HU226245B1 - Antithrombotic and antiatherogenic compositions containing thienopyridine derivatives and an hmg-coa-reductase inhibitor - Google Patents

Antithrombotic and antiatherogenic compositions containing thienopyridine derivatives and an hmg-coa-reductase inhibitor Download PDF

Info

Publication number
HU226245B1
HU226245B1 HU9903752A HUP9903752A HU226245B1 HU 226245 B1 HU226245 B1 HU 226245B1 HU 9903752 A HU9903752 A HU 9903752A HU P9903752 A HUP9903752 A HU P9903752A HU 226245 B1 HU226245 B1 HU 226245B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
compounds
alkyl
simvastatin
Prior art date
Application number
HU9903752A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Daste
Jean-Marc Herbert
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP9903752A2 publication Critical patent/HUP9903752A2/hu
Publication of HUP9903752A3 publication Critical patent/HUP9903752A3/hu
Publication of HU226245B1 publication Critical patent/HU226245B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
    • F16K41/00—Spindle sealings
    • F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
    • F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
    • F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
    • F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
    • F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
    • F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
    • F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
    • F02D9/06—Exhaust brakes
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
    • F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
    • F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
    • F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
    • F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány hatóanyagként tienopiridinszármazékot és HMG-CoA-reduktáz-inhibitort tartalmazó trombózisellenes és antiaterogén kompozíciókra vonatkozik.
Részletesebben kifejtve, a találmány tárgyát olyan gyógyszer-kompozíciók képezik, amelyek (a) (I) általános képletű tienopiridinszármazékot - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport - vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóját; és (b) HMG-CoA-reduktáz-inhibitort tartalmaznak.
Ismeretes, hogy az (I) általános képletű tienopiridinszármazékok nagyon hatásosan gátolják a vérlemezkék összetapadását. Hatásmechanizmusuk különbözik a vérlemezkék összetapadásának megakadályozására alkalmazott többi szerétől.
Ezek a vegyületek, nevezetesen az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, hidroklorídsó formában alkalmazott 5-(2-klór-benzil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridin - amelyet a továbbiakban nemzetközi szabadnevén (DCI) „tiklopidin”nek nevezünk valamint az R helyén metoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű, hidrogén-szulfátsó formájában alkalmazott (+)-(S)-a(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5ecetsav-metil-észter - amelyet a továbbiakban nemzetközi szabadnevén „klopidogrer-nek nevezünk -, figyelemre méltó trombózisellenes hatóanyagok [Gént és munkatársai: Láncét, 8649, 1215-1220 (1989) és J. M. Herbert és munkatársai: Cardiovasc. Drug Rév., 11, 180-188(1993)].
Azt tapasztaltuk, hogy ha együttesen alkalmazunk (I) általános képletű tienopiridinszármazékot és HMGCoA-reduktáz-inhibitort, a két komponens antiaterogén hatása megnövekszik, részletesebben kifejtve a két hatóanyag additív vagy szinergetikus hatást fejt ki a nyúlartériák simaizomsejtjeinek burjánzására.
Felismertük azt is, hogy (I) általános képletű tienopiridinszármazék és HMG-CoA-reduktáz-inhibitor együttes alkalmazása esetén állatkísérletek során a két hatóanyag additív és/vagy szinergetikus hatást fejt ki artériás trombózis esetén, és így várható, hogy trombózis ellen megelőzés vagy gyógyítás céljából klinikailag alkalmazhatók.
A találmány szerint tehát egy (I) általános képletű tienopiridinszármazék vagy abból készült, farmakológiai szempontból elfogadható só [(a) komponens] gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét és egy HMG-CoA-reduktáz-inhibitor [(b) komponens] gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét társítjuk olyan gyógyszer-kompozíciók előállítása céljából, amelyekkel meg lehet előzni vagy gyógykezelni lehet az ateroszklerózist, az érplasztikai műtétek után jelentkező resztenózist vagy az abból eredő trombózisszövődményeket.
Egy (I) általános képletű tienopiridinszármazékot és HMG-CoA-reduktáz-inhibitort együttesen tartalmazó adagolási egységben az (a) komponens gyógyászati szempontból hatásos mennyisége szabad bázisra vagy annak sójára számított hatóanyagban kifejezve
10-250 mg, míg a (b) komponens gyógyászati szempontból hatásos mennyisége 2-50 mg hatóanyag lehet.
A találmány keretében előnyös esetben tiklopidint vagy annak valamelyik, farmakológiai szempontból elfogadható sóját - nevezetesen tiklopidin-hidrokloridot vagy klopidogrelt vagy annak valamelyik, farmakológiai szempontból elfogadható sóját - nevezetesen klopidogrel-hidrogén-szulfátot - használunk fel (I) általános képletű tienopiridinszármazékként.
Abban az esetben, ha az adagolási egységben levő (a) komponens tiklopidin-hidroklorid, a hatóanyag mennyisége az adagolási egységben előnyös esetben 100-250 mg, például 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg vagy 250 mg lehet.
Abban az esetben, ha az adagolási egységben az (a) komponens klopidogrel-hidrogén-szulfát, a hatóanyag mennyisége az adagolási egységben szabad bázisra számítva - előnyös esetben 10-75 mg, például 25 mg, 35 mg, 50 mg, 65 mg vagy 75 mg lehet.
