JPS63165320A - 固体組成物およびその製造方法 - Google Patents

固体組成物およびその製造方法

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JPS63165320A
JPS63165320A JP62311785A JP31178587A JPS63165320A JP S63165320 A JPS63165320 A JP S63165320A JP 62311785 A JP62311785 A JP 62311785A JP 31178587 A JP31178587 A JP 31178587A JP S63165320 A JPS63165320 A JP S63165320A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イブプロフェンまたはその医薬的に許容し得
る塩およびコディンまたはその医薬的に許容し得る塩を
含む医薬組成物に関する。
その化学名が、２−　（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸であるイブプロフェンは、抗炎症、解熱および
鋼薄活性を有する既知の薬剤である。
イブプロフェンの使用には、リウマチ性疾患のような筋
骨核障害における疼痛および炎症の治療および種々の他
の障害、例えば頭痛、神経痛および月経困難症における
疼痛の治療がある。
その化学名が、７．８−ジデヒドロ−４．５−エポキシ
−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オー
ルであるコディンは、また既知の薬剤であり、しかも聞
痛、麻酔、誦痙および鑓咳活性を有する。
ある場合には、イブプロフェンとコディンの組み合せを
含有する製剤を、例えば術後疼痛、月経困難症、外傷、
例えば捻挫による疼痛および抜去後歯痛の治療において
提供することが有利である［例えば、ｃｏｏｐｅｒらの
、ジャーナル・オブ・ヒユーマン・ファーマコロジー・
アンド・ドラッグ・セラビー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　
ＩＩｕａ＋ａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏａｙ　ａｎｄＤ
ｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ）　、１　９　８　２　、第２
巻、第３＠、第１６２頁〜１６７頁を参照されたい１。
しかしながら、イブプロフェンとコディンの混合物を含
む医薬組成物の貯蔵性は、一般に不十分であることが分
かった。このことは、短時間後に錠剤の投与が許容でき
なくなる錠剤において最も明らかに分かる。このことは
、逐には錠剤の分解を生じることのある錠剤の変色、膨
張またはυ１れの形をとり得る。代表的な剤形に配合で
きる付形剤どしては、１種またはそれ以上の結合剤、希
釈剤、崩壊剤、滑沢剤または安定剤がある。変色、割れ
または膨張の程度は、組成物の形成に使用する付形剤の
選択および聞によって変わり得る。付形剤および有効成
分の若干の系は、他のものよりも一層大きく相互作用す
る。例えば架橋されたポリビニルピロリドン、クロスカ
ーメロース（　ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリ
ウム、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナ
トリウムおよびエムコソイ（Ｅｍｃｏｓｏｙ　）の商品
名の下に販売されている蛋白質１７％と高分子量多糖８
０％の市販混合物のような既知の崩壊剤を、イブプロフ
ェンおよびコディンを含む固体組成物に配合した場合に
、十分な貯蔵安定性が得られないことが認められた。特
に、イブプロフェン、コディンおよび前記崩壊剤を含有
する錠剤の外観および形態は、短時間後に許容できなく
なる。
相互作用の問題は、コディンまたはその塩および他の非
ステロイド系鋼痛剤（イブプロフェンを含む）を含有す
る満足な医薬組成物を提供する問題を特に強調して、欧
州特許出願第１５９８５２号明細書において取り扱われ
ている。なぜならば相互作用によって生成物の変色を生
じ、しかも有効成分の安定性に悪影響をおよぼすからで
ある。
得られる生成物の安定性を向上させるために有効成分間
の接融を最小にする多段プロセスは、欧州特許出願第１
５９８５２号明細書に開示されている。このプロセスは
、 有効成分の１つを結合剤および充てん剤と混合し、 このように生成された混合物を溶媒の存在下に湿式造粒
し、 造粒された混合物を乾燥し、 造粒された混合物を分粒し、次いで ａ合物を１種またはそれ以上の他の医薬有効成分とブレ
ンドすることを特徴とする。
しかしながら、複雑な配合工程を伴うことなしに貯蔵時
に安定なイブプ０フェン／コディン組成物を提供するこ
とが望ましい。
カルボキシメチルセルロースの不溶性塩をイブプロフェ
ンおよびコディンを含む固体組成物に配・合する場合に
、組成物は貯蔵時に安定であることが今や思いがけなく
６分かった。カルシウムカルボキシメチルセル０−スは
既知の崩壊剤である。
しかしながら、前記の発見は、他の既知の崩壊剤を含有
するイブプロフェン／コディン組成物の不安定性を考え
て驚くべきものである。
従って、本発明は、イブプロフェンまたはその医薬的に
許容し得る塩およびコディンまたはその医薬的に許容し
得る塩を、組成物の変色を防止するに十分な量のカルボ
キシメチルセルロースの不溶性塩と共に含む固体組成物
を提供する。
イブプロフェン、コディンおよびカルボキシメチルセル
ロースの不溶性塩を含む組成物は、貯蔵時に安定である
ことが分かった。特に、錠剤形の組成物は、貯蔵時に変
色せず、しかもまた錠剤を分解させる膨張および割れま
たは分裂もしないことが分かった。イブプロフェンまた
はコディンの何れかの分解はなく、従って組成物はその
治療活性を保持することも認められた。ざらに、カルボ
キシメチルセルロースの不溶性塩の、組成物への配合に
よって全製剤コストは著しく増大しない。
なぜならばこの塩は組成物において崩壊剤としても有効
に働くからである。さらに、この２川の機能によって、
カルボキシメチルセルロースの不溶性塩は組成物の嵩を
実質的に増大しないことになる。十分な化学安定性を得
るために、コディンを含有する組成物に通常メタ重亜硫
酸ナトリウムを加えなければならない。本発明のこれ以
上の利点は、メタ償亜硫酸ナトリウムをこれらの組成物
に添加する必要のないことを見出だすことにある。
なぜならば特に亜硫酸塩は、若干の敏感な人に反応を起
こすことが分かったからである。さらに、本発明によっ
て与えられる組成物は、満足な崩壊および溶出特性を有
することが認められる。
本明細内において、イブプロフェンおよびコディンを述
べることは、それぞれイブプロフェンおよびコディンの
許容し得る塩への言及を含むことが分かる。本発明によ
る組成物における有効成分の好ましい組み合せは、イブ
プロフェンおよび燐酸コディンである。カルボキシメチ
ルセルロースの不溶性塩は、カルシウム塩が好ましい。
カルシウムカルボキシメチルセルロースは１９８５アメ
リ力国民医薬品集（ＵＳＮＦ）、第１６巻、１５４２頁
〜１５４３頁においてセルロースのポリカルボキシメチ
ルエーテルのカルシウム塩として記載されている。カル
シウムカルボキシメチルセルロースは、セルロースから
製造できる。すなわちセルロースをカルボキシメチル化
し、次いで生成物をカルシウム塩に変換する。
カルボキシメチルセルロースの不溶性塩を組成物に加え
て、有効成分の組み合せの安定性を増大する。特に、こ
のカルボキシメチルセルロースの不溶性塩を十分な驕で
加えて、生成物の変色を避ける。本発明による組成物は
、カルボキシメチルセルロースの不溶性塩１手ｎ％〜４
０重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％、有利には
７重量％〜１２ｔｌｆｆ１％を含むのが適当である。本
発明による好ましい組成物において、カルシウムカルボ
キシメチルセルロースは、組成物の８重間％〜１０重量
％の程皮に配合される。
カルボキシメチルセルロースの不溶性塩対イブプロフェ
ンの比は、重量部により１：２〜１：１０、好ましくは
１：３〜１：９の範囲内が適当であり、そしてカルボキ
シメチルセルロースの不溶性塩対コディンの比は重量部
により１：０．１〜１：２、好ましくは１：０．２〜１
：１が適当である。好ましい組成物は、成分を、カルシ
ウムカルボキシメチルセルロース０．５重量部〜１．５
重量部、イブプロフェン４重量部〜８重吊部および燐酸
コディン０．４重Ｍ部〜１．０重偵部の比で含む。
イブプロフェンおよびコディンは、治療有効性に望まれ
る程度まで存在し得る。イブプ１コフエン５０η〜１２
００ｑ１好ましくは２ｏＯｊＩ！Ｆ〜８００ｒｌＩｇが
適当に存在し得る。成人ヒト治療に用いられる用量は、
一般に１日当たり１００ａｙ〜３２００ｔｙｔの範囲内
である。コディンは、１００ηの程度まで、例えば１０
Ｍｇ〜１００η、好ましくは３０　ｍｙ〜６０■で組成
物に添加できる。成人ヒト治療に用いられる用量は、一
般に１日当たりコディン３０Ｉｒｇ〜２００＃９の範囲
内である。有効な組成物は、イブプロフェン１０重量％
〜９０重酊％、特に３００重量〜８０１ａｔ％を含む。
組成物は、コディン１重量％〜１５重量％、特に２重量
％〜１０重Ｔ％を含むのが好ましい。有利な組成物は、
イブプロフェン５０重量％〜７０重量％およびコディン
、特に燐酸コディン４重は％〜１０重階％を含む。
固体組成物は錠剤の形で提供されるのが好ましいが、し
かしながらカルボキシメチルセルロ−スの不溶性塩を粉
末で充てんされたおよびペーストで充てんされたカプセ
ル剤、ロゼンジおよび圧縮された土用およびペッサリー
のような他の固体投与組成物に配合することによって利
点を得ることもできる。
また他の製剤付形削も、本発明による組成物に配合でき
る。このような医薬的に許容し得る付形剤を加えて薬剤
の溶出速度を調節し、およびくまたは）製剤の適当な剤
形の製造を容易にできる。
添加できる適当な付形剤としては、望むならば結合剤、
可溶性および不溶性希釈剤、安定剤、滑沢剤、流れ助剤
、油、脂肪およびろうがある。
結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、微結晶セ
ルロース、ゼラチンおよびガム質がある。
一般に、結合剤は組成物の２０重量％までを構成できる
。可溶性希釈剤の例としては、ラクトース、塩化ナトリ
ウム、デキストリンおよびソルビトールがあり、そして
不溶性希釈剤の例としては微結晶セルロース、硫酸カル
シウムおよびリン酸二カルシウムおよび三カルシウムが
ある。希釈剤は、組成物の５００重量までで使用できる
。また組成物に、滑沢剤、例えばステアリン酸、ポリエ
チレングリコール６０００、ステアリン酸マグネシウム
５重量％まで、コロイドシリカおよびタルクのような流
れ助剤５重量％までを添加でき、また望むならば界面活
性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびトウィーン
８０、香味剤および他の油、脂肪およびろうを添加でき
る。
望むならば、固体剤形は、任意の従来の被覆用材料で被
覆できる。特に錠剤はフィルム被覆で被覆できる。
本発明による組成物は、イブプロフェン、コディンおよ
びカルボキシメチルセルロースの不溶性塩を、伯の任意
の打錠付形削と共に通常の方法、例えば全成分を回転ド
ラム中において況合することによって一緒にして均一な
混合物を形成することにより配合し、次いで任意に錠剤
に圧縮することによって製造できる。
本発明による組成物は、鋪痛剤および抗炎症剤として特
に有効であることが分かる。
本発明は、下記の非限定例によって具体的に説明される
。
例において、イブプロフェンは、ブーツ・カンパニー　
（Ｂｏｏｔｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　、英国ノッチンガ
ム所在から入手でき、燐酸コディンは、ブーツ・カンパ
ニーまたはマツクファーラン・スミス（ＨｃＦａｒｌａ
ｎ　Ｓｍｉｔｈ）　、スコツトランド　ニシンバラ所在
から入手でき、カルシウムカルボキシメチルセルロース
はカーネーション・ガムズ（Ｃａｒｎａｔｉｏｎ　Ｇｕ
ｍｓ）　、英国ロンドン所在から商品名ＥＣＧ５０５の
下に入手でき、微結晶セルロースはエフ・エム・シー（
ＦＭＣ）コーポレーション、米国フィラデルフィア所在
から商品名アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　Ｐ　Ｈ　１　０
　１の下に入手でき、ヒユームドシリカはデグサ（Ｄｅ
ｇｕｓｓａ　）　、西独所在から商品名アエロジル（Ａ
ｅｒｏｓｉｌ　）　２　０　０の下に入手でき、そして
ポリビニルピロリドンはジー・エイ・エフ［（ＧＡＦ）
（英国）］リミテッド、英国マンチェスター所在から商
品名プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）　Ｋ　２９−３２
の下に入手できる。
健ユ 重置／重量％ イブプロフェン　　　　　　　　　　５７．１４燐酸コ
デイン　３ｐ　　　　　　　　　４．３０ステア’）ン
ｗｉ　ＢＰＣＯ，５０ メタ重亜硫酸ナトリウム　ＢＰ　　　　Ｏ，０４イブブ
Ｏフエン、微結晶セルロース、カルシウムカルボキシメ
チルセル口、−ス２１％およびヒニＬ−ムドシリカ５０
％をイソプロピルアルコールのポリビニルピロリドンの
溶液を用いて造粒した。
次いで顆粒を分粒し、次に乾燥してイソプロピルアルコ
ールを除いた。乾燥顆粒を分粒し、次いで残りの付形剤
とブレンドし、次に適当な成形用具を用いて錠剤に圧縮
した。
ａ）　環境温度または゛ ｂ）　３０℃および相対湿度　８０％ の何れかにおいて５年問貯蔵時に錠剤の変色および割れ
または分裂がないことが分かった。
例２ イブプロフェン２００■および燐酸コディン１５ａｙを
含有する錠剤を、例１に記載のものと同じ割合の成分を
用いて製造した。
ａ）　環境温度または ｂ）　３０℃および相対湿Ｆ［　　８０％の何れかにお
いて５年間貯ｊｉＩｉ時に錠剤の変色および割れまたは
分裂がないことが分かった。
匠ユ イブプロフェン４００ηおよび燐酸コディン６０ａｙを
含有する錠剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　吊重看／重最％ イブプロフェン　　　　　　　　　５７．１４燐酸コデ
イン　ＢＰ　　　　　　　　　８．６０ステアリン酸　
８ＰＣ　　　　　　　　０．５０メタ重亜硫酸ナトリウ
ム　ＢＰ　　　　Ｏ．０８錠剤を、例１に記載のものと
同様の方法で製造した。
ａ）　環境温度または ｂ）３０℃および相対湿度　８０％ の何れかにおいて５年問貯蔵時に錠剤の変色および割れ
または分裂がないことが分かった。
例４ イブプロフェン２００＃ｉおよび燐酸コディン３０ｍｇ
を含有する錠剤を、例３に記載のものと同じ割合の成分
を用いて製造した。
ａ）　環１！温度および　ｂ）３０℃および相対湿度８
０％において１２か列前に貯蔵された錠剤について現在
まで錠剤の変色がなく、割れまたは分裂も全くないこと
が分かった。
例５ 重置／重量％ イブプロフェン　　　　　　　　　　５７．２燐酸コデ
イン　ＢＰ　　　　　　　　　８．　６ステアリン酸　
ＢＰＣ　　　　　　　　０．５錠剤を、例１に記載のも
のと同じ方法で製造した。
ａ）環境温度および　ｂ）３０℃および相対湿瓜８０％
において１２か列前に貯蔵された錠剤において現在まで
錠剤の変色がなく、割れまたは分裂も全くないことが分
かった。
計 カルシウム力ルポキシメヂルセルロースを含有するイブ
プロフェン／コディン組成物の貯蔵後の外観を下記に挙
げる他の崩壊剤を含有するイブプロフェン／コディン組
成物と比較した。
架橋されたポリビニルピロリドン クロスカーメロースナトリウム デンプングリコール酸ナトリウム トウモロコシデンプン 蛋白質および多糖（１７：８０）［エムコソイ（Ｅｍｃ
ｏｓｏｙ　）　］ 前記の崩壊剤の有効水準を含有する組成物を、５０℃に
おいて貯蔵し、次いで変色Ｊ３よび膨潤あるいは分裂を
定目的に観察した。カルシウムカルボキシメチルセルロ
ースを含有する組成物のみが、満足な結果を与え、しか
も伯のすべての製剤は、１２週の期間内に変色、膨潤ま
たは分裂の１種またはそれ以上による不満足な貯蔵性を
示した。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）イブプロフェンまたはその医薬的に許容し得る塩
    およびコデインまたはその医薬的に許容し得る塩を、組
    成物の変色を防止するに十分な量のカルボキシメチルセ
    ルロースの不溶性塩と共に含むことを特徴とする固体組
    成物。
  2. （２）カルボキシメチルセルロースの不溶性塩がカルシ
    ウムカルボキシメチルセルロースである、特許請求の範
    囲第１項に記載の組成物。
  3. （３）カルボキシメチルセルロースの不溶性塩を組成物
    の５重量％〜２０重量％含む、特許請求の範囲第１項お
    よび第２項の何れか１項に記載の組成物。
  4. （４）カルボキシメチルセルロースの不溶性塩対イブプ
    ロフェンまたはその医薬的に許容し得る塩の比が重量部
    により１：２〜１：１０の範囲内である、特許請求の範
    囲第１項〜第３項の何れか１項に記載の組成物。
  5. （５）カルボキシメチルセルロースの不溶性塩対コデイ
    ンまたはその医薬的に許容し得る塩の比が重量部により
    １：０．２〜１：１の範囲内である、特許請求の範囲第
    １項〜第４項の何れか１項に記載の組成物。
  6. （６）カルシウムカルボキシメチルセルロース０．５重
    量部〜１．５重量部、イブプロフェン４重量部〜８重量
    部および燐酸コデイン０．４重量部〜１．０重量部を含
    む、特許請求の範囲第１項〜第５項の何れか１項に記載
    の組成物。
  7. （７）イブプロフェンまたはその医薬的に許容し得る塩
    を組成物の３０重量％〜８０重量％含む、特許請求の範
    囲１項〜第６項の何れか１項に記載の組成物。
  8. （８）コデインまたはその医薬的に許容し得る塩を組成
    物の２重量％〜１０重量％含む、特許請求の範囲第１項
    〜第７項の何れか１項に記載の組成物。
  9. （９）イブプロフェンを組成物の５０重量％〜７０重量
    ％、燐酸コデインを組成物の４重量％〜８重量％および
    カルシウムカルボキシメチルセルロースを組成物の８重
    量％〜１０重量％含む、特許請求の範囲第１項〜第８項
    の何れか１項に記載の組成物。
  10. （１０）錠剤の形の特許請求の範囲第１項〜第９項の何
    れか１項に記載の組成物。
  11. （１１）イブプロフェンまたはその医薬的に許容し得る
    塩およびコデインまたはその医薬的に許容し得る塩を、
    組成物の変色を防止するに十分な量のカルボキシメチル
    セルロースの不溶性塩と共に含む固体組成物の製造方法
    において、イブプロフェンまたはその医薬的に許容し得
    る塩およびコデインまたはその医薬的に許容し得る塩を
    、組成物の変色を防止するに十分な量のカルボキシメチ
    ルセルロースの不溶性塩と一緒にして、均一な混合物を
    形成し、次いで混合物を任意に圧縮することを特徴とす
    る方法。
JP62311785A 1986-12-10 1987-12-09 固体組成物およびその製造方法 Expired - Fee Related JP2523726B2 (ja)

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