NO322894B1 - Antitrombotisk og antiaterogen farmasoytisk sammensetning inneholdende et thienopyridinderivat og en HMG-CoA-reduktase inhibitor samt anvendelse derav for fremstilling av et antitrombotisk medikament - Google Patents
Antitrombotisk og antiaterogen farmasoytisk sammensetning inneholdende et thienopyridinderivat og en HMG-CoA-reduktase inhibitor samt anvendelse derav for fremstilling av et antitrombotisk medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO322894B1 NO322894B1 NO19990321A NO990321A NO322894B1 NO 322894 B1 NO322894 B1 NO 322894B1 NO 19990321 A NO19990321 A NO 19990321A NO 990321 A NO990321 A NO 990321A NO 322894 B1 NO322894 B1 NO 322894B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- simvastatin
- composition according
- hmg
- coa reductase
- Prior art date
Links
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 37
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 37
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 claims description 28
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims description 18
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical group OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 (C2-Ci0)-alkenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 8
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 8
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 7
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 7
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 3
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K41/00—Spindle sealings
- F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
- F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
- F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
- F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
- F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
- F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
- F02D9/06—Exhaust brakes
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
- F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
- F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
- F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
En farmasøytisk sammensetning inneholdende (a) et tienopyridinderivat med formel (1), hvori R er hydrogen eller en Q.alkoksykarbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (b) en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører antitrombotisk og antiaterogen farmasøytisk sammensetning inneholdende et tienopyridinderivat og en HMG-CoA-reduktase inhibitor samt anvendelse derav for fremstilling av et antitrombotisk medikament.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en farmasøytisk sammensetning inneholdende som aktivt prinsipp en kombinasjon av et tienopyridinderivat og en HMG-CoA reduktase inhibitor. Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt en farmasøytisk sammensetning inneholdende
(a) et tienopyridinderivat med formel
hvor R er hydrogen eller (C1-C4) alkoksykarbonylgruppe, eller en av dets farmasøytiske akseptable salter; og
(b) en HMG-CoA reduktaseinhibitor.
Tienopyridinderivatene med formel (I) er kjent for å være potente blodplate aggregasjonsinhibitorer som virker via en virkningsmekanisme som skjelner dem fra andre blodplateaggregasjonsinhibitorer.
Disse forbindelsene, spesielt 5-(2-klor-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin med formel (I), R=hydrogen, nedenfor betegnet ved dets "international nonpropretary name (INN)" «tiklorpidin», anvendt i hydrokloridform, og (+)-[metyl(S)-a^-klorfenylJ^.S.e.<y->tetrahydrotieno^^-cj-pyridin-S-ylacetat] med formel (I), R= metoksykarbonyl, nedenfor betegnet ved INN «klopidogrel», anvendt i hydrogensulfatform, er eksepsjonelle antotrombotiske midler (Gent et al., Cardiovasc. Drug Rev., 1993,11,180-188).
Det er nå blitt oppdaget at ved kombinering av et tienopyridinderivat med
formel (I) og en HMG-CoA reduktaseinhibitor, er det observert en potensiering av den anti-aterogene kraften til de to komponentene, spesielt en additiv og/eller synergistisk aktivitet til de to aktive prinsippene med hensyn på proliferasjonen til kaninarterieglatt muskelceller.
Det er også blitt oppdaget at kombinasjon av en tienopyridinderivat med formel (I) og en HMG-CoA reduktaseinhibitor blir tilveiebrakt med et additiv og/eller en synergistisk aktivitet til de to aktive prinsippene i en dyremodell for arteriell trombose som antas å føre til en preventiv eller kurerende klinisk antitrombotisk aktivitet. Ifølge foreliggende oppfinnelse blir en terapeutisk effektiv dose av en tienopyridinderivat med formel (I), eller ett av dets farmasøytiske akseptable salter (komponent (a)), kombinert med en terapeutisk effektiv dose av en HMG-CoA reduktaseinhibitor (komponet (b)) for å fremstille farmasøytiske sammensetninger ment for behandling eller forhindring av aterosklerose, postangioplastirestenose eller trombotiske komplikasjoner som er et resultat derav.