A találmány szerint a HMG-CoA-reduktáz-inhibitort előnyös esetben a következő vegyületek közül választjuk ki:
(i) (II) általános képletű naftalinszármazékok - a (II) általános képletben
- Rí és R2 jelentése egyaránt hidroxilcsoport, vagy pedig Rí és R2 együttesen oxigénatomot jelent;
-R3jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport vagy fenil(1-3 szénatomos alkil)-csoport; és
-R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport;
(ii) az R1 és az R2 szubsztituens helyén egyaránt hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
(iii) olyan indolszármazékok, amelyek (III) általános képletében
- az R° és az R’ szubsztituensek egyike olyan csoport, amelynek (a) általános képletében Q4 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport a terc-butoxi-csoportot kivéve, trifluor-metil-csoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxicsoport; Q5 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport; és Q5a jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxiesoport vagy etoxiesoport;
- és az R° és az R’ szubsztituensek közül a másiknak a jelentése 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, 2-fenil-etil-csoport vagy 3-fenil-propil-csoport;
- Q2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicso2
HU 226 245 Β1 port a terc-butoxi-csoportot kivéve, trifluor-metil-csoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport;
-Q3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxicsoport;
-X jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy 1,3-propilén-csoport;
- Q6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; a következő megkötésekkel:
(1) Q5 és Q5a jelentése egyaránt hidrogénatom, ha R4 jelentése hidrogénatom;
(2) Q5a jelentése hidrogénatom, ha Q5 jelentése hidrogénatom;
(3) Q4 és Q3 jelentése nem lehet egyidejűleg trifluor-metil-csoport, fenoxicsoport vagy benziloxi-csoport;
(4) Q3 jelentése hidrogénatom, ha Q2 jelentése hidrogénatom; és (5) Q2 és Q3 jelentése nem lehet egyidejűleg trifluor-metll-csoport, fenoxicsoport vagy benziloxi-csoport;
(iv) a (III) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható észterei;
(v) a (III) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
(vi) a (III) általános képletű vegyületek δ-laktonjai;
(vii) olyan tetrazolszármazékok, amelyek (IV) általános képletében
-Q-t és Q/jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;
- Q7, Q7’, Qg és Qg’ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
-Qgjelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-alkilcsoport vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport;
(vili) a (IV) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
(ix) a (IV) általános képletű vegyületek δ-laktonjai;
(x) (V) képletű piridinszármazékok;
(xi) az (V) képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
(xii) az (V) képletű vegyületek δ-laktonjai;
(xiii) (VI) képletű pirrolszármazékok;
(xiv) a (VI) képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói; és (xv) a (VI) képletű vegyületek δ-laktonjai.
A (II)—(VI) képletű vegyületek legalább két királis szénatommal rendelkeznek, míg a (II)—(V) képletű vegyületek cisz- vagy transz-formában is létezhetnek. A (b) komponenst a (II)—(VI) képletű vegyületek izomereiből vagy izomerelegyeiből lehet kiválasztani.
A (II)—(VI) képletű vegyületeket ismerteti a szakirodalom. Részletesebben kifejtve, a (III) általános képletű indolszármazékok a WO 84/02131 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban, a (IV) általános képletű tetrazolszármazékok a 658 550 sz. európai szabadalmi leírásban, az (V) képletű piridinszármazékok a 4 040 026 sz. német szabadalmi leírásban, a (VI) képletű pirrolszármazékok pedig a 409 281 sz. európai szabadalmi leírásban szerepelnek.
Az R4 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű naftalinszármazékokat a 33 538 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti. Ezeket a naftalinszármazékokat elő lehet állítani akár az említett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alkalmazásával, akár félig szintetikus módszerrel, bizonyos esetekben pedig - például a mevasztatin [J. Am. Chem. Soc., 6538 (1981); és J. Am. Chem. Soc., 4251 (1982)] vagy a lovasztatin [Tetrahedron Letters, 24, 1811 (1983)] esetében - totálszintézissel. A szimvasztatint a 33 538 sz. európai szabadalmi leírás is ismerteti.
Az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű naftalinszármazókok a 2 077 264 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban szerepelnek. E vegyületek közül a nátriumsó formájában alkalmazott pravasztatin különösen fontos (b) komponens.
Az R° helyén 4-fluor-fenil-csoportot, R' helyén izopropilcsoportot, X helyén etiléncsoportot, Q2, Q3 és Q6 helyén pedig hidrogént tartalmazó (III) általános képletű indolszármazékok (E), racém vagy optikailag aktív formában vagy farmakológiai szempontból elfogadható sóik alakjában a találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen előnyösen alkalmazható (b) komponensei.
A Qi és Qi' helyén egyaránt fluoratomot, Q7, Q7’, Q8 és Q8’ helyén hidrogénatomot, Qg helyén pedig metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű tetrazolszármazékok (E), racém vagy optikailag aktív formában - előnyösen (pR),(5S)-formában - és farmakológiailag elfogadható sóik alakjában - mégpedig aminált savval képzett sók alakjában szintén előnyösen alkalmazhatók (b) komponensként a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához (b) komponensként előnyösen felhasználható (E), racém vagy optikailag aktív formában - előnyösen esetben (pR),(öS)-formában - és farmakológiailag elfogadható sói alakjában az (V) képletű piridinszármazék, vagyis a szérivasztatin is.
