JPH02215726A - 糖尿病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明は糖尿病治療剤に関する。さらに詳しく述べれば
、すぐに血中糖量（以下血糖と称する。）低下活性と安
全性をもち、かつ新規性と進歩性のある製造方法で得た
ミミズ乾燥粉末を有効成分として含有する糖尿病の治療
剤又はその予防剤に関する。

従来の技術： ミミズの乾燥物は太古の昔より主として東洋諸国におい
て炬矧、地龍と称し、薬として用いられてきた。従来か
らの慣習的に行われてきた製法及び文献に発表されたミ
ミズの乾燥物又は乾燥粉末の製法は次のとおりである。

１、　　ｒ中華人民共和国朽典」中華人民共和国衛生部
朽典委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９８頁
には次のことが記載されている。

１　ミミズの腹部を裂いて体内の内容物（内蔵と泥土）
をとり去って天日、日陰又は低温（通常５０℃以下）で
乾燥する方法。

ｉｉ　　ミミズを草木灰の中に入れて殺したのち、灰を
とり去って天日、日陰又は低温（通常５０℃以下）で乾
燥し、ミミズ体内に泥土がつまったままのものを得る方
法。

ｉｉ　　ミミズ体内の泥土をとり去ったのち、草木灰又
は火成の中に入れて乾燥する方法。

■、特許公報その他最近の文献に報告された製法。

ｉｖ　　石井陽−〔本発明者等の一人である。日本特許
出願公開公報昭５９−２１６５７２３は、化ミミズの生
体内に残っている排泄物を除去したのち、数回水洗し、
次に機械によりペースト状とし、このペーストをトレイ
に入れ一３０°Ｃで４８時間凍結したのち、真空度０．
１トール、加熱時間１７時４０分、温度−４０〜８０°
Ｃで階段的に温度を上げ、８０゛Ｃに上昇後、最終温度
は８０°Ｃで真空度０．３トールで２０時間以上の凍結
・真空乾燥することにより粉末を得ている。（但し、ミ
ミズ生体内に残っている排泄物の除去方法については、
この公報中には何等の記載がない、−本発明者等注解）
。

■　美原恒等〔日本血液学会雑誌、第４５巻、第２号第
３５５頁（１９８２年）］は、アカミミズ（Ｌｕｓｂｒ
ｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）約１００−を水道水にて
数回洗浄し、体表面に付着している泥を洗い流すととも
に、体内の泥を充分に吐かせた後、ホモジナイズ（ｈｏ
ｍｏｇｅｎ　ｉｚｅ　）した。このホモジナイズをステ
ンレストレイ（４７０ｍＸ　３２０ａａＸ　３０ｍ）　
　１２０枚に厚さ２５＋ｎｓになるように流し込み、−
３０°Ｃで３０時間凍結後、大型凍結乾燥器にて３０時
間凍結乾燥し、ミミズ凍結乾燥粉末を得たと報告してい
る。

■　美原恒等〔（第９回血液血管研究会報告）第１１７
頁〜１２２頁（１９８２年、８月）〕は次のとおり報告
した。ミミズの性質としては、条件を悪くするとミミズ
同士で集まってくる。土をみんな除くとミミズだけにな
るので、水で洗って２４時間はど置いておくと、体内の
泥を全部吐いてしまう。そのミミズをホモジナイズして
凍結乾燥して粉末を調製した。

■　小菅紀和子（日本特許出願公開公報昭６Ｏ−６２９
６５）は生きミミズを清浄水中に２〜４時間放置したの
ち、水洗し、次に８０〜９０℃で２〜３時間乾燥後、粉
砕してミミズの乾燥粉末を得た。

報　美原恒〔環境科学研究報告集Ｂ５０４−Ｒ３０；環
境改善技術研究報告第四分冊、第１０７〜１１２真（１
９８６年）〕はミミズを洗浄して泥を落とし、−昼夜、
純水中に放置し、消化管内の糞土を十分排泄させたのち
、ウルトラホモミキサー（日本精機製）にてホモジナイ
ズし、これを凍結乾燥してミミズ乾燥粉末を得ている。

上記公知の製法の内、一部の製法で得たミミズの乾燥物
又は乾燥粉末は、有菌であり、０〜５℃の冷蔵庫内又は
５〜４５℃の室温に開放状態で貯蔵したとき約６ケ月以
内、密閉状態で貯蔵したときには１年以内の短期間内に
黴が発生したり、又は変質し、薬剤としては使用不可能
となり、保存性に欠点があった。又、一部の製法のよう
に、消化管内の糞土を除去するために外的作用を加えた
とき、もしくは乾燥温度の設定が不適合などのために、
収率低下と共に薬効不足の欠点が生じた。

又、製造時間が長すぎるなどの不利な点があった。

全般的に、前記の公知の製法は、原料の生きミミズに対
するミミズ乾燥粉末の収率が５〜１９　（ｗｔ）％と少
なく、かつ工業的な多量生産方式としては難点があった
。

従来の文献に報告されているミミズの薬理・薬効作用は
次のとおりである。

■　「みみずと人生」大淵眞龍著１９４７年（昭和２２
年）１０月３０日、牧書房発行、第２２３〜２２６頁及
び「復刻みみず」畑井新喜司著１９８０年４月３０日、
株式会社サイエンティスト社発行、第１６０〜１６３頁
に、ミミズが膀胱内結石の縮小作用剤及び体外への排出
作用剤、黄度の治療剤、分娩剤、強壮剤、毛生薬、強精
剤及び解熱剤の薬理作用を有し、一方、ミミズ毒として
、一つは神経系統を侵し、他は赤血球の破壊即ち、溶血
作用を有することを報告している。

■　「中華人民共和国朽典」中華人民共和国衛生部朽典
委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９８頁には
、次のことが記載されている。

慣習的に地龍製品には２種類がある。その一つの広地龍
（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　Ｋｗａｎｇｔｕｎｇｅｓｉｓ　
）は、腹部を裂いて内蔵と流砂を洗い流し、天日、日陰
又は低温で乾燥させたものである。他の土地龍（ＬｕＩ
ＩＩｂｒｉｃｕｓ　Ｎａｔｉνｕｓ　）は、草木灰の中
に入れて殺したのち、灰をとり去って天日、日陰又は低
温で乾燥したもので、ミミズ体内には泥土がつまってい
る。

これらの２種の地龍は解熱剤、ひきつけ治療剤、血行促
進剤、半身不随治療剤、関節鎮痛剤、排尿剤、気管支喘
息剤及び高血圧剤として４．５〜９ｇ／日使用すると報
告している。

■　［わたしたちの漢方薬シリーズ３、地龍・烏賊骨、
中国の科学研究Ｊ　１９７８年１０月３０日、松浦薬業
株式会社発行、第７頁には地龍チンキ（地龍のエチルア
ルコール抽出物）には降圧作用のあることを報告してい
る。

■　「天然薬物事典」奥田拓男著、昭和６１年４月１５
日、廣用書店発行、第２１５頁には、地龍が下熱剤、鎮
痛剤、利尿剤及び解毒剤に利用されていることを報告し
ている。

■　国中　護〔北海道医学雑誌、第２４巻、第１８〜２
４頁（１９４９年）〕は、駈蝋矧燥細片物から泥土を除
いたものを煮沸水で抽出し、この抽出物の濃縮液にエチ
ルアルコールを添加して得た沈澱物質（Ｌｕｍｂｒｏｆ
ｅｂｒｉｎ　）をリンゲル民法に溶解し、この液を麻酔
下の猫に静脈注射すると２、激な血圧降下をきたし、か
つショックに比例して血液凝固の促進が認められたと報
告している。

■　居用賢二部〔山口医学第９巻、第５７１〜５７６頁
（１９６０年）〕は地龍の生理食塩水の抽出液、地龍の
エチルアルコール又はアセトン抽出乾燥物を生理食塩水
に溶解した液を成熟家兎に静脈注射して血圧降下を認め
た。

