JP3037355B2 - 血栓症患者治療剤の製造方法 - Google Patents
血栓症患者治療剤の製造方法Info
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Description
起因する高脂血症、高血圧症又は低血圧症やその少なく
とも1種を合併する患者の治療に好適な治療剤の製造方
法に関する。
在する線溶活性酵素により逐次溶解されている。しか
し、このバランスがくずれると、不必要な血栓が増加
し、血栓に起因する様々な疾病をもたらす。近年、壮、
老年層において、この種の疾病、例えば一過性脳虚血発
作、脳梗塞(脳血栓、脳塞栓)、虚血性狭心症、心筋梗
塞、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動
脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、肺血栓症、肺塞栓症などの
血栓に起因する種々の疾病患者が多発し、問題となって
いる。
医療品が開発されているが、それらの中でウロキナーゼ
やストレプトキナーゼのような血栓溶解酵素製剤が効果
的であり、薬理作用が優れているという点で、ウロキナ
ーゼが特に注目されている。
り産生されるプラスミノゲン・アクチベーターの1種で
あり、プラスミノゲンを直接活性化してフィブリンを分
解する酵素のプラスミンに変えることにより、血栓溶解
剤としての効果を発揮する。しかしながら、このウロキ
ナーゼは、プラスミノゲンを直接活性化させると同時に
フィブリノゲンを減少させるため出血を起こしたり、活
性化部分的にトロンボプラスチン・凝固時間(Activate
d partial thromboplastin time)を短縮される副作
用を伴う。しかも、このものは生理食塩水または5%グ
ルコース水溶液500〜1000mにウロキナーゼ(例えば6
万〜100万単位)を溶解し、1〜12時間で点滴静注する
方法により投与しなければならないために、患者に多大
の苦痛を与えるという欠点を有している。
培養で生産されるもので、間接的にプラスミノゲンを活
性化し、同時にフィブリノゲンを減少させる薬理作用を
有するが、発熱、嘔気、頭痛、痙攣、じんま疹、出血な
どの副作用を伴う上に、まれではあるが低血圧がアナフ
イラキシーがみられる。抗原性があり、抗体産生症例で
は効果が低い。ストレプトキナーゼの投薬も前記ウロキ
ナーゼと同様の点滴静注に基づく欠点を有している。
として用いられており、解熱作用、鎮痛作用、利尿作
用、解毒作用などの薬理作用を有することが知られてい
る(例えば昭和61年4月15日広川書店発行、「天然薬物
辞典」、第215ページ参照)。
る試みがなされ、その抽出液を分画して、特定のフラク
ションを集めたものが提案されている(特開昭58−1488
24号公報、特開昭59−63184号公報、特開昭和59−18413
号公報)。しかしながら、このものは非常に煩雑な多段
階の操作を必要とする上に、収率も低いという欠点があ
る上に、臨床的に果して有効であるか否か確認されてい
ない。
投与したときに、その中の2人に血液中のフィブリン塊
が溶解したとみられるフィブリン分解生成物の増加が認
められたとの報告があるが〔環境科学研究報告集B304〜
R30、環境改善技術研究報告(Reports of Special R
esearch Project or Environmental Science)第4
分冊、第107〜112ページ(1986年)〕、血栓症患者の治
療に有効であることは、これまで知られていない。しか
も、このミミズの凍結乾燥粉末は雑菌の除去が完全に行
われないため、0℃以下の冷所保存又は防腐剤の添加が
必要〔Acta Haematologica Japonica,vo145,p.503(1
982)〕であり、長期間保存すると変質をもたらすとい
う欠点がある。
く、さらに好ましくは長期間にわたって安定な状態で保
存可能な血栓症患者治療剤の製造方法を提供することを
目的としてなされたものである。
について種々検討した結果、縦筋層、体腔液、血液、血
管、腹神経索、消化管(腸)及び消化液に血栓症治療に
有効な活性物質が多く含まれ、皮膚粘着物、皮膚及び環
筋層には、この活性物質に対するインヒビターが含まれ
ること、及びミミズの各組織を分けずに特定の条件下で
粉末化すれば血栓症患者治療剤として作用をそこなわず
に、しかもインヒビターの作用及い溶血作用を失活しう
ることを見いだし、この知見に基づいて本発明をなすに
至った。
した酸水溶液中に0.1〜5時間放置して消化管内の糞土
を除去したのち、これを摩砕し、次いでこのようにして
得た液状摩砕物を脱ガス後、最終的に70〜80℃の範囲内
のいずれかの温度に達するまで段階的に昇温させながら
1mmHg以下の真空度で凍結乾燥又は真空乾燥を行い乾燥
粉末とすることを特徴とする血栓症者治療剤の製造方法
を提供するものである。
しては、ミミズが用いられるが、このミミズは天然産の
ものでも、また養殖されたものでもよいし、またミミズ
の種類にも特に制限はなく、例えばツリミミズ科(Lumb
ricidae)に属するアカミミズ〔Lumbricus rubellus
(Hoffmeister)〕、ツリミミズ〔Lumbricus terrestr
is(Linnaeus)〕、シマミミズ〔Eisenia foetida(Sa
vigny)〕、カッショクツリミミズ〔Allolobophora ca
liginosa(Savigny)〕、ムラサキツリミミズ〔Dendrob
aena octaedra(Savigny)〕、サクラミミズ〔Allolob
ophora japonica(Michaelsen)〕、HFミミズ〔Helodr
ilus foetidus〕など、ジュズイミミズ科(Moniligast
ridae)に属するハツタミミズ〔Drawida Hattamimizu
(Hatai)〕など、フトミミズ科(Megascolecidae)に
属するセグロミミズ〔Pheretima divergens(Michaels
en)〕、フツウミミズ〔Pheretima communissima(Got
o&Hacai)〕、ハタケミミズ〔Pheretima agrestis(G
oto&Hatai)〕、シーボルトミミズ〔Pheretima siebo
ldi(Horst)〕、ヒトツモンミミズ〔Pheretima hilge
ndovfi(Michaelsen)〕、マツシマイソミミズ〔Pontod
rilus matsushimensis(Iizuka)〕など、ヒモミミズ
科(Glossoscolesidae)に属するヤマトヒモミミズ(Cr
iodrilus bathybates)などを用いることができるが、
好ましいのはツリミミズ科及びフトミミズ科に属するも
の、特に養殖に適するツリミミズ科に属するものであ
る。
結した円筒状の体壁から構成され、各体節間には、環状
溝(体節間溝)を有している。上記の体壁は3層に分
れ、最外側は皮膚、その内側は環状の節肉層(環節
層)、最内側は縦方向に配向した筋肉層(縦筋層)とな
っている。体壁の内部には消化管があり、体壁と消化管
の間の空隙は、黄色ないし乳白色の粘液から成る体腔液
で満たされている。その他の組織としては、血管、腹神
経索、隔膜などがあり、体液としては、体腔液のほかに
血液、消化液、皮膚粘着物がある。前記したように、血
栓症治療に有効な活性物質は、これらの組織の中、縦筋
層、体腔液、血液、血管、腹神経索、消化管及び消化液
に多く含まれ、皮膚粘着物、皮膚及び環筋層にはこの活
性物質に対するインヒビターが含まれている。この活性
物質の化学成分は必ずしも明らかではないが、ペプチ
ド、糖質ペプチド、金属ペプチド、低分子量タンパク分
解酵素、核酸、核酸様物質、糖質、脂質のいずれかであ
ると考えられる。
の活性物質の薬理作用をそこなわずに、しかも前記のイ
ンヒビターが失活する条件下でミミズ生体の粉末化を行
うことにより製造される。
汚物と消化管内に滞留している糞土があり、前者は湿ミ
ミズ生体重量の10〜40wt%、後者は10〜15wt%程度を占
めている。
うと、得られた粉末が保存中に変質して薬効が低下した
り、副作用を生じる原因となる。したがって、本発明に
おいては、これらの汚物を実質上完全に除去することが
必要である。また、この除去に長時間を要すると、血栓
症患者治療に有効な活性物質が失活するおそれがあるの
で、できるだけ短時間に処理することが必要である。
ることができるが、消化管内に滞留している糞土の除去
は、温度6〜26℃に維持したpH3〜6.5の酸水溶液中に、
生きたままのミミズを浸せきし、消化管内の糞土が完全
に排泄されるまで放置することにより行われる。この処
理時間は、0.1〜5時間である。この場合、処理温度を
6〜26℃、好ましくは8〜22℃にすることが必要であ
り、これよりも低い温度や高い温度では、ミミズの活動
が鈍くなり、糞土を完全に排泄させることができない。
また、ミミズ活動は暗所で活発になるので、この処理は
暗所で行うのが好ましい。
塩酸などを挙げることができ、また、この際用いる有機
酸としては例えば酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、
酒石酸などを挙げることができる。これらの酸水溶液
は、酸性すなわちpH3〜6.5の範囲に調節して用いられ
る。これらの酸は単独で用いてもよいし、また2種以上
組み合わせて用いてもよい。さらに、pHの制御を容易に
するために、水酸化アルカリや各種の塩を併用すること
もできる。これらの添加物の量は、2重量%以下、好ま
しくは1重量%以下におさえるのが望ましい。
酸水溶液の温度により、完全に除去されるまでに要する
時間が異なり、通常、温度が高いほど処理時間は短縮さ
れる。
混合物を加えて調製したpH6.0を微酸性の水溶液500m
中に、体表面の清浄な成長アカミミズ各100gを加え、15
℃で放置した場合は、消化管内の糞土が2時間10分で10
0%排出され、かつ水切り後の湿ミミズの収量(wt%)
は原料ミミズに対し95%であった。
の糞土を除去するには、物理的手段、例えば外部からの
プレスなどが用いられていたが、このようにすると、糞
土以外に消化液、体腔液、血液なども除かれる結果、血
栓症患者の治療に有効な活性物質の収量が減少するのを
免れない。本発明においては、上記の排泄方法を用いる
ことにより、不要な糞土のみを選択的に除くことができ
る。
ミズ生体を、摩砕して液状ないしペースト状の摩砕物を
調製する。この摩砕は、例えばホモジナイザー、ブレン
ダー、ホモミキサー、擂潰機、加圧型細胞破壊装置など
を用いて行い、均質な懸濁液とする。この摩砕処理は、
通常1〜25℃、好ましくは2〜15℃の温度で行われる。
燥処理して粉末化される。この乾燥処理は、有効成分を
そこなわずに行う必要があるため、真空下で行うのが望
ましい。この際の圧力としては通常30mmHg以下の圧力が
用いられる。この乾燥は凍結真空乾燥、常温真空乾燥、
加熱真空乾燥又はこれらほ組合せのいずれでもよいが、
最終的に70〜80℃の温度に達する条件を用いることが必
要である。この乾燥方法の中で特に好適なのは、次に示
す2方法である。
℃以下、好ましくは−10℃から−60℃までの低温下にお
いて凍結したのち、1mmHg以下の真空度を保ちながら、
温度20〜72時間にわたり段階的に上昇させ、最終的に70
〜80℃の温度に達せしめる方法である。
置状態又はかきまぜ状態で、0〜30℃の温度及び30mmHg
以下の減圧下脱ガス処理したのち、1mmHg以下の真空度
で最終的に70〜80℃に達するまで、5〜30時間にわたっ
て段階的に昇温し、乾燥する方法である。
圧下80〜90℃に加熱し乾燥する方法(特開昭58−126770
号公報及び特開昭60−62965号公報)や排泄物を除去し
たミミズ生体を摩砕し凍結乾燥したものをさらに高温で
長時間にわたって真空乾燥する方法(特開昭59−216572
号公報)では、有効成分が分解したり、あるいは揮散す
るため、収率及び薬効の低下が免れないし、また低温下
で凍結乾燥する方法〔Acta Haemetologica Japonica
vol.45,p.503(1982)〕では、有効成分の分解や揮散
は抑制しうるが、処理に長時間を要する上に、得られた
乾燥粉末が保存中雑菌により変質するという欠点がある
のに対し、上記の方法によればミミズの縦筋層、体腔
液、血液及び消化管内に多く含まれる有効成分の分解や
揮散を伴わずに、皮膚や環筋層に多く含まれるインヒビ
ターや溶血作用物質を失活させることができ、しかも雑
菌が滅菌される結果、長時間保存しても変質することは
ない。
ため、処理時間を著しく短縮しうる上に、得られるミミ
ズ乾燥粉末は粗タンパク含量が高く、薬理活性も優れ、
経口投与したときの吸収率も90〜99%と大きい。
を用いた場合は、前記の方法で得た乾燥粉末の3〜30倍
量を使用しなければならない。
ぜ型乾燥機などを用いて行うことができるが、連続操作
が可能で、効率がよいという点で真空回転乾燥機、例え
ばダブルコーン型真空乾燥機、タンブラー型真空乾燥
機、回転ドラム型真空乾燥機などを用いて行うのが有利
である。
する。
℃ないし−60℃、好ましくは−30℃ないし−50℃の温度
において10〜60時間かけて凍結したのち、この温度にお
いて、0.01〜0.2mmHgの真空下、5〜12時間凍結乾燥す
る。次いで、0.01〜0.2mmHg、20〜30℃で5〜15時間、
0.1〜0.5mmHg、35〜50℃で10〜20時間、最後に0.001〜5
mmHgで70〜80℃で、好ましくは75〜80℃で0.1〜19時間
真空乾燥することにより、無菌状態のミミズ乾燥粉末を
収率20〜35wt%を得ることができる。
〜30℃の温度、10〜30mmHgの圧力下、0.5〜5時間脱ガ
ス後、真空回転乾燥機に装入し、10〜40℃、0.001〜5mm
Hgで1〜10時間、0.001〜5mmHg、40〜50℃で2〜15時
間、最後に0.001〜5mmHg、70〜80℃で0.1〜10時間真空
乾燥することにより、無菌状態のミミズ乾燥粉末を収率
20〜35wt%を得ることができる。
ないしかっ色で、これを大気と遮断して、5〜45℃の温
度で保存したところ、6年を経過してなんら変質は認め
られなかった。
10〜11wt%、灰分4〜5wt%、粗タンパク質56〜59wt
%、粗脂質10〜12wt%、粗繊維0.05〜0.5wt%、可溶性
無窒素物14〜18wt%を含み、その成分中にはアスパラギ
ン酸、スレオニン、セリン、グルタミン酸、プロリン、
グリシン、アラニン、システィン、バリン、メチオニ
ン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、リジン、ヒスチジン、アルギニ
ンなど18種のアミノ酸を含んでいる。そのアミノ酸全量
当りの各アミノ酸の割合は次のとおりである。
量は次のとおりである。
り、凍結乾燥したものと、凍結乾燥しないものとは、一
般に前者よりも後者の方が粗タンパク質量が多く、無機
質量が少ない。例えば前者の粗タンパク質量は57.5wt%
以下であるのに対し、後者のそれは58.1wt%以上であ
る。
するときの形態は経口剤又は非経口剤のいずれでもよい
が、特に経口投与が好ましい。経口用の剤形としては、
ミミズ乾燥粉末単独又は適当な薬理的に許容される医薬
担体と混合してカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤(粉
剤)、コーティング剤、糖衣剤、乳剤などに製剤したも
のがある。医薬担体としては、例えば賦形剤として乳
糖、白糖、マニトール、ブドウ糖、デンプン、ソルビト
ール、グリシン、リン酸カリシウム、微結晶セルロース
など;結合剤としてデンプン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ブドウ糖、白糖、ソルビトール、マニトール、トラ
ガント、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロポキシメチルセルロース、、カルボキシメチルセルロ
ース、2−メチル−5−ビニルピリジン−メタクリル酸
−アクリル酸メチルエチル共重合体、ポリビニルピロリ
ドン、アルギン酸ナトリウムなど;滑沢剤としてステア
リン酸、硬化油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ポリオキシエチレンモノステアレー
ト、タルク、酸化ケイ素、ポリエチレングリコールな
ど;崩壊剤としてバレイショデンプン、界面活性剤など
を含むデンプン;湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウム
などが挙げられる。さらに非経口的に投与する場合には
座剤として用いることができる。特に座剤の基剤として
カカオ脂、ウイテプソール(Witepsol)、サバナール
(Subanal)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール、グリセロゼラチン、ゼラチンカプセルな
どが用いられる。その他、メチルパラヒドロキシベンゾ
エート、プロピルパラヒドロキシベンゾエート、ブチル
パラヒドロキシベンゾエート、ブチルヒドロキシアニソ
ールなどの公知の安全な防腐剤、その他の安全な色素を
配合して用いる。
に対する投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態
及び疾患の種類によっても変動するが、ミミズ乾燥粉末
として、通常一日当り0.001gから15g程度が好ましい。
最も好ましいのは一日当り0.002gから9gで一日1〜3回
に分けて投薬する。
用を伴うことなく血栓症又は血栓症と合併した各種疾病
例えば高脂血症、高血圧症又は低血圧症に著効を示す
上、長期間にわたって変質することなく保存しうるとい
う利点がある。しかも、この血栓症患者治療剤は、安価
な原料を用い、高い収率で容易に製造しうるので、工業
的にも重要な意義を有する。
150匹)を、リンゴ酸とクエン酸の1:1の混合酸を溶存す
るpH6.2の酸性水溶液4中に温度18℃で2時間放置
し、消化管内の糞土を十分に排泄させたのち、生きミミ
ズを水でよく洗浄して生きミミズの体表面に付着してい
る泥、糞などの汚物を洗い落とす。
ズの粉砕懸濁液をトレーに入れ、−40℃で40時間凍結し
たのち、品温−40℃で0.1mmHgの真空下、6時間凍結乾
燥し、次にトレーの乗せている棚温を30℃に上げ、0.1m
mHgの真空下、6時間真空乾燥したのち、次に棚温を50
℃に上げ、0.2mmHgの真空下10時間真空乾燥し、次に棚
温を80℃に上げ、0.2mmHgの真空下で8時間乾燥するこ
とによりミミズの乾燥粉末製品(W−1)を280g得た。
及び乳酸1:1:1の混合酸を含むpH5.5の酸性水溶液3中
に温度18℃で3時間放置して消化管内の糞土を十分に排
泄させたのち、このミミズを水でよく洗浄してミミズの
体表面に付着している泥、糞などの汚物を洗い落とす。
砕懸濁液をトレーに入れ、−30℃で52時間凍結したの
ち、品温−35℃に下げ、0.1mmHgの真空下で7時間凍結
乾燥し、次にトレーの乗せている棚温を28℃に上げ、0.
1mmHgの真空下で10時間真空乾燥し、次に40℃で0.2mmHg
の真空下、13時間真空乾燥し、次に78℃で0.1mmHgの真
空下で1時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品
(W−2)を277g得た。
したpH5.8の酸性水溶液2中に温度15℃で3時間放置
し、消化管内の糞土を十分に排泄させる。このミミズを
水でよく洗浄して生きミミズの体表面に付着している
泥、糞などの汚物を洗い落とす。次にウルトラホモミキ
サー(日本精機株式会社機)で湿式粉砕する。得たミミ
ズの粉砕懸濁液をトレーに入れ−30℃で30時間凍結した
のち、品温−30℃で0.1mmHgの真空下、8時間凍結乾燥
し、次にトレーの乗せている棚温を25℃に上げ0.1mmHg
の真空下で7時間真空乾燥し、次に棚温45℃に上げ0.1m
mHgの真空下で12時間真空乾燥し、次に棚温を80℃に上
げ0.1mmHgの真空下で7時間乾燥することによりミミズ
乾燥粉末製品(W−3)275gを得た。
を水で4回よく洗浄して洗い落とす。次にこの生きミミ
ズをリンゴ酸と乳酸1:1の混合酸を溶解させたpH5.7の酸
性水溶液2.5中に温度15℃で2.5時間放置して消化管内
の糞土を排泄させる。次に生きミミズを軽く洗浄したの
ち、ミキサーで湿式粉砕する。得られたミキサーでの懸
濁液をトレーに入れ−35℃で24時間凍結する。次に品温
−35℃で0.1mmHgの真空下、7時間凍結乾燥し、次にト
レーの乗せている棚温22℃に上げ0.1mmHgの真空下、10
時間真空乾燥したのち、次に棚温を42℃に上げ0.2mmHg
の真空下10時間乾燥し、最後に棚温を78℃に上げ0.1mmH
gの真空下で3時間乾燥することによりミミズの乾燥粉
末製品(W−4)270gを得た。
二水素カリウム1.5gを溶解し、これに水で軽く洗浄した
アカミミズ1kgを入れ、15℃で2.5時間放置して消化管
(腸)内の糞土を排泄させる。次に生きミミズを水で洗
浄して、生きミミズの体表面に付着する泥、糞、ワラな
どの汚物を洗い落とす。次にミキサーで湿式粉砕する。
得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入したの
ち、5℃、20mmHgの減圧下で1時間脱ガス処理をした。
この乾燥機を引続き運転撹拌し、温度30℃で0.2mmHgの
真空下で5時間乾燥した。次に40〜45℃で0.2mmHgの真
空下で10時間乾燥し、次に78〜80℃で0.2mmHgの真空下
で2時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品(W−
5)285gを得た。
洗浄したアカミミズ1トンを入れ18℃で2時間放置して
消化管内の糞土を排泄した。次に生きミミズを5℃の水
で洗浄して生きミミズの体表面に付着する汚物を洗い落
とす。次にホモジナイザーで湿式粉砕する。得たミミズ
懸濁液を撹拌しながら10℃、20mmHgの減圧下で2時間脱
ガス処理したのち、第1機目の真空回転乾燥機に挿入す
る。この乾燥機を運転撹拌し、35℃で0.2mmHgの真空下
で4時間乾燥したのち、第2機目の真空回転乾燥機に挿
入し、45〜50℃で0.1mmHgの真空下で15時間乾燥した。
次に第3機目の真空回転乾燥機に挿入し、80℃で0.2mmH
gの真空下で2時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末
製品(W−6)283kgを得た。
kgの体表面に付着する泥、糞、わらなどの汚物を水で洗
い落とす。次に、このミミズをリンゴ酸とコハク酸を1:
1の混合物を溶解したpHを5.7の酸性水溶液3(この中
に酢酸ナトリウム1gと硫酸ナトリウム0.5gを溶存す
る。)中に16℃で2.5時間放置して消化管内の糞土を排
泄した。次にこのミミズの体表面に付着する汚物を水で
洗い落としたのち、ホモジナイザーで湿式粉砕する。得
たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入し撹拌しな
がら15℃、25mmHgの減圧下で1時間脱ガス処理した。次
に、この乾燥機を連続運転しながら30℃で1.2mmHgの真
空下で4時間乾燥したのち、45〜50℃で0.2mmHgの真空
下で18時間乾燥したのち、次に78〜80℃で0.2mmHgの真
空下で2時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品
(W−7)280gを得た。
表面に付着する泥、糞、わらなどの汚物を水でよく洗浄
して洗い落としたのち、ミミズをクエン酸とリン酸1:1
の混合酸を溶解したpH6.0の微酸性水溶液2.5中に20℃
で1.5時間放置して消化管内の糞土を排泄した。次に生
きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落としたの
ち、ブレンダーで湿式粉砕する。得たミミズ粉砕懸濁液
を8℃で20mmHgの減圧下に2時間脱ガス処理したのち、
回転真空乾燥機に挿入する。この乾燥機を連結運転し、
30℃で0.3mmHgの真空下で3時間乾燥したのち、43〜45
℃で0.2mmHgの真空下で15時間乾燥したのち、次に75〜8
0℃で0.2mmHgの真空下で1.5時間乾燥することによりミ
ミズ乾燥粉末製品(W−8)270gを得た。
ミズ〔Phertima agrestis(Goto & Hatai)〕1kgの
体表面に付着する泥、糞、わらなどの汚物を水でよく洗
浄して洗い落としたのち、次にこのミミズをリンゴ酸と
酒石酸1:1の混合酸を溶解したpH5.9の微酸性水溶液2.5
中に17℃で2時間放置して消化管内の糞土を排泄し
た。次に、このミミズを水で洗浄し、体表面に付着する
汚物を洗い落としたのち、ホモジナイザーで湿式粉砕す
る。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に投入し、
10℃、20mmHgの減圧で2時間脱ガス処理する。この乾燥
機を連結運転しながら35℃で0.2mmHgの真空下で3時間
乾燥したのち、40〜45℃で0.2mmHgの真空下で13時間乾
燥し、次に75〜80℃で0.2mmHgの真空下で3時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末(W−9)265gを得た。
foetidus)〕1kgをリンゴ酸によりpH5.8に調節した水
2.5に入れ、20℃で30分間ゆっくりかきまぜることに
より、ミミズの消化管内に残っている糞土及び体表面に
付着している汚物を除去した。次いでこれを水洗したの
ち、湿式粉砕し、ペースト状の懸濁液を得た。このペー
スト状の懸濁液をトレーに入れ、−30℃の冷凍庫に48時
間入れておく。この冷凍品のトレーを凍結真空乾燥機の
棚にのせて、品温−40℃、真空度0.1mmHgで14時間凍結
乾燥をする。次に温度25℃、真空度0.1mmHgで7時間真
空乾燥する。その後、温度40℃、真空度0.1mmHgで10時
間真空乾燥する。最後に温度80℃、真空度0.3mmHgで4
時間真空乾燥することによりミミズ凍結真空乾燥粉末22
5g(W−10)を得た。
250mと0.1M−NaOH水溶液970mとを混合し、純水で25
00mに希釈して調製したpH5.6の水溶液中に入れ、20℃
において40分間ゆっくりかきまぜることにより、ミミズ
の生体内外の汚物を除去した。次いでこのミミズ生体を
水洗したのち、ミキサーで湿式粉砕し、ペースト状懸濁
液を得る。次にこのペースト状懸濁液をトレーに厚さ25
mmになるように流し込み、−30℃で30時間凍結後、大型
凍結乾燥器にて品温−35℃、真空度0.2mmHgで10時間凍
結乾燥した。次に40〜41℃で0.2mmHgの真空度で20時間
乾燥し、次に78〜80℃で0.1mmHgの真空度で2時間乾燥
することによりミミズ乾燥粉末製品(W−11)205gを得
た。
液1500mと0.1M−NaOH水溶液108mを混合し、純水で3
000mに希釈して調製したpH5.8の水溶液の中に入れ、1
9℃において40分間かきまぜることにより、消化管内及
び体表面の汚物を除去した。次いで、これを水洗後、日
かげで6時間乾燥した。次いでこの生乾燥ミミズを粉砕
し、真空回転乾燥機に挿入したのち温度20℃、真空度20
mmHgで1時間脱ガスを行った。次に温度40℃、真空度0.
2mmHgで10時間乾燥したのち、温度79〜80℃、真空度0.1
mmHgで8時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品
(W−12)195gを得た。
液1500mと0.1M−KOH水溶液678mを混合し、純水で30
00mに希釈して調製したpH5.0の水溶液に入れ、18℃に
おいて40分間ゆっくりとかきまぜることにより、ミミズ
生体内外の汚物を除去した。次いでこのミミズ生体を水
洗後、日かげで乾燥する。この乾燥ミミズを粉砕したの
ち、真空回転乾燥機に挿入し、温度20℃、減圧度20mmHg
で2時間脱ガスした。この脱ガス処理済のミミズ粉末を
温度30〜35℃、真空度0.2mmHgで5時間乾燥したのち、
温度78〜80℃、真空度0.2mmHgで6時間乾燥する。この
乾燥物を粉砕し、ミミズ乾燥粉末製品(W−13)190gを
得た。
放置することにより体内の糞土のほぼ50%を排出させ
る。次いでこのミミズ生体1kgを、リンゴ酸によりpH5.8
に調製した水2中に温度15℃で2時間放置することに
より消化管内の残りの糞土を完全に排出させる。次にミ
ミズ生体の体表面に付着している汚物を水で洗い落とし
たのち、ウルトラホモミキサーで粉砕する。得たミミズ
粉砕懸濁液をトレーに入れ、−30℃で30時間凍結したの
ち、品温−30℃で0.1mmHgの真空下、30時間凍結乾燥し
た。次にトレーの温度を25℃とし、0.1mmHgの真空下で
7時間真空乾燥し、次に温度45℃に上げ0.1mmHgの真空
下で5時間真空乾燥し、次に、温度78〜80℃で0.2mmHg
の真空下で2時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製
品(W−14)260gを得た。
lodrilus foetidus)〕を水洗し、15℃において暗所に
24時間放置することにより体内の糞土のほぼ50%を排出
させる。次いでこのミミズ生体1kgを、リンゴ酸とクエ
ン酸50:50の混合酸を溶解したpH5.7の酸性水溶液2中
に温度15℃で1時間放置して消化管内の残りの糞土を完
全に排出させた。次にミミズ生体の体表面に付着してい
る汚物を水で洗い落としたのち、ミキサーで湿式粉砕す
る。得たミミズ粉砕懸濁液を真空回転乾燥機に挿入した
のち、10℃、20mmHgの減圧下で2時間脱ガス処理をし
た。この乾燥機を引き続き運転撹拌し、温度30℃で0.2m
mHgの真空下で5時間乾燥した。次に40℃で0.2mmHgの真
空下で10時間乾燥したのち、温度78〜80℃で0.2mmHgの
真空下で2時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品
(W−15)265gを得た。
ai)〕1kgの体表面に付着する汚物を水でよく洗浄して
洗い落としたのち、次に、このミミズを10℃の地下水3
中に40時間放置し消化管中の糞土を排泄した。次にこ
のミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落としたの
ち、ホモジナイザーで湿式粉砕した。得たミミズ懸濁液
を撹拌しながら10℃、22mmHgの減圧下で3時間脱ガスし
たのち、回転真空乾燥機に挿入した。この乾燥機を連結
運転し28℃で0.3mmHgの真空下で5時間乾燥したのち、4
0〜45℃で0.2mmHgの真空下で12時間乾燥し、次に75〜80
℃で0.1mmHgの真空下で5時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末(W−16)238gを得た。
長時間を要する。
6、W−8及びW−16の成分分析値、無機質含有量及び
アミノ酸分析値を測定した結果を表1及び表2に示す。
粗脂質及び各種金属類が豊富に含有していることが、ま
た粗蛋白質中のアミノ酸組成では必須アミノ酸を多量に
含有していることがわかる。
8,W−16)は、凍結乾燥工程を含むものに比べ、粗タン
パク質含有量が多く、無機質含有量が少ないが、これは
処理が短時間になる結果、有効成分の消失量が減少する
ためと思われる。
し、試験した結果を以下に示す。
6,W−7,W−8,W−9,W−10,W−14,W−15及びW−16の13種
類について、動物実験により急性毒性試験を行った。
し、0.1〜5g/kgの範囲の量で、また体重100±2gのウイ
スター(Wistar)系ラット各1群5匹に対し、2〜8g/k
gの範囲の量で、ミミズ乾燥粉末製品を強制的に経口投
与し、温度22〜23℃において、投与後14日間観察を続け
た。その結果、投薬されたすべての薬物の服用量での死
亡は全く認められなかった。投薬後の中毒症及び行動を
経時的に観察したが、正常動物群と何等の相違は認めら
れなかった。また、体重増加も正常動物群とほとんど差
がなかった。試験後に実施した検視において主要器官の
いかなる部分にも何等巨視的障害は認められなかった。
このように、ミミズ乾燥粉末は非常に低い毒性のために
LD50値を決定することができなかった。
それぞれに10倍量の生理食塩水を加え、30℃において2
時間かきまぜたのち、上清液を捕集して試料とした。
フィブリン平板法〔Arch.Biochem.Biophus.,vol 40,pa
ge346〜351(1952)〕に従い、松田らの方法〔Thrombos
is Res.vol 1,page619〜630(1972)〕で作成したプ
ラスミノーゲン・フリー平板を用いて、ヒトに投与した
ときの血液中の線溶活性を測定した。その結果を表3に
示す。
製品はいずれも優れた線溶活性を示すが、特に凍結乾燥
工程を含まない方法で得られたもの(W−5,W−6,W−7,
W−8,W−9,W−15)はより高い線溶活性を示す。
ぞれ1重量部に生理食塩水5重量部を加え、よく懸濁し
たのち、5℃の冷蔵庫内に24時間放置したのち、減圧ろ
過し、ろ液を水抽出液とする。
種の各試料のミミズ乾燥粉末1重量部に5重量部のエチ
ルアルコール又はアセトンを加え、よく懸濁したのち15
〜20℃に24時間放置したのち減圧ろ過し、ろ液を40〜45
℃にて減圧乾固した。これを1%カルボキシメチルセル
ロースを加えた生理食塩水にて30%溶液を調製した。溶
液作用試験は次の方法により行った。体重約3kgの成熟
家兎の耳静脈より採血し、脱繊維素処理を行い脱繊維素
血液とする。前記水抽出液、エチルアルコール及びアセ
トン抽出液の各部を生理食塩水で5、1、0.1、0.01、
0.001、0.0001(重量)%に希釈し、これらを5mの小
試験管にとり、脱繊維素血液をピペットにて1滴滴下、
1時間後、溶血成績を判定した。この試験結果は表5に
示すように、ミミズ乾燥粉末のすべての検体において、
いずれの場合も溶血を認めなかった。
用いた調剤例を以下に示す。
成分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒド
ロキシプロピルセルロースの5%水溶液を結合剤として
噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセル
に250mgずつ充填して硬カプセル剤を製造した。
末混合物を押出機で顆粒状に成形した。
を製造した。
プセル剤とした。
のゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、カプセル剤を
製造した。
素錠を製造したのち、次に示す組成のコーティング剤で
コーティングし、腸溶錠剤を製造した。
て散剤とした。
方Iのゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、カプセル
剤を製造した。
Iのゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、カプセル剤
を製造した。
方Iのゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、カプセル
剤を製造した。
より打錠した。
を処方Iのゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。
出機で顆粒剤を製造した。この顆粒を硬カプセルに250m
gずつ充填してカプセル剤を製造した。
Iのゼラチンカプセルに250mgずつ充填しカプセル剤を
製造した。
成分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒド
ロキシプロピルセルロースの5%水溶液を結合剤として
噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセル
に250mgずつ充填して硬カプセル剤を得た。
を処方Iのゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。
末を処方Iのゼラチンカプセルに250mgずつ充填し、カ
プセル剤を製造した。
、以下TCと略す)及び総トリグリセリド量(mg/d、
以下TGと略す)をもつ9人の血栓症患者及び対照のため
の1人の健常人に対して本発明の血栓症治療剤を経口投
与し、その治療効果をしらべた。
V、処方VIII、処方IX、処方X)を用い、各患者に毎食
後1日3回ミミズ乾燥粉末製品150mgずつを経口投与
し、プラズマ中のフィブリン分解生成物(Fibrin Degr
adation Products,以下FDPと略す)及びプラブマ中の
組織性プラスミノーゲン・アクチベーター(以下tPAと
略す)を経時的に測定した。また、25日間投与を継続し
たのち、血圧及び血清中の脂質含有量を測定した。これ
らの結果を表5に示す。
arin potassiumを併用した。
症患者(No.2)及び低血圧症と高脂血症の合併症患者
(No.6,No.7)では、ミミズ乾燥粉末製品を服用前では
プラズマ中のFDPは54〜60np/mであったが、服用する
と2〜4日間にフィブリン溶解能力(FDP)は、一時的
に約4倍に上昇するが、18日以降になると、服用前の数
値まで低下する。このことから、血管に沈着していたフ
ィブリンがミミズ乾燥粉末の投与により溶解し、血管が
正常な状態になることが推測される。また、これらの患
者においては、25日間、ミミズ乾燥粉末を服用すること
により血圧、TC、TGが正常値になり、治療効果が認めら
れた。
と高脂血症の合併症患者(No.4)、血栓症と高血圧症と
高脂血症の合併症患者(No.1,No.8)及び血栓症と高脂
血症の合併症患者(No.9)では、服用前のプラズマ中の
FDPは140〜230ng/mであり、服用後FDPは若干変動した
が、18日以降では健常人と同じ数値に落ち着いた。この
ことは、ミミズ乾燥粉末の投与によりフィブリンが溶解
すると同時に、血液凝固能力の増大、線溶作用の著しい
低下などに起因する血管壁の代謝障害や血栓症の症状が
改善されていることを示されている。また、血栓症と高
血圧症と高脂血症の合併症患者(No.1,No.8)と高血圧
症と高脂血症の合併症患者(No.2)ではミミズ乾燥粉末
の投与により血圧、TC及びTGが正常値になった。
5)では、ミミズ乾燥粉末の投与によりFDP値は一時的に
増加、減少を繰り返しながら次第に低下したが、25日投
与しても正常値には至らなかった。しかしながら、さら
に投与を継続することにより深部静脈血栓症と高脂血症
の合併症も完治が期待できる。
末の投与により持続的に増加傾向を示し、特に服用3〜
4日間又はそれ以後にかなりの増加を示した。ミミズ乾
燥粉末投与後、服用3〜4日間又はそれ以後にFDPとtPA
の最大値が同時に出現するという結果を得た。このこと
から、ミミズ乾燥粉末の服用によりプラブマ中のtPAが
増加し、その結果、フィブリンの分解が促進する作用機
構が考えられる。
射により投与すると、投与期間中に活性化部分的トロン
ボプラスチン・凝固時間(Activated Partial Thromb
oplastin Time,以下aPTTと略す)が短縮され、かつFib
rinogen(以下Fibgnと略す)が分解されて出血を生じる
傾向がある。
対し、処方Iのカプセル剤(W−6を150mg含有)又は
処方XVIIのカプセル剤(W−15を150mgを含有)を1回
1錠1日3回食後に経口投与し、21ないし29日間にわた
ってaPTT、Fibgn、FDP、tPA及びプラズマ中のPlasminog
en Activator Inhibitor−1(以下PAI−1と略す)
の変化を調べた。その結果を表6に示す。
るとaPTTの短縮やFibgnの分解はほとんど認められず、
血栓溶解酵素剤を用いたときに伴う副作用は認められな
い。
55、最小血圧95mmHg)は、当初からプラブマ中のFDPは
健常人の約4倍の高値であり、多量のフィブリンが血中
に存在することを示していた。ミミズ乾燥粉末製品の服
用1〜2日目から活発な血栓溶解を示し、服用21日目に
はFDP、tPA、PAI−1が健常人と同じ値まで減少して血
栓症の完治が認められるとともに、血圧は最大血圧13
5、最小血圧85mmHgと正常域に低下した。
mHg)は服用4日目にFDPが約4倍、tPAも顕著な上昇を
示した。服用13日目もFDPの上昇が続いたのち、服用21
日目にはFDP、tPA及びPAI−1が減少し健常人と同じ値
となり、フィブリン塊が溶解したことを示すとともに、
血圧は最大血圧130、最小血圧83mmHgと正常域に低下し
た。
らプラズマ中のFDPは健常人の約3〜3.5倍の高値であっ
たが、ミミズ乾燥粉末製品服用1〜2日目からFDPの顕
著な上昇を示し、健常人よりも高いFDP値を長く保持し
たのち低下した、No.11及び14の患者の場合には、服用2
4〜25日目にFDP、tPA及びPAI−1は健常人と同値まで減
少し、深部静脈中のフィブリン塊が溶解し、消失したこ
とを示した。また、No.12の患者の場合には服用25日目
にFDP、tPA及びPAI−1がそれぞれ減少し、深部静脈血
栓症は完治に至らないが、改善の進行は明らかであっ
た。
より血栓症又は深部静脈血栓症、もしくはこれらと高血
圧症及び/又は高脂血症との合併症などの血栓症又は深
部静脈血栓症が完治又は改善することが分かった。ま
た、そのときの合併症の高血圧症及び高脂血症も一緒に
完治することが分かった。
者者もしくは高血圧症患者の血栓が溶解するとともに、
高血圧症、低血圧症及び高脂血症が一緒に完治すること
が分かった。
併用により深部静脈血栓症、又はこれと高脂血症との合
併症の深部静脈血栓症及びその合併症が完治、改善する
ことが分かった。
(Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay)Kit〔(A
sserachrom D−Di):Stago社(フランス)販売〕、プ
ラズマ中のtPA(ng/m)は、tPA IRMA(Immuno−radi
o Metric Assay)Kit〔(Rabbit antihuman tPA):
Scripps Clinic研究所(アメリカ)販売〕、プラズマ
中のPAI−1は(ng/m)は、PAI−1 ELISA Kit〔go
at antihuman PAI−1;Biopool社(スウエデン)販
売〕で測定した。aPTT(sec)、Fibgn(ng/d)、Tc
(mg/d)、TG(mg/d)は通常の方法又は通常のキッ
トを用いて測定した。
Claims (5)
- 【請求項1】生ミミズを温度6〜26℃に維持した酸水溶
液中に0.1〜5時間放置して消化管内の糞土を除去した
のち、これを摩砕し、次いでこのようにして得た液状摩
砕物を脱ガス後、最終的に70〜80℃の範囲内のいずれか
の温度に達するまで段階的に昇温させながら1mmHg以下
の真空度で連結乾燥又は真空乾燥を行い乾燥粉末とする
ことを特徴とする血栓症患者治療剤の製造方法。 - 【請求項2】酸水溶液が無機酸水溶液である請求項1記
載の血栓症患者治療剤の製造方法。 - 【請求項3】無機酸水溶液がリン酸、硫酸及び塩酸の中
から選ばれた少なくとも1種の無機酸の水溶液である請
求項2記載の血栓症患者治療剤の製造方法。 - 【請求項4】酸水溶液が有機酸水溶液である請求項1記
載の血栓症患者治療剤の製造方法。 - 【請求項5】有機酸水溶液が酢酸、クエン酸、フマル
酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フタル
酸、コハク酸及び酒石酸の中から選ばれた少なくとも1
種の有機酸の水溶液である請求項4記載の血栓症患者治
療剤の製造方法。
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