CN101636158A - 通过使用凝血酶受体拮抗剂来减少经皮介入治疗后的不良事件 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种在将要进行经皮冠状动脉介入治疗程序或周边经皮介入治疗程序的患者中预防不良临床事件的方法，其包括向该患者给药治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂，例如SCH 530348。在所述程序之前短达1小时内，约40mg的负荷剂量的SCH 530348的给药能够产生治疗有效水平的血小板聚集。

Description

通过使用凝血酶受体拮抗剂来减少经皮介入治疗后的不良事件

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年3月23日提交的美国临时申请第60/896,738号、2007年3月21日提交的美国临时申请第60/932,628号及2007年11月2日提交的美国临时申请第60/985,051号的权益，这些申请的全文以引用的方式被并入本文中。

先前技术

尽管有侵入性抗血小板及抗血栓形成疗法，但周边手术不良临床事件仍在进行经皮冠状动脉介入治疗(“PCI”)例如冠状动脉血管成形术、支架植入及动脉粥样硬化斑块切除术的患者中发生。与PCI相关的最严重不良临床结果为死亡、心肌梗塞(“MI”)及主动脉剥离。迄今为止，仍难以发现减少临床事件而不增加出血倾向性的药剂。

多种干扰血小板功能的药物降低患有血管疾病的人中与血栓形成事件(例如MI、中风、血管死亡或需要血管再形成)相关的发病率及死亡率。尽管当前有抗血小板疗法，但患者仍处于这些严重血栓形成事件的风险下。

先灵葆雅公司目前正在开发一种尤其用于治疗急性冠状动脉症候群(“ACS”)的凝血酶受体拮抗剂(“TRA”)(SCH 530348)。SCH 530348靶向抑制血小板聚集的新颖机制；亦即，SCH 530348通过与G偶联的蛋白酶活化受体PAR-1(人类血小板上的主要凝血酶受体)选择性结合来抑制血小板聚集。丝氨酸蛋白酶，凝血酶是最有效的血小板的活化剂。因此，选择性地干扰凝血酶在PAR-1处的细胞作用的药剂可适用于治疗或预防动脉血栓疾病。此外，凝血酶受体拮抗剂将不干扰凝血酶或胶原蛋白诱导的血小板聚集的产纤维蛋白作用。因此，凝血酶受体拮抗剂可以具有功效的益处而不会逐渐增加出血。

在化学上，SCH 530348为[(1R，3aR，4aR，6R，8aR，9S，9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-氟苯基)-2-吡啶基]乙烯基]-十二氢-1-甲基-3-氧代萘并[2，3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸乙酯硫酸氢盐，且具有以下结构式：

SCH 530348被公开于美国专利第7,304,078号中，硫酸氢盐的结晶形式被公开于美国专利第7,235,567号中，SCH 530348的制剂被公开于美国申请第11/771,520号；第11/771,571号；第11/860,165号；及第11/960,320号中，且治疗各种病状的方法被公开于美国申请案第10/705,282号；第11/613,450号；第11/642,505号；及第11/642,487号中，所有文献被全文并入本文中。凝血酶受体拮抗剂在预防与心肺旁路手术有关的不良心血管事件中的用途被教导于美国申请案第11/613,450号中，其被全文并入本文中。

发明的简要概述

本发明的一个目的是提供一种预防在将要进行经皮冠状动脉介入治疗程序的患者中的不良临床事件的方法，其包含向该患者给药治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂。

在一些实施方案中，该不良临床事件为心肌梗塞、紧急血管再形成或需要住院治疗的局部缺血。

在一些实施方案中，该凝血酶受体拮抗剂为SCH 530348。

在一些实施方案中，该治疗有效量是作为约1mg至约5mg的负荷剂量来给药的。

在一些实施方案中，该治疗有效量是作为约2.5mg的负荷剂量来给药的。

在一些实施方案中，该方法进一步包括向该患者一天一次给药维持剂量的SCH 530348。

在一些实施方案中，该维持剂量为约20mg至约40mg。

在一些实施方案中，该维持剂量为约40mg。

在一些实施方案中，该凝血酶受体拮抗剂为SCH 530348的硫酸氢盐。

在一些实施方案中，该凝血酶受体拮抗剂选自由以下各物组成的组：

在一些实施方案中，该方法另外包含向该患者给药有效量的非类固醇消炎剂。

在一些实施方案中，该非类固醇消炎剂为阿司匹林。

在一些实施方案中，该方法另外包含向该患者给药有效量的ADP拮抗剂。

在一些实施方案中，该ADP拮抗剂为氯吡格雷。

在一些实施方案中，该ADP拮抗剂为普拉格雷。

在一些实施方案中，该凝血酶受体拮抗剂不引起显著出血。

在一些实施方案中，该出血为TIMI大/小出血、TIMI大出血或TIMI小出血或其组合。

在一些实施方案中，该经皮冠状动脉介入治疗程序选自由气球血管成形术、支架植入、动脉粥样硬化斑块切除术及近距放射疗法组成的组。

在一些实施方案中，该给药对ADP诱导血小板聚集不具有实质影响。

在一些实施方案中，该给药对AA诱导的血小板聚集不具有实质影响。

在一些实施方案中，该给药对胶原蛋白诱导的血小板聚集不具有实质影响。

本发明的另一目的是提供一种在将要进行经皮介入治疗程序以治疗周边动脉疾病的患者中预防不良临床事件的方法，其包含向该患者给药治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂。

