PT858328E - Composições estáveis contendo n-propargil-1-aminoindano - Google Patents

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PT858328E
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES ESTÁVEIS CONTENDO N-PROPARGIL-l-AMINOINDANO" A presente invenção refere-se a formulações de R(+)-N-propargil-l-aminoindano (a partir daqui referido como R(+)PAI) que é um inibidor irreversível selectivo da forma B da enzima monoamina oxidase utilizado, por exemplo, no tratamento da Doença de Parkinson. Na descrição que se seque a enzima monoamina oxidase será aqui referida como MAO e a sua forma B é denominada MAO-B. A Patente Britânica GB 1 003 686 divulga um grupo de compostos benzocicloalcanos, em que o cicloalcano possui entre cinco a sete anéis e é substituído por um grupo N-(alcinilalquilo)amino, e divulga ainda o seu uso como inibidores da MAO. A patente divulga ainda a utilização dos compostos objecto numa mistura com uma variedade de substâncias, incluindo vários álcoois, tais como álcool benzílico, álcool estearílico e metanol. A patente, no entanto, não revela como nem quais os critérios através dos quais são seleccionados quaisquer das várias substâncias veiculares e outros ingredientes possíveis de forma a ultrapassar o problema de estabilidade do produto. O objectivo da presente invenção é o de fornecer formulações estáveis compreendendo uma quantidade eficaz de R ( + )-N-propargil-l-aminoindano. Para simplificação, a abreviatura R(+)PAI, a não ser que se especifique de outro modo, será utilizada para denominar o enantiómero R( + ) do N-propargil-l-aminoindano. 2
De acordo com a presente invenção, verificou-se surpreendentemente que a estabilidade das formulações compreendendo R(+)PAI podem ser significativamente melhoradas mediante a incorporação de quantidades relativamente grandes de certos álcoois.
De acordo com a presente invenção é desenvolvida uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de R(+)-N-propargil-l-aminoindano ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um álcool, sendo este um elemento escolhido de entre o grupo dos álcoois penta-hidricos e hexa-hidricos.
Preferencialmente a composição compreende pelo menos 70% do referido, pelo menos, um álcool.
Tipicamente, o álcool utilizado de acordo com a invenção, é um álcool escolhido de entre o grupo formado por manitol, xilitol e sorbitol.
De acordo com a invenção, a composição compreendendo R(+)PAI pode ainda conter ácido citrico, preferencialmente numa quantidade de 0,5 a 2% em peso.
Se desejado, as composições de acordo com a invenção podem ainda compreender estearato de magnésio, preferencialmente numa quantidade de 0,1 a 0,5% em peso. De acordo com este modo de realização, em que a quantidade do referido, pelo menos, um álcool é inferior a 70% em peso, a composição pode ainda compreender ácido citrico na quantidade acima especificada. Quando a quantidade do referido, pelo menos, 3 um álcool é inferior a 70%, a inclusão de ácido cítrico é opcional. A composição da presente invenção pode opcionalmente incluir também aditivos convencionais, tais como agentes de enchimento, agentes de lubrificação, agentes de desintegração, agentes fluidificantes, agentes de aromatização, adoçantes, agentes corantes e semelhantes, todos eles conhecidos per se. Exemplos de agentes de enchimento que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção são: lactose, amido, celulose microcristalina, maltrina e semelhantes.
As composições da presente invenção podem ser preparadas através de métodos conhecidos per se, familiares aos especialistas peritos na técnica. Por exemplo, o R(+)PAI e todos os outros ingredientes (com a excepção do agente de lubrificação, quando utilizado) podem ser peneirados e misturados conjuntamente em equipamento de granulação adequado. A granulação pode ocorrer na presença de água purificada. Após este procedimento, a composição é seca. O granulado seco pode então ser moído, lubrificado e comprimido para formulação em comprimidos. O próprio R(+)PAI pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o processo descrito no Exemplo 6B da Patente Mundial WO 95/11016.