I en doseringsenhet inneholdende kombinasjonen av et tienopyridin med formel (I) og en HMG-CoA reduktaseinhibitor, kan den terapeutiske effektive dosen av komponent (a) variere fra 10 til 250 mg av aktivt prinsipp (beregnet som fri base eller som salt), mens den terapeutiske effektive dosen til komponent (b) kan variere fra 2 til 50 mg aktivt prinsipp.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir tienopyridinderivater med formel (I) fortrinnsvis valgt fra tiklopidin og farmasøytiske akseptable salter, spesielt tiklopipdinhydroklorid, og cyklopidogrel og farmasøytiske akseptable salter, spesielt klopidogrelhydrogensulfat.
Når komponent (a) i en doseringsenhet er tiklopidinhydroklorid kan mengden av dette aktive prinsippet i doseringsenheten med fordel variere fra 100 til 250 mg, idet nevnte mengde av aktivt prinsipp fortrinnsvis er 150,175,200, 225 eller 250 mg pr doseringsenhet.
Når i doseringsenheten komponent (a) er klopidogrelhydrogensulfat, kan mengden av dette aktive prinsippet i doseringsenheten fortrinnsvis variere fra 10 til 75 mg (beregnet som fri base), idet nevnte mengde av aktivt prinsipp fortrinnsvis er 25, 35, 50, 65 eller 75 som fri base pr doseringsenhet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den inneholder:
(a) et tienopyridinderivat med formel (I)
hvor R er hydrogen eller (C1-C4) alkoksykarbonylgruppe, eller en av dets farmasøytiske akseptable salter; og
(b) en HMG-CoA reduktaseinhibitor valgt fra
(i) naftalenderivater med formel (II)
hvor Ri og R2 er en hydroksylgruppe eller danner alternativt et oksygenatom, R3 er en (Ci-Cio)alkyl, (CrCi0)cykloalkyl, (C2-Cio)-alkenyl, fenyl ellerfenyl(d-C3)alkylgruppe og R4 er hydrogen eller en metyl eller hydroksylgruppe; (ii) farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene med formel (II) hvor Ri og R2 er hydroksyl.
Forbindelsen som tilsvarer formlen (II) har minst to kirale karboner, idet
det også er mulig at forbindelsen (II) er tilstede i cis eller transform. Komponent (b) kan bli valgt fra isomerene av forbindelsen (II).
Forbindelsen (II) er beskrevet i litteraturen.
Naftalenforbindelsene med formel (II) hvor R4 er hydrogen eller en metylgruppe er beskrevet i EP 33538, eller kan bli fremstilt enten ifølge fremgangsmåten beskrevet i dette dokumentet eller ved delsyntese, eller i noen tilfeller, ved totalsyntese, for eksempel for syntese av mevastatin (J. Am. Chem. Soc. 1981, 6538; ibid.1982, 24,1811). Simivasrarin er også beskrevet i EP 33538.
Naftalenforbindelsene med formel (II) hvor Pm er hydroksyl er beskrevet i GB 2,077,264. Blant disse forbindelsene utgjør pravastatin, anvendt i form av natriumsalt, en spesielt foretrukket komponent (b).
Ifølge et fordelaktig aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er komponent (a) cyklopidinhydroklorid og komponent (b) blir valgt fra simvastatin og pravastatinnatrium. Slike sammensetninger inneholder fortrinnsvis fra 100 til 250 mg tiklopidinhydroklorid og fra 10 til 40 mg simvastatin eller pravastatinnatrium.
Ifølge et annet fordelaktig aspekt inneholder sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse klopidogrelhydrogensulfat som komponent (a) og simvastatin eller pravastatinnatrium som komponent (b). Det er foretrukket at slike sammensetninger inneholder fra 10 til 75 mg (beregnet som fri base) klopidogrelhydrogensulfat og fra 10 til 40 mg simvastatin elter prevastatinnatrium.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse for fremstilling av et antitrombotisk medikament av en kombinasjon av:
(a) et tienopyridinderivat med formel
hvor R er hydrogen eller en (Ci-C4)alkoksykarbonylgruppe, eller en av dets farmasøytisk akseptable salter; og
(b) en HMG-CoA reduktaseinhibitor valgt fra
(i) naftalenderivater med formel (II)
hvor Ri og R2 er en hydroksylgruppe etler danner alternativt et oksygenatom, R3 er en (Ci-Cio)alkyl, (Ci-C«>)cykloalkyl, (C2-Cio)-alkenyl, fenyl eller fenyl(Ci-C3)alkylgruppe og R4 er hydrogen etler en metyl eller hydroksylgruppe; (ii) farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene med formel (II) hvor
Ri og R2 er hydroksyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse for fremstilling av et antiaterogenisk medikament av en kombinasjon av:
(a) et tienopyridinderivat med formel
hvor R er hydrogen eller en (CrC4)alkoksykarbonylgruppe, eller en av dets farmasøytisk akseptable salter; og
(b) en HMG-CoA reduktaseinhibitor
(i) naftalenderivater med formel (II)
hvor Ri og R2 er en hydroksylgruppe eller danner alternativt et oksygenatom, R3 er en (Ci-Cio)alkyl, (Ci-Cio)cykloalkyl, (CrCioJ-alkenyl, fenyl eller fenyl{Ci-C3)alkylgruppe og R4 er hydrogen eller en metyl eller hydroksylgruppe; (ii) farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene med formel (II) hvor Ri og R2 er hydroksyl.
