DE69637096T2 - Stabile n-propargyl-1-aminoindan enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen von R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan (hierin nachstehend als R(+)PAI bezeichnet), welches ein selektiver irreversibler Inhibitor der B-Form des Enzyms Monoaminoxidase ist, das zum Beispiel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet wird. Im Folgenden wird das Enzym Monoaminoxidase als MAO und die B-Form davon als MAO-B bezeichnet werden.
• GB 1 003 686 offenbart eine Gruppe von Benzocycloalkanverbindungen, in denen das Cycloalkan fünf bis sieben Ringglieder aufweist und mit einem N-(Alkinylalkyl)aminorest substituiert ist, und ihre Verwendung als MAO-Inhibitoren. Das Patent offenbart ferner die Verwendung der vorliegenden Verbindungen in Beimischung mit einer Vielzahl von Stoffen, einschließlich verschiedenen Alkoholen wie einem Benzylalkohol, Stearylalkohol und Methanol. Das Patent lehrt jedoch nicht, wie und durch welche Kriterien einer der vielen möglichen Träger und andere Bestandteile ausgewählt werden, um das Stabilitätsproblem des Produkts zu überwinden.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, stabile Formulierungen, welche eine wirksame Menge an R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan umfassen, bereitzustellen. Um der Einfachheit willen wird die Abkürzung R(+)PAI verwendet werden, wenn nicht anders angegeben, um das R(+)-Enantiomer von N-Propargyl-1-aminoindan zu bezeichnen.
• In Übereinstimmung mit der Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass die Stabilität von R(+)PAI umfassenden Formulierungen durch die Beimischung relativ großer Mengen von bestimmten Alkoholen signifikant verbessert werden kann.
• In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge von R(±)-N-Propargyl-1-aminoindan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und mindestens einen Alkohol, ausgewählt aus der Gruppe der fünfwertigen und sechswertigen Alkohole.
• Bevorzugt umfasst die Zusammensetzung mindestens 70 % von mindestens einem Alkohol.
• Typischerweise ist der Alkohol, der in Übereinstimmung mit der Erfindung verwendet wird, ausgewählt aus Mannitol, Xylitol und Sorbitol.
• In Übereinstimmung mit der Erfindung kann die R(+)PAI umfassende Zusammensetzung ferner Citronensäure, bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-%, einschließen. Falls gewünscht können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ferner Magnesiumstearat umfassen, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-%. Gemäß dieser Ausführungsform kann, wenn die Menge von mindestens einem Alkohol geringer als 70 Gew.-% ist, die Zusammensetzung ferner Citronensäure in einer Menge enthalten, die vorstehend näher bestimmt wurde. Wenn die Menge von mindestens einem Alkohol mindestens 70 Gew.-% beträgt, ist der Einschluss von Citronensäure fakultativ.
• Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls auch übliche Zusatzstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und dergleichen einschließen, welche alle an sich bekannt sind. Beispiele für Füllstoffe, welche in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Maltrin und dergleichen.
• Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann vertraut sind. Zum Beispiel können R(+)PAI und alle anderen Bestandteile (mit Ausnahme des Schmiermittels, wenn verwendet) in einer geeigneten Granuliermaschine gesiebt und gründlich gemischt werden. Die Granulierung kann in Gegenwart von gereinigtem Wasser erfolgen, woraufhin die Zusammensetzung getrocknet wird. Das trockene Granulat kann dann gemahlen, gleitfähig gemacht und zu Tabletten verpresst werden. R(+)PAI selbst kann zum Beispiel gemäß dem in Beispiel 6B von WO95/11016 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
• Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung gegeben.
• BEISPIELE
• BEISPIEL 1

  	mg/Tablette
  R(+)-N-Propargyl-1-aminoindanmesylat	3,12
  Mannitol	62,5
  Maltodextrin (Maltrin 150)	36,0
  Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol)	2,1
  Talk	1,5

  BEISPIEL 2

  	mg/Tablette
  R(+)-N-Propargyl-1-aminoindanmesylat	1,56
  Mannitol	79,14
  Stärke	10,0
  vorgelatinierte Stärke	10,0
  kolloidales Siliciumdioxid	0,6
  Talk	2,0
  Stearinsäure	2,0

  BEISPIEL 3

  	mg/Tablette
  R(+)-N-Propargyl-1-aminoindanmesylat	3,12
  Mannitol	76,58
  Stärke	10,0
  vorgelatinierte Stärke	10,0
  kolloidales Siliciumdioxid	0,6
  Citronensäure	1,0
  Talk	2,0

  BEISPIEL 4

  	mg/Tablette
  R(+)-N-Propargyl-1-aminoindanmesylat	3,12
  Mannitol	69,88
  Lactose (wasserhaltig)	14,0
  Stärke	14,0
  Glycerolbehenat (Compitrol 888 ATO)	2,0

  BEISPIEL 5

  	mg/Tablette
  R(+)-N-Propargyl-1-aminoindanmesylat	3,12
  Mannitol	77,28
  Stärke	10,0
  Stärke STA-RX 1500	10,0
  kollidales Siliciumdioxid, Aerosil	0,6
  gehärtetes Pflanzenöl Typ 1 (Sterotex Dritex)	2,0

• BEISPIEL 6
• Um die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit denen nach Stand der Technik zu vergleichen, wurden zwei der vorstehenden Formulierungen mit einer Formulierung verglichen, die in WO95/11016 beschrieben wurde. Formulierung von WO95/11016 (Beispiel 20)

  	mg/Tablette
  R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan HCl	1,56
  Lactose (wasserhaltig)	50,0
  vorgelatinierte Stärke	36,0
  mikrokristalline Cellulose	14,0
  Natriumstärkeglykolat	2,14
  Talk	1,0
  Magnesiumstearat	0,5

• Diese Formulierung wurde ebenso wie die unter den Beispielen 2 und 3 der vorliegenden Anmeldung beschriebenen für 6 Monate 40°C und 75 % Luftfeuchtigkeit ausgesetzt. Der prozentuale Anteil der Abbauprodukte des wirksamen Materials wurde am Ende des sechsmonatigen Zeitraums untersucht.
• Das folgende Verfahren wurde eingesetzt, um den Abbau der hergestellten Formulierungen zu bestimmen. Die Tabletten wurden fein gepulvert und mit einem Verdünnungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser, Acetonitril und Perchlorsäure, extrahiert. Ein Aliquot des Extraktionsprodukts wurde in eine HPLC injiziert und unter Verwendung des gleichen Gemischs wie das Verdünnungsmittel eluiert. Die Fläche, welche der R(+)PAI-Verbindung entsprach, wurde wie die eines jeden anderen Hauptpeaks bestimmt. Die Berechnungen des prozentualen Abbaus wurden durchgeführt, indem die Flächen der gemessenen Peaks mit denen verglichen wurden, die von der Standardzubereitung erhalten wurden.
• Es wurde gefunden, dass die Formulierung, die gemäß der Offenbarung von Beispiel 20 von WO95/11016 hergestellt worden war, nach der Lagerung 3,08 % Abbauprodukte enthielt, wohingegen die Formulierungen der Beispiele 2 und 3 0,51 % beziehungsweise weniger als 0,1 % Abbauprodukte enthielten.
• BEISPIEL 7
• Es wurden Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung und andere gemäß der in Beispiel 20 von WO95/11016 gegebenen Beschreibung hergestellt, welche die in Tabelle 1 gezeigten Bestandteile enthielten. Die in dieser Tabelle beschriebenen Formulierungen werden mit „PCT" bezeichnet, wenn sie in Übereinstimmung mit der Offenbarung in WO95/11016 hergestellt wurden, oder durch eine Nummer, welche der Nummer des Beispiels der vorliegenden Anmeldung entspricht, in dem sie beschrieben wurden. Die näher bestimmenden Symbole A, B, C oder D, welche neben diesen Bezeichnungen auftauchen, bedeuten bestimmte Variationen in den Formulierungen. Der prozentuale Anteil des Abbaus, dargestellt in Tabelle 2, wurde für all die Formulierungen von Tabelle 1 berechnet, nachdem diese für 1 Monat bei 55°C oder für 6 Monate bei 40°C und 75 % Luftfeuchtigkeit gelagert wurden. Die Formulierungen, die gemäß den letztgenannten Lagerungsbedingungen gelagert wurden, werden in der Tabelle mit einem Sternchen (*) markiert. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich waren die Stabilitäten aller Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung denen nach Stand der Technik überlegen.
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Claims (26)

1. Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge an Propargyl-1-aminoindan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und mindestens einen Alkohol, ausgewählt aus fünfwertigen und sechswertigen Alkoholen.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei der mindestens eine Alkohol Mannitol, Xylitol oder Sorbitol ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der mindestens eine Alkohol mindestens 60 Gew.-% des Arzneimittels umfasst.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge an R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und mindestens 70 Gew.-% Mannitol.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches in Form einer Tablette vorliegt.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei die Tablette 77,28 mg Mannitol umfasst.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei die Tablette 3,12 mg des pharmazeutisch verträglichen Salzes von R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan umfasst.
8. Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei die Tablette 1,56 mg des pharmazeutisch verträglichen Salzes von R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan umfasst.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Wirkstoff R(±)-N-Propargyl-1-aminoindan ist.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Wirkstoff ein pharmazeutisch verträgliches Salz von R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan ist.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz das Mesylatsalz ist.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7 bis 11, wobei der Alkohol Mannitol ist.
13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, welches weiter Citronensäure umfasst.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, wobei die Citronensäure in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-% des Arzneimittels vorhanden ist.
15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, welches weiter Magnesiumstearat umfasst.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, wobei das Magnesiumstearat in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-% des Arzneimittels vorhanden ist.
17. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der mindestens eine Alkohol in einer Menge von weniger als 70 Gew.-% des Arzneimittels vorhanden ist und welches weiter Citronensäure in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-% des Arzneimittels umfasst.
18. Arzneimittel nach Anspruch 3, welches in Form einer Tablette vorliegt.
19. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 oder 18, wobei der Wirkstoff R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan ist.
20. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 oder 18, wobei der Wirkstoff ein pharmazeutisch verträgliches Salz von R(+)-N-Propargyl-1-aminoindan ist.
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz das Mesylatsalz ist.
22. Arzneimittel nach einem der Ansprache 3 oder 18 bis 21, wobei der Alkohol Mannitol ist.
23. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 oder 18 bis 21, welches weiter Citronensäure umfasst.
24. Arzneimittel nach Anspruch 23, wobei die Citronensäure in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-% des Arzneimittels vorhanden ist.
25. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 3 oder 18 bis 24, welches weiter Magnesiumstearat umfasst.
26. Arzneimittel nach Anspruch 25, wobei das Magnesiumstearat in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-% des Arzneimittels vorhanden ist.