JPH02215723A - 血圧調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明はミミズ乾燥粉末を有効成分として含有する抗高
脂血症剤又は血圧調節剤に関する。さらに詳しくのべれ
ば、すぐれた抗高脂血症活性、血圧調節作用又は抗高血
圧作用〔抗高血圧作用及び／又は抗低血圧作用〕と安全
性をもち、新規でかつ進歩性のある改良製法による薬学
的に許容し、得るミミズ乾燥粉末の製造法と、この製造
法によるミミズ乾燥粉末を有効成分として含有する抗高
脂血症剤又は血圧調節剤もしくは抗高血圧作用関する。

従来の技術： 高脂血症は高血圧、糖尿病、喫煙と共に動脈硬化の主要
な危険因子であることが認識されており、その治療及び
予防のために種々の合成有機化合物の抗高脂血症剤が研
究開発されてきた。たとえば、クロフィブレート及びニ
コモールなどが開発されたが、クロフィブレートには筋
肉痛、肝機能障害のほかに胆石発生の可能性が高いこと
が知られている、また、ニコモールには顔面紅潮、胃腸
障害などの副作用のあることが知られている。又、クロ
フィブレート及びその誘導体では筋肉痛、肝機能障害の
ほか、胆石発生の可能性が高いことが知られている。又
、クロフィブレートは動物実験で肝臓癌の発生もあるこ
とが報告（Ｄ、　Ｊ、　５ｖｏｂｏｄａ等；Ｃａｎｃａ
ｒ　ｌ１ｅｓ、、３９．３４１９（１９７９）　）され
ている。

これらの安全性の問題のほかに、薬効・薬理についても
、近年の脂質代謝に関する研究、特に血清脂質の運ｍ体
である血清リボ蛋白の機能についての研究が進歩した結
果、血清中の脂質濃度低下能だけでなく、リボ蛋白に対
する作用が重要であると注目されるようになった。

血清コレステロールは、トリグリセライド（以下ＴＧと
称する。）、総リン脂質（以下ＰＬと称する。）、アポ
蛋白と共に、リボ蛋白を形成しているが、このリボ蛋白
は比重の差により超低比重リボ蛋白（以下ＶＬＤＬと称
する。）、低比重リボ蛋白（以下ＬＤＬと称する。）及
び高比重リボ蛋白（以下ＨＤＬと称する。）に分類され
る。これらの中でＶＬＤＬ、ＬＤＬが動脈硬化を誘発す
るリボ蛋白と考えられている。これに対し、ＨＤＬは末
梢血管組織から肝臓へのコレステロールの輸送、コレス
テロールエステルの生成、ＴＯの異化への関与などの機
能をもち、動脈硬化を予防、退縮させる作用をもってい
るとされている。

従って、今後の抗高脂血症剤の創製は、血清の総コレス
テロール〈以下ＴＣと称する。〉を低下させる作用のほ
かに、どのタイプのリボ蛋白のコレステロールに作用す
るかが重視される。特にＬＤＬ中のコレステロール（以
下ＬＤＬＣと称する。）値を下げ、ＨＤＬ中のコレステ
ロール（以下ＨＤＬＣと称する。）値を上昇させる作用
とともに、動脈硬化指数（（ＴＣ−ＨＤＬＣ）／ＨＤＬ
Ｃの計算式により求める。以下ＡＩと称する。〕を低下
させる作用を有する薬剤が望まれている。

近年、老若を問わず高血圧又は低血圧の患者が多い、こ
れらの患者の治療のために、高血圧の者には血圧降下剤
を投与し、低血圧の者には必ずとは言えないが、血圧上
昇剤（又は別名、昇圧剤）を投与することが多い。

特に、近年高血圧患者の増加に伴い、多数の各種の高血
圧治療剤（又は血圧降下剤）が開発され用いられている
。高血圧患者は血圧降下剤の服用開始してから、その服
用を中断すると、逆に病状が昂進して重くなることがあ
る。それゆえ、長期間薬剤を服用しなければならぬこと
が多い、低血圧患者も薬剤を用いたときには、多くの場
合、長時間投与を受けることが多い。それゆえ、副作用
のない薬剤が望まれている。

例えば、血圧降下剤として知られているヒドララジンは
、末梢血管拡張作用があり、すぐれた血圧降下作用を呈
するが、副作用として頻脈を生ずるために、β−ブロッ
カ−との併用がおこなわれている。一般に、血圧降下剤
及び血圧上昇剤は、長時間投与するため副作用のない薬
剤が特に望まれている。

一方、ミミズの乾燥物は太古の昔より主として東洋相国
において矩矧、地竜と称し、薬として用いられてきた。

従来の文献に報告されているミミズの薬理・薬効作用を
下記に記す。

■　「みみずと人生」大淵眞龍１９４７年（昭和２２年
）１０月３０日、牧書房発行、第２２３〜２２６頁及び
「復刻みみず」畑井新喜司著１９８０年４月３０日、株
式会社サンエンティスト社発行、第１６０〜１６３頁に
、ミミズが膀胱的結石の縮少作用剤及び対外への排出作
用剤、黄瘤の治療剤、分娩剤、強壮剤、毛生薬、強精剤
及び解熱剤の薬理作用を有し、一方、ミミズ毒とじて一
つは神経系統を侵し、他は赤血球の破壊即ち、溶血作用
を有することを報告している。

■　「中華人民共和国豹典」中華人民共和国衛生部豹典
委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９８頁には
、次のことが記載されている。慣習的に地竜製品には２
種類がある。その一つの広地竜（Ｌｕ＋ｍｂｒｉｃｕｓ
　Ｋｗａｎｇｔｕｎａｅｓｉｓ　）は、腹部を裂いて内
蔵と泥砂を洗い流し、天日、日陰又は低温で乾燥させた
ものである。ｆｌ！！の土地竜＜　Ｌｕ１ｂｒｉｃｕｓ
Ｎａｔｉｖｕｓ　）は草木灰の中に入れて殺したのち、
灰をとり去って天日、日陰又は低温で乾燥したものでミ
ミズ体内には泥土がつまっている。これらの２種の地竜
は解熱剤、ひきつけ治療剤、血行促進剤、半身不随治療
剤、関節鎮痛剤、排尿剤、気管支喘息剤及び高血圧症剤
として４．５〜９ｔ／日使用すると報告している。

■　「わたしたちの漢方薬シリーズ３、地竜・鳥賊骨／
中国の科学研究、　１’３７８年１０月３０日、松浦薬
業株式会社発行、４第７頁には地竜チンキ（地竜のエチ
ルアルコール抽出物）には降圧作用のあることを報告し
いてる。

■　「天然薬物事典」奥田拓男編、昭和６１年４月１５
日、廣用書店発行、第２１５頁には、地竜が下熱剤、鎮
痛剤、利尿剤及び解毒剤に利用されていることを報告し
ている。

■　田中護〔北海道医学雑誌第２４号、第１８〜２４頁
（１９４９年）〕は、姐矧（乾燥細片物から泥土を除い
たもの）を煮沸水で抽出し、この抽出液の濃縮物にエチ
ルアルコールを添加して得た沈澱物質（Ｌｕ１ｂｒｏｆ
ｅｂｒｉｎ）をリンゲル氏液に溶解し、この液を麻酔下
の猫に静脈注射すると急激な血圧降下をきたし、かつシ
ョックに比例して血液凝固の促進が認められたと報告し
てる。

■　居用賢二部〔山口医学第９巻、第５７１〜５７６頁
（１９６０年）〕は地龍の生理食塩水の抽出液、地竜の
エチルアルコール又はアセトン抽出乾燥物を生理食塩水
に溶解した液を成熟家兎に静脈注射して血圧の降下を認
めな。

■　ｒ中弱大辞典」下巻、江蘇新医字院編、１９８０年
、上湯科学技術出版社発行、第２１１２頁には、広地竜
チンキ、姐矧乾燥粉末懸湧液、姐矧の熱水浸せき液、蝋
矧の煎じ液等を麻酔下の犬、大きなネズミ、猫又は慢性
腎性高血圧のハツカネズミに投薬したら緩慢にして持続
的な血圧降下作用がみられた。麻酔下の犬又は猫に地竜
エキスを静脈注射したところ、血圧降下作用が急速に現
われた。ただし、経口投薬したり、臨床への応用では効
果がなかったと報告している。更に同誌の第２１１４頁
には、濃度４０％の地竜チンキ（地竜４０ｇを６０度の
エチルアルコール１００ｍｊに浸せき）を毎回１０ｍＪ
、−日に３度〔すなわち地竜１２ｇ／日に相当する。（
本発明者等が換算）〕服用する。

チンキを飲めない者は、純粋な地竜粉末に水を加えて丸
薬（少量の斌形剤を加える）をつくり、毎回３〜４ｇ、
−日に３度〔地竜９〜１２ｔ／日に相当（本発明者等が
換算）〕服用し、３０〜６０日間服用続けると本態性高
血圧症に効果がある。

又、地竜Ｂ、液（Ｈｇ　Ｃｌ　ｔを用いてしホキサンチ
ンを除き、イオン交換樹脂を用いて血圧降下成分を分離
しとり出したもの）を毎回２ｍ１　（生薬の地竜８ｇを
含む）を−日に３度〔地竜２４ｇ／日に相当（本発明者
等が換算）〕服用すると本態性高血圧症に効果があった
と報告している。

■　最近、美原恒ら〔日本特許出願公開公報昭５９−６
３１８４号〕は、ミミズから線溶酵素の６種の新規１０
テアーゼを分画した。即ち、美原恒らはミミズ乾燥粉末
に１０倍量の生理的食塩水を加えて２日間のインキュベ
ーション（Ｉｎｃｕｂａｔ　ｉｏｎ　）を行なった上清
液について硫安分画を行なったのち、その沈渣を５ｅｐ
ｈａｃｒｙｌ　Ｓ　−２００によるゲルｒ過を行ない、
得られた蛋白分画についてＤＥＡＥ−セルロースイオン
交換クロマトグラフィーを行なった結果、カゼイン分解
とフィブリン分解活性を有するＩ、　ＩＩ、　Ｉ［［分
画の蛋白を得た。このＩ、Ｉｆ。

■の分画につついて更にＤＥＡＥ−セルロース、５ｅｐ
ｈａｄｅｘＧ　−７５、トヨバールＷＨ５５、ＡＣＨ−
３ｅｐｈａｒｏｓｅ　、　Ｂｅｎｚａｍｉｄｉｎｅ−３
ｅｐｈａｒｏｓｅなどによる精製処理を行なった結果、
６分画の精製酵素を得た。５ＤＳ−ＰＡＧＥで分子量を
測定すると分画１−０の分子量が一番低く、２３．５０
０と計算され、その後、順次にＩ−１、Ｉ−２、■、ｌ
１ｌ−１，１−２と分子量が増加し、Ｉ−２は分子量３
４，２００であった。また等電点電気泳動でこの６分画
の等電点を測定するとＩ−０が最も高く、ｐＨ，１２で
あり、その後、順次１１Ｈは低くなり、Ｉ−２でｐＨ３
゜５２であった。これらの６分画はセリン酵素とも異な
る新しい蛋白分解酵素であり、また、これらの６分画の
蛋白分解酵素の至３１１１８は８付近またはｏＨ８〜１
０、安定１）Ｈは４〜１２または５〜１２、至適温度５
０℃または５０〜６０℃、失活条件は７０℃で６０分間
であったと報告している。

これらの６種のプロテアーゼがミミズ乾燥粉末の血栓溶
解作用の本質であるとして、プロテアーゼを有効成分と
して含有する血栓溶解剤の多くの特許出願が提出されて
いる。即ち、日本特許出願公開公報昭５９−１８４１３
１号（出願日、昭５８　（１９８３）年３月３１日）及
び韓国特許出願第２９９０号（出願日１９８３年６月３
０日）をはじめ次の特許出願が報告ＣＡ　Ｕ　、　Ｐ　
、　Ａ　ｐ　ｐ　、　　１６２９３　（出願日１９８３
年６月２７日）、ＣＡ、Ｐ、Ａｐｐ。

４３１３８７　（出願日１９８３年６月２８日）、ＤＫ
、Ｐ。

ＡＰＩ）、３００８（出願日１９８３年６月２９日）、
ＢＰ。

Ｐ　、　Ａ　ｐ　ｐ　、　８３１０６２８８．０　（出
願日１９８３年６月２８日）　、ＢＳ、Ｐ、Ａｐｐ、５
２３７５４（出願日１９８３年６月３０日）、Ｆｌ、Ｐ
、Ａｐｐ、８３２３８３（出願日１９８３年６月２９日
）　、ＮＯ，Ｐ、　Ａｐ　ｐ、　２３９９（出願日１９
８３年６月３０日）　、ＰＨ，Ｐ、Ａｐｐ２９１５１　
　（出願日１９８３年６月３０日）、ＴＷ、ＰＡ　ｐ　
ｐ　、　７２１１９８３　　（出頭日１９８３年６月１
８日）、ＵＳ、Ｐ、Ａｐｐ、５０８１６３（出願日１９
８３年６月２７日）〕されている。

■　美原恒〔環境科学研究報告集Ｂ５０４−Ｒ３０；環
境改善技術研究報告第四分冊、第１０７〜１１２頁、１
９８６年〕は、後記・４の方法で得たミミズ凍結乾燥粉
末２００■をカプセルに入れ、正常な健康成人のボラン
ティア−に経口投与した結果、投与２４時間後、明らか
に血管内フィブリン塊が溶解したと思われるフィブリン
分解産物（ＦＤＰ）が血中に増加していた。これは、ミ
ミズ線溶酵素即ち前記のプロテアーゼが腸管から吸収さ
れて血中線溶活性を示したと報告している。

従来からの慣習的に行われてきた製法及び文献に発表さ
れたミミズの乾燥物又は乾燥粉末の製法は次のとおりで
ある。

■　「中華人民共和国豹典」中華人民共和国衛生部豹典
委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９８頁には
次のことが記載されている。

ｉミミズの腹部を裂いて体内の内容ａ（内臓と泥土）を
とり去って天日、日陰又は低温（通常５０゛Ｃ以下）で
乾燥する方法。

縁　ミミズを草木灰の中に入れて殺したのち、灰をとり
去って天日、日陰又は低温（通常５０℃以下）で乾燥し
、ミミズ体内に泥土がつまったままのものを得る方法。

ｉミミズ体内の泥土をとり去ったのち、草木灰又は火灰
の中に入れて乾燥する方法。

■　特許公報その他最近の文献に報告された製法。

レ　石井陽−〔本発明者等の一人である０日本特許出願
公開公報昭５９−２１６５７２１は、生ミミズの生体内
に残っている排泄物を除去したのち、数回水洗し、次に
機械によりペースト状とし、このペーストをトレイに入
れ一３０℃で４８時間凍結したのち、真空度０．１トー
ル、加熱時間１７時４０分、温度−４０〜８０℃で階段
的に温度を上げ、８０℃に上昇後、最終温度は８０℃で
真空度０．３トールで２０時間以上の凍結・真空乾燥す
ることにより粉末を得ている（但し、ミミズ生体内に残
っている排泄物の除去方法については、この公報中には
何等の記載がない、−本発明者等注解）。

■　美原恒等〔日本血液学会雑誌第４５巻、第２号第３
５５頁（１９８２年）〕は、 ミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）約１
００１ｑｒを水道水にて数回洗浄し、体表面に付着して
いる泥を洗い流すとともに、体内の泥を充分に吐かせた
後、ホモジナイズ（Ｎｏ憎ｏｇｑ、ｎ１ｚｅ）　した、
このホモジナイズをステンレストレイ（４７０ｍ　Ｘ　
３２０　ｃｍ　Ｘ３０ｍ）１２０枚に熱さ２５閲になる
ように流し込み、−３０’Ｃで３０時間凍結後、大型凍
結乾燥器にて３０時間凍結乾燥し、ミミズ凍結乾燥粉末
を得たと報告している。

可　美原恒等〔第９回血液血管研究会報告第１１７頁〜
第１２２頁（１９８２年、８月）〕は次のとおり報告し
た０、ミミズの性質としては、条件を悪くするとミミズ
同士で集まってくる。土をみんな除くとミミズだけにな
るので、水で洗って２４時間はど置いておくと、体内の
泥を全部吐いてしまう、そのミミズをホモジナイズして
凍結乾燥して粉末を調製した。

］　小菅紀和子（日本特許出顧公開公報昭６０−６２９
６５）は生きミミズを清浄水中に２〜４時間放１したの
ち、水洗し、次に８０〜９０℃で２〜３時間乾燥後粉砕
してミミズの乾燥粉末を得た。

ｉ　美原恒〔環境利字研究報告集［３３０４−Ｒ３０゜
環境改善技術研究報告第四分冊、第１０７〜１１２頁、
＜　１９８６年）〕はミミズを洗浄して泥を落とし、−
昼夜、純水中に放置し、消化管内の糞土を十分排泄させ
たのち、ウルトラホモミキサー（日本精機製）にてホモ
ジナイズし、これを凍結乾燥してミミズ乾燥粉末を得て
いる。

上記公知の製法の内、一部の製法で得たミミズの乾燥物
又は乾燥粉末は、有菌であり、０〜５℃の冷蔵庫内又は
５〜４５°Ｃの室温に開放状態で貯蔵したとき約６ケ月
以内、密閉状態で貯蔵したときには１年以内の短期間内
に黴が発生したり、又は変質し、薬剤としては使用不可
能となり１．保存性に欠点があった。又、一部の製法の
ように、消化管内の糞土を除去するために外的作用を加
えたとき、もしくは乾燥温度の設定が不適合などのため
に収率低下と共に、薬効不足の欠点が生じた。

又、製造時間が長ずざるなどの不利な点があった。

全般的に、前記の公知の製法は、原料の生きミミズに対
するミミズ乾燥粉末の収率が５〜１９　（ｗｔ）％と少
なく、かつ工業的な多量生産方式としては難点があった
。

本発明者等の文献調査結果は次のとおりである。

（１）蝋矧、地竜及びミミズ乾燥粉末を有効成分とする
物質の抗高脂血症作用を報告した文献を見出すことがで
きなかった。ましてや、ミミズ乾燥粉、末が血清中のＴ
Ｃ低下作用を有すると共にＬＤＬＣを下げ、ＨＤ−ＬＣ
を上げ、さらにＡＩを低下させる作用を有し、かつ肝肥
大、肝機能障害などの副作用のない安全性の高い薬剤で
あることを報告した文献を見出すことができなかった。

（２）　！ｋｆ矧、地竜及びミミズ乾燥粉末単品を有効
成分とする抗低血圧剤の作用活性を報告した文献を見出
すことができなかった。さらに、高血圧及び／又は低血
圧の患者に、ミミズ乾燥粉末を投与した場合、そのヒト
の最大血圧と最小血圧を正常値にもってくる等、ミミズ
乾燥粉末の血圧調節作用について報告した文献を見出す
ことができなかった。

発明が解決しようとする問題点： 本発明の目的は、すぐれた抗高脂血症活性又は血圧調節
作用活性もしくは抗高脂血症作用活性をもち、副作用が
なく安全性の高い薬学的に許容し得るミミズ乾燥粉末を
高収率で得る製造法の確立と、この製造法により得たミ
ミズ乾燥粉末を有効成分として含有する抗高脂血症剤又
は血圧調節剤もしくは抗高低血圧剤の提供にある。

抗高脂血症剤又は血圧調節剤もしくは抗高低血圧剤は、
病気の性質上、長時間の服用を伴なうので、安全で副作
用がなく、すぐれた薬効の薬剤が必要である。その目的
達成の一つとして本発明者等は天然物、特にミミズから
副作用のない安全性の高いこれらの薬剤の創製を目的と
して長年鋭意研究してきた。すなわち、抗高脂血症剤の
具備すべき条件としては、すぐれた抗高脂血症作用を有
し、ＬＤＬＣを下げ、ＨＤＬＣを上げると共に、ＡＩを
低下させる作用を有しているのみならず、肝肥大、肝・
腎機能障害などの副作用のない安全性の高い薬剤を創製
することにある。

血圧降下剤と血圧上昇剤とは、それぞれ別個に作用する
薬剤であると考えられている。すなわち、血圧降下剤は
血圧を際限なく降下せしめる作用を有し、血圧上昇剤は
血圧を際限なく上昇せしめる作用を有するので、常に専
門医師の監視下に服用しなければならない０例えば、血
圧降下剤の場合は、一定の降圧効果が確認されたときに
はその段階に応じて薬剤の種類を変更しなり、又、服用
−時休止するなど処置がとられる。再度、血圧上昇が現
われたときにはそれに対応した薬剤の服用を再開しなけ
ればならない、一つの薬剤で高血圧及び／又は低血圧患
者を治癒することができることが望ましい、すなわち、
高血圧及び／又は低血圧患者の最高血圧と最低血圧を正
常値にもってくる薬剤が必要である。又、この杭高低血
圧剤は長時間の服用を伴うので、安全で副作用のない薬
剤が特に必要である。そのため、本発明者らは、天然物
の生薬から副作用のない安全性の高い前記目的の抗高低
血圧剤の創製を目的として長年鋭意研究してさた。

