JP2022536969A - 疾患の治療のためのグルコール酸オキシダーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬品、並びにそのような化合物を用いて、グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害、例えば、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法である。そのような疾患又は障害としては、例えば、過剰量のシュウ酸の産生と関連するグリオキシル酸代謝の障害が挙げられ、これには、原発性高シュウ酸尿症が含まれる。【選択図】なし

Description

(相互参照)
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2019年6月19日に出願された米国仮特許出願第62/863,786号の利益を主張する。
(分野)
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬品、並びに酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法である。また本明細書に記載されるのは、そのような化合物が、該疾患又は障害を治療又は予防する方法において使用するためのものであるということである。そのような疾患又は障害は、例えば、過剰量のシュウ酸の産生と関連するグリオキシル酸代謝の障害を含み、これには、原発性高シュウ酸尿症が含まれる。
(背景)
原発性高シュウ酸尿症(「PH」)は、グリオキシル酸代謝の常染色体潜性障害である。PH I型(PH1)は、欠損しているか又はミトコンドリアに誤って標的化される肝臓ペルオキシソームのアラニン:グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ(AGT)をコードするAGXT遺伝子の遺伝性突然変異によって引き起こされる(Danpureらの文献、FEBS Lett. 201(1):20-24(1986))。AGTは、グリオキシル酸をグリシンに無毒化する。AGT活性が欠損しているか又は誤って標的化されている場合、過剰なグリオキシル酸は、無毒化されることができず、細胞内の乳酸デヒドロゲナーゼ(「LDH」)によってシュウ酸へと酸化される。過剰量のシュウ酸は、尿路結石症及び腎石灰化症を引き起こし、腎不全、末期腎疾患、及び全身性シュウ酸症をもたらし得る。
グリコール酸オキシダーゼ(GO)は、シュウ酸代謝経路に関与する鍵酵素である。内部代謝由来及び食事由来のグリコール酸は、GOによってグリオキシル酸へと酸化される。この酸化は、肝臓ペルオキシソームでのみ起こる(Holmesらの文献、J. Urol. 160(5):1617-1624(1998年11月))。通常の状況では、GOによって生成されるグリオキシル酸は、AGTによってグリシンに無毒化される。しかしながら、グリオキシル酸からグリシンへの経路が遮断されるPH1患者では、GOによって生成されるグリオキシル酸は、LDHによって酸化されて、過剰量のシュウ酸を産生する。
PH1の治療に対するアプローチは、GO酵素を阻害して、グリオキシル酸の産生を低下させ、最終的に、過剰量のシュウ酸の産生を低下させることである。GO欠損がAGXT-/-マウスにおける産生を上回る尿中シュウ酸の過剰産生を矯正することができることが、HAO1(GO)-/-/AGXT-/-ダブルノックアウトマウスで示されている(Martin-Higuerasらの文献、Mol Ther. 24(4): 719-725 (2016))。ヒトとマウスの両方において、HAO1-/-欠損は、尿中グリコール酸分泌の増大を除いて、臨床的に/表現型的に正常であるように見える(Martin-Higuerasらの文献、Mol Ther. 24(4): 719-725 (2016))。Dicer-基質siRNAによるGOの阻害が、PH1マウスモデルで尿中シュウ酸分泌を低下させ、かつ腎臓カルシウムオキシレート(calcium oxylate)沈着を低下させることも示されている(Duttaらの文献、Mol Ther. 24(4): 770-778 (2016年4月))。
最もよく認められる高レベルのシュウ酸の作用は、さまざまな組織内での結晶の生成である。腎臓でのシュウ酸結晶の生成は、腎結石症又は腎臓結石をもたらす。同様に、増加した尿中シュウ酸は、腎石灰化症につながることもある。
シュウ酸の蓄積は、原発性高シュウ酸尿症II型(「PH2」)及び原発性高シュウ酸尿症III型(「PH3」)に関係があるとされている。PH1と同様に、遺伝子の変異が、産生される対応酵素の産生又は活性の低下をもたらす。酵素に対するそのような撹乱は、グリオキシル酸の正常な分解に対して有害な影響を及ぼす。健康な対象では、グリオキシル酸は、グリシンへと変換され、それは、容易に分泌される。疾患対象においては、グリオキシル酸の蓄積が生じており、これは、シュウ酸へと変換される。シュウ酸の蓄積が、腎臓のそれを排泄する能力を超えると、シュウ酸は、全身性シュウ酸症と呼ばれるプロセスでさまざまな器官系に沈着し始める。PH2患者では、グリオキシル酸の分解の減少は、通常はグリオキシル酸をグリコール酸へと還元するGRHPR遺伝子における変異によって引き起こされる。PH3は、PHの第3の種類であり、以前に分類不能であった形態のPHの患者において確認される。PH3は、HOGA遺伝子(以前は、DHDPSL遺伝子として知られていた)における変異によって引き起こされる。この酵素は、4-ヒドロキシプロリン(Hyp)異化経路の最終ステップで働く。この酵素の活性の亢進は、ヒドロキシプロリンのグリオキシル酸への過剰な変換を招き、これにより、高レベルのシュウ酸が生じる。PHを引き起こす遺伝子変異は、常染色体性潜性形質として遺伝する。
シュウ酸の蓄積及びシュウ酸の尿中排泄を伴うプロセスの欠陥は、さらに、進行性腎不全、再発性腎臓結石、腎石灰化症、尿路感染症、慢性腎疾患、及び末期腎疾患などの種々の疾患及び障害と関係があるとされている。尿中シュウ酸レベル及び血漿シュウ酸レベルを減少させることは、これらの疾患及び状態を治療又は改善させる助けとなり得る。