在一些实施方案中，该凝血酶受体拮抗剂为SCH 530348。

在一些实施方案中，该治疗有效量是作为约1mg至约5mg的负荷剂量来给药的。

在一些实施方案中，该治疗有效量系作为约40mg的负荷剂量来给药。

在一些实施方案中，该方法另外包含向该患者一天一次给药维持剂量的SCH 530348。

在一些实施方案中，该维持剂量为约1mg至约5mg。

在一些实施方案中，该维持剂量为约2.5mg。

在一些实施方案中，该凝血酶受体拮抗剂是SCH 530348的硫酸氢盐。

在一些实施方案中，该凝血酶受体拮抗剂选自由以下各物组成的组：

在一些实施方案中，该方法进一步包括向该患者给药有效量的非类固醇消炎剂。

在一些实施方案中，该非类固醇消炎剂为阿司匹林。

在一些实施方案中，该方法进一步包括向该患者给药有效量的ADP拮抗剂。

在一些实施方案中，该ADP拮抗剂为氯吡格雷。

在一些实施方案中，该ADP拮抗剂为普拉格雷。

在一些实施方案中，该经皮介入治疗程序选自由血管成形术、斑块切除及旁路移植手术组成的组。

本发明的又一目的为，提供一种在将要进行经皮冠状动脉介入治疗程序或周边经皮介入治疗程序的患者中达到抑制至少80％血小板的方法，其包括在开始该程序之前至少1小时，向该患者给药约40mg的负荷剂量的SCH 530348。

这些及其它目的将在以下描述中被阐明。

附图的简要说明

图1是显示2期研究设计的流程图。

图2是在显示TIMI大/小出血的PCI组中受试者百分数的柱状图。

图3是在显示TIMI出血的PCI组中受试者百分数的柱状图。

图4是在显示60天死亡或MACE的PCI组中受试者百分数的柱状图。

图5是在显示60天死亡或MI的PCI组中受试者的百分数的柱状图。

图6显示在7天期间内在PCI组中在患者中MI的发生率。

图7是采用基于三种由剂量分组的负荷剂量的TRAP，具有至少80％的血小板聚集抑制的受试者百分数的柱状图。

图8是采用基于三种由时间分组的负荷剂量的TRAP，具有至少80％的血小板聚集抑制的受试者百分数的柱状图。

图9是采用基于三种由剂量分组的维持剂量的TRAP，具有至少80％的血小板聚集抑制的受试者百分数的柱状图。

图10是采用基于三种由时间分组的维持剂量的TRAP，具有至少80％的血小板聚集抑制的受试者百分数的柱状图。

图11是采用基于三种由剂量分组的负荷剂量的TRAP，具有至少80％的血小板聚集抑制的受试者百分数的柱状图。

图12是对于三种由时间分组的负荷剂量中的每一种，TRAP诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图13是对于三种由时间分组的维持剂量中的每一种，TRAP诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图14是对于三种负荷剂量中的每一种，ADP-诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图15是对于三种维持剂量中的每一种，ADP-诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图16是对于三种负荷剂量中的每一种，AA-诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图17是对于三种维持剂量中的每一种，AA-诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图18是对于三种维持剂量中的每一种，在5μg/ml的胶原蛋白浓度时，胶原蛋白诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图19是对于三种负荷剂量中的每一种，在5μg/ml的胶原蛋白浓度时，胶原蛋白诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图20是对于三种负荷剂量中的每一种，在50μg/ml的胶原蛋白浓度时，胶原蛋白诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图21是对于三种维持剂量中的每一种，在50μg/ml的胶原蛋白浓度时，胶原蛋白诱导的血小板聚集随时间变化的柱状图。

图22是在给药三种剂量中的每一种之后，SCH 530348的血液水平浓度的药代动力学曲线和血小板聚集百分数随时间变化的比较。

本发明的详细描述

作为有效的抗血小板疗法，凝血酶受体拮抗剂可在预防与PCI相关的不良临床事件中具有实用性。PCI手术(或经皮冠状动脉介入治疗程序)包括气球血管成形术、支架(裸金属或涂布了药物的)植入、旋转或激光动脉粥样硬化斑块切除术(其中将血凝块/斑块自血管内部除去的方法)和近距放射疗法(用射线治疗以抑制再狭窄)。

先灵葆雅公司正在开发SCH 530348，其为人类血小板上的主要凝血酶受体PAR-1(蛋白酶活化的受体-1)的选择性抑制剂。与其对凝血酶受体的抑制效应一致，SCH 530348抑制TRAP(凝血酶受体活化肽)激发的人类血小板聚集(IC₅₀＝15nM)。SCH 530348的当前临床开发指向作为当前护理标准(例如ADP拮抗剂氯吡格雷及阿司匹林)的附属的疗法的批准。然而，通过作为单一疗法的适当凝血酶受体拮抗剂的给药避免出血风险可在诸如PCI的某些情况下，与诸如波立(氯吡格雷)及抵克立

(噻氯匹定)的一些当前批准的抗血小板药物相比具有潜在优点。此外，护理标准可发展以涵盖其它ADP拮抗剂，诸如普拉格雷。通过作为护理标准的附属疗法的凝血酶受体拮抗剂的给药对PCI患者的治疗涵盖未来的护理标准，诸如普拉格雷，或任何其它ADP拮抗剂及阿司匹林。

急性冠状动脉症候群(“ACS”)为概括性术语，其用以覆盖由可与急性心肌局部缺血兼容的临床症状(包括不稳定绞痛及非ST段升高心肌梗塞(MI)及ST段升高MI)组成的任何组。急性心肌局部缺血与归因于由冠状动脉疾病(亦称为冠心病)产生的对心脏肌肉的不足血液供给的胸疼痛相关。二次预防需要治疗已具有心脏病发作或中风的患者，以预防另一心血管或脑血管事件。周边动脉疾病(“PAD”)，亦称为周边血管疾病(“PVD”)是影响12-20％的年龄为65岁及以上的美国人的极常见病状。PAD最通常由于动脉粥样硬化而发展，动脉粥样硬化在胆固醇及疤痕组织堆积时发生，在动脉内部形成斑块，其使动脉狭窄且将其阻塞。阻塞的动脉引起流向腿的血流减小，其可导致在行走时疼痛，并且最后导致坏疽及截肢。避免通过治疗这些心血管病状引入的增加出血倾向性对所影响的患者而言将会是高度有利的，因为这些患者可能处于耐受过量出血的减弱能力下，假定他们的心血管系统可能已受应力，并且他们可能为老年患者。

除了阻断血小板上的PAR-1受体外，SCH 530348还抑制包括内皮细胞、平滑肌细胞、嗜中性白血球、白血球及单核细胞在内的其它细胞上的PAR-1受体。在使用PAR-1拮抗剂或PAR-1KO小鼠的公开的动物研究中，几位研究人员已证明消炎效应，包括在炎性肠疾病中的消炎效应。因此，凝血酶受体拮抗剂可具有消炎作用，这可有益于可遭受来自血管成形术程序的发炎反应的PCI患者。CD40配体和C反应性蛋白质被认为是发炎的生物标记物，且将在3期研究中被评估。

关于SCH 530348的某些临床试验的结果被描述于下文。

猴出血倾向性研究

任何新颖抗血小板剂应相对于当前护理标准最佳地避免增加的出血风险。SCH 530348的出血风险已经在经麻醉的食蟹猴中被评估，其中SCH 530348被单独给药以及与阿司匹林及氯吡格雷一起被给药。出血评定是在给药单一剂量的SCH 530348(1mg/kg)和/或阿司匹林(10mg/kg，ASA)和氯吡格雷(2mg/kg)后进行的。对四组猴用载体(用以溶解药物的介质，0.4％甲基纤维素)或药物来经口按剂量给药(n＝5-6/组)：组I：载体；组II：SCH 530348(1mg/kg)；组III：ASA(10mg/kg)加氯吡格雷(2mg/kg)；和组IV：SCH 530348、ASA加氯吡格雷的组合。正如通过在全血中的离体血小板聚集所评定的，所用的各种药物的剂量抑制其各自的血小板路径＞90％。在此剂量给药后2小时，将动物麻醉并且通过来自股切割部位的前臂模板出血时间及外科失血来评定出血风险。

模板出血时间被评定如下。将猴的前臂剃除毛发，并且在皮肤上用出血装置(Organon Tehnika)进行精确切割(5mm长及1mm深)。通过在切口部位处将血液转移至滤纸上测定出血持续时间。当血液不再被吸收到滤纸上时，出血被认为“停止了”。将从切割起始到出血停止时的时间定义为模板出血时间。在这些研究中，在2种场合下，在采用药物进行口服给药后大致3.5小时及4小时时评定出血时间。

外科失血被评定如下。通过用手术刀切割将麻醉的猴的后腿上的股动脉及股静脉外科分离。另外，用

出血装置(Organon Teknika)在股区域中的缝匠肌上进行2次0.5cm切割以引发出血。为了测定外科失血，将纱布垫放置在股外科部位中并且在纱布上吸附在该部位处损失的血液。在30分钟时，将纱布用新鲜纱布置换。进行2次30分钟时间间隔的收集。将含有血液的纱布浸入5ml Drabkin氏试剂(西格玛试剂公司)中，该试剂溶解红血球并且与红血球中的血色素形成有色反应产物。在分光光度计中(在550nM处)读取小样本并且失血体积得自标准曲线。在对各动物的实验结束时，用所收集血液的已知量建立标准曲线。

这些猴出血研究的结果被概括于表A中。

表A

	组I	组II	组III	组IV
					模板出血时间(分钟)	3.4±0.32	4.9±0.99	23.2±3.98*	21.86±4.3*
外科失血(ml/小时)	0.13±0.05	0.18±0.03	2.00±0.28*	2.03±0.23*

^*相对于载体组＜0.05。

数据以平均值±标准误差界限(“SEM”)表示。

依据表A中的数据，载体或SCH 530348的给药分别在组I及II中产生3.4分钟及4.9分钟的平均模板出血时间及0.13ml/小时及0.18ml/小时的外科失血量。在组I及II中观察到的出血时间及失血量相互之间在统计学上并无差异，证明1mg/kg剂量的SCH 530348不具有超过载体的出血风险的任何出血风险。在组III中阿司匹林加氯吡格雷的给药导致模板出血时间的明显增加(23.2分钟相对于3.4分钟(组I))，并且外科失血量增加(2.00ml/h相对于0.13ml/小时(组I))。该二者的增加均具统计学上的显著性。因此，对组III中的阿司匹林加氯吡格雷而言，证明有出血风险。然而，如通过模板出血时间(在组III及IV中，分别为23.2分钟对21.86分钟)或外科失血量(在组III及IV中，分别为2.00ml/小时相对2.03ml/小时)相对于在阿司匹林加氯吡格雷组(组III)中所观察到的那些所评定的，组IV中的SCH 530348与阿司匹林及氯吡格雷的共同给药不产生任何额外增加的出血风险。

这些结果证明，不存在与SCH 530348单独给药相关的出血风险。此外，SCH 530348不加重与ASA及氯吡格雷相关的延长出血。这些数据支持以下主张：SCH 530348可以被添加至用于治疗动脉粥样化血栓形成的当前护理标准中，而不会导致增加的出血风险。

从这些数据得出的结论是，1mg/kg剂量的SCH 530348的给药不会在猴子中引发任何出血风险。基于成年人的70kg的平均体重，该剂量将等于大约70mg的人类剂量。因此，在人类中，当单独给药时或当与阿司匹林及氯吡格雷共同给药时，至多70mg的剂量的SCH 530348应不具有任何出血风险。总而言之，这些药理学研究的结果证明，SCH 530348：

·在食蟹猴中(离体)，在0.1mg/kg的口服剂量后，抑制100％的TRAP驱动的血小板聚集；且，

·当单独给药或与阿司匹林/氯吡格雷一起给药时，在食蟹猴中不具有出血倾向性迹象。

SCH 530348在hERG电压夹钳试验中(IC₅₀约341nM)具有活性。然而，基于在犬浦金耶纤维(dog Purkinje fiber)(活体外)或在猴安全性药理学研究中的作用电位持续时间，无QT延长的迹象发生。

