JPH11512736A - Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含有する安定な組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分としてラセミ体、Ｓ（−）、及びＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はこれらの薬学的に許容しうる塩、及び少なくとも６０重量％の、少なくとも１つの五価及び六価アルコールを含有する薬学的組成物。該組成物は、任意に、クエン酸及びステアリン酸マグネシウムを含有しうる。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含有する安定な組成物 発明の分野 本発明は、ラセミ体、Ｓ（−）又はＲ（＋）エナンチオマーのＮ−プロパルギ ル−１−アミノインダンの製剤、特にエナンチオマーＲ（＋）のＮ−プロパルギ ル−１−アミノインダン（以後、Ｒ（＋）ＰＡＩと称する。）であって、例えば パーキンソン症の治療に使用されるＢ−型の酵素モノアミンオキシダーゼの選択 的な不可逆的阻害剤であるものの製剤に関する。以下では、酵素モノアミンオキ シダーゼをＭＡＯと称し、そのＢ−型をＭＡＯ−Ｂと称する。 発明の背景 ＧＢ 1 003 686 には、ベンゾシクロアルカン化合物であって、シクロアルカ ンが５から７員環を有し、Ｎ−（アルキニルアルキル）アミノ基で置換されてい るものの一群、及びＭＡＯ阻害剤としてのこれらの使用が開示されている。該特 許には更に、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、及びメタノールのよ うな種々のアルコールを含めた種々の基質と混合した主題化合物の使用が開示さ れている。しかし、該特許は、製品の安定性の問題を回避するように、何れの多 くの可能な担体及び他の成分をどのように選択するか、及びいかなる基準で選択 するかを教示していない。 本発明の目的は、効果的な量の、ラセミ体、Ｓ（−）又はＲ（＋）−Ｎ−プロ パルギル−１−イルアミノインダンを含有する安定な製剤を提供することにある 。簡略化のために、特に断らない限り、略称ＰＡＩを、Ｎ−プロパルギル−１− アミノインダンのエナンチオマー、並びにこれらのラセミ混合物を表すのに使用 する。 本発明の概要 本発明によれば、驚くことに、ＰＡＩを含有する製剤の安定性は、かなり大量 の特定のアルコールを取り込むことによって十分に改善されうることが見出され た。 本発明によれば、活性成分として、ラセミ体、Ｓ（−）、及びＲ（＋）−Ｎ− プロパルギル−１−アミノインダンの群から選択される構成要素である化合物又 はこれらの薬学的に許容しうる塩の治療に効果的な量、及び少なくとも６０重量 ％の、五価又は六価アルコールの群から選択される構成要素である少なくとも１ つのアルコールを含有する薬学的組成物が提供される。 本発明の好ましい態様では、活性成分はＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−ア ミノインダンである。 好ましくは、組成物は少なくとも７０％の前記の少なくとも１つのアルコール を含有する。 典型的には、本発明に従って使用されるアルコールは、マンニトール、キシリ トール及びソルビトールの群から選択される構成要素である。 本発明によれば、ＰＡＩを含有する組成物は、クエン酸を、好ましくは０．５ から２重量％の量で更に含有しうる。 所望であれば、本発明に従った組成物はステアリン酸マグネシウムを、好まし くは０．１から０．５重量％の量で更に含有しうる。この態様によれば、前記少 なくとも１つのアルコールの量が７０重量％以下である場合、組成物は更に、ク エン酸を先に明記した量で含有する。前記少なくとも１つのアルコールの量が少 なくとも７０重量％である場合、クエン酸の含有は任意である。 本発明の組成物はまた、フィラー、潤滑剤、崩壊剤、滑翔剤（glidants）、調 味剤、甘味料、着色剤等（全て、それ自身公知である。）のような従来の添加剤 を任意に含有しうる。本発明に従って使用しうるフィラーの例は、ラクトース、 デンプン、微結晶性セルロース、マルトリン等である。 本発明の組成物は、当業者によく知られているそれ自身公知の方法で調整され る。例えば、ＰＡＩ及び全ての他の活性成分（潤滑剤を使用する場合は、これを 除く。）をふるいにかけ、適切な顆粒形成機中で完全に混合する。顆粒化は、純 水の存在下で行うことができ、引き続いて組成物を乾燥する。次に、乾燥した顆 粒を粉砕し、滑化し、錠剤に圧縮する。Ｒ（＋）ＰＡＩ自身は、例えばＷＯ95/1 1016 の例６Ｂに開示された方法に従って調製されうる。 以下の非制限的な例を例示の目的で示す。 