JP4108750B2 - Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを含有する安定な組成物 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、ラセミ体、Ｓ（−）又はＲ（＋）エナンチオマーのＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの製剤、特にエナンチオマーＲ（＋）のＮ−プロパルギル−１−アミノインダン（以後、Ｒ（＋）ＰＡＩと称する。）であって、例えばパーキンソン症の治療に使用されるＢ−型の酵素モノアミンオキシダーゼの選択的な不可逆的阻害剤であるものの製剤に関する。以下では、酵素モノアミンオキシダーゼをＭＡＯと称し、そのＢ−型をＭＡＯ−Ｂと称する。
発明の背景
GB 1 003 686には、ベンゾシクロアルカン化合物であって、シクロアルカンが５から７員環を有し、Ｎ−（アルキニルアルキル）アミノ基で置換されているものの一群、及びＭＡＯ阻害剤としてのこれらの使用が開示されている。該特許には更に、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、及びメタノールのような種々のアルコールを含めた種々の基質と混合した主題化合物の使用が開示されている。しかし、該特許は、製品の安定性の問題を回避するように、何れの多くの可能な担体及び他の成分をどのように選択するか、及びいかなる基準で選択するかを教示していない。
本発明の目的は、効果的な量の、ラセミ体、Ｓ（−）又はＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−イルアミノインダンを含有する安定な製剤を提供することにある。簡略化のために、特に断らない限り、略称ＰＡＩを、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのエナンチオマー、並びにこれらのラセミ混合物を表すのに使用する。
本発明の概要
本発明によれば、驚くことに、ＰＡＩを含有する製剤の安定性は、かなり大量の特定のアルコールを取り込むことによって十分に改善されうることが見出された。
本発明によれば、活性成分として、ラセミ体、Ｓ（−）、及びＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの群から選択される構成要素である化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩の治療に効果的な量、及び少なくとも６０重量％の、五価又は六価アルコールの群から選択される構成要素である少なくとも１つのアルコールを含有する薬学的組成物が提供される。
本発明の好ましい態様では、活性成分はＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである。
好ましくは、組成物は少なくとも７０％の前記の少なくとも１つのアルコールを含有する。
典型的には、本発明に従って使用されるアルコールは、マンニトール、キシリトール及びソルビトールの群から選択される構成要素である。
本発明によれば、ＰＡＩを含有する組成物は、クエン酸を、好ましくは０．５から２重量％の量で更に含有しうる。
所望であれば、本発明に従った組成物はステアリン酸マグネシウムを、好ましくは０．１から０．５重量％の量で更に含有しうる。この態様によれば、前記少なくとも１つのアルコールの量が７０重量％以下である場合、組成物は更に、クエン酸を先に明記した量で含有する。前記少なくとも１つのアルコールの量が少なくとも７０重量％である場合、クエン酸の含有は任意である。
本発明の組成物はまた、フィラー、潤滑剤、崩壊剤、滑翔剤（glidants）、調味剤、甘味料、着色剤等（全て、それ自身公知である。）のような従来の添加剤を任意に含有しうる。本発明に従って使用しうるフィラーの例は、ラクトース、デンプン、微結晶性セルロース、マルトリン等である。
本発明の組成物は、当業者によく知られているそれ自身公知の方法で調整される。例えば、ＰＡＩ及び全ての他の活性成分（潤滑剤を使用する場合は、これを除く。）をふるいにかけ、適切な顆粒形成機中で完全に混合する。顆粒化は、純水の存在下で行うことができ、引き続いて組成物を乾燥する。次に、乾燥した顆粒を粉砕し、滑化し、錠剤に圧縮する。Ｒ（＋）ＰＡＩ自身は、例えばWO95/11016の例６Ｂに開示された方法に従って調製されうる。
以下の非制限的な例を例示の目的で示す。
例
例１

例２

例３

例４

例５

例６
本発明の組成物と、従来技術で公知のものとを比較するために、上記製剤の２つをWO95/11016に開示された製剤と比較した。
WO95/11016の製剤

この製剤、並びに本出願の例２及び３で説明した製剤を、６ヶ月間４０℃、７５％湿度にさらした。活性成分の分解物の割合を６ヶ月の期間の最後に検定した。
以下の手順を調製された製剤の分解を決定するために適用した。錠剤を細かく粉末化し、水、アセトニトリル及び過塩素酸の混合物のような希釈剤で抽出した。抽出生成物のアリコートを、ＨＰＬＣに注入し、前記希釈剤混合物と同様の混合物を用いて溶出した。ＰＡＩ化合物に対応する領域を何れかの他の主要ピークの領域と共に測定した。分解の割合の計算は、標準の調製物から得られる領域と測定したピークの領域を比較することで行った。
WO95/11016の例２０の開示に従って調製された製剤は、貯蔵後に３．０８％の分解物を含有していたが、例２及び例３の組成物は、それぞれ、０．５１％と０．１％以下の分解物を含有していた。
例７
本発明に従った製剤及びWO95/11016の例２０の説明に従った他の製剤は、表１に示した成分を含有するように調製した。この表に示される製剤を、WO95/11016の開示に従って調製した場合、「ＰＣＴ」と表わし、数字で表される製剤は、説明した本出願の例の数字に対応する。幾つかのこれらの略称の次に現れる修飾記号Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤは、前記製剤の特定の変更を表す。表２に示される分解の割合は、７５％湿度で、５５℃で１ヶ月又は４０℃で６ヶ月間これらを保存した後、表１の製剤の全てに対して計算した。後者の保存条件に従って保存されたこれらの製剤は、アスタリスク（^*）で表中にマークした。表２からわかるように、本発明の全ての組成物の安定性は従来技術のものよりも優れている。

Claims (23)

1. 活性成分として治療に効果的な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はその薬学的に許容し得る塩、及び五価及び六価アルコールからなる群から選択される少なくとも１のアルコールを含有し、該アルコールが全組成物の少なくとも６７．８重量％を包含する錠剤形態の薬学的組成物。
2. 該アルコールがマンニトール、キシリトール及びソルビトールからなる群から選択される請求項１に記載の薬学的組成物。
3. クエン酸を更に含有する請求項１に記載の薬学的組成物。
4. クエン酸の量が全組成物の０．５〜２重量％である請求項３に記載の薬学的組成物。
5. 活性成分として治療に効果的な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はその薬学的に許容し得る塩、及び少なくとも７０重量％のマンニトールを包含する請求項１又は２のいずれかに記載の薬学的組成物。
6. 該錠剤が７７．２８ｍｇのマンニトールを包含する請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
7. 該錠剤が３．１２ｍｇのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容し得る塩を包含する請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
8. 該錠剤が１．５６ｍｇのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容し得る塩を包含する請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
9. 該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容し得る塩がメシレート塩である請求項７及び８のいずれかに記載の薬学的組成物。
10. ステアリン酸マグネシウムを更に含有する請求項１に記載の薬学的組成物。
11. ステアリン酸マグネシウムの量が全組成物の０．１〜０．５重量％である請求項１０に記載の薬学的組成物。
12. 該少なくとも１のアルコールの量が全組成物の６７．８％及び７０％の間であり、及び更にクエン酸を含有する請求項１に記載の薬学的組成物。
13. 該少なくとも１のアルコールが薬学的組成物の７０重量％未満の量存在し、及び更に薬学的組成物の０．５〜２重量％の量のクエン酸を包含する請求項１に記載の薬学的組成物。
14. 該活性成分がＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンである請求項１に記載の薬学的組成物。
15. 活性成分として治療に効果的な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はその薬学的に許容し得る塩、及び少なくとも７５重重％のマンニトール、キシリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１のアルコールを含有する錠剤形態の薬学的組成物。
16. 該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はその薬学的に許容し得る塩の量が組成物の３．０重量％以下であり、及び該アルコールが組成物の少なくとも７５重量％である請求項１５に記載の薬学的組成物。
17. 該アルコールがマンニトールである請求項１６に記載の薬学的組成物。
18. 該錠剤がＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容し得る塩の３．１２ｍｇを包含する請求項１５〜１７のいずれかに記載の薬学的組成物。
19. 該錠剤がＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容し得る塩の１．５６ｍｇを包含する請求項１５〜１７に記載の薬学的組成物。
20. 該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容し得る塩がメシレート塩である請求項１８〜１９のいずれかに記載の薬学的組成物。
21. 該Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はその薬学的に許容し得る塩の量が組成物の３．０重量％以下である請求項１に記載の薬学的組成物。
22. 該活性成分がＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容し得る塩である請求項１に記載の薬学的組成物。
23. 該薬学的に許容し得る塩がメシレート塩である請求項２２に記載の薬学的組成物。