A (VI) általános képletű pirrolszármazék atorvasztatin néven ismert δ-laktonja a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazható (b) komponense.
A találmány szerinti kompozíciók egyik előnyös kiviteli formája (a) komponensként tiklopidin-hidrokloridot, (b) komponensként pedig szimvasztatint vagy nátriumpravasztatint tartalmaz. Ezek a kompozíciók adagolási egységenként előnyös esetben 100-250 mg tiklopidinhidrokloridot és 10-40 mg szimvasztatint vagy nátriumpravasztatint tartalmaznak.
Egy másik előnyös kiviteli forma szerint a találmány tárgyát képező kompozíciók (a) komponensként klopidogrel-hidrogén-szulfátot, (b) komponensként pedig szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmaz3
HU 226 245 Β1 nak. Előnyös esetben ezek a kompozíciók - szabad bázisra számítva - 10-75 mg klopidogrel-hidrogénszulfátot és 10-40 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmaznak adagolási egységenként.
A találmány szerinti hatóanyag-kombinációkat farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá.
Olyan vizsgálatokat végeztünk, amelyek keretében nyulak nyaki verőerének belhámmentesítése után teszteltük a véredényfalak izomsejtjeinek a burjánzását. Alább röviden ismertetjük a vizsgálatokat. 2,5-3 kg-os új-zélandi nyulakat 2% koleszterint és 6% földimogyoró-olajat tartalmazó szintetikus eledellel tápláltunk. Az állatokat szájon keresztül naponta 5 mg/kg testtömeg dózisnak megfelelő mennyiségű klopidogrellel és egyidejűleg szájon keresztül naponta 5 mg/kg testtömegdózisnak megfelelő mennyiségű szimvasztatinnal is kezeltük. A vegyületeket a belhám megsértése előtt két nappal és azt követően két héten át naponta alkalmaztuk. A nyulak nyaki verőerében az érbelhártyában levő izomsejtek burjánzását levegővel való kiszárítással váltottuk ki a szakirodalomban ismertetett módon [Fishman és munkatársai, Láb. Invest., 32, 339-347 (1975); Herbert és munkatársai, 13, 1171-1179 (1993)]. Az állatokat 30 mg/kg testtömegdózisban intravénásán alkalmazott nátrium-pentobarbitállal elaltattuk, és a bal oldali nyaki verőeret elkülönítettük. Egy 27-es injekciós tűt helyeztünk be a verőérnek a test középvonalához közelebb eső, valamint a test középvonalától távolabb eső részébe. Az ilyen módon elkülönített verőérszegmensből kiürítettük a vért, a szegmenst átmostuk fiziológiai szérummal, és belhámkárosodást váltottunk ki olyan módon, hogy 5 percig 240 ml/min térfogatsebességgel száraz levegőt áramoltattunk át. A tűket ezután kivettük, a véráramlást helyreállítottuk és a bemetszést lezártuk. 14 nappal a károsítás után az állatokat 30 mg/kg testtömeg nátrlum-pentobarbitál-dózis intravénás befecskendezésével elaltattuk. A verőérszegmenst elkülönítettük, fiziológiás szérummal öblítettük és 18 órán át 10%-os formaldehidoldatban inkubáltuk. A verőérszegmenseket ezután etanolban dehidratáltuk, paraffinba foglaltuk, mikotomra vágtuk és hematoxilin-eozinnal megfestettük. Az ér középső rétege felszínének, valamint legbelső rétege felszínének a terjedelmét képfelbontással határoztuk meg (Biocom Imagenia 5000, Lyon, Franciaország).
Az 1. táblázatban szereplő eredmények azt mutatják, hogy nyulaknál a minden nap 5 mg/kg testtömeg dózisban szájon keresztül alkalmazott klopidogrel és szimvasztatin gátolja a belhám levegőárammal való károsítását követően a simaizomsejtek burjánzását.
Minden olyan esetben, amikor klopidogrelt és szlmvasztatint együttesen alkalmaztunk, jelentős szinergetikus hatást tapasztaltunk a simaizomsejtek burjánzásával szemben. Ez azt jelenti, hogy amikor ezeket a termékeket kombináltan alkalmaztuk, a burjánzással szemben kifejtett hatás mindig nagyobb volt, mint a két vizsgált termék külön-külön való alkalmazása esetén mért két hatás egyszerű összege.
1. táblázat
Önmagukban és kombináltan alkalmazott termékeknek az érbelhártyában levő izomsejtek burjánzásával szemben az érbelhám károsodása után kifejtett hatása
Termék Napi dózis, mg/kg testtömeg Az érbelhártyában levő izomsejtek burjánzásának gátlása, %
Klopidogrel 5 31 ±4
Szimvasztatin 5 48±7
Klopidogrel+szimvasztatin 5+5
A táblázatban átlagértékek ± standard eltérések (n=10) szerepelnek.
A találmány szerinti kombinációk trombózis elleni hatását egyébként az Umetsu és munkatársai által ismertetett módszerrel (Thromb. Haemostas., 39, 74-83 (1978)] igazoltuk, amely szerint nyulak nyaki verőere és nyaki visszere közé beültetett artériavéna áthidalócsőben elhelyezett selyemszálon vérrögöt képeztünk. A vizsgálat során 2,5-3 kg-os új-zélandi nyulakat kezeltünk. Az állatokat 30 mg/kg testtömeg dózisnak megfelelő mennyiségben bőr alá fecskendezett nátrium-pentobarbitállal elaltattuk. A jobb oldali nyaki verőér és a bal oldali nyaki véna közé elhelyeztünk két 12 cm hosszú, 0,6 mm belső átmérőjű és 0,9 mm külső átmérőjű, egymáshoz egy 5 cm hosszúságú selyemszálat tartalmazó, 6 cm hosszú és 0,9 mm átmérőjű középső résszel csatlakozó polietiléncsövet. Az áthidalócső középső részét ezután behelyeztük, az áthidaló vezetékben 20 percig vért keringtettünk, majd a középső részt eltávolítottuk. Ezt követően meghatároztuk a selyemszálon levő vérrög tömegét.
A szimvasztaninnal való kombinálás - ugyanúgy, mint a simaizomsejteknek a belhám levegőárammal való károsítását követő burjánzásával szemben kifejtett hatások esetében - fokozta a klopidogrel trombózisellenes hatását. Ilyen körülmények között - ugyanúgy, mint a simaizomsejtek burjánzásával szemben - jelentős szinergetikus hatást figyeltünk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
Önmagukban és kombinált formában alkalmazott termékek hatása egy artériás vérrögnek nyúl verőerét és visszeret áthidaló csőbe helyezett selyemszálon való kialakulására
Termék Napi dózis, mg/kg testtömeg Trombózis gátlása, %
Szimvasztatin 5 15±4
Klopidogrel 5 34 ±4
Klopidogrel+szimvasztatin 5+5 72±5
A táblázatban átlagértékekistandard eltérések (n=5) szerepelnek.
HU 226 245 Β1
A tienopiridinből és HMG-CoA-reduktáz-inhibitorból álló kompozíciókat hagyományos farmakológiai segédanyagokkal összekeverve orálisan vagy parenterálisan - többnyire orálisan - alkalmazható gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
A találmány tárgyát képező említett gyógyszerkészítményeket előnyös esetben a hatóanyagokból előre meghatározott - például a fentiekben ismertetett mennyiséget tartalmazó adagolási egységek formájában szereljük ki. A szájon keresztül alkalmazható adagolási egységek tabletták, kocsonyaszerű pirulák, porok, granulumok és mikrogranulumok lehetnek.
Abban az esetben, ha egy szilárd készítményt tabletták formájában szerelünk ki, a hatóanyag-komponenst gyógyszerek előállításához szokásosan felhasznált vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal vagy gumiarábikummal keverjük össze. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal, illetve kezelhetjük őket olyan módon, hogy hatásuk tartós vagy késleltetett legyen, valamint olyan módon is, hogy a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét folyamatosan adják le.
A kocsonyaszerű pirulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük hígítószerrel, majd az így kapott elegyet lágy vagy kemény gélekbe öntjük.
A hatóanyagból - adott esetben egy vagy több beágyazóanyag vagy adalék anyag hozzáadásával mikrokapszulákat is formálhatunk.
A kompozíciók hatóanyagait ciklodextrinnel, például α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel, 2-(hidroxi-propil)-6ciklodextrinnel vagy metil^-ciklodextrinnel képzett komplexek formájában is kiszerelhetjük.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához felhasznált hatóanyag-kombinációk formálásakor számításba vesszük a kombinációk (a) és (b) komponenseinek a jellegét is. Az (a) komponensek vagyis a tienopiridinszármazékok - előnyös esetben farmakológiai szempontból elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók. Előnyösen alkalmazhatjuk például (a) komponensként a tiklopidin-hidrokloridot, valamint a klopidogrel-hidrogén-szulfátot, ezt a két savas vegyületet.
A tienopiridinszármazékok farmakológiai szempontból elfogadható savakkal képzett savaddíciós sói kémiailag rendszerint nem összeférhetetlenek a HMGCoA-reduktáz-inhibitorokkal. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokat alkálifémekkel képzett sók alakjában alkalmazunk, mint például a nátrium-pravasztatint. A hatóanyagokat tehát a szakirodalomból ismert módszerek alkalmazásával célszerű elkülönítettén tartani.
[gy a tienopiridinszármazékot és HMG-CoA-reduktáz-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítményt kiszerelhetjük például olyan átlátszó vagy átlátszatlan kocsonyaszerű pirula formájában, amely két tablettát tartalmaz: az egyik tabletta a tienopiridinszármazékot, a másik pedig a HMG-CoA-reduktáz-inhibitort foglalja magában. Ennek a kiszerelési formának az az előnye, hogy a kombinációt alkotó két hatóanyag általában használatos gyógyszerformában alkalmazható, és az egyes tablettákat be lehet vonni akár olyan hártyával, amely a két hatóanyag azonnali felszabadulását teszi lehetővé, akár olyan hártyával, amelynek alkalmazásával a két hatóanyag felszabadulása eltérő időpontokra programozható.