在猴外科出血倾向性研究中，单独给药SCH 530348或当SCH 530348与阿司匹林及氯吡格雷一起给药时，未观察到出血的延长。出血评定是在单一剂量的SCH 530348(1mg/kg)及/或阿司匹林(10mg/kg)及氯吡格雷(2mg/kg)的给药后进行的。

迄今为止，在所研究的剂量及治疗持续时间下，不存在显著的与治疗相关的改变或实验室安全性测试或ECG的异常，包括无QT延长的迹象。总而言之，研究药物大体上是良好耐受的。

2期临床研究

进一步在2期临床开发计划中研究SCH 530348在人类中的行为。SCH 530348的关键安全性问题是当与其它口服抗血小板疗法以及非经肠抗血栓形成剂一起被添加至护理标准中时，对增加出血的潜力。因此，完成了单一2期研究(P03573)以评估SCH 530348在处于出血事件的高风险中的患者，即进行非紧急PCI(经皮冠状动脉介入治疗)的那些患者中的安全性。该2期研究的目标为：

·除护理标准外，还评估SCH 530348针对TIMI大及小出血的安全性；及，

·观察在成功完成介入治疗程序的患者中SCH 530348对大的不良心脏事件(“MACE”)的影响。

研究设计概述于图1中。

术语“负荷剂量”将会被理解为意指包含意欲用于一次性给药的设定量的凝血酶受体拮抗剂(例如，10-40mg)的药物组合物。术语“维持剂量”将会被理解为意指包含意欲在已给药负荷剂量后用于周期给药(例如一天一次)的较低量的凝血酶受体拮抗剂(例如0.5-5mg)的药物组合物。

2期研究是在进行非紧急PCI的具有冠心病症状的男性及女性中的随机化的、双盲的、安慰剂对照的、多中心、剂量逐步增大研究。研究SCH 530348的3种负荷剂量(10mg、20mg及40mg)(3∶1的药物：安慰剂的随机化)。一旦在特定负荷剂量下建立安全性及药效学，就在下一种负荷剂量下将另一组受试者随机化。

PCI后，将接受了负荷剂量的SCH 530348的患者随机化(1∶1∶1)到SCH530348的3种维持剂量(0.5mg、1.0mg及2.5mg)中的一种中，并且使其接受该维持剂量用于在手术后的59天(总共治疗60天)。让接受了安慰剂负荷剂量的患者接受安慰剂用于在手术后维持59天。该组为“第一可评估组”。没有进行PCI但在导管插入术之前接受了SCH 530348的负荷剂量的那些患者(约50％)为“第二可评估组”。在2期研究中按剂量给药的一些维持剂量制剂的实例被示于表1中。

表1

第一终点(指向评估安全性)是在第一可评估组中，经60天在心肌梗塞(“TIMI”)大出血及TIMI小出血中的组合血栓形成。虽然不启动研究以评估功效，但是第二终点(指向评估功效)是在第一组中，死亡及大的不良心脏事件(“MACE”)的复合的发生率。MACE包括心肌梗塞、紧急血管再形成及需要住院治疗的局部缺血。药物动力学及药效学是在跨治疗组在所选部位处评定的。其它第二终点包括在第二可评估组中(即仅接受负荷剂量的那些个体中)的TIMI大和小出血的发生率。

基于TIMI大和小出血的3-6％发生率，估算了1600个患者的研究规模。安全检查委员会(SRC)检查了登记进入试验之前923个患者的人口统计及安全性资料。由于在试验中给出比预期出血发生率更低的发生率(1.7％)，SRC不相信有关SCH 530348的安全性的增加信息将随继续招募至1600个患者而产生且推荐结束研究登记。使总共1030个患者随机接受负荷剂量的SCH 530348或安慰剂(表2)。在这些患者中，573个继续PCI并且被随机化到维持剂量，即第一可评估组。剩余的457个患者不进行PCI且因此被分配到第二可评估组；在这些患者中，75个随后进行了冠状动脉旁路移植手术(“CABG”)。

在安慰剂及SCH 530348按剂量给药组之间，随机化的患者的基线特征是相似的。大多数患者是平均年龄为64岁的男性，且平均体重为90kg。大约一半的患者进行PCI并且在这些患者中，97％(557/573)接受了冠状动脉内支架置放。

表2：登记及基线特征

表3显示由具有PCI的受试者组服用的抗血小板及抗血栓形成药物的分布。

表3

在第一组中，在具有经60天的TIMI大和小出血的组合发生率(即研究的第一终点)的患者比例方面，在SCH 530348与安慰剂之间(2.8％相对3.3％)不存在统计学上的显著性差异。这些数据被概括于下文表4中。总而言之，TIMI大和小出血速率是低的，并且大多数为手术周围的，发生在住院治疗期间。另外，当在第一组中查看相对于负荷剂量的出血发生率时(跨维持剂量而汇集的)，分别对于SCH 530348相对于安慰剂而言，不存在非TIMI出血的显著增加(41％相对于32％)。这些数据被图解显示于图2及3中。

第二组由经医学治疗(n＝382)或进行CABG(n＝75)的非PCI患者组成。不存在TIMI大出血，并且对在经医学治疗的第二组中的经SCH 530348治疗的患者而言，报告了3例(＜1％)TIMI小出血。其包括2例血管进入部位及1例手术后(外科臀置换)出血。

表4：在第一(PCI)及第二(经医学治疗的)组中的出血的概括^**

^*第一安全性终点

^**排除CABG

单独使用TIMI出血分类具有有限的价值，并且可能由于常规使用收集的红血球(“PRBC”)输液以灌注泵及体外充氧器以及所产生的由在手术期间给药非经肠液体而导致的血红蛋白的下降而在定义进行CABG的患者中的出血风险方面发生误导。因此，检查了其它在临床上有意义的措施(例如，胸管排水、输液、对再调查的需要)。