Sammensetningen av aktive prinsipp ifølge foreliggende oppfinnelse ble utsatt for farmakologiske studier.
Eksperimenter ble utført for å implementere testen for proliferasjon av vaskulære veggmuskelceller som oppstår etter en de-endotelialisering av karotidarterien i kaniner. New Zealand kaniner med vekt 2,5-3 kg ble matet med syntetisk mat inneholdende 2% kolesterol og 6% jordnøttolje. Dyrene ble behandlet oralt med klopidogrel (5 mg/kg/d). Dyrene ble behandlet samtidig oralt med simvastatin (5 mg/kg/d). Forbindelsene ble administrert to dager før lesjon av endotelium og daglig i to uker. Myointimal priiferasjon av kaninkarotid ble indusert ved tørking t luft ifølge fremgangsmåten som tidligere er blitt beskrevet (Fishman et al., Lab. Invest., 1975,32, 339-347, Herbert et al., 1993,13,171-1179). Dyrene ble bedøvd intravenøst med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i. v.) og venstre karotid ble isolert. En hypodermisk sprøyte (27 gauge) ble satt inn i en proksimal del av arterien og også inn i en distal del. Arterilt segment isolert på denne måten ble tømt for blod og vasket med fysiologisk saltvann, og endotelialskaden ble indusert ved å føre en strøm av tørr luft gjennom denne (240 ml/min i 5 minutter). Nålene ble deretter tatt ut, blodsirkulasjon ble gjenopprettet og innsnittet ble lukket. 14 dager etter lesjonen ble dyrene bedøvd (pentobarbitalnatrium, 30 mg/kg, i. v.). Arterielt segement ble isolert, skylt med fysiologisk saltvann og inkubert i 18 timer i 10% formaldehydoppløsning. Arterielle segmenter ble deretter dehydrert i etanol, innbefattet i parafin, kuttet med et mikrotom og farget med haematoksylin-eosin. Media! og intimaloverflatene ble kvantifisert ved billedanalyser (Biocom Imagenia 5000, Lyons, Frankrike).
Resultatene vist i tabell 1 indikerer at klopidogrel og simvastatin (5 mg/hg/d) administrert oralt daglig i kaniner inhiberte proliferasjonen av glatte muskelceller etter en lesjon av endotelet med en luftstrøm.
I alle tilfellene resulterte samtidig administrering av klopidogrel og simvastatin til en signifikant synergistisk effekt med ensyn på proliferasjon av glatte muskelceller. Det vil si at når produktene ble administrert i kombinasjon ble den antiproliferative effekten oppnådd alltid høyere enn den enkle summen av effektene av de to testproduktene inntatt separat.
Verdiene i tabellen ér gjennomsnittlige verdier ± standardavvik (n = 10).
Den antitrombotiske effekten til sammensetningen ifølge oppfinnelsen ble demonstrert i et forsøk for dannelse av en trombe på en silketråd tilstede i en arteriovenøs shunt implantert mellom karotidarterien og jugularvenen til kaniner, som beskrevet av Umetsu et. al., (Thromb. Haemostas, 1978,39,74-83). New Zealand kaniner med vekt på 2,5 til 3 kg ble behandlet. Dyrene ble bedøvd ved subkutan administrering av pentobarbital natrium (30 mg/kg). To polyetylenrør 12 cm i lengde
(indre diameter: 0,6 mm; ytre diameter: 0,9 mm), koblet med en sentral del 6 cm i lengde (indre diameter: 0,9 mm) inneholdende en silketråd 5 cm i lengde, ble plassert mellom høyre karotidarterie og venstre jugularvene. Den sentrale delen av shunten ble deretter plassert i posisjon, og deretter fjernet etter sirkulasjon av blod i 20 minutter i shunten. Vekten til tromben tilstede på silketråden bie deretter bestemt.