例 例１ mg/錠剤 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレート 3.12 マンニトール 62.5 マルトデキストリン（マルトリン１５０） 36.0 クロスカルメロースナトリウム （Ｃroscarmellose sodium）（Ａc-Ｄi-Ｓol） 2.1 タルク 1.5 例２ mg/錠剤 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレート 1.56 マンニトール 79.14 デンプン 10.0 予めゼラチン化されたデンプン 10.0 コロイド状二酸化ケイ素 0.6 タルク 2.0 ステアリン酸 2.0 例３ mg/錠剤 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレート 3.12 マンニトール 76.58 デンプン 10.0 予めゼラチン化されたデンプン 10.0 コロイド状二酸化ケイ素 0.6 クエン酸 1.0 タルク 2.0 例４ mg/錠剤 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレート 3.12 マンニトール 69.88 ラクトース（含水） 14.0 デンプン 14.0 グリセリルベヘネート（コンピトロール８８８ＡＴＯ） （Ｇlyceryl Ｂehenata）（Ｃompitrol 888ＡＴＯ） 2.0 例５ mg/錠剤 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレート 3.12 マンニトール 77.28 デンプン 10.0 デンプンＳＴＡ−ＲＸ １５００ 10.0 コロイド状二酸化ケイ素、エアロシル 0.6 水素化ベジタブルタイプＩ（ステロテックス ドライテックス） 2.0 例６ 本発明の組成物と、従来技術で公知のものとを比較するために、上記製剤の２ つをＷＯ95/11016に開示された製剤と比較した。ＷＯ95/11016の製剤 mg/錠剤 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンＨＣｌ 1.56 ラクトース（含水） 50.0 予めゼラチン化されたデンプン 36.0 微結晶性セルロース 14.0 ナトリウムデンプングリコレート 2.14 タルク 1.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 この製剤、並びに本出願の例２及び３で説明した製剤を、６ヶ月間４０℃、７ ５％湿度にさらした。活性成分の分解物の割合を６ヶ月の期間の最後に検定した 。 以下の手順を調製された製剤の分解を決定するために適用した。錠剤を細かく 粉末化し、水、アセトニトリル及び過塩素酸の混合物のような希釈剤で抽出した 。抽出生成物のアリコートを、ＨＰＬＣに注入し、前記希釈剤混合物と同様の混 合物を用いて溶出した。ＰＡＩ化合物に対応する領域を何れかの他の主要ピーク の領域と共に測定した。分解の割合の計算は、標準の調製物から得られる領域と 測定したピークの領域を比較することで行った。 ＷＯ95/11016 の例２０の開示に従って調製された製剤は、貯蔵後に３．０８ ％の分解物を含有していたが、例２及び例３の組成物は、それぞれ、０．５１％ と０．１％以下の分解物を含有していた。 例７ 本発明に従った製剤及び ＷＯ95/11016 の例２０の説明に従った他の製剤は、 表１に示した成分を含有するように調製した。この表に示される製剤を、ＷＯ95 /11016 の開示に従って調製した場合、「ＰＣＴ」と表わし、数字で表される製 剤は、説明した本出願の例の数字に対応する。幾つかのこれらの略称の次に現れ る修飾記号Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤは、前記製剤の特定の変更を表す。表２に示される 分解の割合は、７５％湿度で、５５℃で１ヶ月又は４０℃で６ヶ月間これらを保 存した後、表１の製剤の全てに対して計算した。後者の保存条件に従って保存さ れたこれらの製剤は、アスタリスク（^*）で表中にマークした。表２からわかる ように、本発明の全ての組成物の安定性は従来技術のものよりも優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 活性成分としてラセミ体、Ｓ（−）、及びＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル −１−アミノインダンの群から選択される構成要素である化合物又はこれらの薬 学的に許容しうる塩の治療に効果的な量、及び少なくとも６０重量％の、五価及 び六価アルコールの群から選択される構成要素である少なくとも１つのアルコー ルを含有する薬学的組成物。 ２． 請求の範囲第１項に記載の薬学的組成物であって、少なくとも７０重量 ％の前記の少なくとも１つのアルコールを含有するもの。 ３． 請求の範囲第１項又は２項に記載の薬学的組成物であって、前記の少な くとも１つのアルコールがマンニトール、キシリトール及びソルビトールの群か ら選択される構成要素であるもの。 ４． 請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の薬学的組成物であっ て、クエン酸を更に含有するもの。 ５． 請求の範囲第４項に記載の薬学的組成物であって、クエン酸の量が０． ５から２重量％であるもの。 ６． 請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の薬学的組成物であっ て、ステアリン酸マグネシウムを更に含有するもの。 ７． 請求の範囲第６項に記載の薬学的組成物であって、ステアリン酸マグネ シウムの量が０．１から０．５重量％であるもの。 ８． 請求の範囲第６項又は７項に記載の薬学的組成物であって、前記の少な くとも１つのアルコールの量が７０％以下であり、クエン酸を更に含有するもの 。 ９． 請求の範囲第１項から第８項の何れか１項に記載の薬学的組成物であっ て、前記活性成分がＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンであるも の。