Tervbe lehet venni olyan, mikrogranulumok elegyét tartalmazó, kocsonyaszerű pirulák kiszerelését is, amely mikrogranulumok közül egyesek a tienopiridinszármazékot, mások pedig a HMG-CoA-reduktáz-inhibitort foglalják magukban. Ezeket a mikrogranulumokat be lehet vonni olyan hártyával, amely a hatóanyagok azonnali vagy programozott felszabadulását teszi lehetővé.
A találmány szerinti hatóanyag-kompozíciót tartalmazó gyógyszereket ki lehet szerelni két- vagy háromrétegű tabletták, vagyis egynél több sajtolási művelettel készült tabletták formájában is. Egynél több sajtolási művelet alkalmazásának eredményeként kialakulhatnak például két, egymástól például hártyával elválasztott rétegből álló tabletták, illetve olyan kiszerelési formák, amelyeknél az egyik tabletta a másik tabletta belsejében van, és a két tabletta adott esetben eltérő színű.
A találmány szerinti hatóanyag-kombinációkat ki lehet szerelni továbbá kocsonyaszerű kettős pirula formájában is. Ezt a kettős pirulát egy kocsonyaszerű, a két hatóanyag-komponens egyikét tartalmazó belső zselatinpirula és egy ugyancsak kocsonyaszerű, az előbbi kocsonyaszerű pirulát, valamint a másik hatóanyag-komponenst magában foglaló külső zselatinpirula alkotja. Ennél a kiszerelési formánál előnyös, ha a kocsonyaszerű belső pirula tartalmazza a HMG-CoAreduktáz-inhibitort, a külső pirula pedig a tienopiridinszármazékot. Ilyen típusú gyógyszer-kiszerelési formát ismertetnek az 5 310 555 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előnyösen alkalmazhatók olyan, találmány szerinti hatóanyag-kombinációt magukban foglaló gyógyszer-kiszerelési formák, amelyek dózisegységei 250 mg tiklopidin-hidrokloridot és 20 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 250 mg tiklopidin-hidrokloridot és 15 mg szimvasztatint vagy 15 mg nátrium-pravasztatint; 200 mg tiklopidinhidrokloridot és 15 mg szimvasztatint vagy 15 mg nátrium-pravasztatint; 175 mg tiklopidin-hidrokloridot és 20 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 175 mg tiklopidin-hidrokloridot és 15 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 250 mg tiklopidin-hidrokloridot és 10 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 200 mg tiklopidin-hidrokloridot és 10 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint vagy 175 mg tiklopidin-hidrokloridot és 10 mg szimvasztatint vagy nátriumpravasztatint tartalmaznak. A 250 mg tiklopidin-hidrokloridot és 20 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmazó hatóanyag-kombinációk alkalmazását tervbe lehet venni rohamok gyógykezelése esetén is.
Előnyösen alkalmazhatók olyan, az előbbiektől eltérő, találmány szerinti hatóanyag-kombinációt magukban foglaló gyógyszer-kiszerelési formák is, amelyek dózisegységei 87,5 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 20 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint;
HU 226 245 Β1
81,25 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 20 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 87,5 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 15 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 81,25 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 15 mg szimvasztatint vagy nátriumpravasztatint; 62,5 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 20 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 62,5 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 15 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 93,75 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 10 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 87,5 mg klopidogrel-hidrogénszulfátot és 10 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint; 81,25 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 10 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint, illetve 62,5 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 10 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmaznak. A 87,5 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot és 20 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmazó hatóanyag-kombinációk alkalmazását tervbe lehet venni rohamok gyógykezelése esetén is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása különösen javallott olyan kóros állapotok kezelésére, mint amilyenek a szív és az agy érrendszerének a működési zavarai, például ateroszklerózissal vagy cukorbajjal összefüggő tromboembólikus rendellenességek - így az angina instabilitása, az agyérgörcs, az érplasztikai műtétek, a verőérbelhártya eltávolítását vagy fémből készült protézis érbehelyezését követő resztenózis, továbbá a vérrögoldás után újra fellépő trombózissal, az infarktussal, a vértelenségi állapot miatt jelentkező elmebajjal, a perifériás verőerek betegségeivel, a művesekezeléssel, a pitvarremegéssel, az érprotézisek alkalmazásával, az aorta koszorúereinek áthidalásával összefüggő rendellenességek, továbbá a stabil, illetve az instabil angor.
1. példa
200 mg tiklopidint és 20 mg szimvasztatint tartalmazó kombináció
1. Kétrétegű tabletta receptje
1. réteg
Tiklopidin-hidroklorid 200,00 mg
Mikrokristályos cellulóz 69,88 mg
Módosított kukoricakeményítő 31,20 mg
Polividon 6,24 mg
Citromsav 3,12 mg
Sztearinsav 0,78 mg
Magnézium-sztearát 0,78 mg
2. réteg
Szimvasztatin 20,00 mg
Butil-hidroxi-anizol 0,04 mg
Aszkorbinsav 5,00 mg
Citromsav 2,50 mg
2. réteg
Mikrokristályos cellulóz 10,00 mg
Előzselatinált kukoricakeményítő 20,00 mg
Laktóz 141,50 mg
Magnézium-sztearát 1,00 mg
Metil-hidroxi-propil-cellulóz 1,65 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 1,65 mg
Titán-dioxid 1,50 mg
Talkum 0,60 mg
Vas(ll)-oxid (sárga) 0,092 mg
Vas(lll)-oxid (vörös) 0,023 mg
2. Eljárásmódok
Nedvesgranulálással előállítjuk a tiklopidingranulátumot.