Os Exemplos não limitativos que se seguem são apresentados com propósitos ilustrativos.
EXEMPLOS 4 EXEMPLO 1 mg/comprimido
Mesilato de R ( + )-N-propargil-l-aminoindano 3,12
Manitol 62,5
Maltodextrina (Maltrin 150) 36,0
Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 2,1
Talco 1,5 EXEMPLO 2 mg/comprimido
Mesilato de R(+)-N-propargil-l-aminoindano 1,56
Manitol 79,14
Amido 10,0
Amido pré-gelatinizado 10,0
Dióxido de silicio coloidal 0,6
Talco 2,0 Ácido esteárico 2,0 EXEMPLO 3 mg/comprimido
Mesilato de R ( + )-N-propargil-l-aminoindano 3,12
Manitol 76,58
Amido 10,0
Amido pré-gelatinizado 10,0
Dióxido de silicio coloidal 0,6
Talco 1,0 Ácido esteárico 2,0 EXEMPLO 4 mg/comprimido
Mesilato de R(+)-N-propargil-l-aminoindano 3,12
Manitol 69,88
Lactose (hidratada) 14,0
Amido 14,0
Behenato de glicerilo (Compitrol 888 ATO) 2,0 5 EXEMPLO 5 mg/comprimido
Mesilato de R(+)-N-propargil-l-aminoindano 3,12
Manitol 77,28
Amido 10,0
Amido STA-RX 1500 10,0
Dióxido de silício coloidal, Aerosil 0,6
Hidrogenado vegetal tipo I (Sterotex Dritex) 2,0 EXEMPLO 6
No sentido de comparar as composições da presente invenção com as conhecidas de técnicas anteriores, duas das formulações anteriores foram comparadas com as formulações descritas na Patente Mundial WO 95/11016.
Formulação da Patente Mundial WO 95/11016 (Exemplo 20) mg/comprimido R(+)-N-propargil-l-aminoindano HC1 1,56
Lactose (hidratada) 50,0
Amido pré-gelatinizado 36,0
Celulose microcristalina 14,0
Amido glicolato de sódio 2,14
Talco 1,0
Estearato de magnésio 0,5
Esta formulação, bem como as descritas nos exemplos 2 e 3 da presente Memória Descritiva foram submetidas durante 6 meses a 40 °C e a uma humidade de 75%. A percentagem de degradação do ingrediente activo foi analisada no final do período de seis meses.
Foi adoptado o procedimento que se segue para determinar a degradação das formulações preparadas. Os comprimidos foram esmagados para obter um pó muito fino e foram extraídos com um diluente, tal como uma mistura de água, acetonitrilo e 6 ácido perclórico. Uma alíquota do produto de extracção foi injectada para dentro de um equipamento de HPLC e eluida utilizando para tal a mesma mistura que a mistura diluente referida. A área correspondente ao composto R(+)PAI foi determinada, tal como foi determinado qualquer outro pico maior. Os cálculos da percentagem de degradação foram realizados mediante a comparação das áreas dos picos medidos com as obtidas a partir da preparação padrão.
Verificou-se que a formulação preparada de acordo com a descrição do exemplo 20 da WO 95/11016 continha após armazenamento 3,08% de degradados enquanto que as formulações dos exemplos 2 e 3 continham 0,51% e menos do que 0,1% de degradados, respectivamente. EXEMPLO 7
As formulações de acordo com a presente invenção e outras de acordo com a descrição apresentada no Exemplo 20 da WO 95/11016 foram preparadas contendo os ingredientes apresentados na Tabela 1. As formulações descritas nesta Tabela são designadas "PCT" quando preparadas de acordo com o divulgado na WO 95/11016, ou por um número que corresponde ao número do Exemplo da presente Memória Descritiva, no qual estão descritas. Os símbolos de qualificação A, B, C ou D que aparecem associados a algumas destas designações referem-se a certas variações nas referidas formulações. A percentagem de degradação, apresentada na Tabela 2, foi calculada para todas as formulações da Tabela 1, após estas terem sido armazenadas durante um mês a 55 °C ou durante 6 meses a 40 °C e a uma humidade de 75%. Essas formulações armazenadas de acordo com as últimas condições de armazenamento estão marcadas na tabela com um asterisco (*) . Tal como se pode observar a 7 partir da Tabela 2, as estabilidades de todas as composições da presente invenção revelaram-se superiores às das composições obtidas mediante as técnicas anteriores.
