KR20120103560A - 혈전형성을 억제하는 약물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈전형성을 억제하는 약물을 제공한다. 본 발명의 약물의 활성성분은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)이다. 상기 트리플루살(triflusal)과 상기 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (100-650) : (30-150), 바람직하게는 (1-20) : 1, 더욱 바람직하게는 (3-6) : 1이다.

Description

혈전형성을 억제하는 약물{Medicaments for inhibiting thrombosis}
본 발명은 혈전형성을 억제하는 약물에 관한 것이다.
심경근색과 뇌혈전 등 혈전성 질환의 발병률, 장애율 및 사망률은 각종 질환 중에서 상위에 속한다. 관상동맥이나 뇌혈관 동맥 협착 및 혈전형성은 동맥경화의 기초에 있어서 혈관이 반복적으로 손상됨으로 인해 발생한다. 혈관이 손상되었을 경우, 혈소판이 노출된 내 피하조직에 흡착되고 흡착된 혈소판은 그 과립에 들어있는 내용물 즉, 아데노신 이인산(ADP) 및 인지질의 신진대사에 의해 형성된 트롬복산 A2(TXA2)을 방출하고, 이 두 가지 성분은 순환 중인 혈소판을 활성화시켜 섬유단백원의 참여하에 혈소판이 응집되어 그룹을 형성하면서 혈소판 혈전이 형성된다.
혈관손상은 응혈 시스템도 활성화시키는데, 이로 인해 형성된 트롬빈(thrombin)은 혈소판이 추가로 응집하도록 촉진하여 섬유 단백이 형성되도록 하고, 교차연결을 통해 동맥 혈전이 더욱 단단해 지도록 한다. 항혈소판제는 혈소판이 흡착, 응집 및 방출되는 기능을 억제할 수 있고 혈전이 형성되지 않도록 예방하고 억제하는 효과를 가지고 있으며, 따라서 혈전성 질병의 예방에 있어서 매우 중요한 위치를 차지하고 있다.
트리플루살(triflusal)은 항혈소판 응고제에 속하는 것으로서, 혈전 폐쇄성 질환 및 합병증에 있어서 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)(아스피린(aspirin))에 비해 더욱 특수한 효과를 가지고 있다. 아스피린(aspirin)과 비교하였을 때, 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase)와 c-AMP 포스포다이에스테라제(phosphodiesterase)의 활성을 억제하고, 혈소판이 응집되는 것을 억제하는 능력이 강하나, 치료시 앞에서 지적된 프로스타사이클린계 생물합성에 대한 영향이 매우 작고 출혈위험성도 매우 작다. 연구 결과에 따르면, 트리플루살(triflusal)과 아스피린(aspirin)은 말초동맥 폐쇄성 질환(PAOD) 환자의 심각한 심혈관 질환을 예방하는 면에서는 별다른 차이가 없으나, 심각한 출혈 합병증의 발생률에서는 아스피린(aspirin)에 비해 현저히 낮은 것으로 밝혀졌다.
클로피도그렐(clopidogrel) 또한 혈소판의 응집을 억제하는 약물로 자주 사용되는 것으로서, 그 방어 기제는 ADP 수용체인 P2Y12로 하여금 비가역 변화를 발생하여 ADP에 의해 유도된 혈소판 응집을 선택적으로 억제하고, 또한 콜라겐(collagen)과 트롬빈(thrombin)의 혈소판 응집도 억제할 수 있다. 일반적으로 클로피도그렐(clopidogrel)의 효과가 아스피린(aspirin)에 비해 더욱 우수한 것으로 인식되어 있으나, 다른 유익한 점에 있어서는 아스피린(aspirin)과는 통계학적으로 별다른 차이점이 없고, 해당 분야의 권위자에 의해 클로피도그렐(clopidogrel)의 효과가 아스피린(aspirin)에 비해 더욱 우수하다는 주장이 제시된 사실도 없다. 소량의 아스피린(aspirin)에 대해 부작용이 있는 환자에게 있어서, 클로피도그렐(clopidogrel)(75mg/d)은 고 위험성 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환이나 말초혈관 질환을 가진 환자에게 적합한 대체 약물이다.