在进行CABG的经SCH 530348治疗的患者中，在TIMI大和小出血的发生率方面存在轻微的、非统计学上显著的增加(94％相对于在安慰剂中的80％)(表5)。然而，在经SCH 530348治疗的患者中，不存在总胸管排水、具有＞2个单位的PRBC输液的比例或对再调查的需要的增加。总而言之，这些发现将提示，SCH 530348给药并不与在CABG期间的临床上相关的出血增加的风险相关。

表5

以获取全部出血事件而不考虑其临床重要性或严重性为目的来设计2期研究。在第一及第二可评估组中，非TIMI出血事件表示广泛范围的起源。细节被概括于下文表6及7中。用SCH 530348观察时，非TIMI出血有轻微增加，这在第一或经医学治疗的第二组中不是统计学上显著的。

表6在第一(PCI)及第二(经医学治疗的和CABG)组中的非TIMI出血的概括

在第一PCI组中非TIMI出血的细分类被概括于下文表7中。鼻出血、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖器出血或通常引起患者的非顺应性的其它出血事件的发生率方面不存在显著性差异。大多数非TIMI出血为血管通路相关的或皮肤擦伤/挫伤。重要的是治疗中断是低的，并且在SCH530348与安慰剂之间无差异(各组中为1％)。

表7

总而言之，SCH 530348通常被良好地耐受，与针对安慰剂的151个患者中的135个(89％)相比，422个患者中的355个(84％)完成60天治疗时段。在经SCH 530348治疗的27个患者(6％)及针对安慰剂的8个患者(5％)中发生由于任何不良事件引起的研究药物中断。

尽管没有设计也没有启动2期研究以评定功效，即临床事件比率的降低，但是在第一组中，在60天时，在SCH 530348组(5.9％)中相对于安慰剂(8.6％)观察到死亡及大的不良心脏事件(MACE)的复合的31％相对减少。该差异不是统计学上显著的。在第一组中的其它功效终点被概括于下文表8中。由盲化的临床事件委员会判定所有临床事件。

表8

MACE＝大的不良心脏事件(心肌梗塞、需要住院治疗的局部缺血、冠状动脉血管再形成)

MI＝心肌梗塞^*＝第一功效终点

采用逐渐增加的负荷剂量的SCH 530348时观察到死亡和MACE的复合的降低(对10mg而言为8.5％，对20mg而言为5％且对40mg而言为4.6％)，用SCH 53034840mg相对于安慰剂可以看到产生47％的相对降低。益处主要归因于非致命MI事件的减少，这些事件主要为手术周围的(29中的23个)非致命MI。非致命MI的减少也呈现剂量相关性(与安慰剂的7.3％相比，对10mg而言为5.4％，对20mg而言为4.2％，对40mg而言为3.5％)。这些数据被图解显示在图4-6中。因此，对SCH 530348 40mg负荷剂量组相对安慰剂而言，存在52％的MI的降低(3.5％相对7.3％)。最重要的是，事件的减少是在ASA(阿司匹林)和氯吡格雷背景疗法的设定中。ASA被用于98％的安慰剂治疗组及99％的SCH 530348治疗组，以及97％的所有接受氯吡格雷的患者中。因此，在包括ASA和氯吡格雷给药、在PCI之前凝血酶受体介导的血小板聚集的抑制的护理标准的上下文中，受控的斑块破裂的设定似乎转化为手术周围事件的减少。

在研究中观察到3例死亡：2例在第一PCI组中，1例在第二非PCI组中。全部都在SCH 530348组中。第一组死亡中的一个是由于在第138天(完成疗法后的78天)时的MI；第二死亡是由于PCI后立即泵衰竭而致。第三死亡发生在分配到仅仅接受负荷剂量的第二非PCI组的患者中。该死亡是由于在SCH 530348给药后72天时的肺栓塞。这些死亡中的每一种由调查员考虑为不可能与研究药物有关。

在研究中有5例由调查员报导的非致命中风：一例中风在第一PCI组中而四例中风在第二组中。全部被随机化为SCH 530348。在第一PCI组中的中风是进入疗法中44天发生的腔隙性脑梗塞。在剩余四例中风中，有2例发生在经CABG治疗的第二组中并且有2例发生在经医学治疗的第二组中。在CABG相关的中风中，有1例发生在手术当天，而注意到第二例为手术(主动脉瓣置换也同样)后36天。在经医学治疗组中的2例中风中，有1例被诊断为在单一负荷剂量给药后3天，由随头部外伤下落及断裂颧弓而产生的硬脑膜下血肿；第二例判定为在不具有残余不足的心房微颤的设定中，发生在单一负荷剂量给药后25天的瞬间缺血发作。所有这些事件由调查员考虑为不可能与研究药物有关。

设计该研究以测试除护理抗血小板疗法标准(阿司匹林和氯吡格雷)外，SCH 530348跨一定范围的负荷剂量和维持剂量的安全性及耐受性。在第一PCI组内，SCH 530348不提供TIMI大加小出血的发生率的显著增加，其具有非TIMI出血的小的增加，其既不是统计学上显著的，也不与研究药物的中断相关。

在进行CABG的第二组内，存在TIMI大加小出血的数值增加。然而，该差异不是统计学上显著的并且这样的发现的临床相关性是可疑的，假定诸如总胸管排水、＞2个单位的PRBC输液及再调查的在临床上更为重要的参数与安慰剂相同或比安慰剂小。在治疗组之间的非TIMI出血是相似的。总而言之，采用SCH 530348的治疗不与出血的增加的风险相关。

将试验设计为安全性研究，不足以启动评定功效。因此，由临床功效终点的减少而产生的SCH 530348的益处应被谨慎地解释。尽管如此，存在死亡和MACE的复合的频率的降低，其主要由心肌梗塞的减少来驱动，并且可能表现为剂量相关的。大多数事件密集在PCI的时间周围。

药效学子研究

在严格的生理条件下进行并入了光聚集仪的药效学子研究，并且由中央核心实验室读取。该子研究的目的是双重的：证明其对血小板聚集具有临床上相关的抑制作用，定义为对TRAP介导的血小板聚集的≥80％抑制作用；以及鉴定可给最大比例的研究群体提供临床上适当的对血小板聚集的抑制作用的剂量给药方案。术语“治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂”应当被理解为意指足以达到至少抑制80％TRAP介导的血小板聚集作用的凝血酶受体拮抗剂的数量。

如图7、8及11中所证明的，仅SCH 530348 40mg负荷剂量在2小时内给超过90％的测试群体提供对临床上相关的血小板聚集的抑制作用。使用该负荷剂量，可使约68％、82％及96％的患者分别在1小时、1.5小时及2小时时，对TRAP诱导的血小板聚集达到≥80％的抑制作用。这些结果与第1期的发现结果紧密地平行。在ACS群体中或需要早期治疗和快速抑制的紧急PCI情况下，40mg剂量似乎是优选的负荷剂量，因为其在如此高比例的经剂量给药的患者中达到抑制血小板的目标。

SCH 530348的所有3种维持剂量均在30天及60天时提供临床上相关的对血小板聚集的抑制作用，然而仅1.0毫克/天及2.5毫克/天的给药方案在100％的测试群体中成功达到抑制作用(参见图9及10)。当将这些结果与第1期血小板聚集试验结合时，似乎是2.5mg每日给药方案将给最广泛的治疗群体部分提供对临床上相关的血小板聚集的抑制作用(作为负荷剂量后的维持疗程，并且作为当临床上不需要紧急血小板聚集抑制作用时的剂量)，并且以合理的时间达到最大效应。图10证明维持剂量的SCH530348的持续的血小板聚集效应。

如通过改良的Ivy方法所测量的，SCH 530348对TRAP所诱导的血小板聚集作用展现出与剂量相关的抑制作用，而不会活化血小板(即，不增加P选择素或CD40配体的表达)、影响聚集参数或增加出血时间。该剂量依赖性被证明于图12中。与其作用机制一致，如图14及15中所证明的，SCH 530348对ADP诱导的血小板聚集没有影响。同样地，不存在对花生四烯酸(“AA”)诱导的血小板聚集(参见图16及17)或胶原蛋白诱导的血小板聚集(参见图18-21)的影响。

低达5mg的SCH 530348的单一剂量及1毫克/天的多个剂量显著地抑制TRAP诱导的血小板聚集。当SCH 530348的剂量增加时，血小板聚集的起始发生在较早取样时间点，并且观察到对聚集抑制的最大值增加了，其中20mg及40mg引起在给药后1-2小时对TRAP诱导的血小板聚集的一致性最大(＞80％)抑制。对负荷剂量的药物动力学及药效学反应被证明于图22中。对血小板的抑制效应的持续时间是剂量及浓度依赖性的并且预期在低的单一(3mg及5mg)或多个(1mg及2.5mg)剂量后持续至少2周，并且在20mg或40mg的单一剂量和≥3毫克/天的多个剂量后持续长达8周。这些药效学效应的持续时间与药物的长消除半衰期一致。

显示于图22中的药物动力学及药效学数据显示，在40mg负荷剂量的给药后短达1小时内，患者达到SCH 530348的峰值血液浓度水平及对血小板抑制的治疗有效水平(至少80％)。据信该血小板的抑制水平足以降低与PCI相关的不良临床事件的风险。该快速起始将允许在负荷剂量的给药后短达1小时内进行“风险减少的PCI手术”。术语“风险减少的PCI手术”将会被理解为意指在患者中已经达到至少80％血小板抑制后进行的那些PCI手术。这表示，在风险减少的PCI之前经4-6小时时段的明显改良可以使用当前护理标准(亦即氯吡格雷及阿司匹林而无凝血酶受体拮抗剂)来执行。

此外，对心肺旁路(“CPB”)手术，例如冠状动脉旁路移植(“CABG”)手术而言，由于出血倾向性，氯吡格雷是当前被禁忌的。因此，如果在预期PCI时给患者剂量给药氯吡格雷，则典型地是，对于任何随后指示的CABG手术(可能在时间关键的情况下)延迟至多5天而允许氯吡格雷从患者的系统中清除。该5天延迟可给患者带来遭受介入冠状动脉事件的风险。因为呈现于本文中的数据支持SCH 530348具有有限的出血倾向性的观点，所以单独用用于PCI的SCH 530348治疗的患者不在计划的CPB中经受该延迟，因此避免任何介入冠状动脉事件的风险。

2期研究的主要结论如下：

1.TIMI出血(大和小)没有因SCH 530348而增加(3.3％安慰剂相对于2.8％SCH 530348)。

2.存在与SCH 530348相关的死亡及MACE(大的不良心脏事件)的复合的剂量相关的(负荷剂量)数值降低(8.6％安慰剂；SCH 530348 10mg8.5％，20mg 5％，40mg 4.6％)，其主要由MI的减少(7.3％安慰剂；SCH530348 10mg 5.4％，20mg 4.2％，40mg 3.5％)驱动。

3.存在与SCH 530348相关的非TIMI出血的小的非统计学上的显著增加(32％安慰剂相对于41％SCH 530348)。

4.增加SCH 530348的负荷剂量在剂量给药的2小时内引起对TRAP诱导的血小板聚集的较早且更完全的抑制(用40mg，96％的患者达到＞80％抑制)。

周边经皮介入治疗程序

周边动脉闭塞疾病(“PAOD”，亦称为周边血管疾病(“PVD”)及周边动脉疾病(“PAD”))，为由大周边动脉的阻塞引起的所有疾病的总称，其可由动脉粥样硬化、引起狭窄的发炎过程、栓塞或血栓形成产生。其引起急性或慢性局部缺血。PAD的普通介入治疗包括以下：