På samme måte som i tilfeller med effekter målt med hensyn på proliferasjonen av glatte muskelceller etter en lesjon i endotelet ved en luftstrøm ble den antitrombotiske aktiviteten til klopidogrel potensielt av en kombinasjon med simvastatin. Under disse betingelsene, også med hensyn på proliferasjon av glatte muskelceller, ble en betydelig synergistisk effekt observert. Resultatene som er blitt oppnådd er registrert i tabell 2 nedenfor.
Verdiene i tabellen er gjennomsnittsverdier ± standardavvik (n = 5).
Kombinasjon av tienopyridin og HMG-CoA reduktaseinhibitor er formulert i farmasøytiske sammensetninger som kan bli anvendt oralt eller parenteralt, spesielt oralt, blandet med tradisjonelle farmasøytiske eksipienter.
Nevnte farmasøytiske sammensetninger som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse intar fortrinnsvis doseringsenhetsform inneholdende en forutbestemt mengde av de aktive prinsippene, som spesifisert ovenfor. Enkelt-doseformer for oral administrering omfatter tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granuler og mikrogranuler.
Når en fast sammensetning blir fremstilt i form av tabletter blir hovedaktivt ingrediens blandet med en farmasøytisk bærer så som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummiarabikum eller lignende. Tablettene kan bli belagt med sukrose eller andre egende materialer, eller kan alternativt bli behandlet på en slik måte at det er vedvarende eller forsinket aktivitet og for å frigjøre en forutbestemt mengde av det aktive prinsippet kontinuerlig.
Et gelatinkapselpreparat blir oppnådd ved blanding av det aktive ingredienset med et fortynningsmiddel og helling av den oppnådde blandingen i bløte eller harde gelatinkapsler.
Det aktive prinsippet kan også bli formulert i form av mikrokapsler, hvor hensiktsmessig med en eller flere bærere eller additiver.
De aktive prinsippene av kombinasjonene kan også innta samme form som et kompleks med et cyklodekstrin, for eksempel a-, fJ- eller y-cyklodekstrin, 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin eller metyl-B-cyklodekstrin.
I formuleringen av kombinasjonene av det aktive prinsippet for fremstiling av de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er naturen til komponentene (a) og (b) til kombinasjonene av betydning. Komponent (a), dvs. tienopyridin, blir fortrinnsvis anvendt i form av et addisjonssalt med farmasøytisk akseptable syrer. Foretrukne komponenter (a) er for eksempel tiklopidinhydroklorid og klopidogrelhydrogensulfat, som er sure forbindelser.
Tienopyridiner, i form av deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable salter er normalt ikke kjemisk inkompatible med HMG-CoA reduktaseinhibitorer. Noen av de sistnevnte blir derimot anvendt i form av salter med alkalimetaller, som for eksempel, i tilfelle pravastatinnatrium. Det er følgelig foretrukket å beholde de aktive prinsippene separert ifølge teknikker som er velkjente ut i fra litteraturen.
Den farmasøytiske doseringsformen innholdende kommunikasjon av tienopyridin og HMG-CoA reduktaseinhibitor kan følgelig bli presentert, for eksempel, som en gjennomsiktig elter opak gelatinkapsel inneholdende to tabletter, hvorav den ene inneholder tionpyridin og den andre inneholder HMG-CoA reduktaseinhibitor. Denne presentasjonen har den fordelen ved at den anvender to aktive prinsipper som utgjør kombinasjonen i den farmasøytiske doseringsformen som vanligvis blir anvendt, idet det er mulig at hver tablett blir belagt med en film som muliggjør enten øyeblikkelig frigjøring av de to aktive prinsippene eller en programert frigjøring over forskjellige tidspunkter.
En annen presentasjon kan utgjøre gelatinkapsler inneholdende en blanding av mikrogranuler, hvor noen inneholder tienopyridin og andre inneholder HMG-CoA reduktaseinhibitor, idet det er mulig at nevnte mikrogranuler blir belagt med en film som muliggjør øyeblikkelig eller programert firgjøring av de aktive prinsippene.