Nedvesgranulálással előállítjuk a szimvasztatingranulátumot.
A két granulátumot kétrétegű tabletták gyártására alkalmas sajtológéppel tablettázzuk.
2. példa mg klopidogrelt és 10 mg szimvasztatint tartalmazó kombináció
1. Kétrétegű tabletta receptje
1. réteg
Klopidogrel-hidrogén-szuifát 65,00 mg (vagy 50 mg bázis)
Vízmentes laktóz 72,20 mg
Módosított kukoricakeményítő 7,00 mg
Macrogel 6000 5,00 mg
Mikrokristályos cellulóz 8,60 mg
Hidrogénezett ricinusolaj 2,20 mg
2. réteg
Szimvasztatin 10,00 mg
Butil-hidroxi-anizol 0,02 mg
Aszkorbinsav 2,50 mg
Citromsav 1,75 mg
Mikrokristályos cellulóz 5,00 mg
Előzselatinált kukoricakeményítő 10,00 mg
Laktóz 70,75 mg
Magnézium-sztearát 0,50 mg
Metil-hidroxi-propil-cellulóz 0,825 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 0,825 mg
Titán-dioxid 0,75 mg
Talkum 0,30 mg
Vas(ll)-oxid (sárga) 0,046 mg
Vas(lll)-oxid (vörös) 0,0115 mg
HU 226 245 Β1
2. Eljárásmódok
Szárazgranulálással (tömörítéssel) klopidogrelgranulátumot készítünk.
Nedvesgranulálással szimvasztatingranulátumot készítünk.
A két granulátumot kétrétegű tabletták gyártására alkalmas sajtológéppel tablettázzuk.

Claims (14)

  1. (1) Q5 és Q5a jelentése egyaránt hidrogénatom, ha R4 jelentése hidrogénatom;
    1. Hatóanyag-kompozíciók, azzal jellemezve, hogy
    a) R helyén hidrogénatomot vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű tienopiridinszármazékot vagy abból képzett, farmakológiai szempontból elfogadható sót; és
    b) HMG-CoA-reduktáz-inhibitort olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy biztosítva legyen az antiaterogén képesség és/vagy az antitrombotikus hatékonyság potenciálása tartalmaznak.
  2. (2) Q5a jelentése hidrogénatom, ha Q5 jelentése hidrogénatom;
    2. Az 1. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy olyan adagolási egységekből állnak, amelyek (a) komponensként 10-250 mg hatóanyagot, (b) komponensként pedig 2-50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
  3. (3) Q4 és Q3 jelentése nem lehet egyidejűleg trífluor-metil-csoport, fenoxicsoport vagy benziloxi-csoport;
    3. Az 1. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy tienopiridinszármazékként tiklopidin-hidroklorídot tartalmaznak.
  4. (4) Q3 jelentése hidrogénatom, ha Q2 jelentése hidrogénatom; és (5) Q2 és Q3 jelentése nem lehet egyidejűleg trifluor-metil-csoport, fenoxicsoport vagy benziloxi-csoport;
    (iv) a (III) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható észterei;
    (v) a (III) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
    (vi) a (III) általános képletű vegyületek δ-laktonjai;
    (vii) olyan tetrazolszármazékok, amelyek (IV) általános képletében
    -Qt és Q/ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;
    - Q7, Q7', Q8 és Q8’ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    — Q9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-alkilcsoport vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport;
    (viii) a (IV) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
    (ix) a (IV) általános képletű vegyületek δ-laktonjai;
    (χ) (V) képletű piridinszármazékok;
    (xi) az (V) képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
    (xii) az (V) képletű vegyületek δ-laktonjai;
    (xiii) (VI) képletű pirrolszármazékok;
    HU 226 245 Β1 (xiv) a (VI) képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói; és (xv) a (VI) képletű vegyületek δ-laktonjai.
    4. A 3. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy adagolási egységenként 100-250 mg tiklopidin-hidrokloridot tartalmaznak.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy tienopiridinszármazékként klopidogrelhidrogén-szulfátot tartalmaznak.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy adagolási egységenként - a szabad bázisra számítva - 10-75 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot tartalmaznak.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy HMG-CoA-reduktáz-inhibitorként a következő vegyületek egyikét tartalmazzák:
    (i) (II) általános képletű naftalinszármazékok - a (II) általános képletben - R·] és R2 jelentése egyaránt hidroxilcsoport, vagy pedig Rt és R2 együttesen oxigénatomot jelent; - R3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport; és - R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport;
    (ii) az Rt és az R2 szubsztituens helyén egyaránt hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói;
    (iii) olyan indolszármazékok, amelyek (III) általános képletében az R° és az R' szubsztituensek egyike olyan csoport, amelynek (a) általános képletében Q4 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport a terc-butoxi-csoportot kivéve, trifluor-metil-csoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport; Q5 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, fenoxicsoport vagy benziloxi-csoport; és Q5a jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, metilcsoport, etllcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport;
    - az R° és az R' szubsztituensek közül a másiknak a jelentése pedig 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, 2-fenil-etil-csoport vagy 3-fenil-propil-csoport;
    — Q2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport a terc-butoxi-csoportot kivéve, trifluor-metilcsoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport;
    — Q3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxicsoport;
    -X jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy 1,3-propilén-csoport;
    - Q6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; a következő megkötésekkel:
  8. 8. A 7. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy HMG-CoA-reduktáz-inhibitorként szimvasztatint, nátrium-pravasztatint, mevasztatint, lovasztatint, szerivasztatint, atorvasztatint, (E), racém vagy optikailag aktív formában R° helyén 4-fluor-fenil-csoportot, R’ helyén izopropilcsoportot, X helyén etiléncsoportot, Q2, Q3 és Q6 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű indolszármazékot, ebből az indolszármazékból képzett, farmakológiai szempontból elfogadható sót, (PR),(ÖS) konfigurációjú (E)formában Q.| és Q-f helyén egyaránt fluoratomot, Q7, Q/, Q8 és Q8' helyén pedig egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű tetrazolszármazékot és ebből a tetrazolszármazékból képzett, farmakológiai szempontból elfogadható sót tartalmaznak.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy (a) komponensként tiklopidin-hidrokloridot, (b) komponensként pedig szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmaznak.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy adagolási egységenként 100-250 mg tiklopidin-hidrokloridot, valamint 10-40 mg szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmaznak.
  11. 11. A 2. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy (a) komponensként klopidogrel-hidrogénszulfátot, (b) komponensként pedig szimvasztatint vagy nátrium-pravasztatint tartalmaznak.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti kompozíciók, azzal jellemezve, hogy adagolási egységenként - szabad bázisra számítva - 10-75 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot, továbbá 10-40 mg szimvasztatint vagy nátriumpravasztatint tartalmaznak.
  13. 13. Trombózisellenes gyógyszerek gyártására olyan kombinációk alkalmazása, amelyek
    a) R helyén hidrogénatomot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tienopiridinszármazékot vagy abból képzett, farmakológiai szempontból elfogadható sót; és
    b) egy HMG-CoA-reduktáz-inhibitort tartalmaznak.
  14. 14. Antiaterogén gyógyszerek gyártására olyan kombinációk alkalmazása, amelyek
    a) R helyén hidrogénatomot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tienopiridinszármazékot vagy abból képzett, farmakológiai szempontból elfogadható sót; és
    b) egy HMG-CoA-reduktáz-inhibitort tartalmaznak.
HU9903752A 1996-07-26 1997-07-21 Antithrombotic and antiatherogenic compositions containing thienopyridine derivatives and an hmg-coa-reductase inhibitor HU226245B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609474A FR2751540B1 (fr) 1996-07-26 1996-07-26 Composition pharmaceutique antithrombotique
PCT/FR1997/001353 WO1998004259A1 (fr) 1996-07-26 1997-07-21 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTITHROMBOTIQUE ET ANTIATHEROGENE COMPRENANT UN DERIVE DE THIENOPYRIDINE ET UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA-REDUCTASE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903752A2 HUP9903752A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903752A3 HUP9903752A3 (en) 2001-12-28
HU226245B1 true HU226245B1 (en) 2008-07-28

Family

ID=9494551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903752A HU226245B1 (en) 1996-07-26 1997-07-21 Antithrombotic and antiatherogenic compositions containing thienopyridine derivatives and an hmg-coa-reductase inhibitor

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6218403B1 (hu)
EP (1) EP0914124B1 (hu)
JP (1) JP3553610B2 (hu)
KR (1) KR100307268B1 (hu)
CN (1) CN1109547C (hu)
AR (1) AR008782A1 (hu)
AT (1) ATE258052T1 (hu)
AU (1) AU725949B2 (hu)
BR (1) BR9710560B1 (hu)
CA (1) CA2261099C (hu)
CZ (1) CZ294664B6 (hu)
DE (1) DE69727299T2 (hu)
DK (1) DK0914124T3 (hu)
EE (1) EE03853B1 (hu)
ES (1) ES2214632T3 (hu)
FR (1) FR2751540B1 (hu)
HK (1) HK1019405A1 (hu)
HU (1) HU226245B1 (hu)
ID (1) ID17774A (hu)
IL (1) IL128102A0 (hu)
IS (1) IS2052B (hu)
MY (1) MY125051A (hu)
NO (1) NO322894B1 (hu)
NZ (1) NZ333826A (hu)
PL (1) PL188739B1 (hu)
PT (1) PT914124E (hu)
RS (1) RS49504B (hu)
RU (1) RU2176504C2 (hu)
SI (1) SI0914124T1 (hu)
SK (1) SK284944B6 (hu)
TR (1) TR199900154T2 (hu)
TW (1) TW442289B (hu)
UA (1) UA58518C2 (hu)
WO (1) WO1998004259A1 (hu)
ZA (1) ZA976247B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
IL162461A0 (en) * 2001-12-18 2005-11-20 Teva Pharma Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
ATE482698T1 (de) * 2003-06-18 2010-10-15 Inst Cardiologie De Montreal M Vermeidung von vorhofflimmern (af) mit der verwendung von statin
US6978908B2 (en) * 2003-09-15 2005-12-27 Gerber Products Company Drinking vessel with adjustable handles
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
ES2378896T3 (es) * 2005-09-15 2012-04-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combinación de fármacos que contiene Probucol y un derivado de tetrazolilalcoxi-dihidrocarbostirilo con efectos inhibidores del superóxido
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
CN101460154B (zh) * 2006-04-04 2015-07-01 Kg艾克维泽生公司 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型
WO2008019053A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
RU2009140792A (ru) * 2007-04-09 2011-05-20 Юсв Лимитед (In) Новые стабильные фармацевтические композиции клопидогрель бисульфата и способ их получения
ES2408380T3 (es) * 2007-04-20 2013-06-20 Wockhardt Limited Composiciones farmacéuticas de clopidogrel