본 발명은 목적은 혈전형성을 억제하는 약물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 혈전형성을 억제하는 약물은, 활성성분이 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)로 구분되고, 상기 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (100-650) : (30-150)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 약물의 활성성분에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (100-600) : (30-100)의 비율로 구성될 수 있고, 바람직하게는 (100-600) : (50-100)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 약물의 활성성분에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (100-650) : (92-104)의 비율로 구성될 수 있고, 바람직하게는 (300-600) : (92-104)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 약물의 활성성분에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (250-650) : (50-150)의 비율로 구성될 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 약물의 활성성분에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 바람직하게는 (285-315) : (95-105)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 약물의 활성성분에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 바람직하게는 (570-630) : (95-105)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 약물의 활성성분에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (1-20) : 1 비율로 구성될 수 있고, 바람직하게는 (3-6) : 1의 비율로, 최우선적으로 3 :1 또는 6 : 1의 비율로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 약물의 활성성분에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (300-600) : 98±5%의 비율로 구성될 수 있고, 바람직하게는 300 : 97.875 또는 600 : 97.875의 비율로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기한 사항 중 어느 하나에 해당하는 약물에 있어서, 단위용량에 따른 상기 약물은 130-800mg에 해당하는 활성성분을 함유할 수 있고, 바람직하게는 130-700mg에 해당하는 활성성분을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
단위 용량에 따른 상기 약물은, 100-600mg의 트리플루살(triflusal)과 30-100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성될 수 있는 것을 특징으로 한다.
단위용량에 따른 상기 약물은, 바람직하게는 100-600mg의 트리플루살(triflusal)과 50-100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
단위용량에 따른 상기 약물은, 100-600mg의 트리플루살(triflusal)과 92-104mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유할 수 있고, 바람직하게는 300-600mg의 트리플루살(triflusal)과 92-104mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
단위용량에 따른 상기 약물은, 바람직하게는 285-315mg의 트리플루살(triflusal)과 95-105mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하고, 가장 바람직하게는 300mg의 트리플루살(triflusal)과 100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
단위용량에 따른 상기 약물은, 바람직하게는 570-630mg의 트리플루살(triflusal)과 95-105mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하고, 가장 바람직하게는 600mg의 트리플루살(triflusal)과 100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 약물은, 입으로 복용하는 제형으로 구성될 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 약물은, 알약, 캡슐, 과립 또는 현탁제 형태로 구성될 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 약물은, 추가로 이하와 같은 보조재료 중 적어도 한 가지로 구성된 것으로서, 보조재료는 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 카복시메틸스타치나트륨(sodium carboxymethyl starch), 덱스트린(dextrin), 락토스(lactose) 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)을 포함하여 구성될 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 약물은, 심장/뇌혈관 질환 치료에 적용이 가능한 것으로서, 심장/뇌혈관 질환은 구체적으로 혈소판 응집으로 인해 유발된 심장/뇌혈관 질환이고, 심장/뇌혈관 질환은 구체적으로 협심증, 관상동맥경화증, 뇌색전증 중에서 적어도 한 가지일 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 약물은, 혈소판 응집 억제 및/또는 혈전 형성 억제에 적용이 가능한 것을 특징으로 한다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 심장/뇌혈관 질환 치료에 사용되는 약물을 제공한다. 본 발명에서 제공하는 약물의 활성성분은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)로 구성된 것으로서, 이 두 가지 성분은 협력작용을 가지고 있다. 실험 결과에 따르면, 혈전형성 억제 및 항혈소판 응집에 대한 효과가 매우 높은 것으로 판명되었고, 그 효과는 단일성분의 트리플루살(triflusal)과 단일성분의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)에 비해 더욱 높은 것으로 판명되었으며, 6개월에 걸친 안정성에 대한 시험관찰을 통해 트리플루살(triflusal)-황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 그룹 화합물의 안정성은 트리플루살(triflusal)-클로피도그렐(clopidogrel) 화합물에 비해 우수한 것으로 판명되었다(대조).
도 1은 약물 Ⅱ의 분광도이다.