Den farmasøytiske doseringsformen innholdende sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli presentert som en dobbel- eller trippel-lagstablett, spesielt som tabletter fremstilt ved å utsette produktene for mer.enn en kompresjon. Resultatet av en slik doseringsform kan enten være en to-lagstablett, idet lagene er separert for eksempel av en film, eller en tablett inne i en annen tablett, idet de to delene har, hvor hensiktsmessig, forskjellige farger.
En annen farmasøytisk doseringsform av sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli presentert som en dobbel gelatinkapsel, bestående av en indre gelatinkapsel inneholdende en av de to komponentene og en ytre gelatinkapsel inneholdende den første kapselen og den andre komponenten. På denne måten er det foretrukket at den indre kapslene inneholder HMG-CoA reduktaseinhibitor og den ytre kapselen inneholder tienopyridin. En farmasøytisk doseringsform av denne typen er beskrevet i US 5,310,555.
I sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder de farmasøytiske doseringsformene fortrinnsvis 250 mg tiklopidinhydroklorid og 20 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 250 mg tiklopidinhydroklorid og 15 mg simvastatin etler 15 mg pravastatinnatrium; 200 mg tiklopedinhydroklorid og 15 mg simvastatin eller 15 mg provastatinnatrium; 175 mg tiklopidinhydroklorid og 20 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 175 mg tiklopidinhydroklorid og 15 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 250 mg tiklopidinhydroklorid og 10 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 200 mg tiklopidinhydroklorid og 10 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 175 mg tiklopidinhydroklorid og 10 mg simvastatin eller pravastatinnatrium. Kombinasjoner inneholdende 250 mg ti kl opi dinhydrokloid og 20 mg simvastatin eller pravastatinnatrium kan også komme i betraktning for terapi i den akutte situasjonen.
I andre sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder de farmasøytiske doseringsformene fortrinnsvis 87,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 20 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 81,25 mg klopidogrelhydrosulfat og 20 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 87,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 15 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 81,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 15 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 62,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 20 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 62,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 15 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 93,75 mg klopidogrelhydrogensulfat og 10 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 87,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 10 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 81,25 mg klopidogrelhydrogensulfat og 10 mg simvastatin eller pravastatinnatrium; 62,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 10 mg simvastatin eller pravastatinnatrium. Kombinasjoner inneholdende 87,5 mg klopidogrelhydrogensulfat og 20 mg simvastatin eller pravastatinnatrium kan også komme i betraktning for terapi i den akutte situasjonen.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kommer spesielt i betraktning for behandling av patologiske tilstander så som forstyrrelser i kardiovaskulært og cerebrovaskulært system, blant annet tromoemboliske forstyrrelser assosiert med aterosklerose eller diabetes så som ustabil angina, slag, restenose etter angioplastik, endarterektomi eller tilpasning av metalliske endovaskulære proteser, med retrombose etter trombolyse, med infarkt, med demens av ischemisk opprinnelse, med perifere arterielle sykdommer, med hemodialyse og med ateriell fibrilasjon eller alternativt når vaskulære proteser eller aortakoronare broer blir anvendt, eller i relasjon til stabil eller ustabil angina.
EKSEMPEL 1
Tiklopidin/simvastatin kombinasjon
(200 mg/20 mg)
1. Dobbel-lag tablettformel
Laa nr. 1
Laa nr. 2
2. Fremgangsmåte
Tiklopidingranulen blir fremstilt ved våtgranulering. Simvastatingranulen blir fremstilt ved våtgranulering.
To granuler blir komprimert i en presse som muliggjør fremstilling av dobbelt-lag tabletter.
EKSEMPEL 2
Klopidogrel/simvastatin kombinasjon
(50 mg/10 mg)
1. Dobbelt-lag tablettf ormel Laa nr. 1
Laa nr. 2
2. Fremgangsmåter
Klopidogrelgranulen blir fremstilt ved tørrgranulering (komprimering). Simvastatingranulen blir fremstilt ved våtgranulering.
To granuler blir komprimert i en presse som muliggjør fremstilling av dobbelt-lag tabletter.
Claims (13)
1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder: (a) et tienopyridinderivat med formel (I)
hvor R er hydrogen eller (C1-C4) alkoksykarbonylgruppe, eller en av dets farmasøytiske akseptable salter; og (b) en HMG-CoA reduktaseinhibitor valgt fra (ii) naftalenderivater med formel (II)
hvor Ri og R2 er en hydroksylgruppe eller danner alternativt et oksygenatom, R3 er en (CrCio)alkyl, (CrCi0)cykloalkyl, (C2-Ci0)-alkenyl, fenyl eller fenyl(CrC3)alkylgruppe og R4 er hydrogen eller en metyl eller hydroksylgruppe; (ii) farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene med formel (II) hvor Ri og R2 er hydroksyl.
2. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at komponent (a) er tilstede i en dose på mellom 10 og 250 mg aktivt prinsipp og komponent (b) er tilsted i en dose på 2 til 50 mg aktivt prinsipp.
3. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at tienopyridinderivatet er tiklopidinhydroklorid.
4. Sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at mengden av tiklopidinhydroklorid i doseringsenheten er fra 100 til 250 mg.
5. Sammensetning ifølge kravl, karakterisert ved at tienopyridinderivatet er klopidogrelhydrogensulfat.
6. Sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at mengden av hydrogensulfat i doseringsenheten er fra 10 til 75 mg (beregnes som fri base).
7. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at HMG-CoA reduktaseinhibitoren blir valgt fra simvastatin, pravastatinnatrium, mevastatin, lovastatin, cerivastatin og atorvastatin.
8. Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at komponent (a) er cyklopidinhydroklorid og komponent (b) blir valgt fra simvastatin og pravastatinnatrium.
9. Sammensetning ifølge krav 8, karakterisert ved at den inneholder fra 100 til 250 mg tiklopidinhydroklorid og fra 10 til 40 mg simvastatin eller pravastatinnatrium.
10. Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at komponent (a) er klopidogrelhydrogensulfat og komponent (b) blir valgt fra simvastatin og pravastatinnatrium.
11. Sammensetning ifølge krav 10, karakterisert ved at den inneholder fra 10 til 75 mg (beregnes som fri base) av klopidogrelhydrogensulfat og fra 10 til 40 mg simvastatin eller pravastatinnatrium.
12. Anvendelse for fremstilling av et antitrombotisk medikament av en kombinasjon av: (c) et tienopyridinderivat med formel
hvor R er hydrogen eller en (Ci-C4)alkoksykarbonylgruppe, eller en av dets farmasøytisk akseptable salter; og (d) en HMG-CoA reduktaseinhibitor valgt fra (i) naftalenderivater med formel (II)
hvor Ri og R2 er en hydroksylgruppe eller danner alternativt et oksygenatom, R3 er en (Ci-Cio)alkyl, (Ci-Cio)cykloalkyl, (C2-Cio)-alkenyl, fenyl eller fenyl(Ci-C3)alkylgruppe og R4 er hydrogen eller en metyl eller hydroksylgruppe; (ii) farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene med formel (II) hvor Ri og R2 er hydroksyl.
13. Anvendelse for fremstilling av et antiaterogenisk medikament av en kombinasjon av: (a) et tienopyridinderivat med formel
hvor R er hydrogen eller en (d-C^alkoksykarbonylgruppe, eller en av dets farmasøytisk akseptable salter; og (b) en HMG-CoA reduktaseinhibitor (i) naftalenderivater med formel (II)
hvor Ri og R2 er en hydroksylgruppe eller danner alternativt et oksygenatom, R3 er en (CrCio)alkyl, (CrCi0)cykloalkyl, (C2-Cio)-alkenyl, fenyl eller fenyl(Ci-C3)alkylgruppe og R4 er hydrogen eller en metyl eller hydroksylgruppe; (ii) farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene med formel (II) hvor Ri og R2 er hydroksyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609474A FR2751540B1 (fr) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Composition pharmaceutique antithrombotique |
| PCT/FR1997/001353 WO1998004259A1 (fr) | 1996-07-26 | 1997-07-21 | COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTITHROMBOTIQUE ET ANTIATHEROGENE COMPRENANT UN DERIVE DE THIENOPYRIDINE ET UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA-REDUCTASE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO990321D0 NO990321D0 (no) | 1999-01-25 |
| NO990321L NO990321L (no) | 1999-03-22 |
| NO322894B1 true NO322894B1 (no) | 2006-12-18 |
Family
ID=9494551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990321A NO322894B1 (no) | 1996-07-26 | 1999-01-25 | Antitrombotisk og antiaterogen farmasoytisk sammensetning inneholdende et thienopyridinderivat og en HMG-CoA-reduktase inhibitor samt anvendelse derav for fremstilling av et antitrombotisk medikament |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218403B1 (no) |
| EP (1) | EP0914124B1 (no) |
| JP (1) | JP3553610B2 (no) |
| KR (1) | KR100307268B1 (no) |
| CN (1) | CN1109547C (no) |
| AR (1) | AR008782A1 (no) |
| AT (1) | ATE258052T1 (no) |
| AU (1) | AU725949B2 (no) |
| BR (1) | BR9710560B1 (no) |
| CA (1) | CA2261099C (no) |
| CZ (1) | CZ294664B6 (no) |
| DE (1) | DE69727299T2 (no) |
| DK (1) | DK0914124T3 (no) |
| EE (1) | EE03853B1 (no) |
| ES (1) | ES2214632T3 (no) |
| FR (1) | FR2751540B1 (no) |
| HK (1) | HK1019405A1 (no) |
| HU (1) | HU226245B1 (no) |
| ID (1) | ID17774A (no) |
| IL (1) | IL128102A0 (no) |
| IS (1) | IS2052B (no) |
| MY (1) | MY125051A (no) |
| NO (1) | NO322894B1 (no) |
| NZ (1) | NZ333826A (no) |
| PL (1) | PL188739B1 (no) |
| PT (1) | PT914124E (no) |
| RS (1) | RS49504B (no) |
| RU (1) | RU2176504C2 (no) |
| SI (1) | SI0914124T1 (no) |
| SK (1) | SK284944B6 (no) |
| TR (1) | TR199900154T2 (no) |
| TW (1) | TW442289B (no) |
| UA (1) | UA58518C2 (no) |
| WO (1) | WO1998004259A1 (no) |
| ZA (1) | ZA976247B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| MXPA04006088A (es) * | 2001-12-18 | 2004-09-27 | Teva Pharma | Polimorfo de sulfato de hidrogeno de clopidogrel. |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20060178424A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-08-10 | Stanley Nattel | Preventing atrial fibrillation (af) with the use of stain drugs |
| US6978908B2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-12-27 | Gerber Products Company | Drinking vessel with adjustable handles |
| KR100563455B1 (ko) * | 2004-04-09 | 2006-03-23 | 한미약품 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| TWI372053B (en) * | 2005-09-15 | 2012-09-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combination drug |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| JP5844028B2 (ja) * | 2006-04-04 | 2016-01-13 | ケージー アクキュイシチオン エルエルシー | 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形 |
| EP1931682A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| BRPI0810168A2 (pt) * | 2007-04-09 | 2014-12-30 | Usv Ltd | Composições farmacêuticas de bissulfato de clopidogrel e processos de preparação das mesmas |
| EP2148655B1 (en) * | 2007-04-20 | 2013-02-27 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of clopidogrel |
| KR20150041173A (ko) * | 2007-04-27 | 2015-04-15 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
| EP2303233B1 (en) * | 2008-07-25 | 2012-06-20 | Pharmathen S.A. | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof |
| KR20120050437A (ko) | 2009-06-25 | 2012-05-18 | 테트라, 시아 | 신규한 아세틸살리실산 염들 |
| RU2461379C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-09-20 | Закрытое акционерное общество "ФАРМ-ЦЕНТР" (ЗАО "ФАРМ-ЦЕНТР") | Фармацевтическая комбинация, обладающая антиагрегантной и липидрегулирующей активностями, фармацевтическая композиция |
| MX2019009213A (es) * | 2017-01-23 | 2019-09-27 | Dong Wha Pharm Co Ltd | Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| WO1995011898A1 (en) * | 1992-05-12 | 1995-05-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production |
| AU1095695A (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-29 | Brigham And Women's Hospital | Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction |
| US5945432A (en) * | 1995-12-22 | 1999-08-31 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke |
-
1996
- 1996-07-26 FR FR9609474A patent/FR2751540B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-15 TW TW086110010A patent/TW442289B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 ZA ZA976247A patent/ZA976247B/xx unknown
- 1997-07-18 AR ARP970103243A patent/AR008782A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-21 HU HU9903752A patent/HU226245B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 PT PT97935593T patent/PT914124E/pt unknown
- 1997-07-21 WO PCT/FR1997/001353 patent/WO1998004259A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-21 ES ES97935593T patent/ES2214632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 CZ CZ1999176A patent/CZ294664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 EE EEP199900028A patent/EE03853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AU AU38526/97A patent/AU725949B2/en not_active Ceased
- 1997-07-21 IL IL12810297A patent/IL128102A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 CN CN97197539A patent/CN1109547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 NZ NZ333826A patent/NZ333826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 RU RU99103623/14A patent/RU2176504C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AT AT97935593T patent/ATE258052T1/de active
- 1997-07-21 DK DK97935593T patent/DK0914124T3/da active
- 1997-07-21 UA UA99021085A patent/UA58518C2/uk unknown
- 1997-07-21 US US09/230,299 patent/US6218403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 JP JP50854598A patent/JP3553610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 PL PL97331339A patent/PL188739B1/pl unknown
- 1997-07-21 EP EP97935593A patent/EP0914124B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 SK SK78-99A patent/SK284944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 RS YU3199A patent/RS49504B/sr unknown
- 1997-07-21 CA CA002261099A patent/CA2261099C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 TR TR1999/00154T patent/TR199900154T2/xx unknown
- 1997-07-21 BR BRPI9710560-0B1A patent/BR9710560B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 SI SI9730622T patent/SI0914124T1/xx unknown
- 1997-07-21 DE DE69727299T patent/DE69727299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 ID IDP972577A patent/ID17774A/id unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003383A patent/MY125051A/en unknown
-
1999
- 1999-01-22 IS IS4951A patent/IS2052B/is unknown
- 1999-01-22 KR KR1019997000501A patent/KR100307268B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-25 NO NO19990321A patent/NO322894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 HK HK99104578A patent/HK1019405A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO322894B1 (no) | Antitrombotisk og antiaterogen farmasoytisk sammensetning inneholdende et thienopyridinderivat og en HMG-CoA-reduktase inhibitor samt anvendelse derav for fremstilling av et antitrombotisk medikament | |
| HUT58516A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising pravastatine, suitable for preventing relapse following vasodilator intervention | |
| MXPA03005883A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipina. | |
| CZ20031660A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující aspirin | |
| PL193405B1 (pl) | Zastosowanie wybiórczych inhibitorów pośrednich czynnika Xa w połączeniu z substancją hamującą agregację płytek krwi do wytwarzania leku do leczenia zakrzepowo-zatorowych chorób tętnic oraz preparatyfarmaceutyczne | |
| JPH03153633A (ja) | ２型糖尿病の予防用薬剤 | |
| DK164638B (da) | Kombinationspraeparat af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til dets fremstilling samt anvendelse af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller salte deraf sammen med farmaceutiske baerere til fremstilling af et kombinationspraeparat | |
| US20110269755A1 (en) | Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases | |
| KR100895031B1 (ko) | 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및 파열 방지 방법 | |
| US20050182036A1 (en) | Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor | |
| NO315545B1 (no) | Blanding med bestemt dose, av en angiotensinkonverterende enzyminhibitor ogav en kalsiumkanal antagonist, fremgangsmåte for fremstilling oganvendelse derav ved behandling av kardiovaskul¶re sykdommer | |
| DK169017B1 (da) | Kombinationspræparat til fælles anvendelse ved behandling af thrombotiske og thromboemboliske sygdomsbilleder indeholdende prostacykliner, analoger heraf eller prostaglandiner (PC/PCA/PG) og thromboxanreceptorantagonister (TXAA), samt anvendelse af PC/PCA/PG og TXAA til fremstilling af et lægemiddel | |
| CA2428204A1 (en) | Lipid peroxide-lowering compositions | |
| MXPA99000800A (es) | Composicion farmaceutica antitrombotica | |
| WO2007091253A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels | |
| JP2006176498A (ja) | 血中遊離脂肪酸低下作用を有する医薬組成物 | |
| WO2000076498A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 8-CHLORO-3(β-DIETHYLAMINOETHYL)-4-METHYL-7-ETHOXYCARBONYL-METHOXY COUMARIN BASE AND THE SALTS THEREOF, WITH CHOLESTEROL-LOWERING ACTIVITY | |
| US4277481A (en) | Organic compounds | |
| CA2494801A1 (en) | Medicinal composition containing hmg-coa reductase inhibitor | |
| CA2720278A1 (en) | Agent for preventing and/or treating vascular diseases | |
| Folts | A model of acute platelet thrombus formation in stenosed coronary and carotid arteries | |
| IT9020136A1 (it) | Antagonisti del recettore del trombossano a2 per inibire il vasospasmo e l'aggregazione plastrinica che derivano da una angioplastica | |
| GB2328873A (en) | The use of [3(R)-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-2-piperidone-1]acetyl-3(R)-methyl-ß-alanine for inhibiting blood platelet aggregation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |