JP2523726B2 - 固体組成物およびその製造方法 - Google Patents

固体組成物およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イブプロフエンまたはその医薬的に許容し
得る塩およびコデインまたはその医薬的に許容し得る塩
を含む医薬組成物に関する。
その化学名が、２−（４−イソブチルフエニル）プロ
ピオン酸であるイブプロフエンは、抗炎症、解熱および
鎭痛活性を有する既知の薬剤である。イブプロフエンの
使用には、リウマチ性疾患のような筋骨核障害における
疼痛および炎症の治療および種々の他の障害、例えば頭
痛、神経症および月経困難症における疼痛の治療があ
る。
その化学名が、7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−３
−メトキシ−17−メチルモルフイナン−６−オールであ
るコデインは、また既知の薬剤であり、しかも鎭痛、麻
酔、鎭痙および鎭咳活性を有する。
ある場合にはイブプロフエンとコデインの組み合わせ
を含有する製剤を、例えば術後疼痛、月経困難症、外
傷、例えば捻挫による疼痛および抜去後歯痛の治療にお
いて提供することが有利である［例えば、Cooperらの、
ジヤーナル・オブ・ヒユーマン・フアーマコロジー・ア
ンド・ドラツグ・セラピー（Journal of Human Pharmac
ology and Drug Therapy）、1982、第２巻、第３号、第
162頁〜167頁を参照されたい］。しかしながら、イブプ
ロフエンとコデインの混合物を含む医薬組成物の貯蔵性
は、一般に不十分であることが分かった。このことは、
短時間後の錠剤の投与が許容できなくなる錠剤において
最も明らかに分かる。このことは、遂には錠剤の分解を
生じることのある錠剤の変色、膨張または割れの形をと
り得る。代表的な錠形に配合できる付形剤としては、１
種またはそれ以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤ま
たは安定剤がある。変色、割れまたは膨張の程度は、組
成物の形成に使用する付形剤の選択および量によって変
わり得る。付形済および有効成分の若干の系は、他のも
のよりも一層大きく相互作用する。例えば架橋されたポ
リビニルピロリドン、クロスカーメロース（croscarmel
lose）ナトリウム、トウモロコシデンプン、デンプング
リコール酸ナトリウムおよびエムコソイ（Emcosoy）の
商品名の下に販売されている蛋白質17％と高分子量多糖
80％の市販混合物のような既知の崩壊剤を、イブプロフ
エンおよびコデインを含む固体組成物に配合した場合
に、十分な貯蔵安定性が得られないことが認められた。
特に、イブプロフエン、コデインおよび前記崩壊剤を含
有する錠剤の外観および形態は、短時間後に許容できな
くなる。
相互作用の問題は、コデインまたはその塩および他の
非ステロイド系鎭痛剤（イブプロフエンを含む）を含有
する満足な医薬組成物を提供する問題に特に強調して、
欧州特許出願公開159852号明細書において取り扱われて
いる。なぜならば相互作用によつて生成物の変色を生
じ、しかも有効成分の安定性に悪影響をおよぼすからで
ある。得られる生成物の安定性を向上させるために有効
成分間の接触を最小にする多段プロセスは、欧州特許出
願公開159852号明細書に開示されている。このプロセス
は、 有効成分の１つは結合剤および充てん剤と混合し、 このように生成された混合物を溶媒の存在下に湿式造
粒し、 造粒された混合物を乾燥し、 造粒された混合物を分粒し、次いで、 混合物を１種またはそれ以上の他の医薬有効成分とブ
レンドすることを特徴とする。
しかしながら、複雑な配合工程を伴うことなしに貯蔵
時に安定なイブプロフエン／コデイン組成物を提供する
ことが望ましい。
カルボキシメチルセルロースの不溶性塩をイブプロフ
エンおよびコデインを含む固体組成物に配合する場合
に、組成物は貯蔵時に安定であることが今や思いがけな
くも分かつた。カルシウムカルボキシメチルセルロース
は既知の崩壊剤である。しかしながら、前記の発見は、
他の既知の崩壊剤を含有するイブプロフエン／コデイン
組成物の不安定性を考えて驚くべきものである。
従つて、本発明は、イブプロフエンまたはその医薬的
に許容し得る塩およびコデインまたはその医薬的に許容
し得る塩を、組成物の変色を防止するのに十分な量のカ
ルボキシメチルセルロースの不溶性塩と共に含む固体組
成物を提供する。
イブプロフエン、コデインおよびカルボキシメチルセ
ルロースの不溶性塩を含む組成物は、貯蔵時に安定であ
ることが分かつた。特に、錠剤形の組成物は、貯蔵時に
変色せず、しかもまた錠剤を分解させる膨張および割れ
または分裂もしないことが分かつた。イブプロフエンま
たはコデインの何れかの分解はなく、従つて組成物はそ
の治療活性を保持することも認められた。さらに、カル
ボキシメチルセルロースの不溶性塩の、組成物への配合
によつて全製剤コストは著しく増大しない。なぜならば
この塩は組成物において崩壊剤としても有効に働くから
である。さらに、この２重の機能によつて、カルボキシ
メチルセルロースの不溶性塩は組成物の嵩を実質的に増
大しないことになる。十分な化学安定性を得るために、
コデインを含有する組成物に通常メタ重亜硫酸ナトリウ
ムを加えなければならない。本発明のこれ以上の利点
は、メタ重亜硫酸ナトリウムをこれらの組成物に添加す
る必要のないことを見出すことにある。なえならば特に
亜硫酸塩は、若干の敏感な人に反応を起こすことが分か
つたからである。さらに、本発明によつて与えられる組
成物は、満足な崩壊および溶出特性を有することが認め
られる。
本明細書において、イブプロフエンおよびコデインを
述べることは、それぞれイブプロフエンおよびコデイン
の許容し得る塩への言及を含むことが分かる。本発明に
そる組成物における有効成分の好ましい組み合せは、イ
ブプロフエンおよび燐酸コデインである。カルボキシメ
チルセルロースの不溶性塩は、カルシウム塩が好まし
い。カルシウムカルボキシメチルセルロースは1985アメ
リカ国民薬品集（USNF）、第16巻、1542頁〜1543頁にお
いてセルロースのポリカルボキシメチルエーテルのカル
シウム塩として記載されている。カルシウムカルボキシ
メチルセルロースは、セルロースから製造できる。すな
わちセルロースをカルボキシメチル化し、次いで生成物
をカルシウム塩に変換する。
カルボキシメチルセルロースの不溶性塩を組成物に加
えて、有効成分の組み合せの安定性を増大する。特に、
このカルボキシメチルセルロースの不溶性塩を十分な量
で加えて、生成物の変色を避ける。本発明による組成物
は、カルボキシメチルセルロースの不溶性塩１重量％〜
40重量％、好ましくは５重量％〜20重量％、有利には７
重量％〜12重量％を含むのが適当である。本発明による
好ましい組成物において、カルシウムカルボキシメチル
セルロースは、組成物の８重量％〜10重量％の程度に配
合される。
カルボキシメチルセルロースの不溶性塩対イブプロフ
エンの比は、重量部により1:2〜1:10、好ましくは1:3〜
1:9の範囲内が適当であり、そしてカルボキシメチルセ
ルロースの不溶性塩対コデインの比は重量部により1:0.
1〜1:2、好ましくは1:0.2〜1:1が適当である。好ましい
組成物は、成分を、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース0.5重量部〜1.5重量部、イブプロフエン４重量部〜
８重量部および燐酸コデイン0.1重量部〜1.0重量部の比
で含む。
イブプロフエンおよびコデインは、治療有効性に望ま
れる程度まで存在し得る。イブプロフエン50mg〜1200m
g、好ましくは200mg〜800mgが適当に存在し得る。成人
ヒト治療に用いられる用量は、一般に１日当たり100mg
〜3200mgの範囲内である。コデインは、100mgの程度ま
で、例えば10mg〜100mg、好ましくは300mg〜60mgで組成
物に添加できる。成人ヒト治療に用いられる用量は、一
般に１日当たりコデイン30mg〜200mgの範囲内である。
有効な組成物は、イブプロフエン10重量％〜90重量％、
特に30重量％〜80重量％を含む。組成物は、コデイン１
重量％〜15重量％、特に２重量％〜10重量％を含むのが
好ましい。有利な組成物は、イブプロフエン50重量％〜
70重量％およびコデイン、特に燐酸コデイン４重量％〜
10重量％を含む。
固体組成物は錠剤の形で提供されるのが好ましいが、
しかしながらカルボキシルメチルセルロースの不溶性塩
を粉末で充てんされたおよびペースト充てんされたカプ
セル剤、ロゼンジおよび圧縮された坐剤およびペツサリ
ーのような他の固体投与組成物に配合することによつて
利点を得ることもできる。
また他の製造付形剤も、本発明による組成物に配合で
きる。このような医薬的に許容し得る付形剤を加えて薬
剤の溶出速度を調節し、および（または）製剤の適当な
剤形の製造を容易にできる。添加できる適当な付形剤と
しては、望むならば結合剤、可溶性および不溶性希釈
剤、安定剤、滑沢剤、流れ助剤、油、脂肪およびろうが
ある。
結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、微結晶
セルロース、ゼラチンおよびガム質がある。一般には、
結合剤は組成物の20重量％までを構成できる。可溶性希
釈剤の例としては、ラクトース、塩化ナトリウム、デキ
ストリおよびソルビトールがあり、そして不溶性希釈剤
の例としては微結晶セルロース、硫酸カルシウムおよび
リン酸二カルシウムおよび三カルシウムがある。希釈剤
は、組成物の50重量％までで使用できる。また組成物
に、滑沢剤、例えばステアリ酸、ポリエチレングリコー
ル6000、ステアリン酸マグネシウム５重量％まで、コロ
イドシリカおよびタルクのような流れ助剤５重量％まで
添加でき、また望むならば界面活性剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムおよびトウイーン80、香味剤および他の
油、脂肪およびろうを添加できる。
望むならば、固体剤形は、任意の従来の被覆用材料で
被覆できる。特に錠剤はフイルム被覆で被覆できる。
本発明による組成物は、イブプロフエン、コデインお
よびカルボキシメチルセルロースの不溶性塩を、他の任
意の打錠付形剤と共に通常の方法、例えば全成分を回転
ドラム中において混合することによつて一緒にして均一
な混合物を形成することにより配合し、次いで任意に錠
剤に圧縮することによつて製造できる。
本発明による組成物は、鎭痛剤および抗炎症剤として
特に有効であることが分かる。
本発明は、下記の非限定例によつて具体的に説明され
る。
例において、イブプロフエンは、ブーツ・カンパニー
（Boots Company）、英国ノツチンガム所在から入手で
き、燐酸コデインは、ブーツ・カンパニーまたはマツク
フアーラン・スミス（HcFarlan Smith）、スコツトラン
ド エジンバラ所在から入手でき、カルシウムカルボキ
シメチルセルロースはカーネーシヨン・ガムズ（Carnat
ion Gums）、英国ロンドン所在から商品名ECG505の下に
入手でき、微結晶セルロースはエフ・エム・シー（FM
C）コーポレーシヨン、米国フイラデルフイア所在から
商品名アビセル（Avicel）PH101の下に入手でき、ヒユ
ームドシリカはデグサ（Degussa）、西独所在から商品
名アエロジル（Aerosil）200の下に入手でき、そしてポ
リビニルピロリドンはジー・エイ・エフ［（GAF）（英
国）］リミテツド、英国マンチエスター所在から商品名
プラスドン（Plasdone）K29−32の下に入手できる。
例１ イブプロフエン400mgおよび燐酸コデイン30mgを含有
する錠剤 成 分 量 重量／重量％ イブプロフエン 57.14 微結晶セルロース（アビセルPH101） 26.82 カルシウムカルボキシメチル セルロース（ECG505） 10.00 ヒユームドシリカ（アエロジル200） 0.50 燐酸コデイン BP 4.30 ステアリン酸 BPC 0.50 メタ重亜硫酸ナトリウム BP 0.04 ポリビニルピロリドン（プラスドンK29−32） 0.70 イブプロフエン、微結晶セルロース、カルシウムカル
ボキシメチルセルロース21％およびヒユームドシリカ50
％をイソプロピルアルコール中のポリビニルピロリドン
の溶液を用いて造粒した。次いで顆粒を分粒し、次に乾
燥してイソプロピルアルコールを除いた。乾燥顆粒を分
粒し、次いで残りの付形剤とブレンドし、次に適当な成
形用具を用いて錠剤に圧縮した。
ａ） 環境温度または ｂ） 30℃および相対湿度 80％ の何れかにおいて５年間貯蔵時に錠剤の変色および割れ
または分裂がないことが分かつた。
例２ イブプロフエン200mgおよび燐酸コデイン15mgを含有
する錠剤を、例１に記載のものと同じ割合の成分を用い
て製造した。
ａ） 環境温度または ｂ） 30℃および相対湿度 80％ の何れかにおいて５年間貯蔵時に錠剤の変色および割れ
または分裂がないことが分かつた。
例３ イブプロフエン400mgおよび燐酸コデイン15mgを含有
する錠剤 成 分 量 重量／重量％ イブプロフエン 57.14 微結晶セルロース（アビセルPH101） 22.48 カルシウムカルボキシメチル セルロース（ECG505） 10.00 ヒユームドシリカ（アエロジル200） 0.50 燐酸コデイン BP 8.60 ステアリン酸 BPC 0.50 メタ重亜硫酸ナトリウム BP 0.08 ポリビニルピロリドン（プラスドンK29−32） 0.70 錠剤を、例１に記載のものと同様の方法で製造した。
ａ） 環境温度または ｂ） 30℃および相対湿度 80％ の何れかにおいて５年間貯蔵時に錠剤の変色および割れ
または分裂がないことが分かつた。
例４ イブプロフエン200mgおよび燐酸コデイン30mgを含有
する錠剤を、例３に記載のものと同じ割合の成分を用い
て製造した。
ａ） 環境温度または ｂ） 30℃および相対湿度 80
％において12か月前に貯蔵された錠剤について現在まで
錠剤の変色がなく、割れまたは分裂も全くないこと分か
つた。
例５ イブプロフエン400mgおよび燐酸コデイン60mgを含有
する錠剤 成 分 量 重量／重量％ イブプロフエン 57.2 微結晶セルロース（アビセルPH101） 22.50 カルシウムカルボキシメチル セルロース（ECG505） 10.00 ヒユームドシリカ（アエロジル200） 0.50 燐酸コデイン BP 8.6 ステアリン酸 BPC 0.5 ポリビニルピロリドン（プラスドンK29−32） 0.7 錠剤を、例１に記載のものと同様の方法で製造した。
ａ） 環境温度および ｂ） 30℃および相対湿度80％
において12か月前に貯蔵された錠剤において現在まで錠
剤の変色がなく、割れまたは分裂も全くないこと分かつ
た。
比較 カルシウムカルボキシメチルセルロースを含有するイ
ブプロフエン／コデイン組成物の貯蔵後の外観を下記に
挙げる他の崩壊剤を含有するイブプロフエン／コデイン
組成物と比較した。
架橋されたポリビニルプロリドン クロスカーメロースナトリウム デンプングリコール酸ナトリウム イオン交換樹避［アンバーライト（AmberliteIRP−88］ トウモロコシデンプン 蛋白質および多糖（17:80）［エムコソイ（Emcosoy）］ 前記の崩壊剤の有効水準を含有する組成物を、50℃に
おいて貯蔵し、次いで変色および膨潤あるいは分裂を定
期的に観察した。カルシウムカルボキシメチルセルロー
スを含有する組成物のみが、満足な結果を与え、しかも
他のすべての製剤は、12週の周期内に変色、膨潤または
分裂の１種またはそれ以上による不満足な貯蔵性を示し
た。

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】イブプロフエンまたはその医薬的に許容し
    得る塩およびコデインまたはその医薬的に許容し得る塩
    を、組成物の変色を防止するのに十分な量のカルボキシ
    メチルセルロースの不溶性塩と共に含むことを特徴とす
    る固体組成物。
  2. 【請求項２】カルボキシメチルセルロースの不溶性塩が
    カルシウムカルボキシメチルセルロースである、特許請
    求の範囲第１項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】カルボキシメチルセルロースの不溶性塩を
    組成物の５重量％〜20重量％含む、特許請求の範囲第１
    項および第２項の何れか１項に記載の組成物。
  4. 【請求項４】カルボキシメチルセルロースの不溶性塩対
    イブプロフエンまたはその医薬的に許容し得る塩の比が
    重量部により1:2〜1:10の範囲内である、特許請求の範
    囲第１項〜第３項の何れか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】カルボキシメチルセルロースの不溶性塩対
    コデインまたはその医薬的に許容し得る塩の比が重量部
    により1:0.2〜1:1の範囲内である、特許請求の範囲第１
    項〜第４項の何れか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】カルシウムカルボキシメチルセルロース0.
    5重量部〜1.5重量部、イブプロフエン４重量部〜８重量
    部および燐酸コデイン0.4重量部〜1.0重量部を含む、特
    許請求の範囲第１項〜第５項の何れか１項に記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】イブプロフエンまたはその医薬的に許容し
    得る塩を組成物の30重量％〜80重量％含む、特許請求の
    範囲第１項〜第６項の何れか１項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】コデインまたはその医薬的に許容し得る塩
    を組成物を２重量％〜10重量％含む、特許請求の範囲第
    １項〜第７項の何れか１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】イブプロフエンを組成物の50重量％〜70重
    量％、燐酸コデインを組成物の４重量％〜８重量％およ
    びカルシウムカルボキシメチルセルロースを組成物の８
    重量％〜10重量％含む、特許請求の範囲第１項〜第８項
    の何れか１項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】錠剤の形の特許請求の範囲第１項〜第９
    項の何れか１項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】イブプロフエンまたはその医薬的に許容
    し得る塩およびコデインまたはその医薬的に許容し得る
    塩を、組成物の変色を防止するために十分な量のカルボ
    キシメチルセルロースの不溶性塩と共に含む固体組成物
    の製造方法において、イブプロフエンまたはその医薬的
    に許容し得る塩およびコデインまたはその医薬的に許容
    し得る塩を、組成物の変色を防止するに十分な量のカル
    ボキシメチルセルロースの不溶性塩と一緒にして、均一
    な混合物を形成し、次いで混合物を任意を圧縮すること
    を特徴とする方法。
JP62311785A 1986-12-10 1987-12-09 固体組成物およびその製造方法 Expired - Fee Related JP2523726B2 (ja)

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