一方、前記の先行文献に示すように、ミミズ乾燥粉末が
血圧降下作用を有することは公知である。

然しながら、血圧上昇作用については全く発表されたこ
とがない、又、古典的な従来の技術によるミミズ乾燥物
の収率は生きミミズに対し５〜１９％と少ないばかりか
、５〜４５℃の室温に密閉状態で貯蔵したときでも１年
以内に黴が発生したり、又は変質し、薬剤としては不適
当となる。また、従来法の製法によるミミズ乾燥物中に
は、有効成分含量の不足及び有効成分の一部又は全部が
分解又は失活しているなどのために、薬効不十分又は薬
効不足、もしくは副作用の欠点があった。

本発明者等は、ミミズ乾燥粉末をヒトに経口投与し抗高
脂血症剤又は血圧調節剤として、さらに有効ならしめる
ためには、ミミズ乾燥粉末そのものの中に、これらの生
理活性物質の増量化をはかることが最善策と考えた。

このように、すぐれた薬効を有すると共に、収率の向上
、かつ、赤血球の破壊すなわち溶血作用及び頻脈発生な
どの副作用がなく、安全性が高くその上、密閉状態で少
なくとも５年間保存が可能な無菌で無臭なミミズ乾燥粉
末を多量生産が可能な工業的生産方法の確立をはかるた
めに種々研究した。その結果として抗高脂血症剤又は血
圧調節剤として安全でかつすぐれた効果を有するミミズ
乾燥粉末の製造法の確立に成功し、本発明に到達した。

問題点を解決するための手段： 上記の問題点を解決するために、詳細に研究した結果、
次に示すミミズ乾燥粉末の新規でかつ進歩性のある改良
製法を確立した。

製法１： 生きミミズを真水中又は酢酸、クエン酸、マロン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などの無毒性の有ｔｌ
ｌａ又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒性の無機酸また
はこれらの酸のナトリウム又はカリウム塩の少なくとも
１種類の化合物を２（重量）％以下含有、好ましくは１
（重量）％以下含有の低濃度でｐＨ３〜６．５の微酸性
の水溶液中に温度６〜２６℃にて０．５〜７２時間、好
ましくは温度８〜２３℃、１〜５０時間放置して生きミ
ミズ自身が有する排泄力によって生きミミズの消化管内
の糞土を十分排泄させたのち、水で生きミミズの体表面
に付着している汚物を洗い落とし、次に湿式粉砕を行な
いミミズの懸濁液を得た。

製法２： 生きミミズの体表面に付着している汚物を除去したのち
又は水で洗い落としたのち、真水中又は酢酸、クエン酸
、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などの
無毒性の有機酸又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒性の
無機酸又はこれらの酸のナトリウム又はカリウム塩の少
なくとも１種類の化合物を２（重量）％以下含有、好ま
しくは１（重量）％以下含有の低濃度でｐＨ３〜６．５
の微酸性の水溶液中に、温度６〜２６℃にて、０．５〜
７２時間、好ましくは温度８〜２３℃にて１〜５０時間
放置して生きミミズ自身が有する排泄力によって生きミ
ミズの消化管内の糞土を十分排泄させたのち、湿式粉砕
を行ないミミズ懸濁液を得た。

製法３： 前記製法１又は２の方法で得たミミズの懸濁液を減圧下
で脱ガスしたのち、真空回転乾燥方式により温度−６０
〜＋８０℃、真空度１０關ＨＩＪ以下、加熱時間５〜５
０時間、真空回転乾燥をおこなって無菌のミミズの乾燥
粉末を得た。

前記製法３で得たミミズの乾燥粉末は塊状または固形物
が混合した粉末状となっているが、これらは乾式の粉砕
機により容易に微粉末になる。使用のときには塊・状ま
たは固形よりも粉末の方が好ましい。

本発明者等は、前記の問題点を解決するためにミミズの
生態及び形態から考察した。

ミミズの外側は円筒状をした体壁であり、沢山の環状の
節（体節）の連絡からできている１体節の境界は少し凹
んだ溝（体節間清）となっている。

このミミズの体を輪切りにした模式図でみるとミミズは
２重の管であることがわかる０体壁はかなり厚く３つの
層に分けられる。一番外側に皮膚、そのすぐ内側は環状
をした筋肉層（即ち環筋層）、最も内側は縦に走ってい
る筋肉層（即ち縦筋層）である０体壁の管と消化管とは
離れており、その間隙は黄色又は乳白色の粘液である体
腔液で充されている。ミミズは体壁のきまった場所に背
孔があって体腔に通じている。ミミズをいじめたりする
と背孔から容易に体腔液を出す。

本発明者の詳細な研究によれば、ミミズの皮膚、環筋層
よりも縦筋層、体腔液、血液及び消化管内に薬効上重要
な生理活性成分を多く含有することがわかった。そして
、皮膚及び環筋層にはインヒビター及び溶血作用物質が
存在することがわかった。この有効な生理活性成分の詳
細は不明であるが、蛋白質、糖質蛋白質、金属蛋白質、
腸管から吸収可能な低分子量の蛋白分解酵素、核酸及び
核酸様物質、各種の糖質、各種の脂質又は組成不明物質
のいずれか、又はこれらの併合作用によるものと考えた
。

ミミズの皮膚、環筋層、縦筋層、体腔液、消化管、血液
及び消化液の全成分を極力損失することなく、すべて乾
燥粉末として得ることを本発明の製法の目的の一つとし
た。それと共に、皮膚及び環筋層に存在するインヒビタ
ー及び溶血の作用を抑えるか又は停止させるためには、
最終の真空乾燥の仕上げ条件即ち、真空度、温度、時間
の３要素の加熱条件が重要な操作であることがわかった
。

即ち、安全で無菌、無臭かつすぐれた薬効を有するミミ
ズ乾燥粉末を得るためには、原料生きミミズ（採取又は
養殖生きミミズ）の精製方法又は清浄方法と真空回転乾
燥条件との組み合せ方法が特に重要な操作であることを
見い出した。

本発明者等の実測によれば、通常、採取又は養殖ミミズ
などの原料生きミミズの体表面に付着している汚物は、
湿ミミズに対し１０〜４０　（ｗｔ）％であり、消化管
内の糞土は湿ミミズに対し５〜１５　（ｗｔ）％含有し
ている。これらの体表面の汚物及び消化管内の糞土を残
留したまま乾燥することは、ミミズ乾燥物又は乾燥粉末
の保存中の変質の原因又は薬効の低下もしくは薬害を発
生する危険がある。それゆえ、これらの汚物及び糞土を
すみやかに除去した清浄ミミズを原料にすることが、ミ
ミズ乾燥粉末製品の品質安定、変質防止、薬害防止に役
立つと共に、薬効、保存性及び収率を向上させるために
、重要な必須条件であることを発見した。

又、公知の１　及び画の製法のように、ミミズの消化管
内に残留している糞土を除去するために外的な作用（例
えば圧力）を施すときには、糞土のみを選択的に除去す
ることができない、ミミズを少しいじめたりすると、直
ぐに背孔から体腔液を出すことでわかるように、いくら
注意深く操作しても薬効上、重要な役割をなす成分を多
く含有する消化管、消化液、血液及び蛋白質を多く含む
体腔液などの体液が糞土と一緒に生体外へ除去されるの
で収率及び薬効不足となる。又、軸のように生きミミズ
を草木灰又は火灰に入れて乾燥するときにも前記同様に
消化液、血液及び体腔液などを排泄口及び背孔より出す
ので薬効不足及び収率低下となる。

多くの研究によれば、ミミズは温度及び光に大変鋭敏な
動物であることが報告されている９例えば山口英二（ミ
ミズの話；第８２頁、昭和５７年７月北陸館発行）によ
れば、ミミズの土の中での生活の適温は６〜２３℃であ
ると報告している。

本発明者等がアカミミズ、シマミミズ及びフツウミミズ
の３種のミミズと清浄な地下水を用い、地下水中のミミ
ズの活動適温を測定した結果は、７〜２３℃であり、次
に好ましい適温は８〜２２°Ｃ１特に好ましい適温は１
５〜２０°ｑであった。３０℃〜３５℃では細く全身を
伸ばすだけで急速に活動が弱まり、３７゛Ｃが抵抗の限
度で４０℃ではまもなく死亡する。０〜５℃ではミミズ
は活動が鈍くなり、はとんど活動を停止する。０℃以下
の温度では凍結のしない限り一時的には死亡しないが、
８〜１０日間で死亡する。

青色の光線や紫外線はミミズの体の組織を害し、ミミズ
の最も活発な活動は暗所又は夜間におこなわれる。かか
るミミズの習性を十分に利用したものでなければミミズ
の消化管から糞土をはかせるために十分な条件が達成し
ているとは言えない。

例えば、ミミズは５℃以下の低温度又は３０℃以上の高
温下に清浄な地下水、水道水、純水、ｐＨ３〜６，５の
ＦＲ酸性の水溶液又は空気の存在下に、暗所に４８〜７
２時間放置しても消化管内の糞土をほとんど排泄しない
ばかりか、放置時間が長くなるほど体重を減少するだけ
である。すなわち、ミミズは前記の５℃以下の低温又は
３０℃以上の高温下では、水中、土壌中又は空気中での
活動を停止するからである。従って、ミミズの消化管内
の糞土を排泄せしめる条件として放置時間だけの記載は
未完成で不適切である。すなわち、当業者が容易に実施
できる完成した発明の技術開示とは容認できない。

本発明者等は次の実験をおこなった。各放置時間毎にア
カミミズ（Ｌｕｎｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）　
、シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ　ｆ＊ｅｔｉｄａ　）　
、７ツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｎａ　ｃｏｎｍｕｎｉ
ｓｓｉｎａ）の３ｓの体表面洗浄済みの成長生きミミズ
各１００ｇと清浄な地下水（ｐＨ７，２）５００　ｍｊ
をプラスチック製の容器に入れ、空気が通る蓋をして、
１５℃及び８℃の恒温槽中暗所に静１し、各所定時間後
のミミズ消化管内の糞土の排出率（ｗｔ％）を測定した
。その結果は表−１の通りであった。

以下余白 表−１ すなわち、表−１よりわかるように消化管の糞土を１０
０％排出せしめるためには１５℃の真水（地下水）中に
放１しなときにはアカミミズ、フツウミミズ及びシマミ
ミズの種類の差はなく３６時間要した。同じように、８
　’Ｃの真水中に放置したときにはアカミミズで約４４
時間質した。即ち、水温の違いにより糞土の排出時間に
差異のあることがわかった。

又、糞土１００％排出後のミミズを水中よりとり出し、
水切り後の湿ミミズの収量（ｗｔ％）はアカミミズＡ及
びＢ群共に原料に対し９３％、フツウミミズ及びシマミ
ミズは共に９３％、アカミミズＣ及びＤ群は９２〜９２
．５％であり、水中放置時間の長いほど１少の体重減少
が認められた。

これに対し、例えば、リンゴ酸単独又はリンゴ酸とクエ
ン酸１：１の混合物を加えて調製したＤＨ６，０の微酸
性の水溶液５００ｍｊ中に体表面の清浄な成長アカミミ
ズ各１００ｇを加え、１５℃で前記と同じ条件で検討し
た結果、消化管内の糞土は２時ｒｉ＃Ｊ３０分で１００
％排出し、かつ水切り後の湿ミミズの収量（ｗｔ％）は
原料ミミズに対し９５％であった。

前記の製法１及び２の工程説明及び実施例に示すように
、生きミミズをｍ薄氷溶液中に放置するときには可能な
限り短時間内にミミズの消化管内の糞土を完全に排出せ
しめることが薬効上重要である。稀薄水溶液の濃度が濃
厚な水溶液のときには、放置したミミズは糞土を排出す
る前に、ミミズの木節（Ｓｅｕｅｎｔ　）の背面Ｃ０ｏ
ｒｓｕｒｚ）　ニある音孔（１）ｏｒｓａｌ　ｇｏｒｅ
　）より黄色又は乳白色の体腔液（Ｃｏｅｌｏｎｉｃ　
ｆｌｕｉｄ）を放出して急速に死亡するので稀薄水溶液
の濃度を２（重量）％以下の低濃度又は０８３〜６．５
のＲ酸性に制限する理由がある。

ミミズを稀薄水溶液もしくは真水中に長時間放置、例え
ば３日間（７２ｈｒｓ）放置すると糞土のほかに、消化
液及び体腔液などの￥に液を多く排出し、体重が減少す
る。この際、ミミズの体重は水中放置時間の長さに逆比
例して減少する。かかるミミズを原料として製造した乾
燥粉末及びこれのミミズ抽出物は薬効不足となる。その
ため、本発明の実施例に示すように、短時間内に消化管
内の糞土を十分（完全）に排出せしめたミミズが好まし
いのである。又、ミミズの体表面に付着する汚物は、清
浄な水による洗浄により、比教的容易に除去できるが、
洗浄水は５℃以下の冷却水を用いることが好ましい、そ
れはかかる低温水のもとではミミズは活動を停止し、動
かなくなるために極めて洗浄しやすいからである。

ミミズの湿式粉砕方法、即ち、ミミズの＃ｌＩｍ（細胞
）破壊方法としては、ホモジナイザー、ブレンダー、ホ
モミキサー、描潰機、加圧型細胞破壊装置の機器を利用
して懸濁液又は均質液とすることが好ましい、この湿式
粉砕時の温度は１〜２５℃、好ましくは２〜１５℃が望
ましい。

従前の公知の乾燥方法には、それぞれ次の問題があった
０例えば−３０℃〜−４０℃で３０〜４０時間凍結後、
同温度で３０〜４０時間で凍結乾燥する方法は、少量生
産かつ短期間内に使用する製品には適した方法である。

然し、この方法の製品は貯蔵性が悪く、半ゲ年乃至１年
以内に黴が発生することが多く工業的多量生産方式には
不適当である。この方法の最大の問題点は、ミミズの皮
膚及び環筋層に存在するインヒビター（組成不明である
が、本発明者等は蛋白質又は低分子の化合物と考えてい
る。）が分解されずに、そのまま存在し、薬効を抑制す
る欠点がある。

又、ミミズの真空乾燥条件として真空度０．３トール、
８０℃で２０時間以上加温するとミミズ乾燥粉末の保存
性は良くなるが、有効な生理活性成分が熱分解し、加熱
時間が延長するほど薬効及び収率が減少することがわか
った。又、洗浄直後の含水状態の生き又はなまミミズを
常圧下８０〜９０°Ｃで急速に加熱する乾燥方法は、有
効な生理活性成分が加水分解しなり、又は水蒸気蒸留の
ように揮発し、これも加熱時間の延長と共に、薬効及び
収率を減少することがわかった。すなわち、７０〜８０
℃又は８０〜９０℃に加熱するときには、その前にミミ
ズの固体又はペーストもしくは粉末中の水分を極力脱水
したのちの真空下（１０ｍＨ（Ｊ以下）の加熱でなけれ
ば前記の危険を防止することができない、これらの欠点
と問題点を解決するなめに、本発明者等は前記の製法３
の真空回転乾燥方法を確立した。

次に、製法３の真空回転乾燥操作の好ましい具体例を示
すと、次のとおりである。すなわち、ミミズ懸濁液を静
置下、又は弱い撹拌下で０〜３０℃の温度、１０〜３０
ｔｘｍＨＱの減圧下、５時間以下の処理時間で脱ガスす
るか又はミミズ懸濁液を真空回転乾燥方式で０〜３０℃
の温度、１０〜３０ｓｉｔｌＱの減圧下、０．５〜５時
間で脱ガスした。

前記の脱ガスしたミミズ懸濁液のペーストを真空回転乾
燥方式で−１０〜−５０°Ｃ１０，０１〜５ＩｕＩ向の
真空下で１〜１０時間撹拌下で真空乾燥したのち、次に
４０〜５０℃で０，０１〜５關１１ｇの真空下で２〜１
５時間乾燥する０次に７０〜８０℃で０．０１〜５ｍ＋
Ｈ！ＩＩの真空下で０．１〜１９時間真空乾燥すると無
菌でかつ薬効にすぐれた効果を有するミミズ乾燥粉末を
得ることができた。

前記製法３の真空度、温度、時間の３要素の組み合わせ
が重要条件である。特に最終仕上げ工程の真空乾燥条件
、すなわち０．０１〜５１ｕＩｌｌ（Ｊの真空度、７０
〜８０℃の温度、０．１〜１９時間の３つの組合せは重
要操作条件である。すなわち、前記に示したミミズの樅
筋層、体腔液、血液及び消化管内に多く含まれる有効な
生理活性成分はこの仕上げ条件下では変質したり又、活
性を失活することがない、その一方、ミミズの皮膚及び
環筋層に多く含まれるインヒビター及び溶血作用物質は
変質又は分解により活性を失うようになる。これらの結
果、本発明の目的である無菌、安全性、保存性及び薬効
にすぐれたミミズ乾燥粉末を原料の生きミミズに対し、
２０〜３５ｗｔ％で得ることができた。

前記しの凍結乾燥・真空乾燥の方法；■、−及びｖｊの
凍結乾燥法は乾燥材料のミミズ懸濁液又はミミズ粉末を
静置、状態で乾燥し、本発明の製法３の方法は材料のミ
ミズ懸濁液又はミミズ粉末を機械撹拌の状態で乾燥され
る点に大きな技術上の相違がある。それゆえ前記しの乾
燥時間は通常２〜５日間要間質に対し、製法３の方法は
２０〜４０時間でよいことが大きな相違点であると同時
にすぐれた点である。

製法３において、ミミズ懸濁液のペーストを０〜３０℃
、１０〜３０ｍｔｌＱの減圧下で脱ガスをしないｔ、ま
、いきなり、０．０１〜５＋＋ｌｆ＋ＨＯの真空回転乾
燥するとミミズ懸濁液は飛散し、損失する危険が大きい
ので、脱ガスは必須要件の−っである。又、本発明に用
いる真空回転乾燥機の型式として好ましいのは、ダブル
コーン型真空乾燥機、タンブラ−型真空乾燥機及び回転
ドラム型真空乾燥機である。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は、５〜４５℃の室
温に密閉状態で５年間、保存した例では黴の発生その他
の物性及び化学的な変質は全く認められなかった。この
ことからも、本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末中には
殺菌作用物質を含有することが容易に推察できた。

前記の操作により生きたミミズから黄褐色又は褐色のミ
ミズ乾燥粉末を収率２０〜３５％で得ることができな０
通常の場合、このミミズ乾燥粉末の水分は０〜１５％、
好ましくは７〜１４％、灰分は３〜８％、好ましくは４
〜７％、窒素は１〜１１％、好ましくは６〜１１％含有
するように調製しな、又、ミミズ乾燥粉末中にはアスパ
ラギン酸、スレオニン、セゾン、グルタミン酸、プロリ
ン、グリシン、アラニン、システィン、バリン、メチオ
ニン、インロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルア
ラニン、トリプトファン、リジン、ヒスチジン、アルギ
ニンの１８種又はそれ前後のアミノ酸を含有する。

試験例　１ 前記の製法１．２及び３の方法の組み合わせ方法及び後
記の実施例の製法で得たミミズ乾燥粉末の粗分析結果を
表−２に示す。

以下余白 表−２ 試験例　２ 製法１と３の方法で得なＷ−１とＷ−２、製法２と３の
方法で得たＷ−４とＷ−６のミミズ乾燥粉末製品の成分
分析結果を表−３に示す。

以下余白 表−３及び表−４より、ミミズ乾燥粉末中には粗蛋白質
、粗脂質及び各種金属類が豊富に含有していることがわ
かり、又￥ＩＩ蛋白質中のアミノ酸組成では必須アミノ
酸を多量に含有していることがわかった。

本発明において使用するミミズはアカミミズ（ＬｕＩｌ
ｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）　、ＬＴミミズ〔別
名ツリミミズ（ＬｕＩｌｂｒｉｃｕｓ　ｔｅｒｒｅｓｔ
ｒｉｓ）　）　、シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ　ｆｏｅ
ｔｉｄａ　）　、カッショクツリミミズ（ＡＩｉｏｌｏ
ｂｏｐｈｏｒａ　ｃａｌｉｇｉｎｏｓａ）　、ムラサキ
ツリミミズ（Ｄｅｎｄｒｏｂａｅｎａ　０Ｃｔａｅｄｒ
ａ）　、サクラミミズ（＾ｌ１ｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ　
ｊａｐｏｎｉｃａ　Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ　）　、バッ
タミミズ（Ｄｒａｖｉｄａ　ｈａｔｔａｌｉｎｉｚｕ　
ｔｌａｔａｉ　）　、セグロミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｎ
ａ　ｄｉｖｅｒａｅｎｓ　Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）、フ
ツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｉａ　ｃｏｎｉｕｎｉｓｓ
ｉＩｌａ）　、ハタヶミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｎａ　ａ
ｇｒｅｓｔｉｓ）　、シーボルトミミズ（Ｐｈｅｒｅｔ
ｉＩｌａ　５ｉｅｂｏｌｄｉ　Ｈｏｒｓｔ）　、ヒトツ
モンミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｌａ　ｈｉｌｇｅｎｄｏｒ
ｆｉ　）　、イソミミズ（Ｐｏｎｔｏｄｒｉｌｕｓ　Ｉ
Ｉａｔｓｕｓｈｉｉｅｎｓｉｓ　ｌ１ｚｕｋａ　）　、
イトミミズ（Ｔｕｂｉｆｅｘ　ｈａｔｔａｉ　Ｎｏｍｕ
ｒａ　）　、ゴトウイトミミズ〈別名ユリミミズ）　　
（Ｌｉｌｎｏｄｒｉｌｕｓ　ｇｏｔ。

Ｈａｔａｉ　＝Ｌ、　５ｏｃｉａｌｉｓ　５ｔｅｐｈｅ
ｎｓｏｒ＋）など通常生育しているミミズならばいずれ
でも利用できる。

本発明薬剤のミミズ乾燥粉末は臨床治療用として投与す
るときの形態は経口剤又は非経口剤のいずれでもよいが
、特に経口投与が好ましい０本発明品の経口用の剤形と
しては、本発明品自体又は適宜な薬理的に許容される医
薬担体と混合して力グセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤（粉
剤）、コーティング剤、糖衣錠、乳剤などの製剤が用い
られる。

医薬担体としては、例えば賦形剤として乳糖、白糖、マ
ニトール、ブドウ糖、デン婚、ソルビトール、グリシン
、リン酸カルシウム、微結晶セルロースなど；結合剤と
してデン粉、ゼラチン、アラビアゴム、ブドウ糖、白糖
、ンルとｌ−−ル、マニトール、トラガント。ヒドロキ
シグロビルセルロース、ヒドロキシプロポキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、２−メチル−
５ビニルピリジン−メタアクリル酸−アクリル敢メチル
エチル共重合体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナ
トリウムなど；滑沢剤としてステアリン酸、硬化油、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンモノスデアレート、タルク、酸化ケイ
素、ポリエチレングリコールなど：崩壊剤としてバレイ
ショデン粉、界面活性剤などを含むデン粉；湿潤剤とし
てラウリル硫酸ナトリウムなどがあげられる。更に非経
口的に投与する場合には坐剤として用いることができる
。特に坐剤の基剤としてカカオ脂、ウイテプソール（１
４ｉｔｅｌ）Ｓｏｌ　）　、サバナール（５ｕｂａｎａ
　Ｉ　）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、グリセロゼラチン、ゼラチンカプセルなどが
用いられる。その他、メチルバラヒドロキシベンゾエー
ト、プロピルバラヒドロキシベンゾエート、ブチルバラ
ヒドロキシベンゾエート、ブチルヒドロキシアニソール
などの公知の安全な防腐剤、その他の安全な色素を配合
して用いる。

本発明の抗高脂血症剤又は血圧調節剤もしくは抗高脂血
症剤としてのミミズ乾燥粉末の投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても変動す
るが、通常ヒトに一日当り０４００１　、から５ｇ程度
が好ましい、最も好ましいのは一日当り０．００２　ｒ
から３ｇで一日１〜３回に分けて投薬することである。

作　　　用； 本発明のミミズ乾燥粉末の毒性及び抗高脂血症の効果及
び血圧降下の薬理試験法とその結果について、以下、詳
細に説明する。

Ａ、ミミズ乾燥粉末の急性毒性試験： 体重３０±２ｇのｄｃｔｙ系雄マウス及び体重１００±
２ｇのウィスター（讐１ｓｔａｒ）系雄うット各−群５
匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行なった。ミミ
ズ乾燥粉末の製品Ｗ−１（水分１０，１％、灰分４．７
％、窒素９．３％含有）；Ｗ−２（水分１０．２％、灰
分４．８％、窒素９．４％含有）；Ｗ−４（水分１０．
２％、灰分４．８％、窒素９．３％含有）；Ｗ−６（水
分１０．８％、灰分４．７％、窒素８．８％含有）　：
Ｗ−７（水分１０．７％、灰分４．８％、窒素８．６％
含有）の５種のそれぞれの服用量を０．１ｇ／　ｋｇか
ら８　ｉｒ　／　ｋｇに増加して前記のマウス（０，１
から５ｉｒ／ｋｇ）及びラット（２から８　ｔ　／　ｈ
ｔ　）に咽喉さぐり棒で強制投与によりって個々に投薬
した。試験期間中動物室温度２２〜２３℃に維持し、投
薬後１４日感観察しな、投薬されたすべての薬物の服用
量での死亡は全く認められなかった。投薬後の中毒症及
び行動を経時的に観察したが、正常動物群と何等の相違
は認められなかな、又、体重増加も正常動物群とほとん
ど差がなかった。試験後に実施した検視において主要器
管のいかなる部分にも同等巨視的障害は認められなかっ
た。従って、ミミズ乾燥粉末は非常に低い毒性のために
ＬＤ５０値を決定することができなかった。

Ｂ、ミミズ乾燥粉末の実験的高脂血症ラットに対する効
果 薬理試験： （１）動物：体重ＴＯ５＋　１　ｔｒのＳｐｒａｇｕｅ
　−Ｄａｎｉｅ＋７（以下ＳＤと称する。）系雄性うッ
トー群８匹を用いた。

（２）飼料：コレステロール食の成分は表−５に示した
。

ａ）塩類混合物 ＣａＨＰＯｓ　・２８２ ＮａＨ２ＰＯ４ Ｃａ−１ａｃｔａｔｅ ｑＳＯ４ ＨｎＳＯ＊　＋　　４〜６Ｈｚ ＣｕＳＯ，−５Ｈｚ　Ｏ ｂ）　ビタミン混合物 （ｗｔ％） ０　１４．５６ ９．３５ ３５．０９ ７．１７ 表−５ 、にＩＩ２　ＰＯ。

、ＮａＣＩ Ｆｅ−ｃｉｔｒａｔｅ 、ＺｎＣ０゜ ０．１２　　。

０．０３．　　　Ｋ１ ２５．７２ ４．６６ ３．１８ ０．１１ ０．０１　。

ビタミンＡ・アセテート　　　５０，０ＯＯ１ｕ。

ヒ９　ミンＤ　ｓ　　　　　　　　　　１０．０００１
ｕ　。

ビタミンＥ・アセテート　　　　　５００■。

ビタミンＫ　、　　　　　　　　　　　　５２０■。

ビタミンＢ、・塩酸塩　　　　　１２０ｍｇ。

ビタミン８２　　　　　　　　　　　４０Ｇｍｇ。

ビタミンＢ、・塩酸塩　　　　　　８０■。

ビタミンＢａ２　　　　　　　　０．０５ｍ。

ビタミンｃ　　　ｉｔ、　　ビオチン　　　２、。

葉酸　　　　２０■。

パントテン酸カルシウム　　　　５００■。

Ｐ−アミノ安息香酸　　　　　　５００■。

ニコチン＃！１ｅｏｏ■、イノシトール６００■。

塩化コリン　２０ｍｇ、セルロース粉末ｔｏｏｒ。

この表−５の成分をよく混合し、コレステロール食飼料
とした。被験薬群の飼料は、このコレステロール食飼料
にミミズ乾燥粉末Ｗ−１，Ｗ−２及びＷ−５の混合物を
０．５及び１．０ｗｔＸ混和した。

対照薬はインステロール（商品名：モリステロール細粒
、貴下製薬製）を１ｗｔ％混和し、それぞれ飼料としな
。

背過食は日本タレア社製固型飼料（ＣＥ−２＞を用いた
。

（３）飼育条件：１ケージにラット２匹を入れ、飼料及
び水は自由摂取とした。温度２３±１℃及び湿度５５±
５％の恒温恒温で４週間飼育した。４週日に水以外は一
夜絶食したラットをベントパルビタールナトリウム〔商
品名：ネンブタール（Ｍｅａｂｕ　ｔａｌ　）　）を用
いて麻酔したのち腹部下行大動脈より採血し、冷却遠心
分離により血清を得た。

血清中の総コレステロール（以下ＴＣという、）遊離コ
レステロール（以下ＦＣという、）、リン脂質（ＰＬと
いう、）、遊離脂肪酸（以下ＮＥＦＡという、）、高比
重リボ蛋白コレステロール（以下ＨＤＬＣという、）、
動脈硬化指数（以下ＡＩという、）グルタミン酸オキサ
ロ酢酸トランスアミナーゼ（１’Ｊ下ＧＯＴという、）
及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下
ＧＰＴという、）を東芝ＴＢＡ−４８０自動分析装置と
和光純薬工業株式会社より市販されている各ＴＡ４８０
　Ｔ（１ｓｔ試薬を用いて定量した。

肝臓中の脂質はエーテルで抽出し、この肝臓脂質中のＴ
Ｃ，ＴＧ及びＰＬは前記と同じ方法により定量した。

（４）結果：ソイステロールを対照薬としてミミズ乾燥
粉末の実験的高脂血症ラットに対する効果を表−６に示
した。ミミズ乾燥粉末を０．５及び１．Ｏｗｔ％混合し
た飼料の場合、コレステロール食酢に比べいずれも血清
中の検査項目の９項目中、ＴＧ以外の８項目について有
意な改善効果を認めた。

すなわち、ＴＣ，ＰＣ，ＰＬ、ＮＥＦＡ、ＨＤＬＣ，Ａ
Ｉ、ＧＯＴ及びＧＰＴを有意に低下又は上昇せしめた。

ＴＯは低下傾向を示し下が、有意な低下は認められなか
った。対照薬のソイステロールの添加群では血清中のＴ
Ｃ，ＦＣ，ＡＩ及びＩ（ＤＬＣを有意に低下又は上昇せ
しめた。一方、ＴＯ，ＰＬ、ＮＥＦＡ、ＧＯＴ及びＧＰ
Ｔはコレステロール食酢に比べ低下傾向を示すが、有意
な低下ではなかった。

前記に示すように、抗高脂血症剤として有用な性質は、
ＴＣ，ＴＧ及びＡＩを低下させる一方でＨＤＬＣを増加
させることであると多くの基礎並びに臨床の研究者によ
って明らかにされている。

ミミズ乾燥粉末は、この重要な４項目の内、ＴＧ以外の
３項目の重要な性質を満すすぐれた抗高脂血症剤である
ことがわかった。

市販されているある種の抗高脂血症剤の中には副作用と
して肝障害を発生するものがある。従って、長期連用の
際には問題となってくる。一般的にＧＯＴ及びＧＰＴの
上昇は肝機能障害を示唆することが知られている。ミミ
ズ乾燥粉末添加群はコレステロール食酢に比べＧＯＴ及
びＧＰＴ共に有意な低下を示し、正常群に匹敵する値を
示しな。

ミミズ乾燥粉末添加群はコレステロール食酢に比べ肝臓
の重量、肝脂雪中のＴＣ，ＰＬを有意な低下を示しな、
肝脂雪中のＴＧは、ミミズ乾燥粉末添加群では僅かな低
下傾向を示すが、本質的な変化は認められなかった。又
、ソイステロール添加群はコレステロール食酢に比べ肝
臓の重量、肝脂雪中のＴＣ，ＴＧ、ＰＬ共にＣ徽かな低
下傾向を示すが、有意な低下ではなかった。

ラットの体重については、ミミズ乾燥粉末、ソイステロ
ールの添加両群共に順調に増量し、有意な変化が認めら
れなかった。

以下余白 Ｃ，ミミズ乾燥粉末の自然発生高血圧性ラット（以下Ｓ
　ＨＲという、）に対する作用：薬理試験ｌ ５ＨＨにする血圧効果作用と心拍数試験ニー昼夜絶食さ
せた１０〜１２週齢（体重２００〜３００＋ｒ、血圧１
５０〜２００ｍｅＨｇ）の雄のＳＨＨに、０．５％のカ
ルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した検体のミミ
ズ乾燥粉末製品を１００ｎ＋ｒ／ｋｇ（対照薬の塩酸ヒ
ドララジンは１０■／　ｋ＋ｒ　）の割合で経口投与し
、０．１．２．４．６時間に血圧を測定したく３〜４匹
の平均値）、すなわち、検体投与前の血圧及び心拍数と
検体投与後の血圧及び心拍数を比較することにより、検
体の血圧降下作用と心拍数増加を判定した。

血圧の測定はＳＩＲをあらかじめ４５〜５０℃で約５分
間加温した後、自動°血圧記録計を用いてｔａｉｌ　Ｐ
ＩｅｔｈＶＳｌｌＯ（Ｊｒａｌ）１１法〔ザ・ジャーナ
ル・オブ・ラボラトリ−・アンド・クリニカル・メゾジ
ン第７８巻、第９５７頁（１９７１年）〕により尾動脈
の収縮期圧を非観血的に測定しな、この試験結果は表−
７に示した。

投与前の収縮期圧から最大の減少分を血圧降下作用効果
として示した。製法１と３の方法で得た製品（Ｗ−１，
−２，−３，−７）及び製法２と３の方法で得た製品（
Ｗ−４，５，−６）のすべての検体のミミズ乾燥粉をＳ
ＨＲに１００ａｕｒ／ｋｇ経口投与により、投与後１〜
２時間で最大の降圧作用を示した。即ち、該ＳＨＨの血
圧を３３〜３５ｓｍＨ（Ｊ低下させ、この作用を６時間
持続させた。

さらに、心拍数の増加分を測定した結果を表−７に示し
た。すべての検体のミミズの乾燥粉末は、対照薬の塩酸
ヒドララジンのように頻脈などの心臓に対して好ましく
ない副作用を及ぼさないことがわかった。

以下余白 表−７ Ｄ、ミミズ乾燥粉末中の線溶活性物質の確認（１）血栓
溶解活性の測定法： ミミズ乾燥粉末より生理食塩水で抽出しな線溶活性の測
定は、主としてＡｓｔｒｕｐ　ａｎｄ　Ｈｕｌｌｅｒｔ
ｚ（Ｔ、　Ａｓｔｒｕｏ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｈｕｌｌｅｒ
ｔｚ　：　Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　、　４０巻、３４６〜３５１頁（
１９５２年）〕ノ方法による標準フィブリン平板法にて
測定した。またプラスミノーゲン・フリー平板はリジン
・セファロ−アズ・アフイニテイクロマトグラフイによ
りプラスミノーゲンを除去したフィブリノーゲンを使用
して作成（Ｈ，Ｈａｔｓｕｄａ　ｅｔａｌ　　：　Ｔｈ
ｒｏＩｌｂｏｓｉｓＲｅｓ、、　　１巻６１９〜６３０
頁（１９７２年）〕シな０本発明のミミズ乾燥粉末をヒ
トに投与した際の血液中の！！溶活性は、フィブリン平
板法及びニーグログリン溶解時間法ＣＪ、　ｔｌ、　Ｌ
ｅｗｉｓ　ａｎｄ　Ｊ、　ｔｌ、Ｆｅｒｇｎｓｏｎ：　
Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　　Ｉｎｖｅｓｔ、、　２９巻、　４
８６頁（１９５０）　）により測定した。

グラスマ中のフィブリンの分解産物（Ｆｉｂｒｉｎ　Ｄ
ｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＦＤＰ））
はＦＤＰ（Ｄ−Ｄｉ）ＥＬＩＳＡ−１ｒヅト（５ｔａａ
ｏ社（フランス）販売〕により測定した。又、プラスマ
中の組織性プラスミノーゲン・アクチベーター（ｔＰＡ
）はＩｎ１ｕｎｏｒａｄｉｏｉｅｔｒｉｃＡｓｓａｙキ
ツト（Ｂｉｏｐｏｏ１社製〕により測定した。

（２）ミミズ乾燥粉末中の線溶活性物質の確認：前期の
製法で得たミミズ乾燥粉末の製品Ｗ−１゜−２，−４，
−５，−６，−７の６種の各々に、１０倍量の生理食塩
水を加え、３０℃で２時間撹拌抽出をおこなうと表−８
に示すように、上滑液中に線溶活性物質が溶存している
ことが認められた。

表−８ この上清の生理食塩水可溶性物質は成分不明であるが、
本発明者は蛋白質、糖質蛋白質、金属蛋白質、又は糖質
、その他の低分子の生理活性分子などからなるものと考
えている。又、この水可溶物質はプラスミノゲン・フリ
ーフィブリン平板、標準フィブリン平板も溶解し、標準
フィブリン平板の方が１ラスミノゲン・フリー平板に比
較して溶解窓が大きく、フィブリンを直接分解するとと
もに１ラスミノゲン・アクチベータ活性も示された。

Ｅ、瀉血作用： ミミズ乾燥粉末の製品（Ｗ−１、Ｗ−２，Ｗ−３、Ｗ−
４，Ｗ−５，Ｗ−６及びＷ−７）の７種の各検体のミミ
ズの乾燥粉末１部（重量）に生理食塩水５部（重量）を
加え、よく懸濁したのち、５℃の冷蔵庫内に２４時間放
置したのち、減圧濾過し、枦液を水抽出液とする。

エチルアルコール又はアセトン抽出成分は、前記の７種
の各検体のミミズの乾燥粉末１部（重量）に５部（重量
）のエチルアルコール又はアセトンを加え、よく懸濁し
たのち、１５〜２０℃に２４時間放置したのち減圧−過
し、Ｐ液を４０〜４５℃にて減圧乾固した。これを１％
カルボキシメチルセルローズを加えた生理食塩水にて３
０％溶液を調製した。溶血作用試験は次の方法によりお
こなった４体重約３１ｑｒの成熟家兎の耳静脈より採血
し、脱繊維素処理をおこない脱繊維素血液とする。

前記水抽出液、エチルアルコール及びアセトン抽出液の
各部を生理食塩水で５．１．０．１．０．０１．０．０
０１．０．０００１　（重量）％に稀釈し、これらを５
ｍＮの小試験管にとり、脱繊維素血液をピペットにて１
滴滴下、１時間後、溶血成績を判定した。

この試験結果は、表−９に示すように、ミミズ乾燥粉末
のすべての検体において、いずれの場合も溶血を認めな
かった。

表−９ 従来の先行文献には、ミミズ毒としてミミズ乾焦物（地
竜）には、赤血球の破壊すなわち、溶血作用を有すると
報告〔みみずと人生：大淵眞龍著、１９４７年１０月３
０日、牧書房発行、第２２３〜２２６頁及び復刻みみず
、畑井新春司著、１９８０年４月３０日、株式会社サイ
エンティスト社発行、第１６０〜１６３頁〕があり、又
ミミズ乾燥物（地竜）の水抽出液及びエチルアルコール
抽出物は部分溶血作用を有すると報告〔居用賢二部二山
口医学第９巻、第５７１〜５７６頁（１９６０年）〕が
あるが、本発明の製法によるミミズ乾燥粉末はかかる溶
血作用を有しないことが判明した。

Ｆ、ミミズ乾燥粉末の高脂血症患者（ヒト）に対する経
口投与試験： 本試験は病院で医師によりおこなわれたものである。

本試験に賛同を得た４人の患者は、高脂血症の単一症状
ではなく、全員が高脂血症、高血圧症のほかに更に一つ
以上の病気を持つ厳しい条件下での合併症患者であった
。これらの患者に対し、後述の実施例で製造したカプセ
ル剤Ａ（１剤中にミミズ乾燥粉末（Ｗ−２）　　１５０
■含有〕、カプセル剤Ｂ（１剤中にミミズ乾燥粉末（Ｗ
−１）１５０■含有〕及びカプセル剤Ｃ（（Ｗ−５）　
　１５０■含有〕を１回１剤、１日３回を食後経口服用
した。早期空腹時に採血して、血清中のＴＣ，ＴＧ、β
−ＬＰ、）（ＤＬＣ及びＡＩを測定した。このほか血液
中のＧＯＴ、ＧＰＴ、ＢＵＮ、ＣＲＥＡＴなど２２項目
の生化学データを測定し、副作用の有無を慎重に検査し
ながら続行した。この項目の大部分は前記と同じ和光純
薬株式会社市販のキットを用いて測定した。この試験結
果は表−１０に示した。

この患者らの地方住民健康人の血清中の標準値（■／ｄ
ｊ　）は、ＴＣ１３０〜２３０、ＴＧ５０〜１７０、β
−ＬＰ１５０〜５００及びＨＤＬＣ３５〜６０である０
服用前の患者のＴＣは３人が標準値を越え、−人は標準
値内であった。ＴＧは２人が標準血を越え、２人は標準
値内であった。β−ＬＰは４人全員が標準値を越えてい
たｐＨＤＬＣは全員が標準値内であった。

試験番号Ｎｏｔの６２才の女性は高脂血症、高血圧症、
変形性腰椎症の合併症患者であった０服用３１日目から
ＴＣ，ＴＧは標準値内に低下し、服用８３日目ではさら
に低下し７’：、ＨＤＬＣとβ−ＬＰは、はぼ一定値で
あった。ＡＩは明らかに低下傾向を示した。すなわち、
服用８３日目のＴＣは服用前の１６．５％減少、ＴＧは
３３．９％の減少であった。

前記の実験的高脂血症ラットの投与実験では、ＴＧの有
意な低下は認められなかったが、この服用では３１日目
量降から明らかな低下を認めたのは注目すべき効果であ
る。又、この試験中、肝・腎障害その他の副作用は皆無
であった。

試験番号ＮＯ２の女性は、８９才の老齢の上に、高脂血
症、変形性腰椎症の合併症の患者であった。

ミミズ乾燥粉末カプセル剤服用により、ＴＣは１２６２
６日目標準値内へ明らかな低下を認め、それ以後も服用
期間中は、標準値内の値を保持できた０服用１２６日目
のＴＣは服用前に対し２２．１％の減少、同じ＜ＴＧは
２１．０％の減少であった。又、服用前にβ−ＬＰすな
わちＬＤＬ、が９１９■／ｄｊという異常な高値であっ
たが、服用１２６日目には４４８．／　ｄ　Ｊｌとなり
、５１．３％の減少という好ましい結果を得たｐＨＤＬ
Ｃは、ＴＣが標準値以上の値のときには正常範囲内であ
った。然し、ＴＣが標準値以下まで低下するとＨＤＬＣ
は正常範囲下限値以下の２３〜２８■／ｄＪｌになった
。この現象は高令者のときによく観察される現象といわ
れる。ＡＩは上下しながら、１５３日目以後は明らかな
低下傾向を示した。肝・腎障害その他の副作用は皆無で
あった。

試験番号Ｎｏ３の７８才の女性は高脂血症、高血圧症と
脳動脈硬化症の合併症患者であった。ＴＣは服用１３５
日目から１３．５％の減少、ＴＧは服用４３日目から３
４．６％の減少を示した。それ以後、服用期間の１９６
日目まで標準値内の値を示し、ＴＣは一定、ＴＧは明ら
かな低下傾向を示し、１９６日目には４７．６％の減少
を示したｐＨＤＬＣは増加傾向を示し、ＡＩは低下傾向
を示した。β−ＬＰは増加したのち、標準値内に保たれ
た。ミミズ乾燥粉末が原因と考えられる副作用は皆無で
あった。

試験番号Ｎｏ４の７０才の女性は高脂血症、高血圧症、
心肥大、冠不全の合併症患者であった。然しＴＣ，ＴＧ
及びＨＤＬＣは標準値内であり、β−ＬＰのみが約１０
％程度越えている程度の軽度の患者であったが、服用２
７日目に２３．８％減少して標準値内まで低下した。副
作用は全く発生しなかった。

本臨床試験は僅か４名の６２〜８９才の高令者であり、
かつ、高脂血症、高血圧症のほかに、更に一つ以上の病
気をもつ合併症状の厳しい条件下での高脂血症患者の服
用試験であったが、カプセル剤の服用１〜３ケ月目から
明らかにＴＣ，ＴＧ。

β−ＬＰ及びＡＩを低下し、それ以後も服用期間中は標
準値内を保持したｐＨＤＬＣは、８９才の患者の場合、
減少したのち、一定値を示した。これ以外の患者の場合
にはＨＤＬＣは標準値内で一定値か又は上昇が認められ
た。

実験的高脂血症ラットの４週間の投与実験では、ＴＧの
有意な低下は認められなかったが、今回のヒトへの経口
服用の臨床試験において明らかな低下が認めたことは、
注目すべき結果である。

ミミズ乾燥粉末を７ケ月間、連続服用してもＴＣ，ＴＧ
及びβ−ＬＰは標準下限値以下迄低下する危険は全くな
く、又、肝・腎障害その他の副作用の発生することがな
く無事かつ十分に目的を達成することができた。対象患
者には、年令側の制限は特にない、いわゆる万能型であ
るが、好ましい対照患者は中・高年者の患者である０本
発明のミミズ乾燥粉末は安全で、かつすぐれた抗高脂血
症治療剤又はその予防剤であることがわかった。

以下余白 Ｇ、ミミズ乾燥粉末の高低血圧症患者（ヒト）に対する
経口投与試験二 本試験は病院で医者がお、こなったものである。

本試験に賛同を得た１３人の患者は、高血圧症患者１０
人（内力３人、女７人）と低血圧症患者３人（内力２人
、女１人）である、高血圧症患者１０人の内、２人は高
血圧症の単一症状で、残りの８人は高血圧症と糖尿病、
高脂血症、脳動脈硬化症又はその他の病気の一つ又は２
つの合併症の厳しい条件の患者であった。低血圧症患者
の３人は単一症状であった。これらの患者に、後述の実
施例で製造したカプセル剤Ａ〔１カプセル剤にミミズ乾
燥粉末（Ｗ−２＞　　１５０■含有〕、カプセル剤ＢＣ
Ｉカプセル剤にミミズ乾燥粉末（Ｗ−１）１５０■含有
〕及びカプセル剤Ｃ〔１カプセル剤にミミズ乾燥粉末（
Ｗ−５）　　１５０■含有〕を１回１カプセル剤、１日
３回を朝・昼・夕食後に経口服用しな、投与開始後、１
〜２ケ月間は１〜２週間毎に、その後は約１ケ月毎に症
状を詳細に診断しながら１〜９ケ月間経ロ投与した。そ
の結果は表＝１１に示すように高血圧症患者（最大血圧
１４８〜１７３、最小血圧９８〜１３０ａｎＨ（Ｊ）　
１３人共、服用１〜３ケ月以内に最大血圧は１３〜２７
、最小血圧は１６〜３５ｗＨｉＪそれぞれ低下して血圧
を正常値に保持できた。３ケ月以上服用した表−１１の
例は、高血圧症の再発の予防と高血圧症患者の病気の治
療のなめである。血圧が正常値に至ったのちは、服用停
止後も３〜６ケ月の期間、正常維持が認められた。又、
低血圧患者が服用した場合は、１〜２ケ月以内に最大及
び最小血圧は共に１８〜２０ｍ＋Ｈｉ；ｌ上昇し、それ
ぞれの血圧は正常値内に保持できた。正常値に至ったの
ちは服用停止後も約３ケ月間、血圧の正常維持が認めら
れた。

すなわち、ミミズ乾燥粉末を高血圧症患者が服用すると
血圧が降下し、低血圧症患者が服用すると血圧が上昇し
て、それぞれ正常値を保持する。

１〜９ケ月間の長期間投与においても、ヒトの血圧の異
常な降下及び／又は異常な上昇の発現は皆無であった。

この長時間投与においても肝・腎障害その他の副作用は
全く認められなかった。すなわち、ミミズ乾燥粉末はす
ぐれた血圧調節作用を有する血圧調節剤であることが確
認できた。このミミズ乾燥粉末を有効成分として含有す
る血圧調節剤又は抗高低血圧剤はヒトにおける血圧降下
及び／又は血圧上昇作用が緩和であり、緩和な降下及び
／又は昇圧が発現し、高低血圧症の治療剤のほかに、そ
れらの予防剤として安全に長期間服用できる薬剤である
ことが判明した。

以下余白 Ｈ，ミミズ乾燥粉末をヒトに経口投与したときの血栓溶
解、静脈血栓症、高血圧症、低血圧症及び高脂血症患者
の治療効果： 前記の製法で得なＷ−２，−３及び−５のミミズ乾燥粉
末各１５０■を含有するカプセル剤Ａ、Ｄ。

Ｃの１刑を高血圧症、低血圧症、高脂血症及び静脈血栓
症の患者７人（内、男３人、女４人）と正常な健康人の
男性（試験番号Ｎｏ、　１　）のボランティア１人の計
８人に毎日３回毎食後に経口投与した。

試験番号ＮＧ２及び３の２人は、高血圧症と高脂血症の
合併症の患者であった。試験番号１１Ｇ４．５及び６は
重い静脈血栓症の患者で、抗凝固剤のＨａｒｆａｒｉｎ
　ｐｏｔａｓｓｉｕｎと併用した。試験番号Ｎ（１７及
び８は低血圧症と高脂血症の合併患者であった。

ミミズ乾燥粉末カプセル剤服用前（０日）、服用１．２
，３，４，１１，１３，１５．１８又は２５日後に採血
してＦＤＰとｔｐＡを測定した。又、服用前及び服用２
５日後の各患者とボランティアの最大血圧（収縮期血圧
）、最小血圧（拡張期血圧）、血清中のＴＣ及びＴＧを
測定した結果を表−１２に示した。前記した抗凝固薬の
ＨａｒｆａｒｉｎｐＯｔａＳＳｉｕｌはフィブリン形成
を阻止するが、−旦形成されたフィブリンを溶解する作
用はない、このフィブリンの溶解作用活性を与え、かつ
促進するためにミミズ乾燥粉末を併用し、その治療効果
を判定しな。

以下余白 表−１２に示したミミズ乾燥粉末カプセル剤の血栓溶解
活性とその治療効果をブラスマ中のＦＤＰとｔｐＡの値
の挙動から判定すると次の３群に分類できる。

その１群は試験番号順３，７及び８．／）高血圧症又は
低血圧症と高脂血症との合併患者の場合である。この患
者のミミズ乾燥粉末服用前（０日）のフィブリンを溶か
す能力は、ＦＤＰ５４〜６０ｎｇ／ｍｌ［正常な健康人
と同値、試験番号１１ｋ）１参照のこと、］、であった
が、服用後２．３又は４日目にＦＤＰは一時、約４倍に
上昇するが、その後も服用を続けると１８日又は２５日
目には、服用前の数値まで低下しな、この事は、服用前
には溶けなくて血管に沈着していたフィブリン（血栓）
をミミズ叶燥粉末中の生理活性成分が溶かし、血管の中
が正常な状態になった結果を示している。

これと共に、試験番号順３の高血圧症の患者の最大及び
最小血圧は、服用２５日後に１５〜１８ｗＨＩＪ低下し
て、正常値になった。試験番号に７及び８の低血圧症の
患者の場合、その最大及び最小血圧は逆に１６〜２０１
１ｍ＋１１４Ｊ上昇して正常値になった。

更に、この試験番号Ｎα３，７．及び８の３人の患者の
場合、血清中のＴＣは３４〜４６、ＴＯは３０〜３９■
／ｄｊそれぞれ低下して、正常値になった。

第２群の場合は、試験番号陶６以外の４．５及び２の患
者である。騎４の患者は重い静脈血栓症単独症である。

ＮＯ３の患者は重い静脈血栓症と高脂血症の合併症、ｌ
１ｉＱ２は血栓症、高血圧症及び高脂血症との合併症患
者であった。すなわち、ミミズ乾燥粉末の服用前、ＦＤ
Ｐは既に１９０〜２３０ｎｇ　／　ｍ　ｊであったが、
服用１日目にＦＤＰが約５〜２０％上下したのち、２日
目に低下し、さらに服用３〜４日目にもう一度約１３〜
３０％増加したのち、徐々に低下して１８又は２５日目
には正常なｇｌＨ１人と同値のＦＤＰを示すようになっ
た。

この事は、服用したミミズ乾燥粉末の有効成分が吸収さ
れて血液凝固能の充進、線溶系の著しい低下等で血管壁
の代謝障害、血栓症をきたしていた症状を改善したこと
を示すものである。この第２群の試験番号ＮＱ２の高血
圧症患者の一人は、最大血圧は１６、最小血圧は１５ｗ
ＨＯそれぞれ低下して正常値になった。又、この第２群
の試験番号順５の高脂血症合併症状の患者はＴＣ５０、
ＴＧは４０■／ｄｊそれぞれ低下して正常値になった。

第３群は試験番号■６の静脈血栓症と高脂血症の合併症
患者−人の場合である。この患者の服用前のＦ　Ｄ　Ｐ
　１７０＋ｗ／　ｍオの値は、１日目に５０％増加した
のち、低下したり、増加して徐々に低下した。又、この
患者は服用２５日後にＴＣ２０、ＴＧ１５■／ｄｌｌそ
れぞれ低下したが、正常値まではもう一歩であった。更
に、服用を続けることにより、この静脈血栓症及び高脂
血症の合併症の改善が期待できる。

ＦＤＰと共に、血液中のｔＰＡを測定した。この結果は
表−１２に示したが、ミミズ乾燥粉末の経口投与により
ｔｐＡを持続的に増加させることができた。特に服用３
日乃至４日目又はそれ以後に著名な増加を示した。美原
恒ら〔日本血液学会雑誌４８巻、５１４頁（１９８５年
）〕は、彼等らが製造した凍結乾燥法によるミミズ乾燥
粉末標品を正常で健康な成人に服用したときには、血中
ＦＤＰは、ｔｐＡの増加に先立ち、投与後１〜２日目に
著明な増加を示したと報告している。すなわち、美原ら
は、ｔｐＡの増加はＦＤＰの増加の後にあられれると報
告している。ところが、本発明の製法によるミミズ乾燥
粉末を服用したときには表−１２に示すように、ＦＤＰ
の著明な増加は、服用３〜４日目又はそれ以後に、ｔｐ
Ａの最大値と同時に示した。この事は、本発明のミミズ
乾燥粉末の製法が美原らの製法と異なり、その結果、有
効な生理活性成分とインヒビターの種類と量を異にし、
その結果、作用機構及び効果の上で相違のあることを証
明するものである。すなわち、美原ら〔環境科学研究報
告集Ｂ５０４−Ｒ３０環境改善技術研究報告第四分冊第
１０７〜１１２頁（１９８６）　、日本血液学会雑誌４
８巻、５１４頁（１９８５）　）は、ミミズのもつ分子
量２〜３万線溶酵素（１０テアーゼ）に着目し、その血
栓溶解剤としての応用を試み、ミミズは血栓溶解剤とし
て利用可能であると考えた。

黙しながら蒸発発明のように、ミミズ乾燥粉末をヒトに
経口投与することにより血栓症、静脈血栓症、高血圧症
、低血圧症又は高脂血症の患者が、完治したとの結果は
本発明によって初めて得られたすぐれた成果である。

本発明のミミズ乾燥粉末の経口投与による血栓溶解の効
果は、腸内吸収されたミミズ乾燥粉末中の生理活性成分
が、血管内のフィブリンを直接に溶解する作用によるの
か、又はプラスミノーゲンを活性型のプラスミンに転化
するアクチベータとして作用するのか、もしくは生体内
の生理的な線維素溶解能を間接的に賦活することにより
、プラスミノーゲンをプラスミンに活性化して血管内に
堆積（又は沈着）したフィブリンを溶解除去するのか、
又はこれらの２つもしくは３つの併合作用によるのか、
ミミズ乾燥粉末の効果は不明である。

然し、表−１２に示した結果、本発明の製法によるミミ
ズ乾燥粉末を経口服用することにより、静脈血栓症、高
血圧症、低血圧症又は高脂血症の単独又はこれらの合併
症患者に対してすぐれた治療効果を有することが証明さ
れた。この臨床試験ではミミズ乾燥粉末の投与による副
作用は皆無であった。実施例　１ クエン酸を溶解したｐＨ５，８の酸性水溶液２．５１に
リン酸二水素カリウム１．５ｇを溶解し、これに水で軽
く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１１＜ｌｒを入れ
、Ｌ５℃で２．５時間放置して消化管内の糞土を排泄せ
しめた０次に生きミミズを水で、洗浄して、生きミミズ
の体表面に付着する泥、糞、わらなどの汚物を洗い落と
す１次にミキサーで湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液を
真空回転乾燥機に挿入したのち、５℃、２０ｍＨｇの減
圧下で１時間脱ガス処理した。この乾燥機を引続き運転
撹拌し、−３０℃で０．２ｓｕｎＨ（Ｊの真空下で５時
間乾燥した。

次に４０〜４５℃で０゜２ｍＨｇの真空下で１０時間乾
燥したのち、次に７８〜８０℃で０．２１ｆｌＩＨｇの
真空下で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品
（Ｗ−１）　　２８０ｇを得た。

実施例　２ リンゴ酸を溶解したｐＨ６，０の酸性水溶液３Ｍ’に水
で軽く洗浄した生ミミズ（アカミミズ）１トンを入れ１
８℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した０次に
生きミミズを５℃の水で洗浄して生きミミズの体表面に
付着する汚物を洗い落とす０次にホモジナイザーで湿式
粉砕する。得たミミズ懸濁液を撹拌しながら１０℃、２
０ｍｍＨ（ｌの減圧下で２時間脱ガス処理したのち、第
１樋口の真空回転乾燥機に挿入する。この乾燥機を運転
して一３５℃で０．２ＩｎＩＲＱの真空下で４時間乾燥
したのち、第２８１目の真空回転乾燥機に挿入し、４５
〜５０゛Ｃで０．１■ＨＱの真空下で１５時間乾燥した
。

次に第３樋口の真空乾燥機に挿入し、８０℃で０．２ｆ
ｆｉＩＩＨｇの真空下で２時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末製品（Ｗ　−２）　　２８３ｈｇを得た。

実施例　３ 生きミミズ（ツリミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗い落とす。

次に、この生きミミズをリンゴ酸とコハク酸１：１の混
合物を溶解したｐＨ５，７の酸性水溶液３ｊ（この中に
酢酸ナトリウム１ｇと硫酸ナトリウム０．５ｆを溶存す
る。）中に１６℃で　２．５時間放置して消化管内の糞
土を排泄した０次に生きミミズの体表面に付着する汚物
を水で洗い落としたのち、ホモジナイザーで湿式粉砕す
る。得たミミズ懸濁液を真空回転乾燥機に挿入し撹拌し
ながら１５℃、２５ｍＪｌの減圧下で１時間脱ガス処理
した０次に、この乾燥機を連続運転しながら一３０℃で
０．２ｍＨ（ｌの真空下で４時間乾燥したのち、４０〜
４５℃で０．２ｍぬＩＩｇの真空下で１８時間乾燥し、
次に７８〜８０℃で０．２ＩＩＩＩＨｇの真空下で２時
間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−３）２
８０ｇを得た。

実施例　４ 生きミミズ（アカミミズ）１に＋ｒの体表面に付着する
泥、糞、わらなどの汚物を水でよく洗浄して洗い落とし
たのち、この生きミミズをクエン酸とリン酸１：１の混
合酸を溶解したｐＨ６，０の微酸性水溶液２．５１中に
２０℃で１．５時間放置して消化管中の糞土を排泄した
０次に生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落
としたのち、ブレンダーで湿式粉砕する。粉砕したミミ
ズ懸濁液を８℃で２０ＩｌｌｌＨｇの減圧下に脱ガス処
理したのち、回転真空乾燥機に挿入する。この乾燥機を
連絡運転し一３０℃で０．３ｕ＋Ｈｇの真空下で３時間
乾燥したのち、４３〜４５℃で０．２鵬ＨＩＪの真空下
で１５時間乾燥し、次に７５〜８０℃で０．２ｗＨｇの
真空下で１．５時間乾燥することにより、ミミズ乾燥粉
末製品（Ｗ−４）　　２７０ｔを得た。

実施例　５ 生きミミズ（フトミミズ）ｌｋＩｒの体表面に付着する
泥、糞、わらなどの汚物を水で洗浄して洗い落としたの
ち、次にこの生きミミズをリンゴ酸と酒石酸１：１の混
合酸を溶解したＤＨ５，９の微酸性水溶液２，５ｊ中に
１７℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した０次
に生きミミズを水で洗浄し、体表面に付着する汚物を洗
い落したのち、ホモジナイザーで湿式粉砕する。得たミ
ミズ懸濁液を真空回転乾燥機に投入し、１０℃、２０＋
ｍＨｇの減圧で２時間脱ガス処理する。この乾燥機を連
続運転しながら一３５℃で０．２ｗＨ（ｌの真空下で３
時間乾燥したのち、４０〜４５℃で０．２ｗＨ（＋の真
空下で１３時間乾燥し、次に７５〜８０℃で０．２ｍ＋
ＨＱの真空下で３時間乾燥することによりミミズ乾燥粉
末（Ｗ−５）　　２６５ｇを得た。

実施例　６ 生きミミズ（アカミミズ）１に「の体表面に付着する汚
物を水でよく洗浄して洗い落したのち、次に、この生き
ミミズを１３℃の地下水３１中に４０時間放置し生きミ
ミズを消化管中の糞土を排泄した０次に生きミミズの体
表面に付着する汚物を水で洗い落としたのち、ホモジナ
イザーで湿式粉砕した。得たミミズ懸濁液を撹拌しなが
ら１０℃、２２ｒａｍ　ｆｌＱの減圧下で脱ガスしたの
ち、回転真空乾燥機に挿入した。この乾燥機を連続運転
し一２８℃、０．３ｍ＋１１ｇの真空下で５時間乾燥し
たのち、４０〜４５℃で０．２ｍｍＨＧの真空下で１２
時間乾燥し、次に７５〜８０℃で０．１■ＨＱの真空下
で５時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末（Ｗ−６）
２３８Ｋを得た。

実施例　７ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを１５℃の地下水に４
０時間放置して消化管内の糞土を排出せしめた０次に生
きミミズを水で洗浄して生きミミズの体表面に付着する
汚物を洗い落とす０次にミキサーで湿式粉砕する。得た
ミミズ懸濁液のペーストを真空回転乾燥機に投入したの
ち１０℃、２０ｍａ　Ｈ（Ｊの減圧下で１時間脱ガス処
理した。この乾燥機を引続き運転し一３５℃で０．２１
１ＩＩｔ１ｇの真空下で４時間乾燥した０次に４０〜４
５℃で０．２ｍＨｇの真空下で１２時間乾燥し、次に７
５〜７８℃で０．２ｍｔｌｌＪの真空下で３時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−７）　　２５５
ｇを得た。

実施例　８　　カプセル剤Ａ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−２）　　　　１ 乳　　　　糖 微結晶セルロース マニトール トウモロコシデン粉 ポリビニルピロリドン ５０＋ｓｇ ヒドロキシプロピルセルロース　　　３計２５０■ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
キシグロビルセルスの５％水溶液を結合剤として噴霧し
、低温乾燥後顆粒とした。

この顆粒を硬カプセルに２５０■ずつ充填して硬カプセ
ル剤を製造した。

実施例　９　　顆粒剤Ａ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−６）　　　１５０■乳　　　　
　　１１２０ 微結晶セルロース　　　　　　　　６０トウモロコシデ
ン粉　　　　　　　１５計２５０■ 上記処方に従い流動層造粒装置を用い、ミミズの乾燥粉
末、乳糖、微結晶セルロース及びトウモロコシデン粉を
よく混合し、しドロキシグロビルセルロースの５％水溶
液を結合剤として噴霧し、低温乾燥後顆粒とした４ 実施例１０　　顆粒剤Ｂ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−３） マニトール 微結晶セルロース カルボキシメチルセルロース カルシウム ステアリン酸マグネシウム １００■ １．５ 計２００゜ ０■ 顆粒剤Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１）　　　１５０■乳　　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５３トウモロ
コシデン粉　　　　　　　３９バレイシヨデン粉　　　
　　　　　　　２タルク　　　　　　　　　　　　　　
　３計２５０■ 上記処方に従い、よく混合した粉末を押出機で顆粒剤を
製造しな。

実施例１１　　カプセル剤　Ｂ 実施例１０により製造した顆粒剤Ｃを硬カプセルに２５
０■ずつ充填して硬カプセル剤を製造した。

実施例１２　　カプセル剤　Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−５） リン酸−水素カルシウム リン酸−水素ナトリウム　　　　　１０マニトール　　
　　　　　　　　　２８ステアリン酸マグネシウム　　
　　　２計２５０■ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末を順１の
ゼラチンカプセルに２５０■ずつ充填し、カプセル剤を
製造した。

実施例１３　　腸溶錠剤 ミミズの乾燥粉末（Ｗ　　４）　　　　　１００ｍＫマ
ニトール　　　　　　　　　　　　　１０微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　８５カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム　２ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　１．５１５０■ 計２００■ 上記の処方に従い、均一に混合した粉末を打錠機にて素
錠を製造したのち、次に示ず腸溶剤皮のコーティング剤
でコーティングし、腸溶錠刑を製造した。

コーティング剤 ヒドロキシ１０ビルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　　　　１４．８１１Ｉｒジ
オクチルフタレート　　　　　　　２．３ステアリン酸
　　　　　　　　　　２，３軟質酸化ケイ素　　　　　
　　　　０．６計２２，０■ 実施例１４　　散　剤 ミミズ乾燥粉末（Ｗ マニトール トウモロコシデン粉 ７）　　　　　　　　１５０■ 計２５０■ 散剤Ｂ ミミズ乾燥粉末＜Ｗ−２）　　　　　１５ＯＲリン酸−
水素カルシウム　　　　　　２０トウモロコシデン粉　
　　　　　　　８０計２５０■ 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一によく混合して
散剤とした。

実施例１５　　カプセル剤Ｄ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−３）　　　　　１５０ｑラウリル
硫酸ナトリウム　　　　　　　４リン酸−水素ナトリウ
ム　　　　　　　１マニトール　　　　　　　　　　　
　９３ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２計２５
０■ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末を愁１
のゼラチンカプセルに２５０■ずつ充填し、カプセル剤
を製造した。

発明の効果： 本発明は新規でかつ進歩性のあるミミズ乾燥粉末の製造
法を確立した。この製法は、生きミミズを真水中又は有
機酸、無機酸、これらの酸のナトリウム塩及びこれらの
酸のカリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも一種
類の化合物を含有するｐＨ３〜６．５の水溶液中に放置
して消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズの
体表面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕をお
こなってミミズの懸濁液を得た。このミミズ懸濁液を真
空回転乾燥してミミズ乾燥粉末を得る方法である。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は無菌で５年間貯蔵
しても黴を発生することがない、又、溶血作用などの副
作用がなく、従って、保存性及び安全性にすぐれている
ことがわかった。

本発明は前記の製法で得たミミズ乾燥粉末を有効成分と
して含有する血圧調節剤又は抗高低血圧剤に関する０本
発明のミミズ乾燥粉末を自然発生高血圧性ラットに投与
した結果、頻脈などの副作用がなく、安全ですぐれた血
圧降下作用を有することがわかつ゛た。

本発明の製法によるミミズ乾燥粉末の血圧調節剤又は抗
高低血圧剤としての臨床試験を２回おこなったが、その
結果を下記に示す。

第１回目の血圧調節剤（抗高低血圧剤）の臨床試験結果
： 対象患者は５７〜８９才の高血圧症患者１０名（内力３
名、女７名）と３２〜６３才の低血圧症患者３名（内力
２名、女１名）の計１３名である。

高血圧症患者１０名の内、２名は高血圧症のみの単一症
状で、残りの８名は高血圧症のほかに糖尿病、高脂血症
、脳動脈硬化症又はその他の病気の一つ又は２つの合併
症患者であった。３名の低血圧症患者は単一症状であっ
た。これらの患者にカプセル剤（ミミズ乾燥粉末１５Ｏ
Ｎｚ含有）を１回１剤１日３回食後経口投与した。これ
らの高血圧症患者（Ｍ大血圧１４８〜１７３、最小血圧
９８〜１３０ｎｍＨ（１）の１３名は、服用１〜３ケ月
以内に最大血圧は１３〜２７、最小血圧は１６〜３５　
ＩｏＩＩＩｌｌ（ｌそれぞれ低下して正常値内に保持で
きた。正常値に至ったのちは、服用停止後も３〜６ケ月
間血圧の正常維持が認められた。又、低血圧患者（′ｎ
大血圧１１０〜１１５、最小血圧６０〜６５ａｓＨ！：
ｌ）３名は、服用１〜２ケ月以内に最大及び最小血圧共
に１８〜２０ｗＨＱ上昇し、それぞれの血圧は正常値内
に保持できた。正常値に至ったのちは服用停止後も約３
ケ月間血圧の正常維持が認められた。又、１〜９ケ月間
の長期間投与においても、血圧の異常な低下及び異常な
上昇の発生は皆無であり、又、肝・腎障害その他の副作
用は全く認められなかった。

第２回目の血圧調節剤（抗高低血圧剤）の臨床試験結果
： 対象の患者は４名であった。その内、５４才の男性は高
脂血症、血栓症と高血圧症く最大血圧１５０、最小血圧
９５ｎｍｌｌ＋＞との合併症患者である。

３４才の女性は高脂血症と高血圧症（最大血圧１５０、
最小血圧１００ｎ１００ｎの合併症患者である。

４２才と５３才の２名（男と女）は高脂血症と低血圧症
（Ｍ大皿圧１１２と　１１０、最小血圧６０市ＮＧ）の
合併症患者である。これらの４名の患者にカプセル剤（
ミミズ乾燥粉末１５０■含有ンを２５日間投与した。そ
の結果、高血圧症患者の場合、最大血圧は１５〜１６、
最小血圧は１５〜１８ｍＨＵ低下し、それぞれ血圧を正
常値の範囲内に保持すると共に血栓症も改善した。低血
圧症患者の場合、最大血圧は１６〜，２０、最小血圧は
１６〜１７噛向上昇し、それぞれ血圧は正常値の範囲内
に保持した。

上記に示すように、ミミズ乾燥粉末を高血圧症患者が服
用すると血圧が降下し、低血圧症患者が服用すると血圧
が上昇して、それぞれ血圧は正常値内に保持できた。１
〜９ケ月間の長期間投与においてもヒトの血圧の異常な
降下及び異常な上昇の発現は！無であった。すなわち、
ミミズ乾燥粉末はすぐれた血圧調節作用を有する血圧調
節剤であることが確認できた。

よって本発明の製法によるミミズ乾燥粉末は安全ですぐ
れた血圧調節剤又は抗高低血圧剤もしくは高低血症剤の
予防剤であることがわかった。

特許出願人　　株式会社　エ　イ　メ　イ手続補正書 平成２年２月１４日 特許庁長官　　吉　　１）　文　　毅　　殿■、事件の
表示 平成１年特許願第３３７０４号 ２、発明の名称 血圧調節剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 宮崎基・宮崎市橘通西五丁目１番２３号株式会社エイメ
イ 代表者　石　井　陽 ４、代理人 東京都港区新橋２丁目２番２号川志満・邦信ビル８階全
文補正明細書 １５発明の名称　　　　血圧調節剤 ２、特許請求の範囲 ｌ　生きミミズを所定期間水中に放置して汚物を血圧ｖ
Ｒ節剤。

５、補正命令の日付　　　自　発 ６、補正により増加する請求項の数　　７ｌ−）） とも１種の疾病と高・低血圧症上の合併症の血圧調節剤
。

血圧調節剤。

３、発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明は、優れた血圧調節作用又は杭高　低血圧作用（
抗高血圧作用及び／又は抗低血圧作用）を有し、副作用
がなく、安全で長期間安定な状態で保存が可能なミミズ
乾燥粉末を有効成分として含有する血圧調節剤又は血栓
症、高脂血症、糖尿病、脳動脈硬化症、変形状腰椎症、
心肥大及び冠不全から選ばれた少なくとも１種の疾病と
高・低血圧症との合併症の血圧調節剤に関する。

従来の技術 近年、老若を問わず高血圧又は低血圧の患者が多い。こ
れらの患者の治療のために、高血圧の者には血圧降下剤
を投与し、低血圧の者には必ずとは言えないが、血圧上
昇剤（又は別名、昇圧剤）を投与することが多い。

特に、近年高血圧患者の増加に伴い、多数の各種の高血
圧治原剤（又は血圧降下剤）が開発され用し）られてい
る。高血圧患者は血圧降下剤の服用開始してから、その
服用を中断すると、逆に病状が昂進して重くなることが
ある。それゆえ、長期間薬剤を服用しなければならぬこ
とが多い。低血圧患者も薬剤を用いたときには、多くの
場合、長期間投与を受けることが多い、それゆえ、副作
用のない薬剤が望まれている。

例えば、血圧降下剤として知られているヒドララジンは
、末梢血管拡張作用があり、優れた血圧降下作用を呈す
るが、副作用として頻脈を生ずるために、β−ブロッカ
−との併用が行われている。

一般に血圧降下剤及び血圧上昇剤は、長時間投与するた
め副作用のない薬剤が特に望まれてし・る。

他方、ミミズやその乾燥物は、以前から漢方薬の１種と
して用いられており、解熱作用、鎮痛作用、利尿作用、
解毒作用などの薬理作用を有することが知られている（
例えば昭和６１年４月１５日広川用店発行、「天然薬物
辞典」、第２１５ページ参照）。

このようなミミズの乾燥物又は乾燥粉末の製法としては
、ミミズの腹部を裂いて体内の内臓や泥土のような内容
物を取り去って天日、日陰あるいは低温で乾燥する方法
、ミミズを革木灰で処理する方法、ミミズを水洗して泥
土を除去後ホモジナイズしたのち、凍結させ、次いで凍
結乾燥する方法などが知られている。

しかしながら、これらの製法の多くは、得ら、れなミミ
ズの乾燥物又は乾燥粉末が有菌であり、０〜５°Ｃの冷
蔵庫内又は５〜４５°Ｃの温度で開放状態で貯蔵したと
き約半年以内、密閉状態で貯蔵したときでも１年以内の
短期間内にかびが発生したり、変質を生じて薬剤として
は使用不能となるなど保存性が良好でないという欠点が
あった。また、これらの製法は、原料の生きミミズに対
するミミズ乾燥粉末等の収率が５〜１９％と少なく工業
的な多量生産方式としては難点がある上に、得られたミ
ミズ乾燥粉末等も薬効不足であるのを免れなかった。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、先にミミズの乾燥粉末が高脂血症の治療
剤として有効であることを見出し、排泄物を除去したミ
ミズ生体を摩砕し、凍結乾燥後さらに高温で真空乾燥し
て得た粉末を有効成分とする高脂血症治療剤を提案した
が（特願昭６２−２０４９０４号）、このものは調製方
法が煩雑である上に、高脂血症治療に有効な成分の揮散
を伴うため、薬理活性が低下するのを免れなかった。

本発明は、このようなミミズの乾燥粉末から成る高脂血
症治療剤の欠点を改善し、簡単に調製することができ、
しかも別の高い薬理活性を示す血圧調節剤を提供するこ
とを目的としてなされたものである。

課題を解決するｔ；めの手段 本発明者らは、ミミズの組織とその薬理作用との関係に
ついて種々検討した結果、縦筋層、体腔液、血液、血管
、腹神経索、消化管（腸）及び消化液に高・低血圧症治
療に有効な活性物質が多く含まれ、皮膚粘着物、皮膚及
び環筋層には、この活性物質に対するインヒビターが含
まれること、及びミミズの各組織を分けずに特定の条件
下で粉末化すれば高・低血圧症の血圧調節剤等の薬理活
性をそこなわずに、しかもインヒビターの作用及び溶血
作用を失活しうろことを見出し、この知見に基づいて本
発明をなすに至った。

すなわち、本発明は、体表面及び消化管内の汚物を除去
したミミズ生体を摩砕し、得た濃厚液状摩砕物（ペース
ト状物、以下同じ）を脱ガス後、最終的に７０〜８０℃
の温度に達する条件下で真空乾燥して得た粉末を有効成
分とする血圧調節剤を提供するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明血圧調節剤の原料としては、ミミズが用いられる
が、このミミズは天然産のものでも、また養殖されたも
のでもよいし、またミミズの種類にも特に制限はない。

例えばツリミミズ科（Ｌｕｍｂｒ　ｉｃ　１ｄａｅ）に
属するアカミミズ（Ｌｕｍｂｒ　ｉｃｕｓｒｕｂｅｌｌ
ｕｓ（Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ））、ツリミミズ（Ｌｕ
ｍｂｒ　１ｃｕｓＬｅｒｒｅｓｔｒｉｓ　（Ｌｉｎｎａ
ｅｕｓ）　）、シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａｆｏｅｔｉ
ｄａ　（Ｓａｖｉｇｎｙ）　）　、カッショクツリミミ
ズ［ＡＩＩｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ　ｃａｌｉｇｉｎｏｓ
ａ（Ｓａｖｉｇｎｙ））、ムラサキツリミミズ（Ｄｅｎ
ｄｒｏｂａｅｎａ　ｏｃｔａｅｄｒａ（Ｓａｖｉｇｎｙ
））　ｓサクラミミズ（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ　
ｊａｐｏｎｉｃａ（Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ））、ＨＦミ
ミズ（Ｈｅｌｏｄｒｉｌｕｓ　ｆｏｅｔｉｄｕｓ）など
、ジュズイミミズ科（Ｍｏｎｉｌｉｇａｓｔｒｉｄａｅ
）に属するバッタミミズ（Ｄｒａｗｉｄａ　Ｈａｔｔａ
ｎｉｍｉｚｕ（Ｈａｔａｉ））など、フトミミズ科（Ｍ
ｅｇａｓｃｏｌｅｃｉｄａｅ）に属するセグロミミズ（
Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ（Ｍｉｃｈａ
ａｌｓｅｎ））、フツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　
ｃｏａ＋５ｕｎｉｓｓｉ＋ａａ　（Ｇｏｔｏ＆Ｈａｔａ
ｉ））、ハタヶミミズ（ＰｈｅｒｅＬｉｍａ　ａｇｒｓ
ｓｔｉｓ（Ｇｏｔ。

＆Ｈａｃａｉ））、シーボルトミミズ〔別名：ヤマミミ
ズとも言う、ＰｈｅｒｅＬｉｍａｓｉａｂｏｌｄｉ（Ｈ
ｏｒｓｔ））、ヒトツモンミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ
　ｈｉｌｇｅｎｄｏｒｆｉ（ｌＪｉｃｈａｅｌｓａｎ）
）、マツシマイソミミズ（Ｐｏｎｔｏｄｒｉｌｕｓ　ｍ
ａｔｓｕｓｈｉｍｅｎｓｉｓ（Ｉｉｚｕｋａ））など、
ヒモミミズ科（Ｇｌｏｓｓｏｓｃｏｌｅｓｉｄａｅ）に
属するヤマトヒモミミズ（Ｃｒｉｏｄｒｉｌｕｓｂａｔ
ｈｙｂａｔｅｓ）などを用いることができるが、好まし
いのはツリミミズ科及び７トミミズ科に属するもの、特
に養殖に適するツリミミズ科に属するものである。

このミミズは、いずれも多数の環状の節（木節）が連結
した円筒状の体壁から構成され、各木節間には、環状溝
（木節間溝）を有している。上記の体壁は３層に分れ、
最外側は皮膚、その内側は環状の筋肉層（環筋層）、最
内側は縦方向に配向した筋肉層（ｗＬ筋層）となってい
る。体壁の内部には消化管があり、体壁と消化管の間の
空隙は、黄色ないし乳白色の粘液から成る体腔液で満た
されている。

その他の組織としては、血管、腹神経索、隔膜などがあ
り、体液としては、体腔液のほかに血液、消化液、皮膚
粘着物がある。前記したように、高置低血圧症治療に有
効な活性物質は、これらの組織の中、縦筋層、体腔液、
血液、血管、腹神経索、消化管及び消化液に多く含まれ
、皮膚粘着物、皮膚及び環筋層にはこの活性物質に対す
るインヒビターが含まれている。この活性物質の化学成
分は必ずしも明らかではないが、ペプチド、糖質ペプチ
ド、金属ペプチド、低分子量タンパク分解酵素、核酸、
核酸様物質、糖質、脂質のいずれかであると考えられる
。

本発明の血圧調節剤は、前記の活性物質の薬理作用をそ
こなわずに、しかも前記のインヒビターが失活する条件
下でミミズ生体の粉末化を行うことにより製造される。

通常、ミミズの汚物としては、体表面に付着している汚
物と消化管内に滞留している糞土があり、前者は湿ミミ
ズ生体重量の１０〜４ｈｔ％、後者は１０〜１５ｗｒ、
％程度を占めている。

これらの汚物を含んだ状態でミミズ生体の粉末化を行う
と、得られＩ；粉末が保存中に変質して薬効が低下した
り、副作用を生じる原因となる。したがって、本発明に
おいては、この汚物を実質上完全に除去することが必要
である。また、この除去に長時間を要すると、高・低血
圧症に有効な活性物質が失活するおそれがあるので、で
きるだけ短時間に処理することが必要である。

この汚物の除去は、温度６〜２６℃に維持した真水又は
ｐＨ３〜６．５に調節し、温度６〜２６℃に維持した弱
酸性の水の中に、生きたままのミミズを浸せきし、消化
管内の糞土が完全に排泄されるまで放置するのが好まし
い。この処理時間は、上記好適条件下真水の場合３０〜
６０時間、微酸性の水の場合０．１〜５時間である。こ
の場合、処理温度を６　Ａ−２６℃、好ましくは８〜２
２℃にするのがよく、これよりも低い温度や高い温度で
は、ミミズの活動が鈍くなり、糞土を完全に排泄させる
ことができない。

また、ミミズの活動は暗所で活発になるので、この処理
は暗所で行うのが好ましい。弱酸性の水を用いる場合に
は、無機酸例えばリン酸、硫酸、塩酸など又は有機酸例
えば酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、酒石酸などを
適量添加して、ｐＨ３〜６．５の範囲に調節する。これ
らの酸は単独で用いてもよいし、また２種以上組み合わ
せて用いてもよい。さらに、ｐＨの制御を容易にするた
めに、水酸化アルカリや各種の塩を併用することもでき
る。これらの添加物の量は、２重量％以下、好ましくは
１重量％以下におさえるのが望ましい。

この汚物の除去処理においては、使用する水の温度によ
り、完全に除去されるまでに要する時間が異なり、通常
、温度が高いほど処理時間は短縮される。例えば各種の
ミミズ１００９を真水（ｐＨ７，２の地下水）５００ｍ
Ｑに浸せきした場合の８℃と１５℃における糞土の排泄
率を測定したところ、表１に示す結果が得られた。

表　　　　　　１ この表１から明らかなように、消化管の糞土を１００％
排出せしめるためには１５℃の真水（地下水）中に放置
したときにはアカミミズ、７ツウミミズ及びシマミミズ
の種類の差はなく３６時間間質た。

同じように、８℃の真水中に放置したときにはアカミミ
ズで約４４時間質した。このように水温の違いにより糞
土の排出時間に差異のあることが分った。

また、糞土１００％排出後のミミズを水中よりとり出し
、水切り後の湿ミミズの収量（ｖｔ％）はアカミミズＡ
及びＢ群共に原料に対し９３％、フツウミミズ及びシマ
ミミズは９２．５〜９３％、アカミミズＣ及びＤ群は９
１％であり、水中放置時間の長いほど体重減少が認めら
れた。

これに対し、例えば、リンゴ酸単独又はリンゴ酸とクエ
ン酸ｌ：１の混合物を加えて調製したｐｔ＋６．０の微
酸性の水溶液５００罰中に、体表面の清浄な成長アカミ
ミズ各１００ｇを加え、　１５°Ｃで前記と同じ条件で
検討した結果、消化管内の糞土は２時間１０分で１００
％排出し、かつ水切り後の湿ミミズの収量（ｗｔ％）は
原料ミミズに対し９５％であった。

これまで、ミミズの乾燥粉末を得る場合に、消化管内の
糞土を除去するには、物理的手段、例えば外部からのプ
レスなどが用いられていたが、このようにすると、糞土
以外に消化液、体腔液、血液なども除かれる結果、高・
低血圧症の治療に有効な活性物質の収量が減少するのを
免れない。本発明の好適な前記排泄方法を用いることに
より、不要な糞土のみを選択的に除くことができる。

次に、このようにして汚物を実質上完全に除去したミミ
ズ生体を、摩砕して濃厚液状摩砕物を調製する。この摩
砕は、例えばホモジナイザー、ブレンダー、ホモミキサ
ー、摺潰機、加圧型細胞破壊装置などを用いて行い、均
質な懸濁液とする。

この摩砕処理は、通常１〜２５°Ｃ１好ましくは２〜１
５°Ｃの温度で行われる。

このようにして得たミミズの濃厚液状摩砕物は、次いで
乾燥処理して粉末化される。この乾燥処理は、有効成分
をそこなわずに行う必要があるため、真空下で行うのが
望ましい。この際の圧力としては通常３３ｍｍＨｇ以下
の圧力が用いられる。この乾燥は凍結真空乾燥、常温真
空乾燥、加熱真空乾燥又はこれらの組合せのいずれでも
よいが、最終的に７０〜８０°Ｃの温度に達する条件を
用いることが必要である。この乾燥方法の中で特に好適
なのは、次に示す２方法である。

すなわち、第一の方法は、ミミズの濃厚液状摩砕物を一
５℃以下、好ましくは一１Ｏ℃から一６０℃までの低温
下において凍結したのち、ｌＩＩＩＩ１１Ｈｇ以下の真
空度を保ちながら、温度を２０〜７２時間にわたり段階
的に上昇させ、最終的に７０〜８０℃の温度に達せしめ
る方法である。

また、第二の方法は、ミミズの濃厚液状摩砕物を、先ず
静置状態又はかきまぜ状態で、０〜３０℃の温度及び３
ＱｍｍＨｇ以下の減圧下脱ガス処理したのち、ｌ　＋ｍ
ｍＨｇ以下の真空度で最終的に７０〜８０℃に達するま
で、５〜３０時間にわたって段階的に昇温し、乾燥する
方法である。

従来行われている洗浄したミミズ生体をそのまま常圧下
８０〜９０°Ｃに加熱し乾燥する方法（特開昭５８−１
２６７７０号公報及び特開昭６０−６２９６５号公報）
及び排泄物を除去した生きミミズ生体を機械でペースト
状にし、凍結したのち、真空度０．１〜０．３　トーノ
呟温度−４０〜８０℃で段階的に温度を上げ８０℃で２
０時間以上真空乾燥する方法（特開昭５９−２１６５７
２号公報〕では、有効成分が分解したり、あるいは揮散
するため、収率及び薬効の低下が免れない。また低温下
で凍結乾燥する方法（ＡｃｔａＨａａｍａｔｏｌｏｇｉ
ｃａ　Ｊａｐｏｎｉｃａ　ｖｏｌ、４５．ｐ−５０３（
１９８２））では、有効成分の分解や揮散は抑制しうる
が、処理に長時間を要する上に、得られた乾燥粉末が保
存中雑菌により変質するという欠点がある。これに対し
、本発明の上記の方法によればミミズの縦筋層、体腔液
、血液及び消化管内に多（含まれる有効成分の分解や揮
散を伴わずに、皮膚や環筋層に多く含まれるインヒビタ
ーや溶血作用物質を失活させることができ、しかも雑菌
が滅菌される結果、長時間保存しても変質することはな
い。

特に、第二の方法によると、凍結乾燥工程を含まないた
め、処理時間を著しく短縮しうる上に、得られるミミズ
乾燥粉末は粗タンパク含量が高く、薬理活性も優れ、経
口投与したときの吸収率も９０〜９９％と大きい。

もちろんこの外の乾燥方法により得られたミミズの乾燥
粉末も血圧調節剤すなわち高・低血圧症治療剤等の有効
成分として用いることができるが、この場合は前記の方
法で得た乾燥粉末の３〜３０−倍量を使用する必要があ
る。

前記真空乾燥は、公知の真空凍結乾燥機、真空かきまぜ
型乾燥機などを用いて行うことができるが、連続操作が
可能で、効率がよいという点で真空回転乾燥機、例えば
ダブルコーン型真空乾燥機、タンブラ−を真空乾燥機、
回転ドラム型真空乾燥機などを用いて行うのが有利であ
る。

次に、前記した２方法の好適な実施態様について説明す
る。

先ず第一の方法に従うと、ミミズの濃厚液状摩砕物を一
１０℃ないし−６０°Ｃ１好ましくは一３０℃ないし一
５０℃の温度において１．０〜６０時間かけて凍結した
のち、この温度において、０．Ｏ１〜０．２ｍｍＨｇの
真空下、５〜１２時間凍結乾燥する。次いで、０．０１
〜０．２ｍｄｇ、　２０〜３０°Ｃで５〜１５時間、０
、ｌ〜Ｑ　、　５ｔａｍＨｇｓ３５〜５０°Ｃで１０〜
２０時間、最後に０．００１〜５ｍｍＨｇで７０〜８０
℃、好ましくは７５〜８０℃で０．１〜１９時間真空乾
燥することにより、無菌状態のミミズ乾燥粉末を収率２
０〜３５ｗｔ％で得ることができる。

また、第二の方法に従うと、ミミズの濃厚液状摩砕物を
０〜３０°Ｃの温度、ｌＯ〜３０ｍ＋ｍＨｇの圧力下、
０．５〜５時間脱ガス後、真空回転乾燥機に装入し、１
０〜４０℃、０．００１〜５ｍｍＨｇで１−１０時間、
ｏ、ｏｏｉ〜５”Ｈｇｓ　４０〜５０℃で２〜１５時間
、最後に０．００１〜５＋ｕ＋Ｈｇ、７０〜８０℃で０
．１−１０時間真空乾燥することにより、無菌状態のミ
ミズ乾燥粉末を収率２０〜３５ｗ【％で得ることができ
る。

このようにして得られるミミズ乾燥粉末は、黄かつ色な
いしかっ色で、これを大気と遮断して、５〜４５°Ｃの
温度で保存したところ、６か年を経過してもなんら変ヌ
は認められなかった。

このようにして得られるミミズ乾燥粉末は、通常水分１
０＝ｌ１ｗｔ％、灰分４〜５ｗｔ％、粗タンパク質５６
〜５！ｈｔ％、粗脂質１０〜１２ｗｔ％、粗繊維０．０
５〜０−Ｅｎ＋ｔ％、可溶性無定、素物１４〜１８ｗｔ
％を含み、その成分中にはアスパラギン酸、スレオニン
、セリン、グルタミン酸、プロリン、グリシン、アラニ
ン、システィン、バリン、メチオニン、インロイシン、
ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファ
ン、リジン、ヒスチジン、アルギニンなど１８種のアミ
ノ酸を含んでいる。そのアミノ酸全量当りの各アミノ酸
の割合は次のとおりである。

アスパラギン酸　　　　　６．５〜７．５ｗｔ％スレオ
ニン　　　　　　　３．０〜３．３ｗｔ％セリン　　　
　　　　　３．０〜３．５ｗＬ％グルタミン酸　　　　
　　８．３〜９．２ｗｔ％プロリン　　　　　　　　　
１−２〜１．４ｗｔ％グリシン　　　　　　　　３．３
〜３．６ｗｔ％アラニン　　　　　　　　３，５〜４．
１ｗｔ％システィン　　　　　　　０．５〜Ｑ、７ｗｔ
％バリン　　　　　　　　３．３〜３．５ｗｔ％メチオ
ニン　　　　　　　１．０〜１．２ｗｔ％イソロイシン
　　　　　　３．０〜３．：）ｖｔ％ロイシン　　　　
　　　　５．０〜５．５ｗｔ％チロシン　　　　　　　
　２．３〜２．７ｗｔ％フヱニルアラニン　　　　２．
７〜３．０ｗｔ％トリプトフェン　　　　　０．３〜０
．４ｖｔ％リジン　　　　　　　　　４．８〜５．３ｗ
ｔ％ヒスチジン　　　　　　　１．６〜１．３ｖｔ％ア
ルギニン　　　　　　　４．２〜４．５ｗｔ％また、ミ
ミズ乾燥粉末１００９中に含まれる無機質成分の量は次
のとおりである。

Ｃａ　　　　　　　０．５３〜０．５８９Ｍｇ　　　　
　　　Ｏ，２６〜０．２９９Ｋ　　　　　　　　Ｏ，８
８〜０．９６９Ｎａ　　　　　　　Ｏ，５４〜０．５８
ｇＰ　　　　　　　　Ｏ，７１〜０．７６９Ｆｅ　　　
　　　　Ｏ，０８〜０．０ｈＣｕ　　　　　　　２．３
〜２．５１１９Ｚｎ　　　　　　　７．５〜８．１１９
Ｍｎ　　　　　　　２．１〜２．３ｍｇこれらの各成分
の含有量は、乾燥条件により若干異なり、凍結乾燥しｔ
；ものと、凍結乾燥しないものとは、一般に前者よりも
後者の方が粗タンパク質量が多く、無機質量が少ない。

例えば前者の粗タンパク質量は５７．５曹ｔ％以下であ
るのに対し、後者のそれは５８．ｂｔ％以上である。

このミミズ乾燥粉末を高・低血圧症患者等の治療用すな
わち血圧調節剤として投与するときの形態は経口剤又は
非経口剤のいずれでもよいが、特に経口投与が好ましい
。経口用の剤層としては、ミミズ乾燥粉末単独又は適当
な薬理的に許容される医薬担体と混合してカプセル剤、
錠剤、顆粒剤、散剤（粉剤）、コーティング剤、糖衣剤
、乳剤などに製剤化したものがある。医薬担体としては
、例えば賦形剤として乳糖、白糖、マニトーノ呟ブドウ
繍、デンプン、ソルビトール、グリシン、リン酸カルシ
ウム、微結晶セルロースなど；結合剤としてデンプン、
ゼラチン、アラビアゴム、ブドウ糖、白糖、ソルビトー
ル、マニトール、トラガント、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、２−メチル−５−ビニルピリ
ジン−メタクリル酸−アクリル酸メチルエチル共重合体
、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムなど；
滑沢剤としてステアリン酸、硬化油、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウ４、ポリオキシエチレ
ンモノステアレート、タルク、酸化ケイ素、ポリエチレ
ングリコールなど；崩壊剤としてバレイショデンプン、
界面活性剤などを含むデンプン；湿潤剤としてラウリル
硫酸ナトリウムなどが挙げられる。さらに非経口的に投
与する場合には座剤として用いることができる。特に座
剤の基剤としてカカオ脂、ウイテプソール（Ｗｉｔｅｐ
ｓｏｌ）、サバナール（Ｓｕｂａｎａｌ）、ポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロゼ
ラチン、ゼラチンカプセルなどが用いられる。

その他、メチルバラヒドロキシベンゾエート、プロピル
バラヒドロキシベンゾエート、ブチルバラヒドロキシベ
ンゾエート、ブチルヒドロキシアニソールなどの公知の
安全な防腐剤、その他の安全な色素を配合して用いる。

本発明のミミズ乾燥粉末を高・低血圧症治療剤等として
使用する際の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、
状態及び疾患の種類によっても変動するが、通常１日当
り帆００１ｇから１５ｇ程度が好ましい。最も好ましい
のは１日当り０．００２９から９ｇで１日１〜３回に分
けて投薬する。

発明の効果 本発明の血圧調節剤は、自然発生高血圧性ラットに対し
頻脈などの副作用がなく、優れた血圧降下作用を示した
。さらにヒト患者が本発明の血圧１！４節剤を１５０＋
＋１ｇ／回×３回／日、約１〜３ケ月間服用すると高血
圧症単一症患者（最大血圧１５５〜１６１、最小血圧１
０９〜１１（ｈ＊＋ｉＨｇ）は最大血圧２０〜２４、最
小血圧２０〜２３＋ｘｍＨｇの血圧を降下し、低血圧症
単一症患者（最大血圧１１０〜１１５、最小血圧６０〜
６５ｍｍＨｇ）は、最大血圧１ｓ−１９、最小血圧は１
８−２１８−２Ｏの血圧を上昇して両患者群共に正常血
圧値を保持する。

また血栓症、糖尿病、高脂血症、腎機能障害、脳動脈硬
化症、変形性腰椎症、心肥大及び冠不全から選ばれる少
なくとも１種の疾病との合併症高血圧症患者（Ｒ大血圧
１４５〜１７３、最小血圧９５〜１３０ｍｍＨｇ）の場
合は、最大血圧１２〜２７、最小血圧１０〜３５ａｉＨ
ｇの血圧を降下して正常血圧値を保持した。

血栓症及び／又は高脂血症を合併する低血圧症患者（最
大血圧１１０〜１１２、最小血圧５Ｑ龍Ｈｇ）は最大血
圧１６〜２０、最小血圧１６〜１７朋Ｈ，の血圧を上昇
して正常血圧値を保持した。

正常血圧値を保持したのち、他の合併疾病の治療のため
に、本発明の血圧調節剤を長期間服用してもヒトの血圧
の異常な降下及び異常な上昇の発現は皆無であった。ま
た、肝・腎障害、その他の副作用の発生は全くなく、血
圧′ｔｌＩ節の治療に著効を示した。さらに、高血圧症
又は低血圧症と合併した血栓症、高脂血症、糖尿病の少
なくとも１種の疾病が治療の著効を示した。

しかも、この血圧調節剤は、安価な原料を用い、高収率
で容易に製造し得るばかりか、長期間にわたって変質す
ることなく保存し得るという利点があるので工業的にも
重要な意義を有する。

実施例 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇ
をｐＨ５，８のクエン酸水溶液２．５０にリン酸二水素
カリウム１．５９を溶解した溶液中に温度１５℃で２．
５時間放置し、消化管内の糞土を十分に排泄させたのち
、生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体表面に
付着している泥、糞、ワラなどの汚物を洗い落とす。

次に、ミキサーにかけて湿式粉砕する。得たミミズの粉
砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入したのち、５℃、２０
ｍｍＨＨの減圧下で１時間脱ガス処理を行った。この乾
燥機を引き続き運転かくはんし、温度３０℃、Ｏ−２ｒ
０−２ｒａの真空下で５時間乾燥したのち、４０−４５
℃、０．２ｍｍ）Ｉｇの真空下で１０時間乾燥し、次い
で７８〜８０℃、０．２ｍｍＨｇの真空下で２時間乾燥
することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１）２８５
９得た。

実施例２ リンゴ酸を溶解したｐＨ６，０の酸性水溶液３Ｍ”に水
で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１トンを入れ
１８℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した。次
に生きミミズを５℃の水で洗浄して生きミミズの体表面
に付着する汚物を洗い落とす。

次にホモジナイザーで湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液
を撹拌しながら１０″０％　２０＋＊ｍＨｇの減圧下で
２時間脱ガス処理したのち、第１樋口の真空回転乾燥機
に挿入する。この乾燥機を運転撹拌し、３５℃、０．２
ｍ＋ｍＨｇの真空下で４時間乾燥したのち、第２樋口の
真空回転乾燥機に挿入し、４５〜５０°Ｃ％　０．１＋
ｉ＋ｍＨｇの真空下で１５時間乾燥した。次に第３樋口
の真空回転乾燥機に挿入し、８０℃、３．２ｍｍＨＨの
真空下で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品
（Ｗ−２）　２８３Ｊ２１？を得た。

実施例３ 生きミミズ【ツリミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　ｔｅｒ
ｒｅｓｔｒｉｓ（Ｌｉｎｎａｅｕｓ））］　ｌ　ｋｇの
体表面に付着する泥、糞、ワラなどの汚物を水で洗い落
とす。次に、この生きミミズをリンゴ酸とコハク酸ｌ：
ｌの混合物を溶解し／：ｐＨ５，７の酸性水溶液３Ｑ（
この中に酢酸ナトリウム１ｇと硫酸ナトリウム０．５９
が溶存する）中に１６°Ｃで２．５時間放置して消化管
内の糞土を排泄した。次にこの生きミミズの体表面に付
着する汚物を水で洗い落としたのち、ホモジナイザーで
湿式粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機
に挿入し撹拌しなから１５°０　、２５ｍ＋ａＨｉの減
圧下で１時間脱ガス処理した。次に、この乾燥機を連続
運転しながら３０℃で０　、２＋ｉｉｌＨｇの真空下で
４時間乾燥したのち、４０〜４５°Ｃ、Ｏ−２ｍｍＨｇ
の真空下で１８時間乾燥し、次に７８〜８０°０．０．
２＋ｍｍＨｇの真空下で２時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末製品（Ｗ−３）２８ｈを得た。

実施例４ 生きミミズ［シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉ
ｄａ（Ｓａｖｉｇｎｙ）月　Ｌｋｇの体表面に付着する
泥、糞、ワラなどの汚物を水でよく洗浄して洗い落とし
たのち、この生きミミズをクエン酸とリン酸ｌ：ｌの混
合酸を溶解し？＝ｐ！（６，０の微酸性水溶液２．５Ｑ
中に２０°Ｃで１．５時間放置して消化管内の糞土を排
泄した。

次に生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落と
したのち、プレンダーで湿式粉砕する。得たミミズ粉砕
懸濁液を８℃で２０ｍｍＨｇの減圧下に２時間脱ガス処
理したのち、回転真空乾燥機に挿入する。この乾燥機を
連続運転し、３０′Ｃで０．３＋ｍＨＨの真空下で３時
間乾燥したのち、４３〜４５°ＣでＱ　、　２ｍｒｒｒ
Ｈｇの真空下で１５時間乾燥し、次に７５〜８０°Ｃで
０．２ｍｍＨｇの真空下で１．５時間乾燥することによ
りミミズ乾燥粉末製品（ｗ−４）２７ｈを得た。

実施例５ 生きミミズ［フトミミズ科（Ｍｅｇａｓｃｏｌｅｃｉｄ
ａｅ）に属するハタヶミミズ（Ｐｈｅｒｔｉｍａ　ａｇ
ｒｅｓｔｉｓ（ＧｏＬｏ＆Ｈａｔａｉ））］　ｌ　ｋｇ
の体表面に付着する泥、糞、ワラなどの汚物を水でよく
洗浄して洗い落としたのち、この生きミミズをリンゴ酸
と酒石酸ｌ：１の混合酸を溶解したｐＨ５，９の微酸性
水溶液２．５ａ中に１７℃で２時間放置して消化管内の
糞土を排泄した。

次に、この生きミミズを水で洗浄し、体表面に付着する
汚物を洗い落としたのち、ホモジナイザーで湿式粉砕す
る。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に投入し、
１０°Ｃ５２０ｍ＋ｍＨｇの減圧で２時間脱ガス処理す
る。この乾燥機を連続運転しながら３５℃、Ｑ、２謂ｍ
Ｈｇの真空下で３時間乾燥したのち、４０〜４５℃、Ｑ
、２＋ｏ＋Ｈｇの真空下で１３時間乾燥し、次に７５〜
８０℃、０．２ｍｍＨｇの真空下で３時間乾燥すること
によりミミズ乾燥粉末（Ｗ　−５）２６５９を得ｔ；。

実施例６ 生きミミズ〔フツウミミズ（Ｐｂｅｒｅｔｉｍａｃｏ！
ｌ１ｍｕｎｉｓｓｉｍａ（Ｇｏｔｏ＆ＨａＬａｉ）：ｌ
ｌｌ＆ｇの体表面に付着する汚物を水でよく洗浄して洗
い落としたのち、この生きミミズを１０℃の地下水３Ｑ
中に４０時間放置し消化管中の糞土を排泄した。次にこ
の生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落とし
たのち、ホモジナイザーで湿式粉砕した。得たミミズ懸
濁液を撹拌しながら１０℃、２２ｍ１１ｇの減圧下で３
時間脱ガスしたのち、回転真空乾燥機に挿入した。

この乾燥機を連続運転し２８℃、９．３ｍｍＨｇの真空
下で５時間乾燥したのち、４０〜４５℃、０．２ｍ＋ｘ
Ｈｇの真空下で１２時間乾燥し、次に７５〜８０°Ｃ１
帆１ｍｍＨＨの真空下で５時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末（Ｗ−６）２３８９を得た。

実施例７ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを１５℃の地下水４ａ
中に４０時間放置して消化管内の糞土を排泄させる。

次にこの生きミミズを水で洗浄してミミズの体表面に付
着する汚物を洗い落とす。次にミキサーで湿式粉砕する
。得たミミズ粉砕懸濁液のペーストを真空回転乾燥機に
投入したのち、１０℃、２０１１＋＊Ｈｇの減圧下で１
時間脱ガス処理した。この乾燥機を引続き運転し３５°
Ｃ１０，２ｍｍＨｇの真空下で４時間乾燥した。次に４
０〜４５°Ｏ，Ｑ、２ｒｘｒｘＨｇの真空下で１２時間
乾燥し、次に７５〜７８℃、Ｑ、２ｍｍＨＨの真空下で
３時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−
７）２６０９を得た。

実施例８ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇ
（約２１５０匹）を、リンゴ酸とクエン酸の１：Ｉの混
合酸を溶存するｐＨ６，２の酸性水溶液４Ｑ中に温度１
８°Ｃで２時間放置し、消化管内の糞土を十分に排泄さ
せたのち、生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの
体表面に付着している泥、糞などの汚物を洗い落とす。

１　次に、ミキサーにかけて湿式粉砕する。得られたミ
ミズの粉砕懸濁液をトレーに入れ、−４０℃で４０時間
凍結したのち、品温−４０°ＣでＱ　、　１ｍｉＨｇの
真空下、６時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている棚
温を３０°Ｃに上げ、０．１ｉｍＨｇの真空下、６時間
真空乾燥したのち、棚温５０℃に上げ、０．２ｍｍＨＨ
の真空下１０時間真空乾燥し、次に棚温を８０℃に上げ
、０．２ｍｍＨｇの真空下で８時間乾燥することにより
ミミズの乾燥粉末製品（Ｗ　＝　８　）２８０ｉを得た
。

実施例９ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇ
を、リン厳、酒石酸及び乳ｒｌＩｌ：ｌ：ｌの混合酸を
含むｐ）１５．５のｒＩｉ性水溶水溶液３ａ中度１８℃
で３時間放置して消化管内の糞土を十分に排泄させたの
ち、この生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体
表面に付着している泥、糞などの汚物を洗い落とす。

次に、ミキサーで湿式粉砕する。得られたミミズの粉砕
懸濁液をトレーに入れ、−３０℃、５２時間凍結しＩ；
のち、品温−３５°Ｃに下げ、０　、ｌｍｍＨｇの真空
下で７時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている棚温を
２８°Ｃに上げ、０．ｌｍｍＨｇの真空下で１０時間真
空乾燥【７、次に４０°Ｏｘ０．２ｍｍＨｇの真空下で
１３時間真空乾燥し、次に７８°Ｃ，Ｏ，ｌｍｌｌＨｇ
の真空下で１時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製
品（Ｗ　−９）２７７ｇを得た。

実施例ｊＯ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）を１ｋｇを
真水３Ｑ中に温度Ｘ５°Ｃで３６時間放置して消化管内
の糞土を排泄させる。この生きミミズを水でよく洗浄し
てこの生きミミズの体表面に付着している泥、糞などの
汚物を洗い落とす。次にウルトラホモミキサーで湿式粉
砕する。得ｔ；ミミズ粉砕懸濁液をトレーに入れ一４０
°Ｃ１４５時間凍結する。次に品温を一４５℃に下げＯ
，ｌｍｍＨｇの真空下で６時間凍結乾燥し、次に３０℃
、Ｏ，Ｏｂｉ＋Ｈｇの真空下で１０時間乾燥したのち、
４０°Ｃ％　Ｏ−２ｒｘｒａＨｇの真空下で１５時間乾
燥し２、次に７８°Ｏｓ　Ｏ，１ｍ＊Ｈｇの真空下で３
時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１
０）２４０ｇを得た。

実施例１１ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１に９を、
リンゴ酸を溶解したｐＨ５，８の酸性水溶液２Ｑ中に温
度１５℃で３時間放置し、消化管内の糞土を十分に排泄
させる。この生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズ
の体表面に付着している泥、糞などの汚物を洗い落とす
。次にウルトラホモミキサー（日本精機株式会社製）で
湿式粉砕する。得たミミズの粉砕懸濁液をトレーに入れ
一３０℃で３０時間凍結しＩ；のも、品温−３０℃、Ｏ
，ｌｍｍＨｇの真空下、８時間凍結乾燥し、次にトレー
の乗せている棚温を２５°Ｃに上げ０．１ｍ＋ｍＨｇの
真空下で７時間真空乾燥し、次に棚温を４５℃に上げＯ
，ｌｍｌＨｇの真空下で１２時間真空乾燥し、次に棚温
を８０℃に上げＱ、ｌｍｍＨｇの真空下で７時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１１）２７５
ｇを得た。

実施例１２ 生きミミズ（アカミミズ）１に９の体表面に付着する泥
、ワラなどの汚物を水で５回よく洗浄して洗い落とす。

次に、この生きミミズを真水２．５Ｑ中に温度１２℃で
４２時間放置して消化管内の糞土を排泄した。次に生き
ミミズを軽く洗−）だのち、ウルトラホモミキサーで湿
式粉砕しｔ；。得たミミズ懸濁液をトレ・−に入れ一４
０℃、４４時間凍結した。次に品温を一４０°Ｏｓ　Ｏ
，１ｒｍｙａＨｇの真空下で５時間凍結乾燥し、次に２
５°Ｏｓ　００１ｍ＋ｗＨｇの真空下で８時間乾燥した
のち、次に４５°Ｏｓ　０．１ｍｍ）ＩＨの真空下で１
２時間乾燥し、次に８０℃、Ｏ，ｌｉｎＨｇの真空下で
２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−
１，２）２３５９を得ｌこ。

実施例１３ 生きミミズ（アカミミズ）　１７２ｇの体表面に付着す
る泥、糞などの汚物を水で４回よく洗浄して洗い落とす
。次にこの生きミミズをリンゴ酸と乳酸ｌ：ｌの混合酸
を溶解させたｐＨ５、７の酸性水溶液２．５α中に温度
１５°Ｃで２．５時間放置して消化管内の糞土を排泄さ
せる。次に生きミミズを軽く洗浄したのち、ミキサーで
湿式粉砕する。得られたミミズの懸濁液をトレーに入れ
一３５℃、２４時間凍結する。次に品温−１３５℃、Ｑ
、　ｌｍｍＨｇの真空下、７時間凍結乾燥し、次にトレ
ーの乗せている棚！１２２°Ｃに上げＱ　、　ｌ　ｉｏ
＊Ｈｇの真空下、１０時間真空乾燥したのち、次に棚温
を４２℃に上げＱ、２ｍｍＨｇの真空下１０時間乾燥し
、最後に棚はを７８℃に上げ０．１ｍｇ＋Ｈｇの真空下
で３時間乾燥することによりミミズの乾燥粉末製品（Ｗ
　−１３）２７０ｇを得た。

実施例１４ 生きミミズ（ＨＦミミズ、ヘロドリラス・フォエテイダ
ス（Ｈｅｌｏｄｒｉｌｕｓ　ｆｏｓｔｉｄｕｓ））　　
１　ｋｇをリンゴ酸によりｐＨ５，８に調節した水２．
５ａに入れ、２０℃で３０分間ゆっくりかきまぜること
により、ミミズの消化管内に残っている糞土及び体表面
に付着している汚物を外力で強制的に急速に除去した。

次いでこの生きミミズを水洗したのち、ミキサーで湿式
粉砕し、ペースト状の懸濁液を得た。この懸濁液をトレ
ーに入れ、−３０°Ｃの冷凍庫に４８時間入れておく。

この冷凍品のトレーを凍結真空乾燥機の棚にのせて、品
温−４０℃、真空度０．１ｍ＋ｘＨｇで１４時間凍結乾
燥をする。次に温度２５℃、真空度０．１ｍ＋ｗＨｇで
７時間真空乾燥する。その後、温度４０℃、真空度Ｑ、
ｌｍｍＨｇで１０時間真空乾燥する。最後に温度８０°
Ｃ１真空度０．３＋ｍＨｇで４時間真空乾燥することに
よりミミズ凍結真空乾燥粉末（Ｗ　−１４）２２５９を
得た。

実施例１５ 生きミミズ（アカミミズ）　１　ｋｇを、Ｏ，１Ｍ−，
７タル酸水素カリウム水溶液１２５ｈｆｆと０．１Ｍ−
ＮａＯＨ水溶液９７０ｍ（２とを混合し、純水で２５０
０１１ＩＱに希釈して調製したｐＨ５，６の水溶液中に
入れ、２０℃において４０分間ゆっくりかきまぜること
により、生きミミズの消化管内に残っている糞土及び体
表面に付着している汚物を外力で強制的に急速に除去し
た。次いでこのミミズ生体を水洗したのち、ミキサーで
湿式粉砕し、ペースト状懸濁液を得る。次にこの懸濁液
をステンレストレー゛に厚さ２５ｍｍになるように流し
込み、−３０℃で３０時間凍結後、大型凍結乾燥機にて
品温−３５℃、真空度Ｑ、２ｍｉｔＨｇで１０時間凍結
乾燥した。

次に４０〜４１℃でＱ、’ｌｒｓｍＨｇの真空度で２０
時間乾燥し、次に７８〜８０℃でＱ、ｌｍｍＨｇの真空
度で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ
　−１５）２０５９を得Ｉこ。

実施例１６ 生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇを、　Ｏ，１Ｍ−
リン酸二水素カリウム水溶液１５００１１１２とＯ，Ｌ
Ｍ　−ＮａＯＨ水溶液１０８ａ＋ｆｆを混合し、純水で
３０００＋ｍＩ２に希釈して調製したｐＨ５，８の水溶
液の中に入れ、１９℃で４０分間かきまぜることにより
、生きミミズの消化管内に残っている糞土及び体表面に
付着している汚物を外力で強制的に急速に除去した。次
いで、このミミズ生体を水洗後、日陰で６時間乾燥した
。次いでこの生乾燥ミミズを粉砕し、真空回転乾燥機に
挿入したのち、温度２０℃、真空度２０ｍｍ）Ｉｇで２
時間脱ガスを行った。次に温度４０℃、真空度９．２ｍ
ｍＨｇで１０時間乾燥したのち、温度７９〜８０℃、真
空度Ｑ、ｌｍｍＨｇで８時間乾燥することによりミミズ
乾燥粉末製品（Ｗ−１６］９５ｇを得を二。

実施例１７ 生きミミズ（アカミミズ）　ｌ　ｋｇを％Ｏ，１Ｍ−７
タル酸水素カリウム水溶液１５０ｈ（２とＱ、１Ｍ−Ｋ
ＯＨ水溶液６７８ｔ１２を混合し、純水で３０００ｍＱ
に希釈して調製しＩ：ｐＨ５，０の水溶液に入れ、１８
℃で４０分間ゆっくりとかきまぜることにより、ミミズ
生体の消化管内に残っている糞土及び体表面に付着して
いる汚物を外力で強制的に急速に除去した。次いでこの
ミミズ生体を水洗後、日陰で乾燥する。この乾燥ミミズ
を粉砕したのち、真空回転乾燥機に挿入し、温度２０℃
、減圧度２２ｍｍＨｇで２時間脱ガスした。この脱ガス
処理済のミミズ粉末を温度３０〜３５°Ｃ１真空度０．
２ｍｍＨｇで５時間乾燥しｌ；のち、温度７８〜８０℃
、真空度０．２＋＋＊Ｈｇで６時間乾燥する。この乾燥
物を粉砕し、ミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１７）１９０
９を得た。

実施例１８ 養殖生きシマミミズを水洗し、１５℃において暗所に２
４時間放置することにより体内の糞土のほぼ５０％を排
出させる。次いでこのミミズ生体１ｋｇを、リンゴ酸に
よりｐＨ５，８に調製した水溶液２１２中に温度１５℃
で２時間放置することにより消化管内の残りの糞土を完
全！こ排出させる。次にミミズ生体の体表面に付着して
いる汚物を水で洗い落としＩ；のも、ウルトラホモミキ
サーで粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液をトレーに入れ
、−３０°Ｃで３０時間凍結したのち、品温−３０°Ｃ
でＱ　、　ｌａ＋ｍＨｇの真空下、３０時間凍結乾燥し
Ｉ；。次にトレーの温度を２５℃とし、Ｑ、ｌｍｍＨｇ
の真空下で７時間真空乾燥し、次に温度４５℃に上げＱ
、１ｍｉＨｇの真空下で５時間真空乾燥し、次に、温度
７８〜８０℃で０−２０−２ｓの真空下で２時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ　−１８）２６０
９を得た。

実施例１９ 養殖した生きミミズ（ＨＦミミズ、ヘロドリラス・７オ
エライダス（Ｈｅｌｏｄｒｉｌｕｓ　ｆｏｅｔｉｄｕｓ
））を水洗し、１５℃において暗所に２４時間放置する
ことにより体内の糞土のほぼ５０％を排出させる。次い
でこのミミズ生体１ｋｇを、リンゴ酸とクエン酸５０：
５０の混合酸を溶解したｐＨ５，７の酸性水溶液２Ｑ中
に温度１５°Ｃで１時間放置して消化管内の残りの糞土
を完全に排出させた。次にミミズ生体の体表面に付着し
ている汚物を水で洗い落としたのち、ミキサーで湿式粉
砕する。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入
したのち、ｌＯｏｏ　、　２２ｍｄｇの減圧下で２時間
脱ガス処理をした。この乾燥機を引き続き運転撹拌し、
温度３０℃で１２ｍｍＨｇの真空下で５時間乾燥した。

次に４０°Ｃで０．２＋ｍｄｇの真空下で１０時間乾燥
したのち、温度７８〜８０°Ｃで０．２ｍｍ１ｇの真空
下で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ
　−１９）２６５ｆＩを得た。

参考例１ ミミズ乾燥粉末製品Ｗ−ＩＳＷ−２、Ｗ−４、Ｗ−６、
Ｗ−９及びＷ−１１の成分分析値、無機質含有量及びア
ミノ酸分析値を測定した結果を表２及び表３に示す。

表 表　　　　　　　　２ 表２及び表３より、ミミズ乾燥粉末中には粗蛋白質、粗
脂質及び各種金属類が豊富に含有していることが、また
粗蛋白質中のアミノ酸組成では必須アミノ酸を多量に含
有していることがわかる。

また、凍結乾燥工程を含まないもの（Ｗ−ＬＷ−２、Ｗ
−４、Ｗ−６）は、凍結乾燥工程を含むもの（Ｗ−９、
Ｗ−１１）に比べ、粗蛋白質含有量が多く、無機質含有
量が少ないが、これは処理が短時間になる結果、有効成
分の消失量が減少するためと思われる。

参考例２ 各実施例で得たミミズ乾燥粉末製品の薬理作用に関し、
試験した結果を以下に示す。

（１）急性毒性試験； ミミズ乾燥粉末製品Ｗ−１，Ｗ−２、ｗ−３、Ｗ−４、
Ｗ−５、Ｗ−６、Ｗ−７、Ｗ−８、Ｗ−９、Ｗ−１ｏＳ
Ｗ−１１Ｗ−１３、Ｗ−１４、Ｗ−１８及びＷ−１９の
１５種類について、動物実験により急性毒性試験を行っ
た。

すなわち、体重３０±２ｇのｄｄｙ系雄マウス各１群５
匹に対し、０．１〜５　ｇ／　ｋｇの範囲の量で、また
体重１００±２ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄ラ
ット各１群５匹に対し、２〜８９／７２１？の範囲の量
で、ミミズ乾燥粉末製品を強制的に経口投与し、温度２
２〜２３℃において、投与後１４日間観察を続けた。そ
の結果、投薬されたすべての薬物の服用量での死亡は全
く認められなかった。投薬後の中毒症及び行動を経時的
に観察したが、正常動物群と何等の相違は認められなか
った。また、体重増加も正常動物群とほとんど差がなか
った。試験後に実施した検視において主要器官のいかな
る部分にも何等巨視的障害は認められなかった。このよ
うに、ミミズ乾燥粉末は非常に低い毒性のためにＬＤ５
０値を決定することができなかった。

（２）血栓溶解試験； 前記と同じ１５種類のミミズ乾燥粉末製品を用い、その
それぞれに１０倍量の生理食塩水を加え、３０°Ｃにお
いて２時間かきまぜたのち、上清液を捕集して試料とし
た。

この各試料について、Ａｓｔｒｕｐ　ａｎｄ　Ｍｉｉｌ
ｌｅｒｔｚの標準フィブリン平板法（Ａｒｃｈ、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、。

ｖｏｌ　４０．　ｐ−３４６〜３５１（１９５２）］に
従い、検出らの方法（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅｓ、
ｖｏｌ、　ｌ、　ｐ、６１９−６３０（１９７２））で
作成したプラスミノーゲン・フリー平板を用いて、ヒト
に投与したときの血液中の線溶活性を測定した。その結
果を表４に示す。

表　　　　　　　４ この表から明らかなように、本発明のミミズ乾燥粉末製
品はいずれも優れた線溶活性を示すが、特に凍結乾燥工
程を含まない方法で得られたもの（Ｗ−１，Ｗ−２、Ｗ
−３、Ｗ−４、Ｗ−５、Ｗ−６、Ｗ−７及びＷ　−１９
）はより高い線溶活性を示す。

（３）溶血試験； 前記と同じ１５種類のミミズ乾燥粉末製品を用い、それ
ぞれ１重量部に生理食塩水５重量部を加え、よく懸濁し
たのち、５℃の冷蔵庫内に２４時間放置したのち、減圧
ろ過し、ろ液を水抽出液とする。

エチルアルコール又はアセトン抽出成分は、前記の１５
種の各試料のミミズ乾燥粉末１重量部に５重量部のエチ
ルアルコール又はアセトンを加え、よく懸濁したのち１
５〜２０℃に２４時間放置したのち減圧ろ過し、ろ液を
４０〜４５°Ｃにて減圧乾固した。

これを１％カルボキシメチルセルロースを加えた生理食
塩水にて３０％溶液を調製した。溶血作用試験は次の方
法により行つＩ；。体重的３ｋｇの成熟家兎の耳静脈よ
り採血し、脱繊維素処理を行い脱繊維素血液とする。前
記水抽出液、エチルアルコール及びアセトン抽出液をそ
れぞれ生理食塩水で５．１、０．１．０．ＯＬ帆００１
．０．０００１（重量）％に希釈し、これらを５−の小
試験管にとり、脱繊維素血液をピペットにて１滴滴下、
１時間後、溶血成績を判定した。この試験結果は、ミミ
ズ乾燥粉末のすべての検体において、いずれの場合も溶
血を認めなかった。

参考例３（調剤例） 各実施例で得たミミズ乾燥粉末製品を活性成分として用
いた調剤例を以下に示す。

（１）処方Ｉ　（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−２）　　　　　　　１５０１
！９乳　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２８微結晶セルロース　　　　　　　　　　　４
７マニトール　　　　　　　　　　　　　　１０トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　　１０ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　　　２ヒドロキシプロピルセ
ルロース　　　　　　３計２５０ｍｇ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
キシプロピルセルロースの５％水溶液を結合剤として噴
霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセルに
２５０＋ｍｇずつ充填して硬カプセル剤を製造した。

（２）処方ｎ　ｃｆＩ粒剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−６）　　　　　　　１５０１
１９乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　６０
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　１５ヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　　５計２５０ｍｇ 上記処方に従い流動層造粒装置を用い、ミミズの乾燥粉
末、乳糖、微結晶セルロース及びトウモロコシデンプン
をよく混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水
溶液を結合剤として噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。

（３）処方■（顆粒剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−３）　　　　　　１００１１
１ｇマニトール　　　　　　　　　　　　　ｌＯ微結晶
セルロース　　　　　　　　　　８５カルボキシメチル
セルロースカルシウムステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　１．５硬　　　　化　　　　油　　　　　　　
　　　　　　１．５計２００．０Ｉｍｇ 上記処方に従い、各成分粉末をよく混合したのち、粉末
混合物を押出機で顆粒状に成形した。

（４）処方■（顆粒剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−　１　）　　　　　　　１５
０ｍ＋９乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　５３トウモロコシデンプン　　　　　　　　　３
９バレイシヨデンブン　　　　　　　　　　　２タ　　
　　ル　　　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　３計２５０１１９ 上記処方に従い、よく混合した粉末を押出機にかけて顆
粒剤を製造した。

（５）処方Ｖ（カプセル剤） 処方■の顆粒剤を硬カプセルに２５０１１１９ずつ充填
してカプセル剤とした。

（６）処方■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−５）　　　　　’　　１５０ｍ
ｇリン酸−水素カルシウム　　　　　　　　６０リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　ｌＯマニトール　　
　　　　　　　　　　　　２８ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０１９ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末をＮｏ．
Ｉのゼラチンカプセルに２５０１１９ずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。

（７）処方■（腸溶錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−　４　）　　　　　　　１０
０１１１９マニトール　　　　　　　　　　　　　　１
０微結晶セルロース　　　　　　　　　　　８５カルボ
キシメチルセルロースカルシウム　２ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　１．５硬　　　　化　　　　
油　　　　　　　　　　　　　　１．５計２００１ 上記の処方に従い、均一に混合した粉末を打錠機にて素
錠を製造したのち、次に示す組成のコーティング剤でコ
ーティングし、腸溶錠剤を製造した。

ヒドロモシプ口ビルセルロースフタレート１４．８＋Ｉ
１ｇ ジオクチルフタレート　　　　　　　　　２．３ステア
リン酸　　　　　　　　　　　　　２．３軽質酸化ケイ
素　　　　　　　　　　　０．６計２Ｏ−０１１９ （８）処方■（散剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−７）　　　　　　　１５０ｍ
ｇマニトール　　　　　　　　　　　　　　５０トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　５０計２５０＋ｘｇ 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一に混合して散剤
を製造した。

（９）処方■（散剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−２）　　　　　　　１５０＋
ｘｇリン酸−水素カルシウム　　　　　　　　２０トウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　８０計２５０１ｇ 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一によく混合して
散剤とした。

（ｌＯ）処方Ｘ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−３）　　　　　　　１５０１
１９ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　４リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　　１マニトール　　
　　　　　　　　　　　　９３ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０ｍｇ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末をＮｏ
、Ｉのゼラチンカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。

（１１）処方ＸＩ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−８）　　　　　　　１５０ｍ
ｇリン酸−水素カルシウム　　　　　　　　６０リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　ｌＯマニトール　　
　　　　　　　　　　　　２８ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０１１１ｇ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末をＮｏ、
Ｉのゼラチンカプセルに２５０１１ｇずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。

（１２）処方■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１３）　　　　　　１５０１
１９ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　２リン
酸−水素ナトリウム　　　　　　　　　４マニトール　
　　　　　　　　　　　　　９２ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　２計２５０ｍ９ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末をＮｏ
、Ｉのゼラチンカプセルに２５０ηずつ充填し、カプセ
ル剤を製造した。

（１３）処方Ｘ１１１（錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１０）　　　　　　１５０ｍ
ｇマニトール　　　　　　　　　　　　　１２３ヒドロ
キシプロポキシメチルセルロース　７タ　　　　　　ル
　　　　　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５微結晶セルロース　　　　　　　　　　　６０
水素化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　５計　３５０
寵９ 上記処方に従い、均一によく混合した粉末を打錠機によ
り、打錠し、錠剤を製造した。

（１４）処方ＸＩＶ（錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１１）　　　　　　１５０１
１ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　６０乳　
　　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　８０タ
　　　　　　ル　　　　　　り　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　３計３００１１９ く混合した粉末を打 上記処方に従い、均一によ 錠機により打錠した。

（１５）処方ＸＶ（錠剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１ 可溶性デンプン トウモロコシデンプン 微結晶セルロース 酸化ケイ素 ステアリン酸マグネシウム 上記処方に従い、均一によ 錠機により打錠した。

（１６）処方ＸＶＩ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１ ２）　　　　　　　　１５ｈ９ 計３５０層９ くａ合した粉末を打 ５０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　３リン酸−水
素ナトリウム　　　　　　　　　２マニトール　　・　
　　　　　　　　　　９３ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　２計２５０１Ｒ９ この処方に従って各成分をよく混合し、この混合粉末を
Ｎｏ、Ｉのゼラチンカプセルに２５Ｑｍｇずつ充填し、
カプセル剤を製造した。

（１７）処方Ｘ■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１５）　　　　　　１５０＋
ｉｇ乳　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　５３トウモロコシデンプン　　　　　　　　　３
９バレイシヨデンプン　　　　　　　　　　　２タ　　
　　　ル　　　　り　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　３計２５０ｍｇ この処方に従い各成分を均一によく混合した粉末を押出
機にかけて顆粒剤を製造した。この顆粒を硬カプセルに
２５０ｍｇずつ充填してカプセル剤を製造した。

（１８）処方Ｘ■（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ　−１６）　　　　　　１５０１
１９リン酸−水素カルシウム　　　　　　　　４０リン
酸−水素ナトリウム　　　　　　　　ＩＯマニトール　
　　　　　　　　　　　　　４８ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　２計２５０１１１ｇ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末をＮｏ、
Ｉのゼラチンカプセルに２５０１１１９ずつ充填しカプ
セル剤を製造しｌ；。

（１９）処方ＩＩＸ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１７） 乳　　　　　　　糖 微結晶セルロース マニトール トウモロコシデンプン ポリビニルピロリドン ヒドロキシプロピルセルロース １５０贋９ 計２５０１１ｇ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合しＩ；のち、ヒド
ロキシプロピルセルロースの５％水溶液を結合剤として
噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセル
に２５０１１９ずつ充填して硬カプセル剤を得た。

（２０）処方ＸＸＣカプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１８）　　　　　　１５０ｍ＋
９リン酸−水素カルシウム　　　　　　　　６０リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　ｌＯマニトール　　
　　　　　　　　　　　　２８ステアリン酸、マグネシ
ウム　　　　　　　　２計２５０ｉ＋を 上記処方に従い、各成分をよく混合し、この混合粉末を
Ｎｏ、Ｉのゼラチンカプセルに２５０１９ずつ充填し、
カプセル剤を製造した。

（２１）処方Ｘｎ（カプセル剤） ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１９）　　　　　　１５０１１
９ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　４リン酸
−水素ナトリウム　　　　　　　　　ｌマニトール　　
　　　　　　　　　　　　９３ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２計２５０１１９ 上記処方に従い、各成−分をよく混合する。この混合粉
末をＮｏ、Ｉのゼラチンカプセルに２５０１１９ずつ充
填し、カプセル剤を製造した。

適用例１　＋　ミミズ乾燥粉末の自然発生高血圧性ラッ
ト（以下ＳＨＲという）に対する作用：薬理試験と結果
： ＳＨＨにする血圧降下作用と心拍数試験ニー昼夜絶食さ
せた１０〜１２週齢（体重２００〜３００ｇ、血圧１５
０〜２００ｍｍＨｇ）の雄のＳＨＲに、０．５％のカル
ボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した検体のミミズ
乾燥粉末製品を１００ｍｇ／　ｋｇ（対照薬の塩酸ヒド
ララφジンはＬＯｍｇ／　ｋｇ）の割合で経口投与し、
０．１．２．４．６時間に血圧を測定した（３〜４匹の
平均値）、すなわち、検体投与前の血圧及び心拍数と検
体投与後の血圧及び心拍数を比較することにより、検体
の血圧降下作用と心拍数増加を判定した。

血圧の測定はＳＨＲをあらかじめ４５〜５０℃で約５分
間加温した後、自動血圧記録計を用いてｔａｉ１Ｐｌｅ
ｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ法〔ザ脅ジャーナルーオブ・ラ
ボラトリ−・アンド・クリニカル・メゾジン第７８巻、
第９５７頁（１９７１年）〕により尾動脈の収縮期圧を
悲観血的に測定した。この試験結果は表５に示した。

投与前の収縮期圧から最大の減少量を血圧降下作用効果
として示した。ミミズ乾燥粉末製品のＷ−１、Ｗ−２、
Ｗ−３、Ｗ−４、Ｗ−５、Ｗ−６及びＷ−７の各検体を
ＳＨＲにｌＯＯ＋ａｇ／々９経口投与により、投与後１
〜２時間で最大の降圧作用を示した。即ち、該ＳＨＲの
血圧を３３〜３５ｍｉＨｇ低下させ、この作用を６時間
持続させた。

さらに、心拍数の増加分を測定した結果を表５に示した
。すべての検体のミミズの乾燥粉末は、対照薬の塩酸ヒ
ドララジンのように頻脈などの心臓に対して好ましくな
い副作用を及ぼさないことが分かった。

表 適用例２：高血圧症、低血圧症の単一症患者及び合併症
高・低血圧症患者に対するミミ ズ乾燥粉末の経口投与試験： 本試験は病院で医者が行ったものである。

本試験に賛同を得た１３人の患者は、高血圧症患者１０
人（内力３人、女７人）と低血圧症患者３人（内列２人
、女１人）である。高血圧症患者１０人の内、２人は高
血圧症の単一症状で、残りの８人は高血圧症と糖尿病、
高脂血症、脳動脈硬化症、変形性腰椎症、腎機能障害、
心肥大及び冠不全の少なくとも１つの症状との合併症の
厳しい条件の患者であった。低血圧症患者の３人は単一
症状であった。

これらの患者に対し、参考例３で得たカプセル剤（処方
１１処方ｖ１処方■）を１＠１カプセル剤、１日３回を
朝・昼・夕食後に経口服用した。投与開始後、１〜２ケ
月間は１〜２週間毎に、その後は約１ケ月毎に症状を詳
細に診断しながらｌ〜９ケ月間経ロ投与した。その結果
は表６に示すように高血圧症単一症患者（最大血圧１５
５〜１６１．最小血圧１０９〜１１０ｉｍＨｇ）は最大
血圧２０〜２４、最小血圧２０〜２３ｍｍＨｇと血圧が
降下し、低血圧症単一症患者（最大血圧１１０〜１１５
、最小血圧６０〜６５ｍｍＨｇ）は最大血圧１８〜１９
、最小血圧１８〜２０ｍ＊Ｈｇの血圧が上昇して正常値
を保持した。高血圧症のほかに血栓症、高脂血症、・糖
尿病、腎機能障害、脳動脈硬化症、変形性腰椎症、心肥
大及び冠不全から選ばれた少なくとも１種の疾病の合併
症高血圧症患者（最大血圧１４８〜１７３、最小血圧９
８〜１３０肩ｍＨｇ）は、最大血圧１２〜２７、最小血
圧１５〜３５ｍｍＨＨの血圧が降下し、正常値を保持し
た。

上記に示すように高血圧症患者１３人共、本発明の血圧
調節剤を服用１〜３ケ月以内に最大及び最小血圧を低下
して血圧を正常値に保持できた。なお、３ケ月以上服用
した表６の例は、高血圧症の再発の予防と高血圧症患者
の病気の治療のためである。血圧が正常値に至ったのち
は、”服用停止後も３〜６ケ月の期間、正常維持が認め
られた。又、低血圧症患者が服用した場合は、１〜２ケ
月以内に最大及び最小血圧は共に１８〜２９ｍｍＨｇ上
昇し、それぞれの血圧は正常値内に保持できた。正常値
に至ったのちは服用停止後も３ケ月間、血圧の正常維持
が認められた。

すなわち、本発明の血圧調節剤を高血圧症患者が服用す
ると血圧が降下し、低血圧症患者が服用すると血圧が上
昇して、それぞれ正常値を保持する。１〜９ケ月間の長
期間投与においても、ヒトの血圧の異常な下降及び／又
は異常な上昇の発現は皆無であった。この服用期間中、
血液中の総コレステロール（Ｔ　Ｃ）、遊離コレステロ
ール（ＦＣ）、トリグリセライド（ＴＧ）、総リン脂質
（ＰＬ）、遊離脂肪酸（Ｎ　Ｅ　Ｆ　Ａ）、高比重リポ
蛋白コレステロール（ＨＤＬＣ）、グルタミン酸オキサ
ロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＣ）、尿素窒素（Ｂ
ＵＮ）、クレアチニン（ＲＥ）など多数項目の生化学デ
ータを測定し副作用発現の有無を慎重に検査しながら続
行した。この項目の大部分は和光純薬株式会社市販のキ
ットを用いて測定した。この結果、肝・腎機能障害その
他の副作用の発現は全く認められなかった。

すなわち、本発明の血圧調節剤は、安全で優れた血圧調
節作用を有することが確認できた。それと共に、本発明
の血圧調節剤（抗高低血圧剤）はヒトにおける血圧降下
及び／又は血圧上昇作用は緩和であり、安全に長期間投
与できる薬剤であることが判明した。

適用例３：血栓症及び／又は高脂血症との合併症高・低
血圧症患者に対するミミズ乾燥 粉末の経口投与試験： 表７に示す高血圧、低血圧、血清中のＴＣ及びＴＧをも
つ血栓症及び／又は高脂血症を合併した３人の高血圧症
と２人の低血圧症患者と対照のための４人の血栓症患者
と１人の健康人に対して前記カプセル剤を経口投与し、
その治療効果を調べＩこ。

表　　　　　７ すなわち、参考例３で得たカプセル剤（処方！、処方■
、処方Ｘ１処方■、処方］［１）を用い、各患者に毎食
後１日３回ミミズ乾燥粉末製品１５０ｍｇずつを経口投
与し、プラズマ中のフィブリン分解生成物（Ｆｉｂｒｉ
ｎ　ＤｅｇｒａｄａＬｉｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、以下
ＦＤＰと略す）及びプラズマ中の組織性プラスミノーゲ
ン・アクチベーター（以下ｔＰＡと略す）を経時的に測
定した。また、２５日間投与を継続したのち、血圧及び
血清中の脂質含有量を測定した。これらの結果を表８に
示す。

なお、患者Ｎｏ、　３　、４及び５に対しては、抗凝固
剤のＷａｒｆａｒｉｎ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍを併用した
。

この表８に示されるように、高血圧症と高脂血症の合併
症患者（Ｎｏ、　２　）及び低血圧症と高脂血症の合併
症患者（Ｎｏ、　６　、　Ｎｏ、　７　）では、ミミズ
乾燥粉末製品を服用前ではプラズマ中のＦＤＰは５４〜
６０ｎｇ／ｒｘＱであったが、服用すると２〜４日間に
フィブリン溶解能力（ＦＤＰ）は、−時的に約４倍に上
昇するが、１８日以降になると、服用前の数値まで低下
する。このことから、血管に沈着していｔ；フィブリン
がミミズ乾燥粉末の投与により溶解し、血管が正常な状
態になることが推測される。また、これらの患者におい
ては、２５日間、ミミズ乾燥粉末を服用することにより
血圧、ＴＣ％ＴＧが正常値になり、治療効果が認められ
た。

次に、深部静脈血栓症患者（Ｎｏ、　３　）、深部静脈
血栓症と高脂血症の合併症患者（Ｎｏ、　４　）、血栓
症と高血圧症と高脂血症の合併症患者（Ｎｏ、　ｌ　、
　Ｎｏ、　８　）及び血栓症と高脂血症の合併症患者（
Ｎｏ、　９　）では、服用前のプラズマ中のＦＤＰは１
４０〜２３０ｎｓ／　！１１！であり、服用後ＦＤＰは
若干変動しｔ；が、１８日以降では健康人と同じ数値に
落ち着いＩ；。このことは、ミミズ乾燥粉末の投与によ
りフィブリンが溶解すると同時に、血液凝固能力の増大
、線溶作用の著しい低下などに起因する血管壁の代謝障
害や血栓症の症状が改善されていることを示している。

また、血栓症と高血圧症と高脂血症の合併症患者（Ｎｏ
、　１　、　Ｎｏ、　８　）と高血圧症と高脂血症の合
併症患者（Ｎｏ、　２　）ではミミズ乾燥粉末の投与に
より血圧、ＴＣ及びＴＧが正常値になった。

他方、深部静脈血栓症と高脂血症の合併症患者（Ｎｏ、
　５　）では、ミミズ乾燥粉末の投与によりＦＤＰ値は
一時的に増加、減少を繰り返しながら次第に低下したが
、２５日投与しても正常値には至らなかった。しかしな
がら、さらに投与を継続することにより深部静脈血栓症
と高脂血症の合併症も完治が期待できる。

また、ｔＰＡはいずれの場合においても、ミミズ乾燥粉
末の投与により持続的に増加傾向を示し、特に服用３〜
４日間又はそれ以後にかなりの増加を示した。ミミズ乾
燥粉末投与後、服用３〜４日間又はそれ以後にＦＤＰと
ｔＰＡの最大値が同時に出現するという結果を得た。こ
のことから、ミミズ乾燥粉末の服用によりプラズマ中の
ｔＰＡが増加し、その結果、フィブリンの分解が促進す
る作用機構が考えられる。

適用例４ ウロキナーゼのような血栓溶解酵素剤を患者に静脈注射
により投与すると、投与期間中に活性化部分的トロンボ
プラスチン・凝固時間（ＡｃｔｉｖａｔｅｄＰａｒｔｉ
ａｌ　ＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓＬｉｎ　Ｔｉｍｅ、以下
ａＰＴＴと略す）が短縮され、かつＦｉｂｒｉｎｏｇｅ
ｎ　（以下Ｆｉｂｇｎと略す）が分解されて出血を生じ
る傾向がある。

そこで、５人の患者及び比較のための１人の健康人に対
し、処方ｌのカプセル剤（Ｗ−２を１５０１１ｇ含有）
又は処方ｘｎのカプセル剤（Ｗ−１９を１５０１９含有
）を１回１錠１日３回食後に経口投与し、２１ないし２
９日間にわたってａＰＴＴＳＦｉｂｇｎ、　ＦＤＰ％ｔ
ＰＡ及びプラズマ中のＰｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔ
ｉｖａｔｏｒＩｎｈｉｂｉＬｏｒ　−１（以下ＦＡＩ−
１と略す）の変化を調べた。その結果を表９に示す。

この表９から分るように、ミミズ乾燥粉末製品を用いる
とａＰＴＴの短縮やＦｉｂｇｎの分解はほとんど認めら
れず、血栓溶解酵素剤を用いたときに伴う副作用は認め
られない。

血栓症と高血圧症の合併症の患者（Ｎｏ、１０、最大血
圧１５５、最小血圧９５＋ｕ＋Ｈｇ）は、当初からプラ
ズマ中のＦＤＰは健康人の約４倍の高値であり、多量の
フィブリンが血中に存在することを示していた。

ミミズ乾燥粉末製品の服用１〜２日目目量活発な血栓溶
解を示し、服用２１１日目はＦＤＰ％ｔｐ＾、ＰＡＬｌ
が健康人と同じ値まで減少して血栓症の完治が認められ
るとともに、血圧は最大血圧１３５、最小血圧８５ｍｍ
Ｈｇと正常域に低下しｔ；。

高血圧症の患者（Ｎｏ、１３、最大血圧１４５、最小血
圧１０５ｍｍＨｇ）は服用４日目にＦＤＰが約４倍、ｔ
ＰＡも顕著な上昇を示した。服用１３３日目ＦＤＰの上
昇が続いたのち、服用２１１日目はＦＤＰ、　ｔＰＡ及
びＦＡＩ−１が減少し健康人と同じ値となり、フィブリ
ン塊が溶解したことを示すとともに、血圧は最大血圧１
３０、最小血圧８３　ｍｍＨｇと正常域に低下した。深
部静脈血栓症の患者（Ｎｏ、ｌ１％１２及び１４）は当
初からプラズマ中のＦＤＰは健康人の約３〜３．５倍の
高値であったが、ミミズ乾燥粉末製品服用１〜２目量か
らＦＤＰの顕著な上昇を示し、健康人よりも高いＦＤＰ
値を長・〈保持したのち低下した、Ｎｏ、ｌＩ及び１４
の患者の場合には、服用２４〜２５日目にＦＤＰ、　ｔ
ＰＡ及びＦＡＩ−１は健康人と同値まで減少し、深部静
脈中のフィブリン塊が溶解し、消失したことを示した。

また、Ｎｏ、１２の患者の場合には服用２５５日目ＦＤ
Ｐ、　ｔＰＡ及びＦＡＩ−１がそれぞれ減少し、深部静
脈血栓症は完治に至らないが、改善の進行は明らかであ
った。

上記のように、ミミズ乾燥粉末製品単独の経口服用によ
り血栓症又は深部静脈血栓症、もしくはこれらと高血圧
症及び／又は高脂血症との合併症などの血栓症又は深部
静脈血栓症が完治又は改善することが分かった。また、
そのときの合併症の高血圧症及び高脂血症も一緒に完治
することが分かった。

さらに、高血圧症又は低血圧症と高脂血症との合併症患
者もしくは高血圧症患者の血栓が溶解するとともに、高
血圧症、低血圧症及び高脂血症が一緒に完治することが
分かった。

また、ミミズ乾燥粉末製品とＷａｒｆａｒｉｎ　Ｐｏｔ
ａｓｓｉｕ＋ｍの併用により深部静脈血栓症、又はこれ
と高脂血症との合併症の深部静脈血栓症及びその合併症
が完治、改善することが分かった。

プラズマ中のＦＤＰ（ｎｇ／＋＊１２）はＦＤＰ（Ｄ−
Ｄｉｍｅｒ）ＥＬ［５Ａ（Ｅｎｚｙｎ＋ｅ　Ｌｉｎｋｅ
ｄ　Ｉｍｍｕｎｏ　５ｏｒｂｅｎｔ　Ａｓ５ａｙ）　Ｋ
ｉｔ（（Ａｓｓｅｒａｃｈｒｏｍ　Ｄ−Ｄｉ）　：　Ｓ
ｖａｇｏ社（フランス）販売〕、プラズマ中のｔＰＡ（
ｎ９／　ｒｎ１２）は、ＬＰＡ　ＩＲＭＡ　（Ｉｍｍｕ
ｎｏ−ｒａｄｉｏ　Ｍｅｔｒｉｃ　Ａｓ５ａｙ）Ｋｉｔ
（（Ｒａｂｂｉｔ　ａｎｔｉｈｕｍａｎ　ｔＰＡ）：５
ｃｒｉｐｐｓ　Ｃ１１ｎｉｃ研究所（アメリカ）販売〕
、プラズマ中のＰＡｉｌは（ｎｇ／＋（２）は、ＰＡＩ
　−Ｉ　ＥＬＩＳＡＫｉｔ（ｇｏａｔａｎｔｉｈｕｍａ
ｎ　ＰＡｌ−１；　Ｂｉｏｐｏｏ１社（スウエデン）販
売〕で測定した。ａＰＴＴ（ｓｅｃ）、Ｆｉｂｇｎ　（
ｎｇ／ｄＱ）、Ｔｃ（ｍｇ／ｄｃ）、ＴＧ（ｍｇ／ｄＱ
）は通常の方法又は通常のキットを用いて測定した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、生きミミズを真水中又は有機酸、無機酸、有機酸ナ
   トリウム塩、無機酸ナトリウム塩、有機酸カリウム塩及
   び無機酸カリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも
   一種類の化合物を含有するｐＨ３〜６．５の水溶液中に
   放置して生きミミズの消化管内の糞土を排出せしめたの
   ち、生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗浄除去
   して湿式粉砕をおこなつて得たミミズ懸濁液、又は生き
   ミミズの体表面に付着する汚物を除去したのちの生きミ
   ミズを真水中又は前記水溶液中に放置して生きミミズの
   消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズの体表
   面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕をおこな
   って得たミミズ懸濁液を減圧下で脱ガスしたのち、真空
   回転乾燥をおこなつて得たミミズ乾燥粉末を有効成分と
   して含有する血圧調節剤。