ο血管成形术(经皮经管腔血管成形术或“PTA”)可在大动脉(诸如股动脉)中在孤立的伤口上进行。周边血管成形术是指在不同于冠状动脉的开放血管中使用机械加宽。其常常被称为经皮经管腔血管成形术或简称PTA。最通常进行PTA以治疗腿动脉(尤其为髂总动脉、髂外动脉、股浅动脉及腘动脉)中的狭窄。亦可进行PTA以治疗静脉中的狭窄，等等。

ο斑块切除，其中刮去血管壁内部的斑块。

ο偶而需要旁路移植手术以绕过动脉血管结构的严重狭窄区域。尽管当静脉具有较次质量时，常常将人造材料(例如Gore-

)用于大的管道，但是通常使用隐静脉。

用以治疗PAD的这些经皮介入治疗程序(或周边经皮介入治疗程序)可与不良临床事件相关，这些事件类似于与PCI相关的那些事件。因此，如本文中所述的凝血酶受体拮抗剂的抗血栓形成效应将在用以治疗PAD的PTA、斑块切除及旁路移植手术中具有显而易见的实用性。

TRA化合物

本发明涵盖任何凝血酶受体拮抗剂治疗PCI患者的用途。已展示多种家族的化合物显示作为凝血酶受体拮抗剂的活性。式I化合物已显示该活性：

其中变量如美国专利第6,645,987号中所定义，该专利以引用的方式被并入本文中。

如美国公开第2004/0152736号中所公开的，尤其优选的式I化合物的子集如下：

及其医药学上可接受的异构体、盐、溶剂化物及多晶型物。

活性凝血酶受体拮抗剂的其它实例为式II化合物及其医药学上可接受的盐：

其中变量如美国专利第7,304,078号中所定义，该专利以引用的方式被并入本文中。式II的凝血酶受体拮抗剂的特别活性的及选择性的子集如下：

其中，更具治疗希望的式I及II的凝血酶受体拮抗剂化合物为以下：

及其医药学上可接受的异构体、盐、溶剂化物及其共晶形式。化合物A为SCH 530348。

SCH 530348的硫酸氢盐当前正作为凝血酶受体拮抗剂而由先灵葆雅公司开发。其合成被公开于美国公开第03/0216437号中，该公开号亦公开了化合物C。化合物B被公开于美国专利第6,645,987号中。

适用于本发明的方法的其它TRA化合物被公开于美国专利第6,063,847号、第6,326,380号和第7,037,920号以及美国专利公开第20060079684号及第20060223808号的任一个中，其化合物相关的公开内容均以引用的方式被全文并入本文中。

据信上述凝血酶受体拮抗剂展现出极好的抗血小板活性。另外，据信其相对于其它血小板抑制剂显示降低的出血倾向性，使其成为作为高出血风险情况中的抗血小板疗法的尤其吸引人的候选者。PCI确切地呈现了这些条件。

起凝血酶受体拮抗剂作用的任何其它药剂亦在本发明的范畴内。举例而言，Eisai当前正在开发一种口服PAR-1(蛋白酶活化受体)拮抗剂，命名为E-5555，其结构如下：

可在预防与经皮介入治疗相关的不良临床事件中与TRA化合物组合按剂量给药的心血管药剂包括具有抗血栓形成、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄及/或抗凝聚活性的药物。这些药剂适用于治疗与血栓形成相关的疾病，包括血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形成及血栓栓塞性中风、周边血管疾病、其它心血管疾病、大脑缺血、发炎病症及癌症以及其中凝血酶及其受体起病理性作用的其它病症。适合的心血管药剂选自由以下各物组成的组：凝血噁烷A2生物合成抑制剂，诸如非类固醇消炎剂，诸如阿司匹林；凝血脂素拮抗剂，诸如塞曲司特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)及雷马曲班(ramatroban)；二磷酸腺苷(ADP)抑制剂，诸如氯吡格雷；环加氧酶抑制剂，诸如阿司匹林、美洛西康(meloxicam)、罗非考昔(rofecoxib)及赛利克西(celecoxib)；血管收缩素拮抗剂，诸如缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎得沙坦(candesartran)、依布沙坦(irbesartran)、洛沙坦(losartan)及依普罗沙坦(eprosartan)；内皮素拮抗剂，诸如替唑生坦(tezosentan)；磷酸二酯酶抑制剂，诸如米瑞诺酮(milrinoone)及依诺昔酮(enoximone)；血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂，诸如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enaliprilat)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利(trandolapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)及贝那普利(benazapril)；中性肽链内切酶抑制剂，诸如坎沙曲(candoxatril)及依卡曲尔(ecadotril)；抗凝剂，诸如希美加群(ximelagatran)、方达肝素(fondaparin)及依诺肝素(enoxaparin)；利尿剂，诸如氯噻嗪、氢氯噻嗪、利尿酸、呋喃苯胺酸及胺氯吡脒(amiloride)；血小板聚集抑制剂，诸如阿昔单抗(abciximab)及埃替非巴肽(eptifibatide)；及GP IIb/IIIa拮抗剂。

非类固醇消炎剂包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿莫西林(amoxiprin)、扑炎痛(benorylate)/贝诺酯(benorilate)、水杨酸胆碱镁、二氟苯水杨酸(diflunisal)、止痛灵(ethenzamide)、伐斯胺(faisla分钟e)、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酯(salicyl salicylate)、水杨酰胺、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、溴芬酸(bromfenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、萘丁美酮(nabumetone)、奥沙美辛(oxametacin)、丙谷美辛(proglumetacin)、舒林酸(sulindac)、痛灭定(tolmetin)、布洛芬(ibuprofen)、阿明洛芬(al分钟oprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(carprofen)、右旋布洛芬(dexibuprofen)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟诺洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、异丁普生(ibuproxam)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、恶洛辛(oxaprozin)、吡丙芬(pirprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、甲灭酸(mefenamic acid)、氟灭酸(flufenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、胺基安替比林(ampyrone)、阿扎丙酮(azapropazone)、氯非宗(clofezone)、凯布宗(kebuzone)、安乃近(metamizole)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、非那宗(phenazone)、苯布宗(phenylbutazone)、磺拉宗(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、屈恶昔康(droxicam)、氯诺昔康(lomoxicam)、美侬西康、替诺昔康(tenoxicam)、赛利克西、尼美舒利(nimesulide)、利克飞龙(licofelone)及Ω-3脂肪酸。

ADP抑制剂包括充当二磷酸腺苷(“ADP”)诱导的血小板聚集的抑制剂的任何药剂，诸如作为

销售的氯吡格雷、作为销售的噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷及AZD6140(其处于针对动脉血栓形成的开发中)：

用于与TRA化合物组合的优选种类的心血管药剂包括凝血噁烷A2生物合成抑制剂、环加氧酶抑制剂及ADP拮抗剂。尤其优选的用于组合的为阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷及法安明(frag分钟)。其它TRA组合疗法被公开于美国公开案第2001/0238674号中，该公开被全文并入本文中。

在至少一种凝血酶受体拮抗剂与一或多种其它治疗有效药剂的这些组合中，两种或两种以上活性组分可被单个地配制且同时或按序地共同给药。所述组合的组分可以以任何常规的剂型(诸如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾等等)来个别地或一起给药。

或者，活性剂可被配制于单一固定剂量的药物组合物中，该药物组合物包含凝血酶受体拮抗剂和其它治疗有效药剂以及医药学上可接受的载体。

虽然已连同上文陈述的特定实施例一起对本发明进行了描述，但是其多种替代、改良及变化对本领域技术人员而言将是显而易见的。目的是所有这些替代、改良及变化均落在本发明的主旨及范畴内。

Claims (37)

1.一种在将要进行经皮冠状动脉介入治疗程序的患者中预防不良临床事件的方法，其包括向该患者给药治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂。

2.根据权利要求1的方法，其中所述不良临床事件为心肌梗塞、紧急血管再形成或需要住院治疗的局部缺血。

3.根据权利要求1的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂为SCH530348。

4.根据权利要求3的方法，其中所述治疗有效量是作为约1mg至约5mg的负荷剂量来给药的。

5.根据权利要求3的方法，其中所述治疗有效量是作为约2.5mg的负荷剂量来给药的。

6.根据权利要求4的方法，其进一步包括向该患者一天一次给药维持剂量的SCH 530348。

7.根据权利要求6的方法，其中所述维持剂量为约20mg至约40mg。

8.根据权利要求6的方法，其中所述维持剂量为约40mg。

9.根据权利要求1的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂为SCH530348的硫酸氢盐。

10.根据权利要求1的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂系选自由以下各物组成的组：

11.根据权利要求1的方法，其进一步包括向该患者给药有效量的非类固醇消炎剂。

12.根据权利要求11的方法，其中所述非类固醇消炎剂为阿司匹林。

13.根据权利要求1的方法，其进一步包括向该患者给药有效量的ADP拮抗剂。

14.根据权利要求13的方法，其中所述ADP拮抗剂为氯吡格雷。

15.根据权利要求13的方法，其中所述ADP拮抗剂为普拉格雷。

16.根据权利要求1的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂不会引起显著出血。

17.根据权利要求16的方法，其中所述出血为TIMI大/小出血、TIMI大出血或TIMI小出血或其组合。

18.根据权利要求1的方法，其中所述经皮冠状动脉介入治疗程序选自由气球血管成形术、支架植入、动脉粥样硬化斑块切除术和近距放射疗法组成的组。

19.根据权利要求1的方法，其中所述给药对ADP诱导的血小板聚集不具有实质影响。

20.根据权利要求1的方法，其中所述给药对AA诱导的血小板聚集不具有实质影响。

21.根据权利要求1的方法，其中所述给药对胶原蛋白诱导的血小板聚集不具有实质影响。

22.一种在将要进行经皮介入治疗程序以治疗周边动脉疾病的患者中预防不良临床事件的方法，其包括向该患者给药治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂。

23.根据权利要求22的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂为SCH530348。

24.根据权利要求23的方法，其中所述治疗有效量是作为约1mg至约5mg的负荷剂量来给药的。

25.根据权利要求23的方法，其中所述治疗有效量是作为约2.5mg的负荷剂量来给药的。

26.根据权利要求24的方法，其进一步包括向该患者一天一次给药维持剂量的SCH 530348。

27.根据权利要求26的方法，其中所述维持剂量为约20mg至约40mg。

28.根据权利要求26的方法，其中所述维持剂量为约40mg。

29.根据权利要求22的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂是SCH530348的硫酸氢盐。

30.根据权利要求22的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂选自由以下各物组成的组：

31.根据权利要求22的方法，其进一步包括向该患者给药有效量的非类固醇消炎剂。

32.根据权利要求31的方法，其中所述非类固醇消炎剂为阿司匹林。

33.根据权利要求22的方法，其进一步包括向该患者给药有效量的ADP拮抗剂。

34.根据权利要求33的方法，其中所述ADP拮抗剂为氯吡格雷。

35.根据权利要求33的方法，其中所述ADP拮抗剂为普拉格雷。

36.根据权利要求22的方法，其中所述经皮介入治疗程序选自由血管成形术、斑块切除及旁路移植手术组成的群。

37.一种在将要进行经皮冠状动脉介入治疗程序或周边经皮介入治疗程序的患者中达到抑制至少80％血小板的方法，其包括在开始所述程序之前至少1小时，向该患者给药约40mg负荷剂量的SCH 530348。

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