TABELA σ & 1,56 o cd t—1 o cd t—1 LO o o CM o CM vT 00 00 o LO) o i—1 co & LO LíO τ—1 o cd τ—1 o cd τ—1 LO O O CM o CM sr co co o LT) o τ—1 Ο LíO & LO LO t—1 σ CO co σ o o t—1 o o t—1 LO O O CM O CM LO o CO LT) LD o t—1 m & LO LO i—1 σ co cd r- o cd i—1 o cd i—1 LO O O CM LO O co lO co o i—1 <C LíO & LO LO τ—1 r- co cd r~ O cd τ—1 O cd τ—1 LO O O CM O CM τ—1 o co τ—1 LD o t—1 LíO & CM τ—1 rn co CM r- σ o cd j—1 o cd t—1 LO cd o CM o co o i—1 vT & CM τ—1 rn co co σ LO o sT rH o "d rH o CM o co o t—1 c oo & LO LO t—1 sr MT σ σ o o t—1 O CD t—1 LO cd o t—1 O CM O CM LO vT o t—1 rn & CM τ—1 rn co LO LO σ o cd t—1 LO ^ LO MT LO O o t—1 O CM O CM co LO) o i—1 a g1 LO LO i—1 sT cd σ o cd i—1 O cd i—1 LO cd O CM O CM LO o i—1 CM & LO LO τ—1 MT τ—1 σ r- O cd τ—1 LO "sT lo <d LO cd O CM O CM CO LT) o τ—1 Q t—1 & LO LO t—1 o LO rn o CM O i—1 O =d rH sr MT LO MT MT τ—1 CM LO cd CM LT) o (—1 O τ—1 & CM i—1 rn o LO rn O τ—1 O τ—1 O τ—1 MT1 σ rH CM LO cd CN LT) o τ—1 a & LO LO j—1 o LO rn o t—1 o "d t—1 O CM o cd LO MT1 τ—1 CM τ—1 cd 00 LO o i—1 a & CM i—1 rn lo CM LO LO i—1 CM LO CD t—1 CM O LO cn Γ"- LD o i—1 τ—1 & CM i—1 rn LO CM LO LO τ—1 i—1 CM CD LO CO CM CM LT) o t—1 PCT-C & i—1 CO ["- o Γ"~ sT LO i—1 o cd CM O LO LO σ σ CM σ cd o LO i—1 Fp g1 O i—1 O LO rn o i—1 O d rH O cd LO CM CM LO cd Γ"- sr o i—1 PCT-A & O LO o r~ sT LO i—1 O cd CM O LO LO o rn σ cd CM CO sr i—1 PCT & LO LO i—1 o LO rn O i—1 O «d i—1 o cd LO sr rH CM LO O CM LD o i—1 o i· 9 ca S « a a tn I 8 g 8 a &| 1 18 S 2 l (¾ B | o o LO a 8 T3 L g a <ζ CO Eg Eg 1 Q Q & o ’u CO o o a H ™ 8 8 'co ;da§ Q 8 - 8 B o Q aa 8 Γ0 Eh § „ •H CM £ Γ0 O g τ—1 CD A CO i—1 i—1 S 8 δ p .Ώ > 0 p O U 'A 8 "oo 0 a 0 rq co -P q co "8 8 P M CD T3 B 8 Ir Q O P <C co $ S o Γ0 ·Η p co 81 -P & co rq H £ 8 CO 8 8 n Q rq N 0 -H co p bI Γ0 P p α 1-1 0 -P o •H Eh P < α g co 0 co O co C •H U -P 1-1 cq S i—1 0 -P •H Λ u 0 co o 0 co 0 1 1 (0 -P •H i—1 •H X 1 X 0 X -P 0 0 -P P -H 0 u A P co i 1-1 cq -P 0 Eh 0 ^ CO 0Π 0 g P - 9 TABELA 2
Exemplo N.° % Degradação Manitol (%) Sorbitol (%) Xilitol (%) Estearato de Magnésio (%) Ácido Cítrico PCT(*) 2,26 - 0,5 - PCT-A 2,76 - 0,49 - PCT-B 1,46 - 0,49 PCT-C(*) 2,59 - 0,5 - 1 1,22 59,4 - - IA 3,97 59,1 0,49 - 1B 2,04 - 0,1 - 1C 1,04 - 0,47 0,95 1D 0,40 - 0,47 1,9 2 0,29 75,1 - - 2A 0,27 75 3 0,02 72,7 - 0,95 3A 0,02 74 0,95 4 0,02 67,8 - - 5 0,21 75 - - 5A 0,32 75 0,1 - 5B 0,65 76,2 0,47 - 5C 0,52 74,7 0,47 - 6 0,74 75,1 - - 7 1,01 75,1 - -
Lisboa, 6 de Agosto de 2007

Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de R(+)-N-propargil-l-aminoindano ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um álcool seleccionado de entre o grupo constituído pelos álcoois penta-hídricos e hexa-hídricos.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido, pelo menos um, álcool é manitol, xilitol ou sorbitol.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido, pelo menos um, álcool, representa pelo menos 60% em peso da composição farmacêutica.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de R(+)-N-propargil-l-aminoindano ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, 70% em peso de manitol.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, a qual é apresentada sob a forma de um comprimido.
6. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 5, em que o comprimido compreende 77,28 mg de manitol. 2
7. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 5, em que o comprimido compreende 3,12 mg de um sal farmaceuticamente aceitável R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o comprimido compreende 1,56 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido ingrediente activo é R(+)-N-propargil-l-aminoindano.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na qual o referido ingrediente activo é um sal farmaceuticamente aceitável de R(+)-N-propargil-l-aminoindano.
11. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 10, na qual o sal farmaceuticamente aceitável é o sal mesilato.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 7 a 11, na qual o álcool é manitol.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, a qual compreende ainda ácido citrico. 3
14. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 13, na qual o ácido cítrico está presente numa quantidade entre 0,5 a 2% em peso da composição farmacêutica.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, a qual compreende ainda estearato de magnésio.
16. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 15, em que o estearato de magnésio está presente numa quantidade entre 0,1 a 0,5% em peso da composição farmacêutica.
17. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 1 ou 2, na qual o referido, pelo menos um, álcool está presente numa quantidade inferior a 70% em peso da composição farmacêutica, e a qual compreende ainda ácido cítrico numa quantidade entre 0,5 a 2% em peso da composição farmacêutica.
18. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 3, a qual é apresentada sob a forma de comprimidos.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 18, na qual o ingrediente activo é R(+)-N-propargil-l-aminoindano.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 18, na qual o ingrediente activo é um sal farmaceuticamente aceitável de R(+)-N-propargil-l-aminoindano. 4
21. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 20, na qual o sal farmaceuticamente aceitável é o sal mesilato.
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 18 a 21, na qual o álcool é manitol.
23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 18 a 21, a qual compreende ainda ácido cítrico.
24. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 23, na qual o ácido cítrico está presente numa quantidade entre 0,5 a 2% em peso da composição farmacêutica.
25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 18 a 24, a qual compreende ainda estearato de magnésio.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, na qual o estearato de magnésio está presente numa quantidade entre 0,1 a 0,5% em peso da composição farmacêutica. Lisboa, 6 de Agosto de 2007
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