■　「中弱大辞典」下巻、江蘇新医学院編、１９８０年
、上湯科学技術出版社発行、第２１１２頁には、広地龍
チンキ、蝋矧乾燥粉末懸濁液、蝋矧の熱水浸せき液、姐
矧の煎じ液等を麻酔下の犬、大きなネズミ、猫又は慢性
腎性高血圧のハツカネズミに投薬したら緩慢にして持続
的な血圧降下作用がみられた。麻酔下の犬又は猫に地龍
エキスを静脈注射したところ血圧降下作用が急速に現わ
れた。ただし、経口投薬したり、臨床への応用では効果
がなかったと報告している。更に、同誌第２１１４頁に
は濃度４０％の地龍チンキ（地龍４０ｇを６０度のエチ
ルアルコール１００−に浸せき）を毎日１０ｍ１、−日
に３度〔即ち、地龍１２ｇ／日に相当する（本発明者等
が換算）〕服用する。

チンキを飲めない者は、純粋な地龍粉末に水を加えて丸
薬（少量の賦形剤を加える）をつくり、毎回３〜４ｇ、
−日に３度〔地龍９〜１２ｇ／日に相当（本発明者等が
換算）〕服用し、３０〜６０日間服用続けると本態性高
血圧症に効果がある。

又、　地龍ＢＩ液（ＨｇＣＩ□を用いてヒボキサンチン
を除き、イオン交換樹脂を用いて血圧降下成分を分離し
とり出したもの）を毎回２ｍ１（生薬の地Ｉｌｆ！Ｂｇ
を含む）を−日に３度〔地龍２４ｇ／日に相当（本発明
者が換算）〕服用すると本態性高血圧症に効果があった
と報告している。

■　最近、美原恒ら〔日本特許出願公開公報昭５９−６
３１８４号〕は、ミミズから線溶酵素の６種の新規プロ
テアーゼを分画した。即ち、美原恒らはミミズ乾燥粉末
に１０倍量の生理的食塩水を加えて２日間のインキュベ
ーション（Ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）を行なった上清液に
ついて硫安分画を行なったのち、その沈渣を５ｅｐｈａ
ｃｒｙｌ　Ｓ　−２００によるゲル濾過を行ない、得ら
れた蛋白分画についてＤＥＡＥ−セルロースイオン交換
クロマトグラフィーを行なった結果、カゼイン分解とフ
ィブリン分解活性を有する■、■、■分画の蛋白を得た
。このＩ、■、■の分画について更にＤＥＡＥ−セルロ
ース、５ｅｐｈａｄｅｘＧ　−７５、トヨバールＷＨ５
５、ＡＣＨ−５ｅｐｈＡｒｏｓｅ　ＳＢｅｎｚａｍｉｄ
ｉｎｅ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅなどによる精製処理を行な
った結果、６分画の精製酵素を得た。５ＤＳ−ＰＡＧＥ
で分子量を測定すると分画１−０の分子量が一番低く、
２３．５００と計算され、その後、順次に１−１、Ｉ−
２、■、■−１、ｍ−２と分子量が増加し、ｍ−２は分
子量３４．２００であった。また等電点電気泳動でこの
６分画の等電点を測定するとＩ−０が最も高く、ｐＨ４
，１２であり、その後、順次ｐＨは低くなり、■−２で
ｐＨ３，５２であった。これらの６分画はセリン酵素と
も異なる新しい蛋白分解酵素であり、また、これらの６
分画の蛋白分解酵素の至適ｐＨは８付近またはｐＨ−１
０、安定ｐｉは４〜１２または５〜１２、至適温度５０
°Ｃまたは５０〜６０”Ｃ１失活条件は７０°Ｃで６０
分間であったと報告している。これらの６種のプロテア
ーゼがミミズ乾燥粉末の血栓溶解作用の本質であるとし
て、プロテアーゼを有効成分として含有する血栓溶解剤
の多くの特許出願が提出されている。

即ち、日本特許出願公開公報昭５９−１８４１３１号（
出願日、昭５８　（１９８３年）３月３１日及び韓国特
許出願第２９９０号（出願日１９８３年６月３０日）を
はじめ次の特許出願が報告（ＡＵ。

Ｐ、Ａｐｐ、１６２９３　（出願日１９８３年６月２７
日）、ＣＡ、Ｐ、Ａｐｐ、４３１３Ｂ？　（出願日１９
８３年６月２８日）、ＤＫ、Ｐ、Ａｐｐ。

３００Ｂ　（出願日１９８３年６月２９日）、ＥＰ。

Ｐ、Ａｐｐ、８３１０６２８８．０（出願日１９８３年
６月２８日）、ＥＳ、Ｐ、Ａｐｐ、５２３７５４（出願
日１９８３年６月３０日）、Ｆｌ、Ｐ。

Ａｐｐ、８３２３８３　（出願日１９８３年６月２９日
）、ＮＯ，Ｐ、Ａｐｐ、２３９９　（出願日１９８３年
６月３０日）、ＰＨ，Ｐ、Ａｐｐ、２９１５１（出願日
１９８３年６月３０日）、ＴＷ、Ｐ。

Ａｐｐ、７２１１９８３　（出願日１９８３年６月１８
日Ｌ　ＵＳ、Ｐ、Ａｐｐ、５０８１６３　（出願日１９
８３年６月２７日）〕されている。

■　美原恒（文献は前記ｖｉｉｉ）は、前記報の方法で
得たミミズ凍結乾燥粉末２００　ｍｇをカプセルに入れ
、正常な健康成人のボランティア−に経口投与した結果
、投与２４時間後、明らかに血管内フィブリン塊が溶解
したと思われるフィブリン分解産物（ＦＤＰ）が血中に
増加していた。これは、分子量２〜３万のミミズ線溶酵
素、即ち前記のプロテアーゼが腸管から吸収されて血中
線溶活性を示したと報告している。

本発明者等の調査結果では、ミミズ乾燥粉末を有効感分
として含有する糖尿病治療剤又はその予防剤もしくは血
糖低下剤の作用活性を報告した文献を見出すことができ
なかった。すなわち、ストレプトシトシンで発病させた
糖尿病モデルラットにミミズ乾燥粉末を投与したとき、
有意に血糖値を低下させることを報告した文献を見出す
ことができなかった。

又、ヒトの糖尿病患者に食事療法と共に、ミミズ乾燥粉
末を２〜９ケ月間投与した。特に軽・中程度の糖尿病患
者の場合には、服用２〜３ケ月目から改善効果が出現し
、健康人の標準値まで血糖を降下させることができたな
ど、このすぐれた効果を報告した文献を見出すことがで
きなかった。

更に、かかる効果をもつミミズ乾燥粉末の製法を報告し
た文献を見出すことができなかった。

発明が解決しようとする問題点： 従来から経口的糖尿病治療剤としては、スルフォニルウ
レア（Ｓｕｌｆｏｎｙｌ　ｕｒｅａ　）及びビグアニド
（Ｂｉｇｕａｎｔｄｅ　）化合物などの有機合成化合物
が広く用いられている。

本発明者らは、このような合成有機化合物の中からでは
なく、天然物から副作用のない安全性の高い医薬品の創
製を目的としてミミズ乾燥粉末の利用について長年鋭意
研究してきた。意外にも本発明の製造法によるミミズ乾
燥粉末が安全でかつすぐれた糖尿病の治療又はその予防
に有効であることを見い出し、本発明を完成したもので
ある。

問題点を解決するための手段： 安全で、かつすぐれた糖尿病治療効果を有するミミズ乾
燥粉末の製造方法を確立するために詳細に研究した。そ
の結果、次に示すミミズ乾燥粉末の新規でかつ進歩性の
ある改良製法を確立した。

製法１゜ 生きミミズを真水中又は酢酸、クエン酸、マロン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などの無毒性の有機酸
又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒性の無機酸またはこ
れらの酸のナトリウム又はカリウム塩の少なくとも１種
類の化合物を２（重量）％以下含有、好ましくはｌ（重
ｉｔ）％以下含有の低濃度でｐＨ３〜６．５の微酸性の
水溶液中に温度６〜２６℃にて０．５〜７２時間、好ま
しくは温度８〜２３°Ｃ，１〜５０時間放置して生きミ
ミズ自身が有する排泄力によって生きミミズの消化管内
の糞土を十分排泄させたのち、水で生きミミズの体表面
に付着している汚物を洗い落とし、次に湿式粉砕を行な
いミミズの懸濁液を得た。

製法２゜ 生きミミズの体表面に付着している汚物を除去したのち
又は水で洗い落としたのち、真水中又は酢酸、クエン酸
、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などの
無毒性の有機酸、又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒性
の無機酸又はこれらの酸のナトリウム又はカリウム塩の
少な（とも１種類の化合物を２（重量）％以下含有、好
ましくは１（重量）％以下含有の低濃度でｐＨ３〜６．
５の微酸性の水溶液中に、温度６〜２６°Ｃにて、０．
５〜７２時間、好ましくは温度８〜２３°Ｃにて１〜５
０時間放置して住きミミズ自身が有する排泄力によって
生きミミズの消化管内の糞土を十分排泄させたのち、湿
式粉砕を行ないミミズ懸濁液を得た。

製法３゜ 前記製法１又は２の方法で得たミミズの懸濁液を減圧下
で脱ガスしたのち、真空回転乾燥方式により温度−６０
〜＋８０°Ｃ１真空度１０ｏｕａ）１ｇ以下、加熱時間
５〜５０時間、真空回転乾燥をおこなって無菌のミミズ
の乾燥粉末を得た。

前記製法３で得たミミズの乾燥粉末は塊状または固形物
が混合した粉末状となっているが、これらは乾式の粉砕
機により容易に微粉末になる。使用のときには塊状また
は固形よりも粉末の方が好ましい。

本発明者等は前記の問題点を解決するためにミミズの生
態及び形態から考察した。

ミミズの外側は円筒状をしだ体壁であり、沢山の環状の
節（体部）の連続からできている。体部の境界は少し凹
んだ溝（体部間溝）となっている。

このミミズの体を輪切りにした模式図でみるとミミズは
２重の管であることがわかる。体壁はかなり厚く３つの
層に分けられる。一番外側に皮膚、そのすぐ内側は環状
をした筋肉層（即ち環筋層）、最も内側は縦に走ってい
る筋肉層（即ち縦筋層）である。体壁の管と消化管とは
離れており、その間隙は黄色又は乳白色の粘液である体
腔液で充されている。ミミズは体壁のきまった場所に前
孔があって体腔に通じている。ミミズをいじめたりする
と前孔から容易に体腔液を出す。

本発明者等の詳細な研究によれば、ミミズの皮膚、環筋
層よりも縦筋層、体腔法血液及び消化管内に薬効上重要
な生理活性成分を多く含有することがわかった。そして
、皮膚及び環筋層にはインヒビター及び溶血作用物質が
存在することがわかった。この有効な生理活性成分の詳
細は不明であるが、蛋白質、糖質蛋白質、金属蛋白質、
腸管から吸収可能な低分子量の蛋白分解酵素、核酸及び
核酸様物質、各種の糖質、各種の脂質又は組成不明物質
のいずれか、又はこれらの併合作用によるものと考えた
。

ミミズの皮膚、環筋層、縦筋層、体腔液、消化管、血液
及び消化液の全成分を極力損失することなく、すべて乾
燥粉末として得ることを本発明の製法の目的の一つとし
た。それと共に、皮膚及び環筋層に存在するインヒビタ
ー及び溶血の作用を抑えるか又は停止させるためには、
最終の真空乾燥の仕上げ条件即ち、真空度、温度、時間
の３要素の加熱条件が重要な操作であることがわかった
。

即ち、安全で無菌、無臭かつすぐれた薬効を有するミミ
ズ乾燥粉末を得るためには、原料生きミミズ（採取又は
養殖生きミミズ）の精製方法又は清浄方法と真空回転乾
燥条件との組み合せ方法が特に重要な操作であることを
見い出した。

本発明者等の実測によれば、通常、採取又は養殖ミミズ
などの原料生きミミズの体表面に付着している汚物は、
湿ミミズに対し１０〜４０（ＷＴ）％であり、消化管内
の糞土は湿ミミズに対し５〜１５　（ＷＴ）　　％含有
している。これらの体表面の汚物及び消化管内の糞土を
残留したまま乾燥することは、ミミズ乾燥物又は乾燥粉
末の保存中の変質の原因又は薬効の低下もしくは薬害を
発生する危険がある。それゆえ、これらの汚物及び糞土
をすみやかに除去した清浄ミミズを原料にするご七が、
ミミズ乾燥粉末製品の品質安定、変質防止、薬害防止に
役立つと共に、薬効、保存性及び収率を向上させるため
に、重要な必須条件であることを発見した。

又、公知のｉ及び市の製法のように、ミミズの消化管内
に残留している糞土を除去するために外的な作用（例え
ば圧力）を施すときには、糞土のみを選択的に除去する
ことができない。ミミズを少しいじめたりすると、直ぐ
に前孔から体腔液を出すことでわかるように、いくら注
意深く操作しても薬効上、重要な役割をなす成分を多く
含有する消化管、消化液、血液及び蛋白質を多く含む体
腔液などの体液が糞土と一緒に生体外へ除去されるので
収率及び薬効不足となる。又、１１のように生きミミズ
を草木灰又は火成に入れて乾燥するときにも前記同様に
消化液、血液及び体腔液などを排泄口及び前孔より出す
ので薬効不足及び収率低下となる。

多くの研究によれば、ミミズは温度及び光に大変鋭敏な
動物であることが報告されている。例えば山口英二（ミ
ミズの話；第８２頁、昭和５７年７月北隆館発行）によ
れば、ミミズの土の中での生活の適温は６〜２３℃であ
ると報告している。

本発明者等がアカミミズ、シマミミズ、及びフツウミミ
ズの３種のミミズと清浄な地下水を用い、地下水中のミ
ミズの活動適温を測定した結果は、７〜２３°Ｃであり
、次に好ましい適温は８〜２２℃、特に好ましい適温は
１５〜２０゛Ｃであった。

３０°Ｃ〜３５°Ｃでは細く全身を伸ばすだけで急速に
活動が弱まり、３７゛Ｃが抵抗の限度で４０゛Ｃではま
もなく死亡する。０〜５°Ｃではミミズは活動が鈍くな
り、はとんど活動を停止する。０°Ｃ以下の温度では凍
結のしない限り一時的には死亡しないが、８〜１０日間
で死亡する。

青色の光線や紫外線はミミズの体の組織を害し、ミミズ
の最も活発な活動は暗所又は夜間におこなわれる。かか
るミミズの習性を十分に利用したもΦでなければミミズ
の消化管から糞土をはがせるための十分な条件が達成し
ているとは言えない。

例えば、ミミズは５℃以下の低温度又は３０°Ｃ以上の
高温下に清浄な地下水、水道水、純水、ｐ）Ｉ３〜６．
５の微酸性の水溶液又は空気の存在下に、暗所に４８〜
７２時間放置しても消化管内の糞土をほとんど排泄しな
いばかりか、放置時間が長くなるほど体重を減少するだ
けである。すなわち、ミミズは前記の５°Ｃ以下の低温
又は３０°Ｃ以上の高温下では、水中、土壌中又は空気
中での活動を停止するからである。従って、ミミズの消
化管内の糞土を排泄せしめる条件として放置時間だけの
記載は未完成で不適切である。すなわち、当業者が容易
に実施できる完成した発明の技術開示とは容認できない
。

本発明者等は次の実験をおこなった。各放置時間毎にア
カミミズ（Ｌｕａ＋ｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）
　、シマミミズ（ｆ！１ｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉｄａ　
）　、フツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｎａ　ｃｏｓｓ＋
ｕｎｉｓｓｉｍａ　）の３種の体表面洗浄済みの、成長
生きミミズ各１００ｇと清浄な地下水（ｐＨ７，２）　
５０　ｏｔｎｔｔを、フラスチック製ノ容器ニ入れ、空
気が通る蓋をして、１５°Ｃ及び８　’Ｃの恒温槽中暗
所に静置し、各所定時間後のミミズ消化管内の糞土の排
出率（ＷＴ％）を測定した。その結果は表−１の通りで
あった。

表−１ すなわち、表−１よりわかるように消化管の糞土を１０
０％排出せしめるためには、１５℃の真水（地下水）中
に放置したときには、アカミミズ、フツウミミズ及びシ
マミミズの種類の差はなく３６時間要した。同じように
、８°Ｃの真水中に放置したときにはアカミミズで約４
４時間要した。即ち、水温の違いにより糞土の排出時間
に差異のあることがわかった。

又、糞土１００％排出後のミミズを水中よりとり出し、
水切り後の湿ミミズの収量（ＷＴ％）はアカミミズＡ及
びＢ群共に原料に対し９３％、フツウミミズ及びシマミ
ミズは共に９３％、アカミミズＣ及びＤ群は９２〜９２
．５％であり、水中放置時間の長いほど僅少の体重減少
が認められた。

これに対し、例えば、リンゴ酸単独又はリンゴ酸とクエ
ン酸１：１の混合物を加えて調製したｐＨ６，０の微酸
性の水溶液５００Ｍｅ中に、体表面の清浄な成長アカミ
ミズ各１００ｇを加え、１５℃で前記と同じ条件で検討
した結果、消化管内の糞土は２時間３０分で１００％排
出し、かつ水切り後の湿ミミズの収量（訂％）は原料ミ
ミズに対し９５％であった。

前記の製法１及び２の工程説明及び実施例に示すように
、生きミミズを稀薄水溶液中に放置するときには可能な
限り短時間内にミミズの消化管内の糞土を完全に排出せ
しめることが薬効上重要である。稀薄水溶液の濃度が濃
厚な水溶液のときには、放置したミミズは、糞土を排出
する前に、ミミズの体ｆｉｆｆ　（Ｓｅｇｍｅｎｔ　）
の背面（Ｄｏｒｓｕｍ）にある前孔（Ｄｏｒｓａｌｐｏ
ｒｅ）より黄色又は乳白色の体腔液（Ｃｏｅｌｏｎｉｃ
　ｆｌｕｉｄ）を放出して急速に死亡するので稀薄水溶
液の濃度を２（重量）％以下の低濃度又はｐＨ３〜６．
５の微酸性に制限する理由がある。

ミミズを稀薄水溶液もしくは真水中に長時間放置、例え
ば３日間（７２ｈｒｓ）放置すると糞土のほかに、消化
管及び体腔液などの体液を多く排出し、体重が減少する
。この際、ミミズの体重は水中放置時間の長さに逆比例
して減少する。かかるミミズを原料として製造した乾燥
粉末及びこれのミミズ抽出物は薬効不足となる。そのた
め、本発明の実施例に示すように、短時間内に消化管内
の糞土を十分（完全）に排出せしめたミミズが好ましい
のである。又、ミミズの体表面に付着する汚物は、清浄
な水による洗浄により、比較的容易に除去できるが、洗
浄水は５℃以下の冷却水を用いることが好ましい。それ
は、かかる低温水のもとではミミズは活動を停止し、動
かなくなるために極めて洗浄しやすいからである。

ミミズの湿式粉砕方法、即ち、ミミズの組織（細胞）破
壊方法としては、ホモジナイザー、プレンダー、ホモミ
キサー、播潰機、加圧型細胞破壊装置の機器を利用して
懸濁液又は均質液とすることが好ましい。この湿式粉砕
時の温度は１〜２５°Ｃ１好ましくは２〜１５℃が望ま
しい。

従前の公知の乾燥方法には、それぞれ次の問題があった
。例えば−３０〜−４０℃で３０〜４０時間凍結後、同
温度で３０〜４０時間で凍結乾燥する方法は、少量生産
かつ短期間内に使用する製品には適した方法である。然
し、この方法の製品は貯蔵性が悪く、半ケ年乃至１年以
内に黴が発生することが多く工業的多量生産方式には不
適当である。この方法の最大の問題点は、ミミズの皮膚
及び環筋層に存在するインヒビター（組成不明であるが
、本発明者等は蛋白質又は低分子の化合物と考えている
。）が分解されずに、そのまま存在し、薬効を抑制する
欠点がある。

又、ミミズの真空乾燥条件として真空度０．３トール、
８０℃で２０時間以上加湿するとミミズ乾燥粉末の保存
性は良（なるが、有効な生理活性成分が熱分解し、加熱
時間が延長するほど薬効及び収率が減少することがわか
った。又、洗浄直後の含水状態の生き又はなまミミズを
常圧下で８０〜９０℃で急速に加熱する乾燥方法は、有
効な生理活性成分が加水分解したり、又は水蒸気蒸留の
ように揮発し、これも加熱時間の延長と共に、薬効及び
収率を減少することがわかった。すなわち、７０〜８０
℃又は８０〜９０°Ｃに加熱するときには、その前にミ
ミズの固体又はペーストもしくは粉末中の水分を極力脱
水したのちの真空下（１０ｍ　Ｉｆ　ｇ以下）の加熱で
なければ前記の危険を防止することができない。これら
の欠点と問題点を解決するために、本発明者等は、前記
の製法３の真空回転乾燥方法を確立した。

次に、製法３の真空回転乾燥操作の好ましい具体例を示
すと、次のとおりである。すなわち、ミミズ懸濁液を静
置下又は弱い攪拌下で０〜３０″Ｃの温度、１０〜３０
ｍｍＨＨの減圧下、５時間以下の処理時間で脱ガスする
か又はミミズ懸濁液を真空回転乾燥方式で０〜３０°Ｃ
の温度、１０〜３０　ｍｎ＋ｌ１ｇの減圧下、０．５〜
５時間で脱ガスした。

前記の脱ガスしたミミズ懸濁液のペーストを真空回転方
式で−ｉｏ〜−５０’Ｃ，０，０１〜５ｍ）Ｉｇの真空
下で１〜１０時間攪拌下で真空乾燥したのち、次に４０
〜５０°Ｃで０．０１〜５　ｍｍ１１ｇの真空下で２〜
１５時間乾燥する。次に７０〜８０℃で０．０１〜５Ｉ
ＩＩｌＩＩｌ１ｇの真空下で０．１〜１９時間真空乾燥
すると無菌でかつ薬効上すぐれた効果を有するミミズ乾
燥粉末を得ることができた。

前記製法３の真空度、温度、時間の３要素の組み合わせ
が重要条件である。特に最終仕上げ工程の真空乾燥条件
、すなわち０．０１〜５ａ＊Ｈｇの真空度、７０〜８０
℃の温度、ｏ、ｉ〜１９時間の３つの組合せは重要な真
空乾燥条件である。すなわち、前記に示したミミズの縦
筋層、体腔液、血液及び消化管内に多く含まれる有効な
生理活性成分はこの仕上げ条件下では変質したり又活性
を失活することがない。その一方、ミミズの皮膚及び環
部層に多く含まれるインヒビター及び溶血作用物質は変
質又は分解により活性を失うようになる。これらの結果
、本発明の目的である無菌、安全性、保存性及び薬効に
すぐれたミミズ乾燥粉末を原料の生きミミズに対し、２
０〜３０ＷＴ％で得ることができた。

前記ｉｖの凍結乾燥・真空乾燥の方法；Ｖ、ｖｉ及び報
の凍結乾燥法は、乾燥材料のミミズ懸濁液又はミミズ粉
末を静置状態で乾燥し、本発明の製法３、の方法は材料
のミミズ懸濁液又はミミズ粉末を機械攪拌の状態で乾燥
される点に大きな技術上の相違がある。それゆえ前記ｉ
ｖの乾燥時間は通常２〜５日間要するに対し、本発明の
製法３の方法は２０〜４０時間でよいことが大きな相違
点であると同時にすぐれた点である。

製法３において、ミミズ懸濁液のペーストを０〜３０℃
、１０〜３０ａＨｇの減圧下で脱ガスをしないまま、い
きなり０．Ｏ１〜５■Ｈｇの真空回転乾燥するとミミズ
懸濁液は飛散し、損失する危険が大きいので、脱ガスは
、必須要件の一つである。

又、本発明に用いる真空回転乾燥機の型式として好まし
いのは、ダブルコーン型真空乾燥機、タンブラ−型真空
乾燥機及び回転ドラム型真空乾燥機である。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は、５〜４５℃の室
温に密閉状態で５年間、保存した例では黴の発生その他
の物性及び化学的な変質は全く認められなかった。この
ことからも、本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末中には
殺菌作用物質を含有することが容易に推察できた。

前記の操作により生きたミミズから黄褐色又は褐色のミ
ミズ乾燥粉末を収率２０〜３５％で得ることができた０
通常の場合、このミミズ乾燥粉末の水分は０〜１５％、
好ましくは７〜１４％、灰分は３〜８％、好ましくは４
〜７％、窒素は１〜１１％、好ましくは６〜１１％含有
するように調製した。又、ミミズ乾燥粉末中にはアスパ
ラギン酸、スレオニン、セリン、グルタミン酸、プロリ
ン、グリシン、アラニン、システィン、バリン、メチオ
ニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルア
ラニン、トリプトファン、リジン、ヒスチジン、アルギ
ニンの１８種又はそれ前後のアミノ酸を含有する。

試験例１ 前記の製法１，２及び３の方法の組み合わせ方法及び後
記の実施例の製法で得たミミズ乾燥粉末の粗分析結果を
表−２に示す。

以下余白 表−３及び表−４より、ミミズ乾燥粉末中には粗蛋白質
、粗脂質及び各種金属類が豊富に含量していることがわ
かり、又粗蛋白質中のアミノ酸組成では必須アミノ酸を
多量に含有していることがわかった。

本発明において使用するミミズは アカミミズ（Ｌｕｓｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅ目ｕｓ）。

ＬＴミミズ〔（別名ツリミミズ（Ｌｕａ＋ｂｒｉｃｕｓ
ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、　）　。

シマミミズ　（Ｂｉｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉｄａ）　。

カッショクツリミミズ（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ　
ｃａｌｉｇｉｎｏｓａ）。

ムラサキツリミミズ（Ｄｅｎｄｒｏｂａｅｎａ　ｏｃｔ
ａｅｄｒａ）。

サクラミミズ　（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ　ｊａｐ
ｏｎｉｃａＭｉｃｈａｅｌｓｅｎ）　。

ハ′ンタミミズ（Ｄｒａｗｉｄａ　ｈａｔｔａｓｉｓｉ
ｚｕ　Ｈａｔａｉ）　。

セグロミミズ（Ｐｈｅｒｅ員ｍａ　ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ
　Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）。

フツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｓａ　ｃｏｓ＊ｕｎｉｓ
ｓｉｓａ）。

ハタケミミズ（ＰｈｅｒｅｔＬｓａ　ａｇｒｅｓｔｉｓ
）。

シーボルトミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　５ｉｅｂｏｌ
ｄｉ　Ｈｏｒｓｔ）　。

ヒトツモンミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　ｈｉｌｇｅｎ
ｄｏｒｆｉ）　。

イソミミズ（Ｐｏｎｔｏｄｒｉｌｕｓ　ｍａｔｓｕｓｈ
ｉｍｅｎｓｉｓ　ｌ１ｚｕｋａイトミミズ（Ｔｕｂｉｆ
ｅｘ　ｈａｔｔａｉ　Ｎｏ＋ｍｕｒａ）　。

イトウイトミミズ（別名ユリミミズ） （Ｌｉｍｎｏｄｒｉｌｕｓ　ｇｏｔｏｉ　Ｈａｔａｉ＝
Ｌ、５ｏｃｉａｌｉｓＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ　）など通
常生育しているミミズならばいずれでも利用できる。

本発明薬剤のミミズ乾燥粉末は臨床治療用として投与す
るときの形態は経口剤又は非経口剤のいずれでもよいが
、特に経口投与が好ましい。本発明品の経口用の剤層と
しては、本発明品自体又は適宜な薬理的に許容される医
薬担体と混合してカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤（粉
剤）、コーティング剤、糖衣錠、乳剤などの製剤が用い
られる。

医薬担体としては、例えば賦形剤として乳糖、白糖、マ
ニトール、ブドウ糖、デン粉、ソルビトール、グリシン
、リン酸カルシウム、微結晶セルロースなど；結合剤と
してデン粉、ゼラチン、アラビアゴム、ブドウ糖、白糖
、ソルビトール、マニトール、トラガント、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロポキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、２−メチル−５
−ビニルピリジン−メタアクリル酸−アクリル酸メチル
エチル共重合体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナ
トリウムなど；滑沢剤としてステアリン酸、硬化油、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンモノステアレート、タルク、酸化ケイ
素、ポリエチレングリコールなど；崩壊剤としてバレイ
ショデン粉、界面活性剤などを含むデン粉；湿潤剤とし
てラウリル硫酸ナトリウムなどがあげられる。更に非経
口的に投与する場合には坐剤として用いることができる
。特に坐剤の基剤としてカカオ脂、ウィテブソール（Ｗ
ｉｔｅｐｓｏｌ）　、サバナール（Ｓｕｂａｎａｌ）、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
グリセロゼラチン、ゼラチンカプセルなどが用いられる
。その他、メチルバラヒドロキシベンゾエート、プロピ
ルバラヒドロキシベンゾエート、ブチルバラヒドロキシ
ベンゾエート、ブチルヒドロキシアニソールなどの公知
の安全な防腐剤、その他の安全な色素を配合して用いる
。

本発明の糖尿病治療剤としてのミミズ乾燥粉末の投与量
は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類
によっても変動するが、通常ヒトに一日当り０．００１
　ｇから５ｇ程度が好ましい。

最も好ましいのは一日当り０．００２　ｇから３ｇで一
日１〜３回に分けて投薬することである。

作用： 本発明のミミズ乾燥粉末の毒性及び血糖低下の薬理試験
法とその結果について、以下、詳細に説明する。

Ａ、ミミズ乾燥粉末の急性毒性試験： 体重３０±２ｇのｃｔａｙ系雄マ不離及び体重１００±
２ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラット１群５匹を
用いて経口投与での急性毒性試験を行なった。

ミミズ乾燥粉末の製品　Ｗ−１（水分１０４１％、灰分
４．７％、窒素９．３％含有）；Ｗ−２（水分１０．２
％、灰分４．８％、窒素９．４％含有）星Ｗ−４（水分
１０．２％、天分４．８％、窒素９．３％含有）　；Ｗ
−６（水分１０．８％、灰分４．７％、窒素８．８％　
含有）ｉＷ−７（水分１０．７％、灰分４．８％、窒素
８，６％含有）の５種のそれぞれの服用量を０．１ｇ／
ｋｇから８ｇ／ｋｇに増加して前記のマウス（０，１か
ら５ｇ／）ｃｇ）及びラット（２から８ｇ／ｋｇ）に咽
喉さぐり棒で強制投与によって個々に投薬した。試験期
間中動物は動物室温度２２〜２３℃に維持し、投薬後１
４日間観察した。投薬されたすべての薬物の服用量での
死亡は全く認められなかった。投薬後の中毒症及び行動
を経時的に観察したが、正常動物群と何等の相違は認め
られなかった。又、体重増加も正常動物群とほとんど差
がなかった。試験後に実施した検視において主要層管の
いかなる部分にも同等巨視的障害は認められなかった。

従って、ミミズ乾燥粉末は非常に低い毒性のためにＬＤ
５０値を決定することができなかった。

Ｂ、ミミズ乾燥粉末の糖尿病モデルラットに対する血糖
低下作用： 薬理試験： １）動物：体重２００±Ｌｏｇのウィスター（Ｗｉｓｔ
ａｒ）系ラット１群５匹を用いた。

２）飼料及び飼育条件：日本タレア社製固型飼料を用い
、１ケージにラット−匹を入れ、飼料及び水は自由採取
とした。温度２３±１℃及び湿度５５±５％の恒ｍ恒温
で飼育した。

ストレプトシトシン６０ｉ＋ｇ／ｋｇをウィスタ（Ｗｉ
ｓｔａｒ）系ラットの腹腔内に投与して１週間後に尿糖
陽性を確認し、さらにレギュラーインシェリン投与によ
り尿糖、血糖の低下をみるものの、数日後に再び高尿糖
、高血糖を確認したラットのみを糖尿病モデル動物とし
て用いた。ミミズ乾燥粉末Ｗ−１、−２、−３、−４、
−６、及び−７の５種をそれぞれ蒸留水にけん濁し、３
００ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。投与後３時
間及び６時間目にエーテル麻酔下、股血管より血液を採
取し、グルコースオキシダーゼ法により血糖を測定した
。測定結果は表−５に示した。ミミズ乾燥粉末は有意に
血糖を低下することがわかった。

表−５ ：Ｐ＜０．０５ ネ率　　：Ｐ＜０．０１ 市市傘　　：Ｐ＜０．００１ Ｃ６溶血作用： ミミズ乾燥粉末の製品（Ｗ−１、−２、−３、−４、−
５、−６及び−７）の７種の各検体のミミズの乾燥粉末
１部（重量）に生理食塩水５部（重量）を加え、よく懸
濁したのち、５°Ｃの冷蔵庫内に２４時間放置したのち
、減圧濾過し、濾液を水抽出液とする。

エチルアルコール又はアセトン抽出成分は、前記の７種
の各検体のミミズの乾燥粉末１部（重量）に５部（重量
）のエチルアルコール又はアセトンを加え、よ（懸濁し
たのち、１５〜２０℃に２４時間放置したのち減圧濾過
し、濾液を４０〜４５°Ｃにて減圧乾固した。これを１
％カルボキシメチルセルローズを加えた生理食塩水にて
３０％溶液を調製した。溶血作用試験は次の方法により
おこなった。体重約３　ｋｇの成熟家兎の耳静脈より採
血し、脱繊維素処理をおこない脱繊維素血液とする。前
記水抽出液、エチルアルコール及びアセトン抽出液の各
部を生理食塩水で５．１．０．１．０．Ｏｌ、０．００
１．０．０００１（重量）％に稀釈し、これらを５Ｉ１
１の小試験管にとり、脱繊維素血液をピペットにて１滴
滴下、１時間後、溶血成績を判定した。

この試験結果は、表−６に示すように、ミミズ乾燥粉末
のすべての検体において、いずれの場合も溶血を認めな
かった。

表−６ 従来の先行文献には、ミミズ毒としてミミズ乾燥物（地
竜）には、赤血球の破壊すなわち、溶血作用を有すると
報告〔みみずと人生：大淵眞龍著、１９４７年１０月３
０日、牧書房発行、第２２３〜２２６頁及び復刻みみず
：畑井新喜司著、１９８０年４月３０日、株式会社サイ
エンステスト社発行、第１６０〜１６３頁〕があり、又
ミミズ乾燥物（地竜）の水抽出液及びエチルアルコール
抽出物は部分溶血作用を有すると報告〔居用賢二部：山
日医学第９巻、第５７１〜５７６頁（１９６０年）〕が
あるが、本発明の製法によるミミズ乾燥粉末はかかる溶
血作用を有しないことが判明した。

Ｄ、ミミズ乾燥粉末の糖尿病患者（ヒト）に対する経口
投与試験： 本試験は病院で医師がおこなった。本試験に賛同を得た
糖尿病患者４人に後述の実施例で製造したカプセル剤Ａ
（１カプセル剤にミミズ乾燥粉末（前記のＷ−２）１５
０鴎ｇ含有〕、カプセル剤Ｂ（１カプセル剤にミミズ乾
燥粉末（前記のＷ−１）１５（１＋ｇ含有〕及びカプセ
ル剤Ｄ〔１カプセル剤にミミズ乾燥粉末（前記のＷ−３
）１５０ｓ＋ｇ含有〕を１回Ｉカプセル剤１日３回を食
後に経口服用した。試験番号Ｎｏ、１の６２才の男性は
糖尿病患者で服用約１ケ月目毎に採血し、９ケ月間投薬
した。試験番号Ｎｏ、２の７９才の女性は糖尿病患者で
服用後、約２．３．４．５．６ケ月目に採血し、７ケ月
間投薬した。試験番号Ｎｏ、３の７６オの女性は糖尿病
患者で服用約２ケ月目に採血し、３ケ月間投薬した。試
験番号Ｎｏ、４の６１才の女性は糖尿病と腎機能障害及
び高血圧症の合併患者で服用後約、１．２．３、及び６
ケ月目に採血し、７ケ月間投薬した。

血糖はムタロターゼ・グルコースオキシダーゼ法により
測定したが、その他血清中の総コレステロール（以下Ｔ
Ｃという、）、トリグリセライド（以下ＴＧという。）
、高比重リボ蛋白コレステロール（以下ＨＤＬＣという
。）β−リボ蛋白（β−ＬＰ）を測定し、その結果を表
７に示した。そのほか、血液中の総ビリルビン（以下Ｔ
−Ｂ　Ｉ　Ｌという。）、グルタミン酸オキサロ酢酸ト
ランスアミナーゼ（以下ＧＯＴという。）、グルタミン
酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下ＧＰＴという、
）、アルカリホスファターゼ（以下ＡＬＰという。）、
尿素窒素（以下ＢＵＮという。）、タレアチュン（以下
ＣＲＦＡＴという。）など２２項目の血液の検査を東芝
ＴＢＡ−４８０自動分析装置と和光紙薬工業株式会社よ
り市販されている各ＴＡ４８０Ｔｅｓｔ試薬を用いて定
置した。

以下余白 この実験を行なった地方住民健康人の血糖の標準値（−
ｇ／ｄｉ）は朝食前５０〜１００、朝食２時間後１５０
以下、昼食前５０〜１００、昼食２時間後１５０以下、
夕食前５０−１００、夕食２時間後１５０以下である０
表−６に示した４人の患者とも、薬物投与前の毎食前及
び毎食２時間後の血糖がいずれも高血糖値であり、糖尿
病患者であった。

試験番号Ｎｏ、ｌの中程度の糖尿病と考えられる６２才
の男性の場合は、本発明のミミズ乾燥粉末服用４２日日
から血糖の改善がみられ、服用６９日目で°は６項目の
検査値の内、夕食２時間後の１項目の値が１６５ｖｘｇ
ｌｄｉと高い以外は、はぼ標準値近くまで改善された。

服用１０３０３日目項目の検査値全部が標準値に達した
。それ以後、５ケ月間の６項の血糖は標準値の範囲内を
保持した。又、この患者の服用前の血清中のＴＣ，ＴＧ
、β−ＬＰ及びＨＤＬＣの４項目の脂質とβ−ＬＰの含
量は正常値であり、高脂血症の合併は認められなかった
。上記の血糖の検査と同時に９ケ月間、毎回４項目の含
量を測定したが、常に正常値範囲内を保持した。そのほ
か毎回、ＧＯＰ、ＧＰＴ、ＢＵＮ、ＣＲＥＡＴを始め、
２２項目の検査を同時におこなったが異常値の出現は皆
無であった。すなわち、本投与期間中、肝・腎障害及び
その他の一切の副作用は全く認められなかった。又、本
試験中患者からの愁訴は全くなかった。

試験番号Ｎｏ、２の７９才の女性は糖尿病患者であるが
、服用７０日目で６項目の検査値の内、昼食２時間後と
夕食前の値が１９１及び１０９Ｂ／ａと僅かに高い値で
ある以外の４項の値は、標準値内に改善され、服用１１
０日目以外から服用約３ケ月間、完全に標準値内を保持
した。この患者も高脂血症の合併はなく、この試験７ケ
月間中血清脂質とβ−ＬＰは常に正常値内を保持し、異
常は全くなかった。試験番号Ｎｏ、１の患者と同じ様に
肝・腎障害その他の副作用は全く認められなかった。

試験番号Ｎｏ、３の７６オの女性は軽度の糖尿病患者で
あったが、服用６５日目には、６項の血糖は標準値内に
達した。この患者も高脂血症の合併はなく、この試験中
血清脂質とβ−ＬＰの含量は、常に正常値内を保持し異
常は全くなかった。肝・腎障害その他の副作用は全く認
められなかった。

試験番号Ｎｏ、４の６１才の女性は、かなり重度の糖尿
病患者であると共に腎機能障害、高血圧症の合併症患者
であった。但し、高脂血症はなかった。′この患者に本
発明のミミズ乾燥粉末を投与し、服用７７日目から血糖
の改善が見られ、１９１９１日目朝食２時間後と昼食前
の値がそれぞれ１７７．２１０ｖａｇ／ａ、と高い値で
ある以外の４項目は標準値に達した。然し、この患者は
腎機能障害の治療の方が先決であるように考えられた。

このミミズ乾燥粉末の糖尿病患者への２ｍ９ケ月間の長
期、経口投与試験は、副作用が皆無で完治を含め、すぐ
れた治療効果をあげることができた。又標準下限値以下
まで血糖値が低下する低血糖発生の危険は一度もなく、
本発明の製法によるミミズ乾燥粉末は安全な薬剤である
。すなわち、試験番号Ｎｏ、４のように腎機能障害、高
血圧と重度の糖尿病患者の場合、改善効果は明らかであ
るが、前記６項目の全部の血糖を標準値まで低下させる
ことは梢々困難であった。然し、軽・中程度の糖尿病患
者の場合には、服用２〜３ケ月以後から６項目全部の高
い血糖値を標準値内に低下保持することができた。それ
以後、服用を続けても標準値内に保持し、低血糖その他
の副作用は皆無であった。本発明の製法によるミミズ乾
燥粉末は安全ですぐれた高血糖症治療剤又は糖尿病治療
・予防剤であることがわかった。

前記に示すように、ミミズ乾燥粉末の経口服用により効
果を示すのは、ミミズ乾燥粉末中の生理活性物質が腸管
より吸収され、すい臓のランゲルハンス島を刺激し、イ
ンスリンの分泌を促進することに効果があるのではない
かと考えている。又は、すい臓そのものに作用するので
はなく、末梢の組織のブドウ糖のとりごみをよくする作
用により、その結果、血糖を低下させるのではないかと
も考えている。機作については今後の研究により明らか
になること力ぐ期待できる。

一方、ミミズ乾燥粉末は種々の血栓症に有効であること
が判明した。従来の公知の経口糖尿病剤とされているス
ルフオニール尿素剤、ズルフオンアミド剤、ビグアナイ
ド剤は血栓症及び心臓病のある患者には禁忌である。ミ
ミズ乾燥粉末は、かかる禁忌が大幅に改善された経口糖
尿病としての期待が大である。

実施例　１ クエン酸を溶解したｐＨ５，８の酸性水溶液２．５２に
リン酸二水素カリウム１．５ｇを溶解し、これに水で軽
く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを入れ、１
５°Ｃで２．５時間放置して消化管内の糞土を排泄せし
めた。次に生きミミズを水で洗浄して、生きミミズの体
表面に付着する泥、糞、わらなどの汚物を洗い落とす。

次にミキサーで湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液を真空
回転乾燥機に挿入したのち、５℃、２０＋ｓｄＨの減圧
下で１時間脱ガス処理した。この乾燥機を引続き運転撹
拌し＝３０℃で０．２　ｍｓＨｇの真空下で５時間乾燥
した。次に４０〜４５゛Ｃで０．２　＠ｍＨｇの真空下
でｉｏ時間乾燥したのち７８〜８０℃で０．２　ｍｓ＋
Ｈｇの真空下で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉
末製品（Ｗ−１）２８０ｇを得た。

実施例　２ リンゴ酸を溶解したｐＨ６，０の酸性水溶液３Ｍ”に水
で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１トンを入れ
、１８℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した。

次に生きミミズを５°Ｃの水で洗浄して生きミミズの体
表面に付着する汚物を洗い落とす。次にホモジナイザー
で湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液を撹拌しながら１０
°Ｃ２０ｎｕａｌｌｇ（７）減圧下で２時間脱ガス処理
をしたのち、第１微目の真空回転乾燥機に挿入する。こ
の乾燥機を運転して０．２＋ｍｍＨｇの真空下で一３５
℃で４時間乾燥したのち、第２微目の真空回転乾燥機に
挿入し、４５〜５０°ＣでＱ、ｌ　＋ｕ＋ＨＨの真空下
で１５時間乾燥した。

次に第３微目の真空回転乾燥機に挿入し、８０°Ｃで０
．２ｍ−１ｇの真空下で２時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末製品（Ｗ−２）２８３ｋｇを得た。

実施例　３ 生きミミズ（ツリミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗い落とす。

次に、この生きミミズをリンゴ酸とコハク酸１：１の混
合物を溶解したｐＨ５，７の酸性水溶液３２（この中に
酢酸ナトリウム１ｇと硫酸ナトリウム０゜５ｇを溶存す
る。）中に１６°Ｃで２．５時間放置して消化管内の糞
土を排泄した０次に生きミミズの体表面に付着する汚物
を水で洗い落したのち、ホモジナイザーで湿式粉砕する
。得たミミズ懸濁液を真空回転乾燥機に挿入し撹拌しな
がら１５°ｂこの乾燥機を連続運転しながら一３０゛Ｃ
で０．２ｍｍＨｇの真空下で４時間乾燥したのち、４０
〜４５°Ｃで０．２　ｍ＋８ｇの真空下で１８時間乾燥
し、次に７８〜８０゛ＣでＱ、　２ｔａｔａＨｇの真空
下で２時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ
−３）２８０ｇを得た。

実施例　４ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水でよく洗浄して洗い落したの
ち、この生きミミズをクエン酸とリン酸１：１の混合酸
を溶解したｐＨ６，０の微酸性水溶液２．５！中に２０
°Ｃで１．５時間放置して消化管中の糞土を排泄した。

次に生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落し
たのち、ブレンダーで湿式粉砕する。粉砕したミミズ懸
濁液を８°Ｃで２Ｑｍａ＋）Ｉｇの減圧下に脱ガス処理
したのち、回転真空乾燥機に挿入する。この乾燥機を連
続運転し一３０°Ｃで０．３　ｍｍＨｇの真空下で３時
間乾燥したのち、４３〜４５°Ｃで０．２　ｍｍ１１ｇ
の真空下で１５時間乾燥し、次に７５〜８０″ＣでＱ、
　２ｍｍＨｇの真空下で１．５時間乾燥することにより
ミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−４）２７０ｇを得た。

実施例　５ 生きミミズ（フトミミズ）Ｉｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗い落したのち、次にこの
生きミミズをリンゴ酸と酒石酸ｌ：１の混合酸を溶解し
たｐＨ５，９の微酸性水溶液２．５２中に１７°Ｃで２
時間放置して消化管内の糞土を排泄した。次に生きミミ
ズを水で洗浄し、体表面に付着する汚物を洗い落したの
ち、ホモジナイザーで湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液
を真空回転乾燥機に投入し、１０℃、２０ｓｖＨｇの減
圧で２時間脱ガス処理する。この乾燥機を連続運転しな
がら一３５℃で０．２ＩＩＩＩＨｇの真空下で３時間乾
燥したのち、４０〜４５°Ｃで０．２　ｓｕｗＨｇの真
空下で１３時間乾燥し、次に７５〜８０℃で０．２１１
１１）ＩＪＩの真空下で３時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末（Ｗ−５）２６５ｇを得た。

例６ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇの体表面に付着する汚
物を水でよく洗浄して洗い落したのち、次にこの生きミ
ミズを１３°Ｃの地下水３２中に４０時間放置し消化管
中の糞土を排泄した。次に生きミミズの体表面に付着す
る汚物を水で洗い落したのち、ホモジナイザーで湿式粉
砕した。得たミミズ懸濁液を撹拌しながら１０℃、２２
ｖｓｆ１ｇの減圧下で脱ガスしたのち、回転真空乾燥機
に挿入した。

この乾燥機を連続運転し、−２８℃、Ｑ、　３　＋＋ｕ
ｓＨｇの真空下で５時間乾燥したのち、４０〜４５°Ｃ
でα２ｓｍＨｇの真空下で１２時間乾燥し、次に７５〜
８０°Ｃで０．１　＋ｍｍＨｇの真空下で５時間乾燥す
ることによりミミズ乾燥粉末（Ｗ−６）２３８ｇを得た
。

実施例　７ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを１５゛Ｃの地下水に
４０時間放置して消化管内の糞土を排泄せしめた。次に
生きミミズを水で洗浄して生きミミズの体表面に付着す
る汚物を洗い落とす。次にミキサーで湿式粉砕する。得
たミミズ懸濁液のペーストを真空回転乾燥機に投入した
のち、１０゛Ｃ１２ＱｍＣ１２Ｑの減圧下で１時間脱ガ
ス処理　した。この乾燥機を引続き運転し一３５°Ｃで
０．２　ｍｍＨｇの真空下で４時間乾燥した。次に４０
〜４５°Ｃで０．２ｍｍＨｇの真空下で１２時間乾燥し
たのち、７５〜７８℃で０．２　ｍｍＨｇの真空下で３
時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−７）
２５５ｇを得た。

以下余白 実施例　日 実施例　９ カプセル剤Ａ ミミズ乾燥粉末（Ｗ　　２）　　　　　１５０ｍｇ乳　
　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　２８微結晶
セルロース　　　　　　　　４７マニトール　　　　　
　　　　　　１０トウモロコシデン粉　　　　　　　１
０ポリビニルピロリドン　　　　　　　２ヒドロキシプ
ロピルセルロース　　　３計２５０ｓ＋ｇ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
キシプロピルセルロースの５％水溶液を結合剤として噴
霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセルに
２５０５ｇずつ充填して硬カプセル剤を製造した。

顆粒剤Ａ ミミズの乾燥粉末（Ｗ　　６）　　　　１５０ｍｇ乳　
　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　２０微結晶
セルロース　　　　　　　　６０トウモロコシデン粉　
　　　　　　１５ヒドロキシプロピルセルロース　　　
５計ｂ 上記処方に従い流動層造粒装置を用い、ミミズの乾燥粉
末、乳糖、微結晶セルロース及びトウモロコシデン粉を
よく混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶
液を結合剤として噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。

以下余白 実施例　１０ 顆粒剤Ｂ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−３） マニトール 微結晶セルロース カルボキシメチル セルロースカルシウム ステアリング酸マグネシウム 硬化油 １００鵬ｇ １、５ １．５ 計２００゜Ｏｓｇ 顆粒剤Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１） 乳　　　　　　　　　糖 トウモロコシデン粉 バレイショデン粉 タルク ステアリン酸マグネシウム ５０Ｂ 上記処方に従い、よく混合した粉末を押出機で顆粒剤を
製造した。

実施例　１１ カプセル剤Ｂ 実施例１０により製造した顆粒剤Ｃを硬カプセルに２５
０−ｇずつ充填して硬カプセル剤を製造した。

実施例　１２ カプセル剤　Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−５） リン酸−水素カルシウム リン酸−水素ナトリウム マニトール ステアリン酸マグネシウム ５０ｍｇ 計２５０ｍｇ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末をＮｏ、
１のゼラチンカプセルに２５０Ｂずつ充填し、カプセル
剤を製造した。

計２５０Ｂ 実施例　１３ 腸溶錠剤 ミミズ乾燥粉末（Ｗ−４） マニトール 微結晶セルロース カルボキシメチル セルロースカルシウム ステアリン酸マグネシウム 硬化油 ００ｍｇ コーティング剤 ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート ジオクチルフタレート ステアリン酸 軽質酸化ケイ素 １．５ １．５ 実施例　１４ 計２００ｍｇ 上記の処方に従い、均一に混合した粉末を打錠機にて素
錠を製造したのち、次に示す腸溶剤皮のコーティング剤
でコーティングし、腸溶錠剤を製造した。

散剤Ａ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−７） マニトール トウモロコシデン粉 １４．８ｍｇ ２．３ ２．３ ０．６ 計２２．０　Ｉｍｇ ！５０ｍｇ 計２５０ｍｇ 散剤Ｂ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−２） リン酸−水素カルシウム トウモロコシデン粉 １５０麟ｇ 計２・５０−ｇ 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一によく混合して
散剤とした。

実施例　１５ カプセル剤Ｄ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−３） ラウリル硫酸ナトリウム リン酸−水素ナトリウム マニトール ステアリン酸マグネシウム ５０Ｂ 計２５０Ｂ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末をＮ０
０１のゼラチンカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、カプ
セル剤を製造した。

発明の効果： 本発明は新規でかつ進歩性のあるミミズ乾燥粉末の製造
法を確立した。この製法は、生きミミズを真水中又は有
機酸、無機酸、これらの酸のナトリウム塩及びこれらの
酸のカリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも一種
類の化合物を含有するｐＨ３〜６．５の水溶液中に放置
して消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズの
体表面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕をお
こなってミミズの懸濁液を得た。このミミズ懸濁液を真
空回転乾燥してミミズ乾燥粉末を得る方法である。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は無菌で５年間貯蔵
しても黴を発生することがなく、従って保存性及び安全
性にすぐれていることがわかった。

ストレプトシトシンで発病させた糖尿病モデル動物を使
用して経口投与した結果、本発明の製法で得たミミズ乾
燥粉末は、すぐれた血糖低下剤であることを確認した。

次に、このミミズ乾燥粉末のカプセル剤（１５０１１ｇ
含有）を１回１剤、１日３回、４名の糖尿病患者に毎食
後、２〜９ケ月間経ロ投与した。服用約１〜２ケ月経過
毎に、朝食前、朝食２時間後、昼食前、昼食２時間後、
夕食前、夕食２時間後の６回／日採血し、血糖値を測定
した。この結果、軽・中程度の３人の糖尿病患者の場合
、ミミズ乾燥粉末服用約２〜３ケ月目から完治効果が出
現し、前記６項目全部の血糖値を健康人の標準値（朝・
昼・夕の３食前の血糖の標準値は５０〜１００ｍｇ／ｄ
１、同じ各３食２時間後の血糖の標準値は１５０ｍｇ／
ｄ１以下）の範囲内まで降下せしめることができた。然
し、腎機能障害、高血圧症との合併症の重度な糖尿病患
者−名の場合、前記６項目全部の血糖を標準値の範囲内
まで降下させることは稍々困難であった。但し、服用約
６ケ月目には６項目中４項目の血糖を標準値まで降下す
る改善効果を示した。このミミズ乾燥粉末の２〜９ケ月
間の長期間の服用において、血糖が標準値の下限値以下
まで降下した低血糖発生の危険は皆無であった。

そのほか血清中の脂質含量の正常値の下限値以下までの
降下、肝・腎障害その他の副作用の発生は皆無であった
。すなわち、本発明の製法によるミミズ乾燥粉末は安全
ですぐれた血糖低下剤又は高血圧症治療剤もしくは糖尿
病治療剤又はこれの予防剤であることがわかった。

手 続 補 正置 平成２年３月１４

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、生きミミズを真水中又は有機酸、無機酸、有機酸ナ
   トリウム塩、無機酸ナトリウム塩、有機酸カリウム塩及
   び無機酸カリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも
   一種類の化合物を含有するｐＨ３〜６．５の水溶液中に
   放置して生きミミズの消化管内の糞土を排出せしめたの
   ち、生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗浄除去
   して湿式粉砕をおこなって得たミミズ懸濁液、又は生き
   ミミズの体表面に付着する汚物を除去したのちの生きミ
   ミズを真水中又は前記水溶液中に放置して生きミミズの
   消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズの体表
   面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕をおこな
   って得たミミズ懸濁液を減圧下で脱ガスしたのち、真空
   回転乾燥をおこなって得たミミズ乾燥粉末を有効成分と
   して含有する糖尿治療剤。