KR20150041173A (ko) * 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
WO2010009745A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Pharmathen S.A. Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof
BRPI1009600A2 (hu) 2009-06-25 2016-03-22 Tetra S A
RU2461379C2 (ru) * 2010-12-09 2012-09-20 Закрытое акционерное общество "ФАРМ-ЦЕНТР" (ЗАО "ФАРМ-ЦЕНТР") Фармацевтическая комбинация, обладающая антиагрегантной и липидрегулирующей активностями, фармацевтическая композиция
BR112019015107A2 (pt) * 2017-01-23 2020-03-10 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
WO1995013063A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
US5945432A (en) * 1995-12-22 1999-08-31 The University Of Vermont And State Agricultural College Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke

Also Published As

Publication number Publication date
TW442289B (en) 2001-06-23
DK0914124T3 (da) 2004-05-17
EP0914124A1 (fr) 1999-05-12
PT914124E (pt) 2004-05-31
KR100307268B1 (ko) 2001-09-24
IS2052B (is) 2005-10-14
DE69727299T2 (de) 2004-10-21
JP2000500781A (ja) 2000-01-25
MY125051A (en) 2006-07-31
EP0914124B1 (fr) 2004-01-21
ES2214632T3 (es) 2004-09-16
IL128102A0 (en) 1999-11-30
IS4951A (is) 1999-01-22
NZ333826A (en) 2000-09-29
PL188739B1 (pl) 2005-04-29
CA2261099A1 (fr) 1998-02-05
ID17774A (id) 1998-01-29
AR008782A1 (es) 2000-02-23
CN1109547C (zh) 2003-05-28
CZ17699A3 (cs) 1999-05-12
BR9710560B1 (pt) 2013-12-03
DE69727299D1 (de) 2004-02-26
SI0914124T1 (en) 2004-06-30
ZA976247B (en) 1999-01-15
HUP9903752A3 (en) 2001-12-28
CZ294664B6 (cs) 2005-02-16
NO990321L (no) 1999-03-22
US6218403B1 (en) 2001-04-17
ATE258052T1 (de) 2004-02-15
SK7899A3 (en) 1999-07-12
NO990321D0 (no) 1999-01-25
FR2751540B1 (fr) 1998-10-16
SK284944B6 (sk) 2006-03-02
JP3553610B2 (ja) 2004-08-11
RU2176504C2 (ru) 2001-12-10
AU725949B2 (en) 2000-10-26
CN1228698A (zh) 1999-09-15
EE03853B1 (et) 2002-10-15
NO322894B1 (no) 2006-12-18
FR2751540A1 (fr) 1998-01-30
TR199900154T2 (xx) 1999-04-21
KR20000029484A (ko) 2000-05-25
AU3852697A (en) 1998-02-20
PL331339A1 (en) 1999-07-05
BR9710560A (pt) 1999-08-17
WO1998004259A1 (fr) 1998-02-05
UA58518C2 (uk) 2003-08-15
HK1019405A1 (en) 2000-02-11
EE9900028A (et) 1999-08-16
HUP9903752A2 (hu) 2000-03-28
CA2261099C (fr) 2003-04-15
YU3199A (sh) 2002-09-19
RS49504B (sr) 2006-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226245B1 (en) Antithrombotic and antiatherogenic compositions containing thienopyridine derivatives and an hmg-coa-reductase inhibitor
KR101432116B1 (ko) 새로운 라세카도트릴의 투여 방법
MXPA03005883A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipina.
JPS63165320A (ja) 固体組成物およびその製造方法
KR100633836B1 (ko) 안정적인 경구용 고형 의약 조성물
JP2002537258A5 (hu)
AU2012369903A1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
KR100809903B1 (ko) 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물
MX2008012729A (es) Inhibidores de renina para el tratamiento de hipertension.
NO315545B1 (no) Blanding med bestemt dose, av en angiotensinkonverterende enzyminhibitor ogav en kalsiumkanal antagonist, fremgangsmåte for fremstilling oganvendelse derav ved behandling av kardiovaskul¶re sykdommer
BG64766B1 (bg) Стабилни състави, съдържащи левосимендан и алгинова киселина
US3462534A (en) Production of an antidepressant effect with esters of gallic acid
CA2372238A1 (en) Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
US6129932A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
JP2012176919A (ja) 医薬組成物
JP2009084242A (ja) 安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤
MXPA99000800A (es) Composicion farmaceutica antitrombotica
KR100593795B1 (ko) 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제
US3784695A (en) Production of an hypotensive effect with esters of gallic acid
PL208591B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu zawierające alginian sodowy i alginian sodowo-wapniowy
JPH05950A (ja) 利尿剤
GB2328871A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
BG860Y1 (bg) Лекарствена форма на дипиридамол

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees