまぜ状態で、０〜３０℃の温度及び３
０ｍｉＨｇ以下の減圧下脱ガス処理したのち、ｌ　ｍｍ
Ｈｇ以下の真空度で最終的に７０〜８０°Ｃに達するま
で、５〜３０時間にわたって段階的に昇温し、乾燥する
方法である。

従来行われている洗浄したミミズ生体をそのまま常圧下
８０〜９０℃に加熱し乾燥する方法（特開昭５８−１２
６７７０号公報及び特開昭６０−６２９６５号公報）及
び排泄物を除去した生きミミズ生体を機械でペース］・
状にし、凍結したのち、真空度０．１−０．３トール、
温度−４０〜８０°Ｃで段階的に温度を上げ８０°Ｃで
２０時間以上真空乾燥する方法（特開昭５９−２１６５
７２号公報〕では、有効成分が分解したり、あるいは揮
散するため、収率及び薬効の低下が免れない。また低温
下で凍結乾燥する方法［：ＡｃｔａＨａｅｍａｔｏｌｏ
ｇｉｃａ　Ｊａｐｏｎｉｃａ　ｖｏｌ、４５．ｐ、５０
３（１９８２））では、有効成分の分解や揮散は抑制し
うるが、処理に長時間を要する上に、得られた乾燥粉末
が保存中雑菌により変質するという欠点がある。これに
対し、本発明の上記の方法によればミミズの縦筋層、体
腔液、血液及び消化管内に多く含まれる有効成分の分解
や揮散を伴わずに、皮膚や環筋層に多く含まれるインヒ
ビターや溶血作用物質を失活させることができ、しかも
雑菌が滅菌される結果、長時間保存しても変質すること
はない。

特に、第二の方法によると、凍結乾燥工程を含まないた
め、処理時間を著しく短縮しうる上に、得られるミミズ
乾燥粉末は粗タンパク含量が高く、薬理活性も優れ、経
口投与したときの吸収率も９０〜９９％と大きい。

もちろんこの外の乾燥方法により得られたミミズの乾燥
粉末も高脂血症治療剤等の有効成分として用いることが
できるが、この場合は前記の方法で得た乾燥粉末の３〜
３０倍量を使用する必要がある。

前記真空乾燥は、公知の真空凍結軸４燥機、真空かきま
ぜ型乾燥機などを用いて行うことができるが、連続操作
が可能で、効率がよいという点で真空回転乾燥機、例え
ばダブルコーン型真空乾燥機、タンブラ−型真空乾燥機
、回転ドラム型真空乾燥機などを用いて行うのが有利で
ある。

次に、前記しｆ、Ｔ−２方法の好適な実施態様について
説明する。

先ず第一の方法に従う、’：、ミミズの濃厚液状摩砕物
を＝ｌＯ°Ｃないし−６０°Ｃ１好ま［２くは−３（ド
Ｃないし一５０℃の温度において１０〜６０時間かけて
凍結したのち、この温度において、０，０１〜Ｑ、２ｍ
ｍ１１ｇの真空下、５〜１２時間凍結乾燥する。次いで
、０．０１〜０．２１１１鳶Ｈｇ、　２０〜３０°Ｃで
５〜１５時間、０．１０．５軒＋Ｈｇ。

３５〜５０’Ｃで１０〜２０時間、最後に０　、００１
　”　５ｍｍＨｇで７０−８０℃、好ましくは７５〜８
０℃で０．１−１９時間真空乾燥する４″とにより、無
菌状態のミミズ乾燥粉末を収率２０２０−３ｂｉ％で得
ることができる。

また、第二の方法１７従うと、ミミズのｌＩ！厚液状摩
砕物を０〜３０°Ｃの温度、１０−３１０−３Ｏの圧力
下、０．５〜５時間脱ガス後、真空回転乾燥機に装入し
、１０〜４０℃、０．００１〜５罪１（ｇで１−＝ＩＯ
時間、０．００１−５ｍｍＨｇ　、４０〜５０°Ｃで２
〜１５時間、最後に０−００１−５　ｍｍ１ｇ、　７０
〜８０℃でｏ、１−ｔｏ時間真空乾燥することにより、
無菌状態のミミズ乾燥粉末を収率２０−３５ｗｔ％で得
ることかでさる。

、―のようにして得られるミミズ乾燥粉末は、黄かっ色
ないしかっ色で、こ１を大気と遮断して、５−４５°Ｃ
の温度で保存しＩ−ところ、６か年を経過してもなんら
変質は認められなかった。

このＪ：うにして得られるミミズ乾燥粉末は、通常水分
１０＝ｌｈｔ％、灰分４−＝　５　ｗｔ！％、粗タンパ
ク質５６＝５９ｗｔ％、粗側質１０〜１２ｗｔ％、粗繊
維０．０５〜０．５□ｉｒｔ％、可溶性無窒素物１４〜
１３ｗｔ％を含み、その成分中にはアスパラギン酸、ス
レオニ〉、セリン、グルタミン酸、プロリン、グリシン
、アラニン、システィン、パリ〕・・、メチオニン、イ
ンロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラ−、ン
、トリゾ］・ファン、リジン、ヒスチジン、アルギニン
など１８種のアミノ酸を含んでいる。そのアミ、／酸全
量当りの各アミノ酸の割合は次のとおりである。

アスパラギン酸　　　　　　６．５〜？、５ｗｔ％スレ
オニン　　　　　　　３．０〜３．３ｖｔ、％セリン　
　　　　　　　３−０〜３．５ｖｔ％グルタミンＭ８．
３へ−９，２ｗｔ％ プロリフ　　　　　　　　　　１．２−１．４ｗｔ％グ
リシン　　　　　　　　３．３＝３．６ｗｔ％アラニン
　　　　　　　　３．５〜４゜ｈ＋％システィン　　　
　　　　０．５〜０．７ｖｔ％バリン　　　　　　　　
３．３〜３．ｆ３ｗｔ−％メチオニン　　　　　　　１
．０〜１．２ｗｔ％イソロイシン　　　　　　３．０〜
３．２ｖｔ％ロイシン　　　　　　　　５．０　＝５．
５ｗｔ％チロシン　　　　　　　　２，３〜２．７ｗｔ
％／エニルアラニン　　　　２．７〜３．Ｏｗｔ％トリ
プト７エン　　　　　０．３〜０．４ｗｔ％リジン　　
　　　　　　　４．８〜５．３ｗｔ％ヒスチジン　　　
　　　　１．６−１．８ｗｔ％アルギニン　　　　　　
　４．２〜４．［３ｗｔ％また、ミミズ乾燥粉末１００
９中〆こ含まれる無機質成分の量は次のどおりである。

Ｃａ　　　　　　　０．５３〜０．５８９Ｍｇ　　　　
　　　Ｏ，２６−０，２ｈＫ　　　　　　　　Ｏ，８８
〜０□９６ｇＮａ　　　　　　　Ｏ，５４〜０．５８ｇ
ｐ　　　　　　　　Ｏ，７１−０，７６９Ｆｅ　　　　
　　　Ｏ，０８−０，０り１ｉＣｕ　　　　　　　２．
３−２−５ｍｇＺｎ　　　　　　　７．５−８．ｈｈ Ｍ＋＋　　　　　　　２．１〜２．３ｍｇこれらの各成
分の含有量は、乾燥条件により若干具なり、凍結乾燥し
たものと、凍結乾燥しないものとは、一般に前者よりも
後者の方が粗タンパク質量が多く、無機′１；を量が少
ない。例えば前者の粗タンパク質量は５７．５ｗｔ％以
下であるのに対」７、後者のそれは５８．１ｗｔ％以上
である。

このミミズ乾燥粉末を高脂血症患者等の治療用として投
与するときの形態は経口剤又は非経口剤のいずれでもよ
いが、特に経口投与が好ましい。

経口用の剤層としては、ミミズ乾燥粉末単独又は適当な
薬理的に許容される医薬担体と混合してカプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤（粉剤）、コーティング剤、糖衣剤、
乳剤などに製剤化したものがある。医薬担体としては、
例えば賦形剤として乳糖、白糖、マニトール、ブドウ糖
、デンプン、ソルビトール、グリシン、リン酸カルシウ
ム、微結晶セルロースなど；結合剤としてデンプン、ゼ
ラチン、アラビアゴム、ブドウ糖、白糖、ソルビトール
、マニトール、トラガント、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、２−メチル−５−ビニルピリジ
ン−メタクリル酸−アクリル酸メチルエチル共重合体、
ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムなど；滑
沢剤としてステアリン酸、硬化油、ステアリン酸マグネ
ンウム、ステアリン酸カルシウム、ポリオキシエチレン
モノステアレート、タルク、酸化ケイ素、ポリエチレン
グリコールなど；崩壊剤としてバレイショデンプン、界
面活性剤などを含むデンプン；湿潤剤としてラウリル硫
酸ナトリウムなどが挙げられる。さらに非経口的に投与
する場合には原剤として用いることができる。特に原剤
の基剤としてカカオ脂、ウイテブソール（Ｗｉｔｅｐｓ
ｏｌ）、サバナール（Ｓｕｂａｎａｌ）、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロゼラ
チン、ゼラチンカプセルなどが用いられる。その他、メ
チルパラヒドロキシベンゾエート、グロビルバラヒドロ
キシベンゾエート、ブチルバラヒドロキシベンゾエート
、ブチルヒドロキシアニソールなどの公知の安全な防腐
剤、その他の安全な１色素を配合して用いる。

本発明のミミズ乾燥粉末を高脂血症治療剤等として使用
する際の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態
及び疾患の種類によっても変動するが、通常１日当り０
．００１ｇから１５ｇ程度が好ましい。最も好ましいの
は１日当り０．００２ｇから９９で１日ｌ〜３回に分け
て投薬する。

発明の効果 本発明の高脂血症治療剤は、実験的高脂血症動物に対し
、すぐれた抗高脂血症効果を示した。さらにヒトの患者
に対し副作用がなく重篤な高脂血症の単一症又は高脂血
症と合併した各種疾病、例えば血栓症、深部静脈血栓症
、高血圧症、低血圧症、変形状腰椎症、脳動脈硬化症、
心肥大及び冠不全の少なくとも１種を合併する高脂血症
の治療に著効を示しｔ；。さらに、高脂血症と合併した
疾病の血栓症、深部静脈血、高血圧症又は低血圧症の少
なくとも１種の疾病が高脂血症と共に治療の著効を示し
た。これらの合併高脂血症又は高脂血症との合併疾病に
もすぐれた治療効果を示したことは、先願では得られな
かった効果である。しかも、この高脂血症治療剤は、安
価な原料を用い高収率で容易に製造し得るばかりか、長
期間にわたって変質することなく保存し得るという利点
があるので、工業的にも重要な意義を有する。

実施例 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）　１　ｋｇ
をｐＨ５，８のクエン酸水溶液２．５Ｑにリン酸二水素
カリウム１．５９を溶解した溶液中に温度１５°Ｃで２
．５時間放置し、消化管内の糞土を十分に排泄させたの
ち、生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体表面
に付着している泥、糞、ワラなどの汚物を洗い落とす。

次に、ミキサーにかけて湿式粉砕する。得たミミズの粉
砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入したのち、５℃、２０
＊ｍＨｇの減圧下で１時間脱ガス処理を行った。この乾
燥機を引き続き運転かくはんし、温度３０℃、０．２＋
＊ｍＨｇの真空下で５時間乾燥したのち、４０〜４５°
Ｃ！Ｓ０．２ｍｍＨｇの真空下で１０時間乾燥し、次い
で７８〜８０℃、０．２ｍ＋ｉＨｇの真空下で２時間乾
燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１）２８
５ｇ得た。

実施例２ リンゴ酸を溶解したｐＨ６，０の酸性水溶液３Ｍ”に水
で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１トンを入れ
１８℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した。次
に生きミミズを５℃の水で洗浄して生きミミズの体表面
に付着する汚物を洗い落とす。

次にホモジナイザー−で湿式粉砕゛とる。得たミミズ懸
霞液を撹拌しながらｌＯｏｌ】、２０ｍｍＨｇの減圧下
で２時間脱ガス気理したのち、第１機目の真空回転乾燥
機に挿入する。この乾燥機を運転撹拌ｊ１．３５°Ｃ１
０，２寓πＨｇの真空下で４時間乾燥１７たのち、第２
浅目の真空回転乾燥機に挿入１１２．４５＝５０℃、０
．ｌｍｌｌｌＨｇの真空下で１５時間乾燥１．、　ｆ：
　、、次に第３浅目の真空回転乾燥機に挿入し７．８０
°Ｃ１０−２ｍｍＨＢの真空下で２時間乾燥することに
よりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−２）２８３に９を得ｊ二
。

実施例３ 生きミミズ［ツリミミズ（Ｌｕｌｌｌｂｒｉｃｕｓ　ｔ
ｅｒｒｏｓｔｒｉ！Ｈ（Ｌｉｎｎａｅｕｓ））］　１ｋ
ｇの体表面に付着する泥、糞、ワラなどの汚物を水で洗
い落どす。次に、この生きミミズをリンゴ酸とコハク＠
ｌ　：　１Ｌ７）混合物を溶解し５たｐＨ５，７の酸性
水溶液３ａ（この中に酢酸すトリウム１ｇと硫酸ナトリ
ウム０．５ｈが溶存する）中に１６°Ｃで２６５時間放
電１２で消化管内の糞土を排泄Ｌ　１１゜次にこの生き
ミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落としたのち
、ホモジナイザーで湿式粉砕する。得た、ミミズ粉砕懸
濁液を真空１！、Ｔ１転乾燥機（ご挿入し撹拌しなから
１５　’Ｃ％　２　！髄＋ｘＨｇの減圧下で１時間税ガ
フ′、処理しｊ−０次に、この乾燥機を連続運転（２、
ながら３０°Ｃで０．２＋ｍｍＨｇの真空下で４時間乾
燥し、たのも、４０−．４５℃、帆２１ｍｌｌｌｌ（ｇ
の真空下テ１８時間乾燥シ、次に７８〜８０°Ｃ１０゜
２吐Ｈｇの真空下で２時間乾燥することによりミミズ乾
燥粉末製品（Ｗ−３）２８０ｇを得た。

実施例４ 生きミミズ［シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉ
ｄａ（Ｓａｖｉｇｎｙ））］　　１　ｋｗの体表面に付
着する泥、糞、ワラなどの汚物を・水でよく洗浄１．７
で洗い落どしたのち、この生きミミズをり、：ｒ−：、
酸とリン酸１８１の混合酸を溶解しｔ：、ｐＨ６−０の
＠酸性水溶液２．５Ｑ中に２０°Ｃで１．５時間放置し
５〔消仕４管内の糞土を排泄した。

次に生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落と
したのち、ブレンダーで湿式粉砕す５゜得たミミズ粉砕
懸濁液を８℃で２（ｈｍｌ（ｇの減圧下に２時間脱ガス
処理したのち、回転真空乾燥機に挿入ｊる。この乾燥機
を連続運転し、：３０℃で（Ｌ３ｍｍｉｌバの真空下で
３時間乾燥［、たのち、４３〜４５°ＣでＱ、２＊ｍｌ
ｊｇの真空下で１５時間乾燥し、次に７５−８０℃で０
．２＋ｎｍＨｇの真空下で１．５時間乾燥することによ
りミミズ乾燥粉末製品（ｗ　−４）２７０ｇを得た。

実施例５ 生きミミズ［フトミミズ科（Ｍｅｇａｓｅｏｌｅｅｉｄ
ａｅ）に属するハタゲミミズ（Ｐｈｅｒｔｉｍａ　ａｇ
ｒｑｓｔｉｓ　（Ｇｏｔ。

＆Ｈａｔａｉ））］　ｌ　ｋｉｉ＋の体表面に付着する
泥、糞、ワ〉なとの汚物を水でよく洗浄して洗い落とし
たのち、この生きミミズをリンゴ酸と酒石酸ｌ：ｌの混
合酸を溶解したｐＨ５，９の微酸性水溶液２．５Ｑ中に
１７℃で２時間放置Ｉ７で消化管内の糞土を排泄１．た
。

次に、この生きミミズを水で洗浄し、体表面に付着する
汚物を洗い落としたのち、ホモジナイザーで湿式粉砕す
る。得たミミズ粉砕懸濁液ト真空回転乾燥機に投入［５
，１０℃、’Ｉ　Ｑ　＋＊ｄｇの減圧で２時間脱ガス処
理する。この乾燥機を連続運転し２ながら３５’０．０
．２＋ｕｉｌ（ｇの真空下で３時間乾燥しＩ−のち、４
０〜４５℃、０．２ｍｍＨｇの真空下で１３時間乾燥１
７０２、次ｌニア５〜８０℃、Ｑ、２ｍｍＨｇの真空下
で３時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末（Ｗ−５）
２６瞳を得た。

実施例（３ 生きミミズ［７ツウミミズ（ＰｈｅｒｅＬｉｍａｃｏｍ
ｍｕｎｉｓｓｉｍａ（Ｇｏｔｏ＆　Ｈａｔａｉ））］　
１ｋｇの体表面に付着する汚物を水゛ｒよく洗浄して洗
い落としまたのち、この生きミミズを１０℃の地下水３
（ｌ中に４０時間放置し消化管中の糞土を排泄（７た。

次にこの生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い
落としたのち、ホモジナイザーで湿式粉砕した。得／ユ
ミミズ懸濁液を撹拌しながら１０℃、２２１１１ｍＨＥ
の減圧下で３時間脱ガス１−１たのち、回転真空乾燥機
に挿入しｌ−１、この乾燥機？連続運転し、、２８’Ｃ
１０，３ｍｍＨＨの真空Ｆで５時間乾燥１．！−のち、
４０〜４５°０．０．２＋ｌ１組１［の真空下で１２時
間乾燥し２、次ｉニア５〜８０°Ｃ１１１Ｃ１１ｌの真
空下で５時間乾燥プることによりミミズ乾燥粉末（’Ｔ
Ｖ−６）２３ｈを得ｔ−，。

実施例７ 生きミミズ（γカミミズ）ｌｋｙを１５℃の地下水４１
２中（こ４０時間放ＵＬ、て消化管内の糞＋４・排泄さ
せる。

次にこの生みミミズを水で洗浄ｌでミミズの体表面に付
着する汚物を洗い落とす。次にミキサーで湿式粉砕する
。得たミミズ粉砕懸濁液のペーストを真空回転乾燥機に
投入したのち、１０’０　、２０ｍｍＨｇの減圧下で１
時間脱ガス処理した。この乾燥機を引続き運転し３５°
Ｏ１０，２ｍｍＨｇの真空下で４時間乾燥した。次に４
０〜４５°Ｏ１０，２ｍｍＨｇの真空下で１２時間乾燥
し、次に７５〜７８°Ｃ，Ｑ、’１ｍｒｎＨｇの真空下
で３時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　
−７）２６０ｇを得た。

実施例８ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇ
（約２１５０匹）を、リンゴ酸とクエン酸のｌ：ｌの混
合酸を溶存するｐＨ６，２の酸性水溶液４Ｑ中に温度１
８°Ｃで２時間放置し、消化管内の糞土を十分に排泄さ
せたのち、生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの
体表面に付着している泥、糞などの汚物を洗い落とす。

次に、ミキサーにかけて湿式粉砕する。得られたミミズ
の粉砕懸濁液をトレーに入れ、−４０°Ｃで４０時間凍
結したのち、品温−４０°ＣでＱ、ｌｍｎＨｇの真空下
、６時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている棚温を３
０°Ｃに上げ、Ｏ−ｌｍｍＨｇの真空下、６時間真空乾
燥したのち、棚温５０°Ｃに上げｓｏ、２ｖｓｒａＨｇ
の真空下１０時間真空乾燥し、次に棚温を８０℃に上げ
、０．２ｇｍ１ｇの真空下で８時間乾燥することにより
ミミズの乾燥粉末製品（Ｗ　−８）２８０９を得た。

実施例９ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを、
リン酸、酒石酸及び乳酸１　：ｌ　：ｌの混合酸を含む
ｐＨ５，５の酸性水溶液３Ｑ中に温度１８°Ｃで３時間
放置して消化管内の糞土を十分に排泄させたのち、この
生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体表面に付
着している泥、糞などの汚物を洗い落とす。

次に、ミキサーで湿式粉砕する。得られたミミズの粉砕
懸濁液をトレーに入れ、−３０°Ｃ１５２時間凍結した
のち、品温−３５°Ｃに下げ、帆ｌｍｍＨｇの真空下で
７時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている４１１温を
２８°Ｃに上げ、０−ｌｍｍＨｇの真空下で１０時間真
空乾燥し、次に４０°Ｃ１帆２ｍｍＨＨの真空下で１３
時間真空乾燥し、次に７８°Ｃ，Ｑ、ｌｍｍＨｇの真空
下で１時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ
　−９）２７７ｇを得た。

実施例１０ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）を１ｋｇを
真水３Ｑ中に温度１５°Ｃで３６時間放置して消化管内
の糞土を排泄させる。この生きミミズを水でよく洗浄し
てこの生きミミズの体表面に付着している泥、糞などの
汚物を洗い落とす。次にウルトラホモミキサーで湿式粉
砕する。得たミミズ粉砕懸濁液をトレーに入れ一４０°
Ｃ１４５時間凍結する。次に品温を一４５°Ｃに下げＯ
，ｌｍｍＨｇの真空下で６時間凍結乾燥し、次に３０°
０．０．Ｏ８ｍｍＨｇの真空下で１０時間乾燥したのち
、４０°Ｃ１０，２ｍｍＨｇの真空下で１５時間乾燥し
、次に７８℃、Ｑ、ｌｍｍＨｇの真空下で３時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１０）２４０
９を得た。

実施例１１ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）ｌａｇを、
リンゴ酸を溶解したｐＨ５，８の酸性水溶液２Ｑ中に温
度１５°Ｃで３時間放置し、消化管内の糞土を十分に排
泄させる。この生きミミズを水でよく洗浄して生きミミ
ズの体表面に付着している泥、糞などの汚物を洗い落と
す。次にウルトラホモミキサー（日本精機株式会社製）
で湿式粉砕する。得たミミズの粉砕懸濁液をトレーに入
れ一３０°Ｃで３０時間凍結しＩ；のち、品温−３０℃
、Ｑ、１ｍｍ＋Ｈｇの真空下、８時間凍結乾燥し、次に
トレーの乗せている棚温を２５°Ｃに上げ０．　ｌ＋ｌ
ｌｍＨｇの真空下で７時間真空乾燥し、次に棚温を４５
°Ｏｉ：　、Ｊｌ：げＯ，１，ｍｌｌｌＨｇの真空下で
１２時間真空乾燥し、次に棚温を８０°Ｃに上げＱ、１
ｍ＋ｘＨｇの真空下で７時間乾燥することによりミミズ
乾燥粉末製品（Ｗ　−１１）２７５９を得た。

実施例１２ 生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇの体表面に付着す
る泥、ワラなどの汚物を水で５回よく洗浄して洗い落と
す。次に、この生きミミズを真水２．５１２中に温度１
２℃で４２時間放置して消化管内の糞土を排泄した。次
に生きミミズを軽く洗ったのち、ウルトラホモミキサー
で湿式粉砕した。得たミミズ懸濁液をトレーに入れ一４
０°Ｃ１４４時間凍結した。次に品温を一４０’Ｏ１Ｑ
、ｌｍｍＨｇの真空下で５時間凍結乾燥し、次に２５°
Ｏ，Ｏ，ｌｒ＋＋＋Ｈｇの真空下で８時間乾燥したのち
、次に４５℃、Ｑ、ｌ＋＋＋＋＊Ｈｇの真空下で１２時
間乾燥し、次に８０℃、Ｏ，ｌｍｍＨｇの真空下で２時
間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１２
）２３５９を得た。

実施例１３ 生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇの体表面に付着す
る泥、糞などの汚物を水で４回よく洗浄して洗い落とす
。次にこの生きミミズをリンゴ酸と乳酸１：１の混合酸
を溶解させたｐＨ５，７の酸性水溶液２．５Ｑ中に温度
１５°Ｃで２．５時間放置して消化管内の糞土を排泄さ
せる。次に生きミミズを軽く洗浄したのち、ミキサーで
湿式粉砕する。得られたミミズの懸濁液をトレーに入れ
一３５℃、２４時間凍結する。次に品温−３５℃、Ｏ，
１ｍ＋ｎＨｇの真空下、７時間凍結乾燥し、次にトレー
の乗せている棚温２２℃に上げｏ、ｉｍｍｏｇの真空下
、１０時間真空乾燥したのち、次に棚温を４２°Ｃに上
げ０．２ｍ＋＊Ｈｇの真空下１０時間乾燥し、最後に棚
温を７８°Ｃに上げ０．ｌｍｍＨｇの真空下で３時間乾
燥することによりミミズの乾燥粉末製品（Ｗ　−１３）
２７ｈを得た。

実施例１４ 生きミミズ（ＨＦミミズ、ヘロドリラス・７オエテイダ
ス（Ｈｅｌｏｄｒｉｌｕｓ　ｆｏｅｔｉｄｕｓ））　　
ｌ　ｋｇをリンゴ酸によりｐＨ５，８に調節した水２，
５ａに入れ、２００Ｃで３０分間ゆっくりかきまぜるこ
とにより、ミミズの消化管内に残っている糞土及び体表
面に付着している汚物を外力で強制的に急速に除去した
。

次いでこの生きミミズを水洗したのち、ミキサーで湿式
粉砕し、ペースト状の懸濁液を得た。この懸濁液をトレ
ーに入れ、−３０℃の冷凍庫に４８時間入れておく。こ
の冷凍品のトレーを凍結真空乾燥機の棚にのせて、品温
−４０°Ｃ１真空度０．ｌｍｍＨｇで１４時間凍結乾燥
をする。次に温度２５°Ｃ１真空度０．ｌｍｍＨｇで７
時間真空乾燥する。その後、温度４０°Ｃ１真空度Ｑ、
ｌｍｍＨｇで１０時間真空乾燥する。最後に温度８０°
Ｃ１真空度０．３ｍｍＨｇで４時間真空乾燥することに
よりミミズ凍結真空乾燥粉末（Ｗ　−１，４）　２２５
ｇを得た。

実施例１５ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを、０．１Ｍ−フタル
酸水素カリウム水溶液１２５０ｍ（２と０．１Ｍ　−Ｎ
ａＯＨ水溶液９７０ｒＲＱとを混合し、純水で２５００
１＋＋１２に希釈して調製しＩ：ｐＨ５，６の水溶液中
に入れ、２０℃において４０分間ゆっくりかきまぜるこ
とにより、生きミミズの消化管内に残っている糞土及び
体表面に付着している汚物を外力で強制的に急速に除去
した。次いでこのミミズ生体を水洗したのち、ミキサー
で湿式粉砕し、ペースト状懸濁液を得る。次にこの懸濁
液をステンレストレーに厚さ２５■になるように流し込
み、−３０℃で３０時間凍結後、大型凍結乾燥機にて品
は一３５°Ｃ１真空度０．２ｍｍＨｇで１０時間凍結乾
燥した。次に４０〜４ピＣで０．２＋ｕ＋Ｈｇの真空度
で２０時間乾燥し、次に７８〜８０℃で０、ｌｍｍＨｇ
の真空度で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製
品（Ｗ−１５）　２０５ｇを得た。

実施例１６ 生きミミズ（アカミミズ）ｌ＃９を、０．１Ｍ−リン酸
二水素カリウム水溶液１５００鱈と帆ＩＭ−ＮａＯＨ水
溶液１０８讃ａを混合し、純水で３０００ｍ１２に希釈
して調製したｐＨ５，８の水溶液の中に入れ、１９℃で
４０分間かきまぜることにより、生きミミズの消化管内
に残っている糞土及び体表面に付着している汚物を外力
で強制的に急速に除去した。次いで、このミミズ生体を
水洗後、日陰で６時間乾燥した。次いでこの生乾燥ミミ
ズを粉砕し、真空回転乾燥機に挿入したのち、温度２０
°Ｃ１真空度’ｌ　Ｑ　ｒｔｒｒａＨｇで２時間脱ガス
を行った。次に温度４０℃、真空度０．２ｉｎＨｇで１
０時間乾燥したのち、温度７９〜８０°Ｃ１真空度Ｑ、
　ｌｉｍＨｇで８時間乾燥することによりミミズ乾燥粉
末製品（Ｗ−１６）　１９５９を得た。

実施例１７ 生きミミズ（アカミミズ）１．ｇを、０．１Ｍ−フタル
酸水素カリウム水溶液１５００ｍ１２と０．１Ｍ−ＫＯ
Ｈ水溶液６７８履αを混合し、純水で３０００ｍＱに希
釈して調製したｐ）１５．０の水溶液に入れ、１８°Ｃ
で４０分間ゆっくりとかきまぜることにより、ミミズ生
体の消化管内に残っている糞土及び体表面に付着してい
る汚物を外力で強制的に急速に除去した。次いでこのミ
ミズ生体を水洗後、日陰で乾燥する。この乾燥ミミズを
粉砕したのち、真空回転乾燥機に挿入し、温度２０°Ｃ
１減圧度２２ｍｌＩＩＨｇで２時間脱ガスした。この脱
ガス処理済のミミズ粉末を温度３０〜３５°Ｃ１真空度
０．２ｍｍＨｇで５時間乾燥したのち、温度７８〜８０
°Ｃ１真空度０．２＋＋＋ｍＨｇで６時間乾燥する。

この乾燥物を粉砕し、ミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−１７）
１９０ｇを得た。

実施例１８ 養殖生きシマミミズを水洗し、１５℃において暗所に２
４時間放置することにより体内の糞土のほぼ５０％を排
出させる。次いでこのミミズ生体１ｋｇを、リンゴ酸に
よりｐＨ５，８に調製した水溶液２ａ中に温度１５°Ｃ
で２時間放置することにより消化管内の残りの糞土を完
全に排出させる。次にミミズ生体の体表面に付着してい
る汚物を水で洗い落としたのち、ウルトラホモミキサー
で粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液をトレーに入れ、−
３０００で３０時間凍結しｌ；のち、品温−３０℃で０
．ｌｌＨｇの真空下、３０時朋凍結乾燥した。次にトレ
ーの温度を２５°Ｃとし、Ｑ、１ｍ＋ｘＨｇの真空下で
７時間真空乾燥し、次に温度４５°Ｃに上げＱ、ｌ＋＋
＋＋ｉＨｇの真空下で５時間真空乾燥し、次に、温度７
８〜８０°Ｃで０．２ｍｍＨｇの真空下で２時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−１８）　２６０
ｇを得た。

実施例１９ 養殖した生きミミズ（ＨＦミミズ、ヘロドリラス・フォ
エライダス（Ｈｅｌｏｄｒｉｌｕｓ　ｆｏｅｔｉｄｕｓ
））を水洗し、１５°Ｃにおいて暗所に２４時間放置す
ることにより体内の糞土のほぼ５０％を排出させる。

次いでこのミミズ生体１７２９を、リンゴ酸とクエン酸
５０　：　５０の混合酸を溶解したｐｔ（５，７の酸性
水溶液２Ｑ中に温度１５°Ｏで１時間放置して消化管内
の残りの糞土を完全に排出させた。次にミミズ生体の体
表面に付着している汚物を水で洗い落としたのち、ミキ
サーで湿式粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転
乾燥機に挿入したのち、１０℃、２２ｍｍＨｇの減圧下
で２時間脱ガス処理をした。この乾燥機を引き続き運転
撹拌し、温度３０°Ｃで０．２ｍｍＨｇの真空下で５時
間乾燥した。次に４０℃で０．２ｍｒｘＨｇの真空下で
１０時間乾燥したのち、温度７８〜８０°Ｃで帆２ｉ＋
ｍＨｇの真空下で２時間乾燥することにによりミミズ乾
燥粉末製品（Ｗ　−１９）２６５９を得た。

参考例１ ミミズ乾燥粉末製品Ｗ−１、Ｗ−２、Ｗ−４、Ｗ−６、
Ｗ−９及びＷ−１１の成分分析値、無機質含有量及びア
ミノ酸分析値を測定しｔ；結果を表２及び表３に示す。

表　　　　　　　　２ 表 表２及び表３より、ミミズ乾燥粉末中には粗蛋白質、粗
脂質及び各種金属類が豊富に含有していることが、また
粗蛋白質中のアミノＭ組成では必須アミノ酸を多量に含
有していることがわかる。

また、凍結乾燥工程を含まないもの（ｗ−１、Ｗ−２、
Ｗ−４、Ｗ−６）は、凍結乾燥工程を含むもの（Ｗ−９
、Ｗ−１１）に比べ、粗蛋白質含有量が多く、無機質含
有量が少ないが、これは処理が短時間になる結果、有効
成分の消失量が減少するためと思われる。

参考例２ 各実施例で得たミミズ乾燥粉末製品の薬理作用に関し、
試験した結果を以下に示す。

（１）急性毒性試論： ミミズ乾燥粉末製品Ｗ−１、Ｗ−２、Ｗ−３、ｗ−４、
ｗ−５、ｗ−６、Ｗ−７、Ｗ−８、Ｗ−９、Ｗ−１０、
Ｗ−１１Ｗ−１３、Ｗ−１４、Ｗ−１８及びＷ−１９の
１５種類について、動物実験により急性毒性試験を行っ
た。

すなわち、体重３０±２９のｄｄｙ系雄糸線ス各１群５
匹に対し、０．１〜５　ｇ／　ｈｇの範囲の量で、また
体重１００土２ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）不離ラ
ット各１群５匹に対し、２〜８９／ｋｌ？の範囲の量で
、ミミズ乾燥粉末製品を強制的に経口投与し、温度２２
〜２３°Ｃにおいて、投与後１４日間観察を続けた。そ
の結果、投薬されたすべての薬物の服用量での死亡は全
く認められなかった。投薬後の中毒症及び行動を経時的
に観察したが、正常動物群と何等の相違は認められなか
っＩ；。また、体重増加も正常動物群とほとんど差がな
かった。試験後に実施した検視において主要器官のいか
なる部分にも同等巨視的障害は註められなかった。この
ように、ミミズ乾燥粉末は非常に低い毒性のためにＬＤ
５０値を決定することができなかった。

（２）溶血試験； 前記と同じ１５種類のミミズ乾燥粉末製品を用い、それ
ぞれ１重量部に生理食塩水５重量部を加え、よく懸濁し
Ｉこのち、５°Ｃの冷蔵庫内に２４時間放置したのち、
減圧ろ過し、ろ液を水抽出液とする。

エチルアルコール又はアセトン抽出成分は、前記の１５
種の各試料のミミズ乾燥粉末１重量部に５重量部のエチ
ルアルコール又はアセトンを加え、よく懸濁したのち１
５〜２０°Ｃに２４時間放置したのち減圧ろ過し、ろ液
を４０〜４５°Ｃにて減圧乾固した。これを１％カルボ
キシメチルセルロースを加えた生理食塩水にて３０％溶
液を調製した。

溶血作用試験は次の方法により行った。体重的３に９の
成熟家兎の耳静脈より採血し、脱繊維素処理を行い脱繊
維素血液とする。前記水抽出液、エチルアルコール及び
アセトン抽出液をそれぞれ生理食塩水で５．１．．０．
Ｉ、０．０１．、０．００１．０．０００１　（重量）
％に希釈し、これらを５＋＋＋ｆｆの小試験管にとり、
脱繊維素血液をピペットにて１滴滴下、１時間後、溶血
成績を判定した。この試験結果は、ミミズ乾燥粉末のす
べての検体において、いずれの場合も溶血を認めなかっ
た。

参考例３（調剤例） 各実施例で得たミミズ乾燥粉末製品を活性成分として用
いた調剤例を以下に示す。

（１）処方Ｉ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−２）　　　　　　　１５０ｎ
＋ｇ乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２８微結晶セルロース　　　　　　　　　　　４７
マニトール　　　　　　　　　　　　　　１０１・ウモ
ロコシデンブン　　　　　　　　　１０ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　　２ヒドロキシグロピルセル
ロース　　　　　　３計２５０ｍｇ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
ギシブロピルセルロースの５％水溶液を結合剤として噴
排し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセルに
２５０＋Ｉ１ｇずつ充填して硬カプセル剤を製造した。

（２）処方■（顆粒剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−６）　　　　　　　１５０ｍ
ｇ乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０微結晶セルロース　　　　　　　　　　　６０ト
ウモロコシデン、プン　　　　　　　　　　１５ヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　　　５計２５０１１１
ｇ 上記処方に従い流動層造粒装置を用い、ミミズの乾燥粉
末、乳糖、微結晶セルロース及びＩ・ウモロコシデンブ
ンをよく混合し、ヒドロキシグロビルセルロースの５％
水溶液を結合剤として噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。

（３）処方■（顆粒剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−３）　　　　　　ｌｏｏ＋ｎ
ｇマニトール　　　　　　　　　　　　　１０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　８５カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム２ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　１．５硬　　　　化　　　　油　　　　　　　
　　　　　　　１．５計２００．０ｍ９ 上記処方に従い、各成分粉末をよく混合したのち、粉末
混合物を押出機で顆粒状に成形した。

（４）処方■（顆粒剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１） 乳　　　　　　糖 トウモロコシｆンプン バレイショデンプン タ　　　ル　　　ク ステアリン厳マグネシウム ５０ｍ９ 計２５０１ 上記処方に従い、よく混合した粉末を押出機にかけて顆
粒剤を製造した。

（５）処方Ｖ（カプセル剤） 処方■の顆粒剤を硬カプセルに２５０１１１ｇずつ充填
してカプセル剤とした。

（６）処方■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−５）　　　　　　　１５０ｍ
ｇリン酸−水素カルシウム　　　　　　　　６０リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　　ｌＯマニトール　
　　　　　　　　　　　　　２８ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　２計２５０ｍｇ 上記処方しｔ；ものをよく混合し、この混合粉末を処方
Ｉのゼラチンカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、カプセ
ル剤を製造した。

（７）処方■（腸溶錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−４）　　　　　　　ｌｏｈｇ
マニトール　　　　　　　　　　　　　　１０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　８５カルボキシメチル
セルロースカルシウム　２ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　１．５硬　　　　化　　　　油　　　　
　　　　　　　　　　　１．５計２００１９ 上記の処方に従い、均一に混合した扮・末を打錠機にて
素錠を製造したのち、次に示す組成のコーティング剤で
コーティングし、腸溶錠剤を製造しｔこ。

ヒドロキンプロピルセルロースフタレート１４．８＋Ｉ
ｌ？ ジオクチルフタレート　　　　　　　　　２．３ステア
リン酸　　　　　　　　　　　　　２．３軽質酸化ケイ
素　　　　　　　　　　　　０．６計２０．０１９ （８）処方■（散剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−７）　　　　　　　１５０１
１９マニトール　　　　　　　　　　　　　　５０トウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　　５０計２５０ｍ
ｇ 」：記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一に混合して散
剤を製造した。

（９）処方■（散剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−２）　　　　　　　１５０ｍ
１？リン酸−水素カルシウム　　　　　　　　２０トウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　　８０計２５０ｍ
ｇ 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一によく混合して
散剤とした。

（１０）処方Ｘ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−３）　　　　　　　１５０ｍ
ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　４リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　　１マニトール　　
　　　　　　　　　　　　９３ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０＋ｉｇ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末を処方
Ｉのゼラチンカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、カプセ
ル剤を製造した。

（ＩＩ）処方■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−８）　　　　　　　１５０＋
ｇリン酸−水素カルシウム　　　　　　　　６０リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　１０マニトール　　
　　　　　　　　　　　　２８ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０１１９ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末を処方Ｉ
のゼラチンカプセルに２５０１１１ｇずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。

（１２）処方ＸＩ［（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１３）　　　　　　１５０ｍ
ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　２リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　　４マニトール　　
　　　　　　　　　　　　９２ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０ｍｇ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末を処方
Ｉのゼラチンカプセルに２５０＋ｍｇずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。

（１３）処方ＸＩ［（錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１０）　　　　　　１５（ｈ
ｎｇマニトール　　　　　　　　　　　　　　１２３ヒ
ドロキシプロポキシメチルセルロース　７タ　　　　　
　　ル　　　　　　　り　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５微結晶セルロース　　　　　　　　
　　　６０水素化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　５
計３５０１１９ 上記処方に従い、均一によく混合した粉末を打錠機によ
り、打錠し、錠剤を製造した。

（１４）処方ＸＩＶ（錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１ トウモロコシデンプン 乳　　　　　　　　　　糖 タ　　　　ル　　　　ク ステアリン酸マグネシウム １　）　　　　　　　　１５０ｍｇ 計３００ｉ＋ｇ く混合した粉末を打 上記地方に従い、均一によ 錠機により打錠した。

（１５）処方ＸＶ（錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１ 可溶性デンプン ５０ｍｇ トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１２５微結晶
セルロース　　　　　　　　　　　４５酸化ケイ素　　
　　　　　　　　　　　　６ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　４計３５０１１９ 上記処方に従い、均一によく混合した粉末を打錠機によ
り打錠した。

（１６）処方ＸＶＩ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１４）　　　　　　１５０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　３リン酸−
水素ナトリウム　　　　　　　　　２マニトール　　　
　　　　　　　　　　　９３ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　２計２５０１１ｇ この処方に従って各成分をよく混合し、この混合粉末を
処方■のゼラチンカプセルに２５０１１９ずつ充填し、
カプセル剤を製造した。

（１７）処方Ｘ■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１５）　　　　　　１５０ｍ
＋９乳　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　５３トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　
３９バレイシヨデンプン　　　　　　　　　　　２タ　
　　　　ル　　　　り　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　３計２５０ｍｇ この処方に従い各成分を均一によく混合した粉末を押出
機にかけて顆粒剤を製造した。この顆粒を硬カプセルに
２５０１１１９ずつ充填してカプセル剤を製造した。

（１８）処方Ｘ■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１６）　　　　　　１５０ｍ
ｇリン酸−水素カルシウム　　　　　　　　４０リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　ｌＯマニトール　　
　　　　　　　　　　　　４８ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０＋ａｇ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末を処方Ｉ
のゼラチンカプセルに２５０１１９ずつ充填しカプセノ
シ剤を製造した。

（１９）処方■Ｘ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１７）　　　　　　１５０ｍ
ｇ乳　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　２８微結晶セルロース　　　　　　　　　　　４７
マニトール　　　　　　　　　　　　　　１０トウモロ
コシデンプン　　　　　　　　　　１０ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　　２ヒドロキシプロピルセル
ロース　　　　　　３計２５０＋＋＋９ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
キシグロビルセルロースの５％水溶液を結合剤として噴
霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセルに
２５０ｍｇずつ充填して硬カプセル剤を得た。

（２０）処方ＸＸ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１８）　　　　　　１５０１
１１９リン酸−水素カルシウム　　　　　　　　６０リ
ン酸−水素ナトリウム　　　　　　　　ＩＯマニトール
　　　　　　　　　　　　　　２８ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　２計２５０ｍｇ 上記処方に従い、各成分をよく混合し、この混合粉末を
処方Ｉのゼラチンカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、カ
プセル剤を製造した。

（２１）処方ｘｎ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１９）　　　　　　１５０ｍ
ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　４リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　　ｌマニトール　　
　　　　　　　　　　　９３ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　２計２５０ｒＩｒｇ 上記処方に従い、各成分をよく混合する。この混合粉末
を処方■のゼラチンカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、
カプセル剤を製造した。

適用例１：ミミズ乾燥粉末の実験的高脂血症ラットに対
する効果 薬理試験 （１）動物：体重１０５±１ｇのＳｐｒａｇｕｅ　−Ｄ
ａｗ　１ｅｙ（以下ＳＤと称する）系雄性ラット１群８
匹 を用いた。

（２）飼料：コレステロール食の成分は表５に示しｌ二
。

ａ）塩類混合物 ＣａＨＰＯ４”２８ｚＯ ＮａＨ！ＰＯ。

Ｃａ−１ａｃｔａｔｅ ｇＳＯ４ 表 （ｖｔ％） １４．５６． ９．３５． ３５．０９． ７．１７、 ＨｚＰＯｉ ＮａＣ（２ Ｆｅ−ｃｉｔｒａｔｅ ＺｎＣ：Ｏ。

２５゜７２ ４．６６ ３．１８ ０．１１ Ｍｎ５ｏ、−４−６Ｈ，ＯＯ，１２、 Ｃｕ５Ｏ＊　・５ＨｚＯ０−０３、Ｋｌｂ）ビタミン混
合物 ビタミンＡ・アセテート ビタミンＤ。

ビタミンＥ・アセテート ビタミンＫ。

ビタミンＢ、・塩酸塩 ビタミンＢ２ ビタミンＢ、・塩酸塩 ビタミンＢ、１゜ ビタミンＣ ビチオン 葉酸 パントテン酸カルシウム ｐ−アミノ安息香酸 ニコチン酸 イノシトール 塩化コリン セルロース粉末 ０．０１ ５０．０００１ｕ １０、ｏｏｏｌｕ ５００＋ｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇ ００ｍｇ ０ｒＲ９ ０，０５ｍｇ ｒＡｇ ０ｒＲｇ ００ｍｐ ００ｍ９ ６００ａ＋？ ０ｈ この表４の成分をよく混合し、コレステロール食飼料と
した。被験薬群の飼料は、このコレステロール食飼料に
ミミズ乾燥粉末Ｗ−１、Ｗ−２及びＷ−５の混合物を０
．５及び１．０ｗｔ％混和した。対照薬はインステロー
ル（商品名：モリステロール細粒、貴下製薬製）をｌｖ
ｔ％混和し、それぞれ飼料とした。

普通食は日本タレア社製固型飼料（ＣＥ−２）を用いた
。

（３）飼育条件＝１ケージにラット２匹を入れ、飼料及
び水は自由摂取とした。温度２３±ｌ′Ｃ及び湿度５５
±５％の恒温恒温で４週間飼育しｔ；。４週目に水以外
は一夜絶食したラットをベントパルビタールナトリウム
〔商品名：ネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ））を用い
て麻酔したのち腹部下行大動脈より採血し、冷却遠心分
離により血清を得た。

血清中の総コレステロール（ＴＣ）、遊離コレステロー
ル（以下ＦＣと称する）、トリグリセライド（ＴＧ）、
総リン脂質（ＰＬ）　、遊離脂肪酸（以下ＮＥＦＡと称
する）、高比重リボ蛋白コレステロール（ＨＤＬＣ）、
動脈硬化指数（ＡＩ）、グルタミン酸オキサロ酢酸トラ
ンスアミナーゼ（以下ＧＯＴと称する）及びグルタミン
酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下ＧＰＴと称する
）を東芝ＴＢＡ　−４８０自動分析装置と和光純薬工業
株式会社より市販されている各Ｔ　Ａ４８０　Ｔｅ５ｔ
試薬を用いて定量した。

肝臓中の脂質はエーテルで抽出し、この肝臓脂質中のＴ
Ｃ，ＴＯ及びＰＬは前記と同じ方法により定量し　ｌこ
　。

（４）結果：ソイステロールを対照薬としてミミズ乾燥
粉末の実験的高脂血症ラントに対する効果を表５に示し
Ｉ；。ミミズ乾燥粉末を０．５及び１．ＱｖＬ％混合し
た飼料の場合、コレステロール素群に比べいずれも血清
中の検査項目の９項目中、ＴＧ以外の８項目について有
意な改善効果を認めた。すなわち、ＴＣ，ＦＣ，ＰＬ、
　ＮＥＦＡ、　ＨＤＬＣ，ＡＩ、ＧＯＴ及びＧＰＴを有
意に低下又は上昇せしめた。ＴＧは低下傾向を示したが
、有意な低下は認められなかった。対照薬のソイステロ
ールの添加群では血清中のＴＣ％ＦＣ。

Ａｔ及びＨＤＬＣを有意に低下又は上昇せしめた。一方
、ＴＧ、　ＰＬ、　ＮＥＦＡ、　ＧＯＴ及びＧＰＴはコ
レステロール素群に比べ低下傾向を示すが、有意な低下
ではなかった。前記に示すように、高脂血症治療剤とし
て有用な性質は、ＴＣ，ＴＧ及びＡＩを低下させる一方
でＨＤＬＣを増加させることであると多くの基礎並びに
臨床の研究者によって明らかにされている。ミミズ乾燥
粉末は、この重要な４項目の内、ＴＯ以外の３項目の重
要な性質を満すすぐれた高脂血症治療剤であることがわ
かった。

市販されているある種の高脂血症治療剤の中には副作用
として肝障害を発生するものがある。従って、長期連用
の際には問題となってくる。一般的にＧＯＴ及びＧＰＴ
の上昇は肝機能障害を示唆することが知られている。ミ
ミズ乾燥粉末添加群はコレステロール素群に比べＧＯＴ
及びＧＰＴ共に有意な低下を示し、正常群に匹敵する値
を示した。

ミミズ乾燥粉末添加群はコレステロール素群に比べ肝臓
の重量、肝脂質中のＴＣ，ＰＬを有意な低下を示した。

肝脂質中のＴＧは、ミミズ乾燥粉末添加群では僅かな低
下傾向を示すが、本質的な変化は認められなかった。又
、ソイステロール添加群はコレステロール素群に比べ肝
臓の重量、肝脂質中のＴＣ，ＴＧ、　ＰＬ共に僅かな低
下傾向を示すが、有意な低下ではなかった。

ラットの体重については、ミミズ乾燥粉末、ソイステロ
ールの添加両群共に順調に増量し、有意な変化が認めら
れなかった。

適用例２：ミミズ乾燥粉末の高脂血症と高血圧症の合併
症患者（ヒト）に対する経口投 与試験： 本試験は病院で医師により行われたものである。

本試験に賛同を得た４人の患者は、高脂血症の単一症で
はなく、全員が高脂血症と高血圧症のほかに更に一つ以
上の病気を持つ厳しい条件下での合併症患者であった。

これらの患者に対し、参考例３で得たカプセル剤（処方
１１処方ｖ１処方■）を１回ｌ剤、１日３回を食後経口
服用した。早期空腹時に採血して、血清中のＴＣ，ＴＧ
、β−リポ蛋白（以下β−ＬＰと称する’）　、　ＨＤ
ＬＣ及びＡＩを測定した。このほか血液中のＧＯＴ、　
ＧＰＴ尿素窒素（以下ＢＵＮと称する）、クレアチニン
（以下ＣＲＥと称する）等２２項目の生化学データを測
定し、副作用の有無を慎重に検査しながら続行した。こ
の項目の大部分は前記と同じ和光純薬株式会社市販７の
キットを用いて測定した。この試験結果は表６に示した
。

この患者らの地方住民健康人の血清中の標準値（ｍｇ／
ｄＱ）は、ＴＣ１３０〜２３０、ＴＧ５０〜１７０、β
−ＬＰ　１５０〜５００及びＨＤＬＣ３５〜６０である
。服用前の患者のＴＣは３人が標準値を越え、−人は標
準値内であった。ＴＧは２人が標準値を越え、２人は標
準値内であった。β−ＬＰは４人全員が標準値を越えて
いた。ＨＤＬＣは全員が標準値内であった。

試験番号Ｎｏ、ｌの６２才の女性は高脂血症、高血圧症
、変形性腰椎症の合併症患者であった。服用３１日目か
らＴＣＳＴＧは標準値内に低下し、服用８３日目ではさ
も、に低下し、Ｉこ。ＨＤＬＣとβ−ＬＰ＋ま、はぼ一
定値であった。ＡＩは明らかに低下傾向を示した。すな
わち、服用８３日目のＴＣは服用前の１６．５％減少、
ＴＧは３３．９％の減少であった。

前記の実験的高脂血症ラットの投与実験では、ＴＧの有
意な低下は認められなかったが、この服用では３１日自
現降から明らかな低下を認めたのは注目すべき効果であ
る。又、この試験中、肝・腎障害その他の副作用は皆無
であった。

試験番号Ｎｏ、２の女性は、８９才の老齢の上に、高脂
血症、高血圧症、変形性腰椎症の合併症の患者であった
。ミミズ乾燥粉末カプセル剤服用によリ、ＴＣは１２６
２６日目標準値内へ明らかな低下を認め、それ以後も服
用期間中は、標準値内の値を保持できた。服用１２６２
６日目Ｃは服用前に対し２２．１％の減少、同じ＜ＴＧ
は２１．０％の減少であった。又、服用前にβ−ＬＰす
なわちＬＤＬが９１９＋＋＋９／ｄＱという異常な高値
であったが、服用１２６２６日目４４８ｍｙ／ｄＱとな
り、５１．３％の減少という好ましい結果を得た。

ＨＤＬＣは、ＴＣが標準値以上の値のときには正常範囲
内であった。然し、ＴＣが標準値以下まで低下するとＨ
ＤＬＣは正常範囲下限値以下の２３−２８　ｒｓｇ／ｄ
Ｑになった。この゛現象は高令者のときによく観察され
る現象といわれる。Ａ１は上下しながら、１５３日目以
後は明らかな低下傾向を示した。肝・腎障害その他の副
作用は皆無であった。

試験番号Ｎｏ、３の７８才の女性は高脂血症、高血圧症
と脳動脈硬化症の合併症患者であった。ＴＣは服用１３
５３５日目１３．５％の減少、ＴＧは服用４３日目から
３４．６％の減少を示した。それ以後、服用期間の１９
６９６日目標準値内の値を示し、ＴＣは一定、ＴＧは明
らかな低下傾向を示し、１９６９６日目４７．６％の減
少を示した。ＨＤＬＣは増加傾向を示し、ＡＩは低下傾
向を示した。β−ＬＰは増加したのち、標準値内に保た
れｔ；。ミミズ乾燥粉末が原因と考えられる副作用は皆
無であった。

試験番号Ｎｏ、４の７０才の女性は高脂血症、高血圧症
、心肥大、冠不全の合併症患者であった。

然しＴＣ，ＴＧ及びＨＤＬＣは標準値内であり、β−Ｌ
Ｐのみが約１０％程度を越えている程度の軽度の患者で
あったが、服用２７日目に２３．８％減少して標準値内
まで低下した。副作用は全く発生しなかった。

本臨床試験は僅か４名の６２〜８９才の高令者であり、
かつ、高脂血症、高血圧症のほかに、更に一つ以上の病
気をもつ合併症状の厳しい条件下での高脂血症患者の服
用試験であったが、カプセル剤の服用１〜３ケ月目から
明らかにＴＣ，ＴＧ、β−ＬＰ及びＡＩを低下し、それ
以後も服用期間中は標準値内を保持した。ＨＤＬＣは、
８９才の患者の場合、減少したのち、一定値を示した。

これ以外の患者の場合にはＨＤＬＣは標準値内で一定値
か又は上昇が認められた。

実験的高脂血症ラットの４週間の投与実験では、ＴＧの
有意な低下は認められなかったが、今回のヒトへの経口
服用の臨床試験において明らかな低下が認めたことは、
注目すべき結果である。

ミミズ乾燥粉末を７ケ月間、連続服用してもＴＣ。

ＴＧ及びβ−ＬＰは標準下限値以下迄低下する危険は全
くなく、又、肝・腎障害その他の副作用の発生すること
がなく無事かつ十分に目的を達成することができた。対
象患者には、年令別の制限は特にない。いわゆる万能型
であるが、好ましい対照患者は中・高年者の患者である
。本発明のミミズ乾燥粉末は安全で、かつすぐれｔ；抗
高脂血症治療剤又はその予防剤であることがわかった。

適用例３：ミミズ乾燥粉末の高脂血症と高血圧症、血栓
症、深部静脈血栓症、低血圧症等 との合併症患者（ヒト）に対する経口 投与実験： 表７に示す血圧、血清中のＴＣ，ＴＧをもつ８人の高脂
血症と高血圧症、血栓症、深部静脈血栓症又は低血圧症
の少なくとも１種の疾病との合併症患者及び対照のため
の１人の健康人と１人の深部静脈血栓症単一症患者に対
して前記カプセル剤を経口投与し、その治療効果を調べ
た。

表　　　　　７ すなわち、参考例３で得たカプセル剤（処方１１処方■
、処方Ｘ１処方■、処方Ｕ）を用い、各患者に毎食後ｌ
ｈ３回ミミズ乾燥粉末製品１５０＋ｉｇずつを経口投与
し、プラズマ中のフィブリン分解生成物（Ｆｉｂｒｉｎ
　Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、以下Ｆ
ＤＰと略す）及びプラズマ中の組織性プラスミノーゲン
・アクチベーター（以下ｔＰＡと略す）を経時的に測定
した。また、２５日間投与を継続したのち、血圧及び血
清中の脂質含有量を測定した。これらの結果を表８に示
す。

なお、患者Ｎ０１３．４及び５に対しては、抗凝固剤の
Ｗａｒ４ａｒｉｎ　Ｐｏｔａｓｓｉｕｍを併用した。

このことから、ミミズ乾燥粉末の服用によりプラズマ中
のｔＰＡが増加し、その結果、フィブリンの分解が促進
する作用機構が考えられる。

上記のように、ミミズ乾燥粉末製品（カプセル剤）の経
口服用により高脂血症と高血圧症、血栓症、深部静脈血
栓症又は低血圧症の少なくとも１種の疾病との合併症患
者は、その高脂血症のみでなく、合併疾病も一緒に完治
又は改善することが分かった。また、ミミズ乾燥粉末製
品とＷａｒｆａｒｉｎＰｏｔａｓｓｉｕｍの併用により
高脂血症と深部静脈血栓症の合併症又は・深部静脈血栓
症の単一症は完治又は改善することが分かった。

プラズマ中のＦＤＰ（ｎｇ／　１１１２）はＦＤＰ（Ｄ
−Ｄｉｍｅｒ）ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｙｍｅ　Ｌｉｎｋｅｄ
　Ｉ’ｍｍｕｎｏ　５ｏｒｂｅｎｔ　Ａｓ５ａｙ）Ｋｉ
ｔ（（Ａｓｓｅｒａｃｈｒｏｏ＋　Ｄ−Ｄｉ）：ＳＬａ
ｇｏ社（フランス）販売〕、プラズマ中のｔＰＡ　（ｎ
ｇ／　１１２）は、ｔＰＡ　ＩＲＭＡ（Ｉｖ＋＋ｕｎｏ
ｒａｄｉｏ　Ｍｅｔｒｉｃ　Ａｓ５ａｙ）　Ｋｉｔ　（
（Ｒａｂｂｉｔａｎｔｉｈｕｍａｎ　ｔＰＡ）　　：　
５ｃｒｉｐｐｓ　Ｃ１１ｎｉｃ研究所（アメリカ）販売
〕で測定した。また、ＴＣ（ｎｇ／　ｍＱ）、ＴＯ（ｎ
ｇ／＋１１２）は通常の市販のにｉｔを用いて測定した
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、生きミミズを真水中又は有機酸、無機酸、有機酸ナ
   トリウム塩、無機酸ナトリウム塩、有機酸カリウム塩及
   び無機酸カリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも
   一種類の化合物を含有するｐＨ３〜６．５の水溶液中に
   放置して生きミミズの消化管内の糞土を排出せしめたの
   ち、生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗浄除去
   して湿式粉砕をおこなって得たミミズ懸濁液、又は生き
   ミミズの体表面に付着する汚物を除去したのちの生きミ
   ミズを真水中又は前記水溶液中に放置して生きミミズの
   消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズの体表
   面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕をおこな
   つて得たミミズ懸濁液を減圧下で脱ガスしたのち、真空
   回転乾燥をおこなって得たミミズ乾燥粉末を有効成分と
   して含有する抗高脂血症剤。