도 2는 대조 약물 Ⅱ의 분광도이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하는 것이 아니다. 하기 실시예에서의 실험방법은 특별한 설명이 없을 경우 이는 모두 전통적인 방법이다. 하기 실시예에서 사용되는 시험재료는 특별한 설명이 없을 경우 이는 모두 전통적인 생화학 시약 상점에서 구매한 것이다. 하기 실시예에서의“%”부호는 특별한 설명이 없을 경우 이는 모두 질량백분율이다.
트리풀루살, 클로피도그렐(clopidogrel) 및 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)은 모두 대련 천우해빈제약주식회사(Dalian Tianyu Haibin Pharmceutial Co., Ltd.) 신제품 연구개발센터에서 구매된 것이다.
혈전 형성 및 혈소판 응집에 대한 본 발명에 따른 약물의 억제 작용
1. 흰쥐의 혈전형성에 대한 약물의 억제 작용
체중 300-400g의 SD 흰쥐 130마리를 수컷과 암컷 각기 절반으로 하고, 상술한 130마리의 흰쥐는 총 13개 그룹으로 나누고, 각 그룹당 10마리씩 개별 사용하였으며, 이에 따른 투약 상황은 다음과 같다.
그룹 1은 제어용 그룹으로서 생리식염수를 투여하였고, 그룹 2는 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel) 복합 처방 약물 조합물 대조 그룹으로서 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 1 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 3은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 20 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 4는 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 12 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 5는 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 6 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 6은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 3 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 7은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 1 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 8은 트리플루살(triflusal) 그룹으로서 트리플루살(triflusal)을 투여하였고, 그룹 9는 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 그룹으로서 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 투여하였고, 그룹 10은 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 20 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 11은 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 12 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 12는 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 6 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였으며, 그룹 13은 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 3 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였다.
실험방법은, 각 그룹별로 위장에 약물을 투여하였고, 제어용 그룹에 대해서는 동등한 질량의 생리식염수를 투여하였으며, 그 외 각 그룹별 투약 방법은 1일 1회 투약법을 이용하였고, 매 1회당 10mg 약물/kg 체중에 따라 총 5일 동안 투약(복합 처방 약물의 경우, 10mg은 각 그룹을 모두 합산한 총 질량)하였다.
흰쥐에 대한 투약 5일째 되는 날, 최종 투약 후 1시간이 경과된 후에 동물의 체중을 측정하고, 3%의 펠토바비타륨 네트릭큠(Pelltobarbitalum Natricum)을 주사하여 마취(1ml/kg 체중)한다. 흰쥐가 반드시 누운 위치를 고정시킨 상태에서 목의 정중앙 부위을 절개하여 기관을 분리시키고, 양쪽 측단의 경동맥과 경정맥도 분리시킨다. 그 다음 폴리에틸렌관에 6cm의 명주실을 관통시키고, 폴리에틸렌관에 헤파린 생리식염수(heparin salne solution) 용액을 가득 채운 상태에서 폴리에틸렌관의 일측단이 경부의 좌측 바깥쪽 정맥에 삽입되었을 때 폴리에틸렌관을 이용하여 헤파린 생리식염수(heparin salne solution) 용액을 정확히 주입하여 응고를 방지한 후, 다시 폴리에틸렌관의 다른 일측단을 경부의 우측 동맥에 삽입하고 불독 클램프(bulldog clamp)를 벌려 A-V 측로 모양이 형성되도록 한다. 피가 15분 동안 지속적으로 흐르도록 방치한 다음 플로에틸렌관을 꺼내고 명주실(혈전 포함)을 뽑은 후에 번호에 따라 이미 체중 측정이 완료된 배양기에 넣는다. 그 다음 저울을 이용하여 측정된 혈전의 습 중량(wet weight)을 분석하고, 총중량에서 명주실의 중량을 감하면 바로 혈전의 중량이 얻어진다. 혈전형성 억제율(%)은 (생리식염수 대조 그룹의 혈전 중량 - 투약 그룹의 혈전 중량) / 생리식염수 대조그룹의 혈전 중량 × 100%이다. 그 결과는 표 1을 참조한다.
Figure pct00001
트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel) 및 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 복합처방은 각각 짝을 지어 사용한 결과 혈전형성을 억제하는 면에서 서로간에 협력작용이 있는 것으로 판명되었고, 질량비가 1 : 1의 비율로 동일한 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 그룹(그룹 7)의 경우, 혈전형성을 억제하는 효과는 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel) 그룹(그룹 2)에 비해 우수한 것으로 판명되었고, 그 외 각각의 질량비 하에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 그룹의 혈전형성을 억제하는 효과는 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel) 그룹에 비해 모두 우수한 것으로 판명되었고, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 약물 화합물에서 6 :1과 3 :1의 중량백분율이 비교적 우수한 것으로 판명되었으며, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 화합물은 트리플루살(triflusal) 단일그룹과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 단일그룹에 비해 우수한 것으로 판명되었다.
2. 약물이 흰쥐의 혈소판 응집성에 미치는 영향(혼탁측정법)
체중 300-400g의 SD 흰쥐 130마리를 수컷과 암컷 각기 절반으로 하고, 상술한 130마리의 흰쥐는 총 13개 그룹으로 나누고, 각 그룹당 10마리씩 개별 사용하였으며, 이에 따른 투약상황은 다음과 같다.
그룹 1은 제어용 그룹으로서 생리식염수를 투여하였고, 그룹 2는 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel) 복합처방 약물 조합물 대조그룹으로서 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 1 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 3은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 20 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 4는 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 12 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 5는 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 6 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 6은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 3 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 7은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 중량백분율을 1 : 1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 8은 트리플루살(triflusal) 그룹으로서 트리플루살(triflusal)을 투여하였고, 그룹 9는 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 그룹으로서 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 투여하였고, 그룹 10은 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 20 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 11은 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 12 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였고, 그룹 12는 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 6 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였으며, 그룹 13은 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 중량백분율을 3 :1의 비율로 정량한 약물을 투여하였다.
실험방법은, 각 그룹별로 위장에 약물을 투여하였고, 제어용 그룹에 대해서는 동등한 질량의 생리식염수를 투여하였으며, 그 외 각 그룹별 투약 방법은 1일 1회 투약법을 이용하였고, 매 1회당 10mg 약물/kg 체중에 따라 총 7일 동안 투약(복합 처방 약물의 경우, 10mg은 각 그룹을 모두 합산한 총 질량)하였다.
흰쥐에 대한 투약 7일째 되는 날, 최종 투약 후 30분이 경과된 후에 흰쥐의 눈 뒤쪽 동맥에서 혈액 견본을 채취한 후, 0.13%의 구연산나트륨(sodium citrate)을 투여하여 응집(혈액과 항응고제의 용량 비율은 9 :1)을 방지하였다. 그 다음 혈액을 실리콘 튜브 안에 주입하고 플라스틱 필름으로 실리콘 튜브의 개구부를 덮은 다음 실리콘 튜브를 거꾸로 뒤집어 3-4회 회전시켜 혈액과 항응고제가 충분히 혼합되도록 한 후, 깨끗한 여과지로 튜브 벽에 잔류하고 있는 흡착된 혈액을 제거하고 마개로 실리콘 튜브를 완전히 밀봉하였다. 1000r/min으로 10분 동안 원심분리시킨 다음 상단부에 위치한 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 채취하였고, 남은 혈장은 3000r/min로 20분 동안 원심분리시켰다. 이때, 하단부의 투명한 액체는 PPP이다. 그 다음 PRP에 함유된 혈소판의 수량을 계산하고, PPP로 PRP에 함유된 혈소판을 200×109/L이 될 때까지 조절하였다. 실리콘 처리된 튜브에서 PPP와 PRP를 각각 450ul 취하여 개별적으로 불투명한 튜브 안에 넣고, 측정 시에는 먼저 PPP 표본으로 기록기의 투광도를 100까지 조절한 다음 PRP 표본을 측정 구멍에 넣고 투광도를 10으로 조절하고 자석 젓개 막대를 넣고 37℃에서 3분 동안 예열을 하고 기록기를 열어 PRP에 ADP(아데노신 이인산)을 주입하여 혈소판 응집제를 도출하였고, CHROND-Log 혈소판 응집기(미국산)을 이용하여 응집곡선을 통해 혈소판 최대 응집율(%)을 산출하였으며, Amax = h1/h0 × 100%, 혈소판 응집억제율은 [(생리식염수 Amax - 투여된 약물 Amax) / 생리식염수 Amax] × 100%였다. 그 결과는 표 2를 참조한다.
Figure pct00002
혈소판 응집에 대한 억제율에 있어서, 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 약물 조합물의 억제 효과는 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 단일 그룹에 비해 높은 것으로 판명되었고, 각각의 질량비 하에서 혈소판 응집에 대한 억제율은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 약물 화합물이 모두 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 약물 화합물에 비해 높은 것으로 판명되었다.
3. 본 발명에 따른 약물의 안정성
각종 약물은 다음과 같은 각각의 질량비를 사용하여 준비하였다.
약물Ⅰ: 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 1 : 1의 비율이고,
약물Ⅱ: 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 3 : 1의 비율이고,
약물Ⅲ: 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 6 : 1의 비울이고,
약물Ⅳ: 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 12 : 1의 비율이고,
약물Ⅴ: 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 120 : 1의 비율이고,
대조약물Ⅰ : 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 질량비는 1 :1의 비율이고,
대조약물Ⅱ: 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 질량비는 3 :1의 비율이고,
대조약물Ⅲ: 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 질량비는 6 : 1의 비율이고,
대조약물Ⅳ: 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 질량비는 12 : 1의 비율이고,
대조약물Ⅴ: 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 질량비는 20 : 1의 비율이다.
각종 약물을 무게측정을 통해 10g 취하여 약물 전용 플라스틱 용기에 각각 넣고 온도 40±2℃, 상대습도 75%±5% 조건 하에서 6개월 동안 방치한 다음 0개월, 1개월, 3개월, 6개월 단위로 외관의 모양과 상태 및 유효성분의 질량을 관찰하였다. 유효성분의 측정은 고성능 액체 크로마토그래피를 사용한 측정법을 사용하였고, 기둥은 남색 기둥, 이동상은 메탄올-생수-트리에틸아민(methanol-water-triethylamine)(용적비는 500 : 500 : 2, 인산은 pH값을 3.8까지 조절), 유량은 1mlㆍmin-1, 검출 파장은 235nm, 기둥 온도는 35℃, 주입량은 20㎕로 정량하였다. 그 결과 해당 조건 하에서, 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)과 트리플루살(triflusal), 클로피도그렐(clopidogrel)과 트리플루살(triflusal)은 모두 완전히 분리되었고, 우수한 분리도를 보유하고 있었으며, 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)은 12.0~100.0 mgㆍL-1의 범위에서 질량 농고와 피크 면적이 우수한 선형관계를 가지고 있었으며, 회귀방정식은 A = 0.176 C + 0.0474 r = 0 0.9995이었고, 클로피도그렐(clopidogrel)은 9.2~75.9 mgㆍL-1의 범위에서 질량 농고와 피크 면적이 우수한 선형관계를 가지고 있었으며, 회귀방정식은 A = 0.191 C + 0.0584 r = 0 0.9997이었고, 트리플루살(triflusal)은 38.4~320.0 mgㆍL-1의 범위에서 질량 농고와 피크 면적이 우수한 선형관계를 가지고 있었으며, 회귀방정식은 A = 0.2991 C + 0.0584 r = 0 0.9997이었으며, 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)과 클로피도그렐(clopidogrel), 트리플루살(triflusal)의 평균회수율은 각각 99.7±1.80%, 99.2±1.01% 및 100.2±0.81%로 판명되었으며, HPLC법은 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate), 클로피도그렐(clopidogrel), 트리플루살(triflusal)의 측정에 활용되었다. 트리플루살(triflusal)의 보류 시간은 약 7.682분, 클로피도그렐(clopidogrel)의 보류 시간은 약 15.165분이었다. 약물Ⅱ의 분광도는 도 1에, 대조약물Ⅱ의 분광도는 도2에 도시된 바와 같다. 그 결과는 표 3 및 표 4를 참조한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
이상 결과에 따르면, 각각의 질량비 하에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 약물 화합물의 실내온도 하에서의 안정성은 모두 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel)의 약물 화합물에 비해 우수한 것으로 판명되었다.
심장/뇌혈관 질환 치료 약물(캡슐)에 대한 준비 및 적용
1. 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 캡슐에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 100g, 클로피도그렐(clopidogrel) 30g을 취하여 골고루 혼합한 다음 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 2g을 넣고 골고루 혼합한 후에 캡슐 1000개를 충전하면 곧 얻어진다.
2. 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 캡슐에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 600g, 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 100g을 골고루 혼합한 다음 여기에 덱스트린(dextrin)을 적당량 첨가하여 과립을 제작한 후 캡슐에 충전하여 1000개의 캡슐로 제작한다.
3. 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel) 캡슐에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 600g, 클로피도그렐(clopidogrel) 75g에 카복시메틸스타치나트륨(sodium carboxymethyl starch) 120g과 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 5g을 넣고 골고루 혼합한 다음 1000개의 캡슐로 제작한다.
4. 트리플루살(triflusal)과 클로피도그렐(clopidogrel) 캡슐에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 600g, 클로피도그렐(clopidogrel) 75g을 취하여 골고루 혼합한 다음 덱스트린(dextrin)을 적당량 첨가하여 과립을 제작한 후 1000개의 캡슐로 제작하면 곧 얻어진다.
5. 복합 처방에 따른 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 캡슐에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 300g, 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 97.875g, 카복시메틸스타치나트륨(sodium carboxymethyl starch) 100g, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 2.1g으로 1000개의 캡슐에 충전한다.
심장/뇌혈관 질환 치료 약물(알약)에 대한 준비
1. 트리플루살(triflusal) 600mg과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 97.9mg이 함유된 알약에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 600mg,
황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 97.9mg,
옥수수녹말(cornstarch) 30mg,
무수콜로이드성 이산화규소(anhydrous colloidal silicon dioxide) 2mg,
무수락토스(anhydrous lactose) 20mg,
미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 30mg,
상기 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)과 이산화규소(silicon dioxide)를 혼합한 다음 여기에 옥수수녹말(cornstarch)과 락토스(lactose)를 첨가하여 혼합한 후 트리플루살(triflusal)과 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)를 첨가하여 알약 형태로 제작한다.
2. 복합 처방에 따른 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 알약에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 300g, 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 97.875g을 취하여 골고루 혼합한 다음 여기에 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 150g과 가교된 폴리비닐피롤리돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone) 10g을 첨가하여 분쇄하고 에탄올(ethanol)로 연화시킨 다음 표준망체 60(60 mesh sieve)을 통과한 것을 과립으로 제작하고 50℃에서 건조하여 표준망체 60(60 mesh sieve)을 통과한 다음 여기에 카복시메틸스타치나트륨(sodium carboxymethyl starch) 10g, 아스파탐(aspartame) 2g, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 30g을 골고루 혼합하여 1000개의 알약으로 제작하면 곧 얻어진다.
3. 복합 처방에 따른 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 알약에 대한 준비
트리플루살(triflusal) 600g, 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate) 97.875g에 적당량의 스타치(starch)와 소량의 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)을 첨가한 후 직접 알약 형태로 압출하여 1000개의 알약으로 제작한다.

Claims (20)

  1. 활성성분은 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)로 구분되고, 상기 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (100-650) : (30-150)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물의 활성성분 중에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (100-600) : (30-100) 또는 (100-600) : (50-100)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약물의 활성성분 중에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (100-650) : (92-104) 또는 (300-600) : (92-104)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약물의 활성성분 중에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (250-650) : (50-150)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약물의 활성성분 중에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (285-315) : (95-105)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물의 활성성분 중에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (570-630) : (95-105)의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약물의 활성성분 중에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (1-20) : 1, (3-6) : 1, 또는 3 : 1 또는 6 : 1의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약물의 활성성분 중에서 트리플루살(triflusal)과 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)의 질량비는 (300-600) : 98±5%, 300 : 97.875, 또는 600 : 97.875의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전 형성을 억제하는 약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    단위용량에 따른 상기 약물은 130-800mg에 해당하는 상기 활성성분을 함유하고 있고, 단위 치료량에 따른 상기 약물은 130-700mg에 해당하는 상기 활성성분을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  10. 제9항에 있어서,
    단위용량에 따른 상기 약물은 100-600mg의 트리플루살(triflusal)과 30-100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되고, 단위용량에 따른 상기 약물은 100-600mg의 트리플루살(triflusal)과 50-100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  11. 제9항에 있어서,
    단위용량에 따른 상기 약물은 100-600mg의 트리플루살(triflusal)과 92-104mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되고, 단위용량에 따른 상기 약물은 300-600mg의 트리플루살(triflusal)과 92-104mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  12. 제9항에 있어서,
    단위용량에 따른 상기 약물은 285-315mg의 트리플루살(triflusal)과 95-105mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되고, 단위용량에 따른 상기 약물은 300mg의 트리플루살(triflusal)과 100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  13. 제9항에 있어서,
    단위용량에 따른 상기 약물은 570-630mg의 트리플루살(triflusal)과 95-105mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되고, 단위용량에 따른 상기 약물은 600mg의 트리플루살(triflusal)과 100mg의 황산수소 클로피도그렐(clopidogrel bisulfate)을 함유하여 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 입으로 복용하는 제형으로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약물은 알약, 캡슐, 과립 또는 현탁제 형태로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  16. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항 또는 제15항에 있어서,
    상기 약물은 추가로 이하와 같은 보조재료 중 적어도 한 가지로 구성된 것으로서, 보조재료는 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 카복시메틸스타치나트륨(sodium carboxymethyl starch), 덱스트린(dextrin), 락토스(lactose) 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  17. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항 또는 제15항에 있어서,
    상기 약물은 심장/뇌혈관 질환 치료에 적용되는 것을 특징으로 하는 혈전 형성을 억제하는 약물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 심장/뇌혈관 질환은 혈소판 응집으로 인해 유발된 심장/뇌혈관 질환인 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 심장/뇌혈관 질환은 협심증, 관상동맥경화증, 뇌색전증 중에서 적어도 한 가지인 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
  20. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항 또는 제15항에 있어서,
    상기 약물은 혈소판 응집 억제 또는 혈전형성 억제, 또는 혈소판 응집 억제와 혈전형성 억제에 적용되는 것을 특징으로 하는 혈전형성을 억제하는 약물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019078543A3 (ko) * 2017-10-18 2019-06-27 고려제약주식회사 돌미나리 추출물 및 항혈전제를 포함하는 항혈전용 조성물

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102038692B (zh) * 2009-10-23 2011-12-21 江西施美制药有限公司 具有抗血小板凝聚活性的药物组合物
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
CN105193798A (zh) * 2014-05-30 2015-12-30 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种抑制血栓形成的药物组合物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3019253A (en) * 1958-05-15 1962-01-30 Pennsalt Chemicals Corp Acetyl-4-trifluoromethyl salicylic acid
US4096252A (en) * 1976-06-10 1978-06-20 J. Uriach & Cia S.A. 4-Trifluoromethylbenzoic acid derivatives as thromboembolic agents
US5576328A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
FR2792836B3 (fr) * 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
IN191030B (ko) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
US20070003615A1 (en) * 2005-06-13 2007-01-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations
KR20150105419A (ko) * 2006-04-04 2015-09-16 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태
CN1887284A (zh) * 2006-07-21 2007-01-03 陈文展 一种三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
WO2008048083A1 (es) * 2006-10-17 2008-04-24 Espinosa Abdala Leopoldo De Je Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas
WO2009100534A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Kardiatech, Inc. Combination therapy to treat vascular disorders
US20100069326A1 (en) * 2008-02-14 2010-03-18 Wasimul Haque Combination Therapies to Treat Cardio- and Cerebro-Vascular Disorders
JP2011512406A (ja) * 2008-02-22 2011-04-21 ハナル バイオファーマ カンパニー リミテッド 複合製剤
JP5434248B2 (ja) * 2009-05-12 2014-03-05 ミツミ電機株式会社 レギュレータ回路

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019078543A3 (ko) * 2017-10-18 2019-06-27 고려제약주식회사 돌미나리 추출물 및 항혈전제를 포함하는 항혈전용 조성물

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