高シュウ酸尿症は、シュウ酸の尿中排泄の増加を特徴とする。過剰な尿中シュウ酸は、原発性の高シュウ酸尿症由来であろうと腸管性高シュウ酸尿症由来であろうと、腎臓でのシュウ酸沈着を招く可能性がある。原発性及び続発性高シュウ酸尿症は、高シュウ酸尿症の2種の別個の臨床的発現である。原発性高シュウ酸尿症は、上述のように、シュウ酸の産生を増加させる遺伝子変異によって引き起こされる。続発性高シュウ酸尿症には、食事性高シュウ酸尿症、腸管性高シュウ酸尿症、及び特発性高シュウ酸尿症が含まれる。これらの種類の高シュウ酸尿症に加えて、エチレングリコールや他の前駆体(ヒドロキシプロリンなど)などのシュウ酸に代謝される可能性のある化合物の摂取によって引き起こされる薬剤誘導性高シュウ酸尿症が存在する。
食事性高シュウ酸尿症は、シュウ酸、シュウ酸の前駆体の食事での摂取の増加や、腸のミクロフローラの変化によって引き起こされる。シュウ酸を多く含む食品(例えば、チョコレート、ナッツ、ホウレンソウ)の大量摂取や動物性タンパク質を多く含む食事は、高シュウ酸尿症をもたらすことがある。また、食事由来カルシウム摂取量が少なくても、シュウ酸の腸での結合の減少及び結果としての吸収の増加によって高シュウ酸尿症がもたらされ得る。アスコルビン酸は、シュウ酸に変換されて、尿中シュウ酸レベルの増加をもたらし得る。異常な又は変化した細胞膜シュウ酸輸送機構を有する患者は、食事由来のシュウ酸の異常に高い吸収を有する。腸内のシュウ酸分解細菌であるオキサロバクター・ホルミゲネス(Oxalobacter formigenes)を欠く患者も、増加したシュウ酸吸収を有するであろう。いずれかのシュウ酸代謝前駆体を多く含む食事は、GOの阻害によって減少させ得る上昇したシュウ酸レベルを招く可能性がある。
腸管性高シュウ酸尿症は、脂肪の吸収不良、胆汁酸、刷子縁の異常なグリコシル化を原因とする膜タンパク質アニオン輸送体(slc26a6)によるシュウ酸の腸内分泌の低下と関連するか、又は傍細胞及び経細胞輸送に影響を与える肥満症が誘因となる慢性の基礎消化管障害に起因する。関連疾患には、脂肪便、炎症性腸疾患(「IBD」)、胆汁性肝硬変、短腸症候群、セリアック病、膵機能不全、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満外科手術、空回腸バイパス、回腸機能不全、胃腸管生息細菌であるオキサロバクター・ホルミゲネス(Oxalobacter formigenes)の非存在、及びルーワイ胃バイパス術(「RYGB」)が含まれる。加えて、嚢胞性線維症、高血圧症、及び糖尿病も、増加したシュウ酸をもたらす可能性のある代謝的変化を招くことがある(Nazzal, L.らの文献、Nephrology Dialysis Transplantation, 31(3):375-382 (2016年3月)を参照されたい。
シュウ酸腎症による尿路結石症及び腎機能の喪失のリスクの増加が存在する。特発性高シュウ酸尿症に関しては、原因は不明である。
シュウ酸結晶の生成は、腎臓の炎症、線維症、及び進行性腎不全と関連する。また、研究によって、高いシュウ酸レベルが、特に、インフラマソームの活性化及び腎疾患の進行、並びにNALP3介在性炎症を伴って、炎症性経路の活性化因子となり得ることが示されている(Ermer, Tらの文献、Curr Opin Nephrol Hypertens, 25(4):363-371 (2016年7月);及びKnauf, F.らの文献、Kidney Int., 84(5):895-901 (2013年11月)を参照されたい)。
高い尿中シュウの急性腎障害及び慢性腎疾患(「CKD」)との関連が知られている。研究によって、より高い尿中シュウ酸濃度のより高いCKDリスクとの相関が示されている(Waikar, Sushru S.らの文献、JAMA Intern Med., 179(4):542-551 (2019))。これらの研究は、平時の尿中シュウ酸レベルも高い慢性腎疾患の患者が、平時の尿中シュウ酸レベルが低い類似の患者よりも速い疾患進行速度を有することを示している。これらの患者においてシュウ酸負荷を減少させる治療的アプローチは、疾患の進行を減速するのに有望である。シュウ酸の複数の起源のうちのいずれかを減少させることができれば、これらの患者に対して利益となるであろう。例えば、GO又はLDH(又はシュウ酸の発生又は吸収に貢献する任意の他の代謝的ステップ)の阻害は、シュウ酸レベルを減少させかつ疾患の進行を減速させることができるであろう。糸球体濾過量(GFR)が、CKDにおいて減少してくるにつれて、血漿シュウ酸の上昇が生じることが長く知られている。CKDにおける血漿シュウ酸の上昇は、主要な病因とは無関係の腎臓の炎症及びCKDのより速い進行を促進し得る。CKD患者の中でのより高い尿中シュウ酸排泄も、末期腎疾患(end-stage renal disease)(ESRD; 末期腎疾患(end-stage kidney disease)「ESKD」としても知られる)のリスクの上昇と関連する。
高シュウ酸尿症は、ヒルシュスプルング病、嚢胞性線維症、慢性胆管病態、膵臓病態、高血圧症、糖尿病、及び肥満症などのさまざまな疾患の合併症又は望ましくない副作用として意味づけられている。高シュウ酸尿症は、遺伝性又は環境性ビタミンB6欠乏症、遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝、例えば、高カルシウム尿症及び副甲状腺機能亢進症など、並びに異常コラーゲン代謝、異常なシュウ酸又はシュウ酸前駆体輸送体に関連していることもある。また、シュウ酸レベルの減少は、これらの疾患及び状態の合併症の管理において治療的利益を有するであろう。
したがって、GOの活性を阻害する分子を用いて、過剰量のシュウ酸の産生と関連する、PH1を含む、グリオキシル酸代謝の障害を治療することができる。PH2、PH3、腸管性高シュウ酸尿症、食事性高シュウ酸尿症、特発性高シュウ酸尿症、尿路結石症、腎結石症、腎石灰化症、慢性腎疾患、末期腎疾患、又は全身性シュウ酸症などの、過度のシュウ酸生成による影響を受ける他の疾患及び状態は、GO阻害剤での治療の利益を得るであろう。
(概要)
一態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000001
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000002
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000003
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-8シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～8員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基;
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基;
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基;
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基;
(v)Lが、結合、O、S、又はS(=O)であるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロ、シアノ、ハロアルキル、又はハロアルコキシで任意に置換されている);又は
(vi)Lが結合もしくはOであるとき、1つのシアノ基及び1つの(フェニル)アルコキシ基(ここで、該(フェニル)アルコキシ基の一部としての該フェニルは、は、ハロもしくはハロアルコキシで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか、又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは、結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O、S、もしくはCH2Sであり;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つもしくは2つのハロ基で任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つもしくは2つのハロ基で任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aが、(シクロアルキル)アルコキシで置換されたフェニル以外のフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
v. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
vi. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない)。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、式(XII)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000004
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000005
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000006
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(式中、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3であり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は:
a. 4-(フェニルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
b. 4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
c. エチル 水素 (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;
d. ジエチル (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;及び
e. 1-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を含まず;
ii. Zが-C(=O)Hであり、LがNRLであり、RLが水素であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し、かつ/又は該フェニル環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で置換されており;
iii. Zが-C(=O)Hであり、Lが、CH2であり、かつ環Aが、シクロプロピル、フェニル、インドール、又はチオフェンである場合、環Bは存在し;
iv. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2-Oであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し;
v. Zが-CH2OYであり、YがWであり、Wが-P(=O)(OR7)2又は-P(=O)(OR7)(O-)であり、R7がエチルであり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されており;かつ
vi. Zが-CH2OYであり、Yが水素であり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されている)。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される化合物、例えば、本明細書で開示される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、又は式(XII)の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される化合物を用いて、グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害を治療する方法である。従って、本明細書で開示される化合物は、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害などの、グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害を治療する方法において使用するためのものである。そのような化合物は、例えば、本明細書で開示される式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は本明細書で開示される化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、本明細書で開示される医薬組成物である。
ある実施態様において、該疾患又は障害は、原発性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、原発性高シュウ酸尿症I型である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、PH2である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、PH3である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、腸管性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、食事性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、特発性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、尿路結石症である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、腎結石症である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、腎石灰化症である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、慢性腎疾患である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、末期腎疾患である。ある実施態様において、該疾患又は障害は、全身性シュウ酸症である。
(詳細な説明)
(略語)
Figure 2022536969000007
 (定義)
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下で定義する。概して、本明細書で使用される命名法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知であり、かつ一般に使用されるものである。
数値の前にある「約」は、指定されている値の±10％の範囲の値を指す。
製剤、組成物、又は成分に関する「許容し得る」は、治療を受けている対象の全般的な健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
ある基が「任意に置換されて」いると記載されるときはいつでも、言及された基が「非置換であるか又は置換される」ことができることを意味する。
「アルコキシ」は、式-ORの基を意味し、式中、Rは、アルキルである。ある実施態様において、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、又はヘキシルオキシを含む。
「アルコキシアルコキシ」は、式-OR-OR'の基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキレンであり、かつR'は、本明細書に定義されているアルキルである。
「アルコキシカルボニル」は、式-C(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルコキシである。
「アルコキシカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルコキシである。
「アルキルカルボニルアミノアルコキシ」は、式-OR-NH-C(O)R'の基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキレンであり、かつR'は、本明細書に定義されているアルキルである。
「アルキル」は、1～10個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐状飽和炭化水素基を意味し、ある実施態様において、1～6個の炭素原子を含む。ある実施態様において、アルキルは、1～4個の炭素原子(「C1-4アルキル」)を含む。ある実施態様において、アルキルは、1～3個の炭素原子(「C1-3アルキル」)を含む。ある実施態様において、アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、又はn-デシルを含む。
「アルキレン」は、1～10個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐状飽和二価炭化水素基を意味し、ある実施態様において、1～6個の炭素原子を含む。
「アルキルカルボニルアミノ」は、式-NHC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルである。
「アミノ」は、-NH2基を意味する。
「アミノアルコキシ」は、式-O-R-NH2の基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルである。一実施態様において、(アミノ)アルコキシは、(アミノ)プロピルオキシを含む。
「アルキルアミノアルコキシ」は、-O-R-NHR'基を意味し、ここで、R及びR’は、独立に、本明細書に定義されているアルキルである。一実施態様において、(ジアルキルアミノ)アルコキシは、(メチルアミノ)プロピルオキシを含む。
「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2基を意味する。
「アミノカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアミノである。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルアミノである。
「アルキルアミノ」は、式-NHRの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルである。ある実施態様において、アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソ-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソ-ブチルアミノ、又はtert-ブチルアミノを含む。
「アルキルカルボニル」は、式-C(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルである。
「アルキルカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、式-SO2Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルである。
「アミノスルホニル」は、式-SO2NH2の基を意味する。
「アルキルアミノスルホニル」は、式-SO2NHRの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルである。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、-O-R-NR'R''基を意味し、ここで、R、R'、及びR''は、独立に、本明細書に定義されているアルキルである。一実施態様において、(ジアルキルアミノ)アルコキシは、(ジメチルアミノ)プロピルオキシを含む。
「ジアルキルアミノスルホニル」は、式-SO2NRR'の基を意味し、式中、R及びR’は、独立に、本明細書に定義されているアルキルである。
「アリール」は、一価で6～14員の一、二、又は三炭素環式環を意味し、ここで、該単環式環は芳香族であり、かつ該二環式又は三環式環中の環の少なくとも1つは芳香族である。ある実施態様において、アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、インダニル、又はアントラセニルを含む。
「カルボニル」は、-C=(O)基を意味する。
「カルボキシル」は、-C(O)OH基を意味する。
「シアノ」は、-CN基を意味する。
「シクロアルキル」は、3～10個の炭素環原子の単環式又は二環式飽和又は部分不飽和(しかし、芳香族ではない)炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、縮合及び架橋二環式環を含む。例えば、縮合されている場合、シクロアルキル基は、隣接する原子(例えば、1つの共有結合)を共有する2つの環を含み得る。架橋されている場合、シクロアルキル基は、2つの橋頭原子を少なくとも1つの原子を含有する架橋によって隔てている、3以上の原子を共有する2つの環を含み得る。シクロアルキル基がx～y個の環炭素原子を含有する場合、これは、本明細書において、Cx-yシクロアルキルと称することができる。ある実施態様において、シクロアルキルは、C3-10シクロアルキルであるか、又はC5-7シクロアルキルであるか、又はC5-6シクロアルキルであるか、又はC3-6シクロアルキルであるか、又はC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキルは、C3-8シクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを含む。ある実施態様において、シクロアルキル基は、
Figure 2022536969000008
 である。
「(シクロアルキル)アルキル」は、本明細書に定義されている少なくとも1つのシクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ある実施態様において、アルキルは、1つのシクロアルキル基で置換されている。ある実施態様において、アルキルは、1つ又は2つのシクロアルキル基で置換されている。ある実施態様において、(シクロアルキル)アルキルは、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルを含む。
「(シクロアルキル)アルコキシ」は、式-ORの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されている(シクロアルキル)アルキル基である。ある実施態様において、(シクロアルキル)アルコキシは、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、及びシクロヘキシルメトキシを含む。
「シクロアルキルオキシ」は、式-ORの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているシクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキルオキシは、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシを含む。
「シクロアルキルカルボニル」は、式-C(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているシクロアルキルである。
「シクロアルキルカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているシクロアルキルである。
「ジアルキルアミノ」は、式-NRR'の基を意味し、式中、R及びR’は、独立に、本明細書に定義されているアルキルである。ある実施態様において、ジアルキルアミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチルプロピルアミノ、又はN,N-メチルエチルアミノを含む。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、式-C(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているジアルキルアミノである。
「ジアルキルアミノカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているジアルキルアミノである。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ原子で置換されたアルコキシ基を意味する。ある実施態様において、該アルコキシ基の全ての水素原子は、ハロ原子で置き換えられる。ある実施態様において、該アルコキシは、1、2、3、4、5、又は6個のハロ原子で置換されている。ある実施態様において、該アルコキシは、1、2、又は3個のハロ原子で置換されている。ある他の実施態様において、該アルコキシは、2個のハロ原子で置換されている。ある実施態様において、該アルコキシは、1個のハロ原子で置換されている。ハロアルコキシのある実施態様は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又は1,1,1-トリフルオロエトキシを含む。
「ハロアルキル」は、1以上のハロ原子で置換されたアルキル基を意味する。ある実施態様において、該アルキル基の全ての水素原子は、ハロ原子で置換されている。ある実施態様において、該アルキル基は、1、2、3、4、5、又は6個のハロ原子で置換されている。ある実施態様において、該アルキル基は、1、2、又は3個のハロ原子で置換されている。ある他の実施態様において、該アルキル基は、2個のハロ原子で置換されている。ある実施態様において、該アルキル基は、1個のハロ原子で置換されている。ある実施態様において、ハロアルキルは、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ペルフルオロエチル、又はクロロメチルを含む。ハロアルキルのある実施態様は、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は1,1,1-トリフルオロエタニルを含む。
「ヘテロアリール」は、-O-、-S-、-N=(三価窒素)、及び-N(H)-から独立に選択される1以上の環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子が炭素原子である、5～14個の環原子の単環式、二環式、又は三環式環を意味し、ここで、該単環式環は芳香族であり、かつ該二環式又は三環式環中の環の少なくとも1つは芳香族である(しかし、ヘテロ原子を含有する環でなくてもよい、例えば;テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルなど)。ある実施態様において、ヘテロアリールは、5～6個の環原子の単環式環である。別途明記されない限り、原子価は、原子価則が許容するヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置し得る。
ある実施態様において、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、フロ[2,3-d]チアゾリル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノキサリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、1以上の環原子が、-O-、-S-、-N=(三価窒素)、又は-NH-から独立に選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である、3～9個の環原子の飽和もしくは部分不飽和(しかし、芳香族ではない)単環式環又は5～12個の環原子の飽和もしくは部分不飽和(しかし、芳香族ではない)二環式環を意味する。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、4～7個の環原子の飽和もしくは部分不飽和単環式基又は7～9個の環原子の飽和もしくは部分不飽和二環式基である。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、5～6個の環原子の飽和もしくは部分不飽和単環式基又は6～8個の環原子の飽和もしくは部分不飽和二環式基である。
ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、-O-、-S-、-N=(三価窒素)、又は-NH-から独立に選択される1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子を含み、かつ残りの環原子は炭素である。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、1個のみ又は2個の窒素原子を含有し、かつ残りの環原子は炭素である。ヘテロシクロアルキル基がx～y個の環原子を含有する場合、これは、本明細書において、「x～y員ヘテロシクロアルキル」と称することができる。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、4～7員ヘテロシクロアルキルであるか、又は5～6員ヘテロシクロアルキルであるか、又は7～9員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、5～8員ヘテロシクロアルキルである。
ヘテロシクロアルキル基は、縮合又は架橋ヘテロシクロアルキル二環式環を含む。例えば、縮合ヘテロシクロアルキル基は、隣接する原子(例えば、1つの共有結合)を共有する2つの環を含み得る。架橋されている場合、ヘテロシクロアルキル基は、2つの橋頭原子を少なくとも1つの原子を含有する架橋によって隔てている、3以上の原子を共有する2つの環を含み得る。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、
Figure 2022536969000009
 である。
ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリニル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルを含むが、これらに限定されない。
「(ヘテロシクロアルキル)アルキル」は、本明細書に定義されている、少なくとも1つの、別の例においては、1つ又は2つのヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ある実施態様において、該アルキルは、1つのヘテロシクロアルキル基で置換されている。
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」は、式-C(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているヘテロシクロアルキルである。
「ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているヘテロシクロアルキルである。
「ヘテロシクロアルキル-オン」は、本明細書に定義されているヘテロシクロアルキル基を意味し、ここで、該ヘテロシクロアルキル基の1つの環炭素原子は、酸素原子とともに二重結合を形成する。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル-オン基は、
Figure 2022536969000010
 である。
「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、互換的に使用されており、-OH基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、式-R-(OH)zの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルであり、かつzは、1又は2である。一実施態様において、ヒドロキシアルキルは、-ROHである。一実施態様において、ヒドロキシアルキルは、-CH2OHを含む。一実施態様において、ヒドロキシアルキルは、-R(OH)2である。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式-O-R-(OH)zの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキルであり、かつzは、1又は2である。一実施態様において、ヒドロキシアルコキシは、-OR-(OH)である。一実施態様において、ヒドロキシアルコキシは、-OR-(OH)2である。一実施態様において、(ヒドロキシ)アルコキシは、(ヒドロキシ)プロピルオキシを含む。
「ヒドロキシカルボニル」は、-C(O)OH基を意味する。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシカルボニル」及び「カルボキシル」という用語は、互換的に使用されており、同じ基を指す。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」は、式-RC(O)OHの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているアルキレンである。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、式-ROHの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されているシクロアルキルである。ある実施態様において、ヒドロキシシクロアルキルは、
Figure 2022536969000011
 である。
「(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル」は、式-RR'の基を意味し、式中、Rは、アルキルであり、かつR'は、本明細書に定義されているヒドロキシシクロアルキルである。ある実施態様において、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキルは、
Figure 2022536969000012
 である。
「(フェニル)アルキル」は、少なくとも1つのフェニル基で置換された、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ある実施態様において、該アルキルは、1つのフェニル基で置換されている。ある実施態様において、(フェニル)アルキルは、ベンジルである。
「(フェニル)アルコキシ」は、式-ORの基を意味し、式中、Rは、本明細書に定義されている(フェニル)アルキルである。
「フェニルカルボニルオキシ」は、式-OC(O)Rの基を意味し、式中、Rは、フェニルである。
「スピロシクロアルキル」は、両方の環に共通する1つの四級炭素環原子を有する5～12個の炭素環原子の二環式シクロアルキル環を意味する。ある実施態様において、スピロシクロアルキルは、C5-12スピロシクロアルキルであるか、又はC8-11シプロシクロアルキル(siprocycloalkyl)である。
ある実施態様において、スピロシクロアルキル基は、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[3.4]オクタン、スピロ[3.5]ノナン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、又はスピロ[5.5]ウンデカンを含む。ある実施態様において、スピロシクロアルキル基は、
Figure 2022536969000013
 であるか、又は
Figure 2022536969000014
 であるか、又は
Figure 2022536969000015
 である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるものの化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在する。本明細書で使用される(R)及び(S)という用語は、引用により本明細書中に組み込まれる、第E節、基礎立体化学に関するIUPAC 1974勧告(IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry), Pure Appl. Chem.,(1976), 45:13-30に定義されている立体配置である。本明細書に記載される実施態様は、具体的には、様々な立体異性体及びその混合物を含む。
「立体異性体」は、(限定されないが)幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割により調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助剤へのエナンチオマーの混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学的エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の症状の「改善」は、恒久的であるか又は一時的であるか、持続性であるか又は一過性であるかを問わず、該化合物もしくは組成物の投与に起因し又は該投与と関連し得る、重症度の何らかの軽減、発症の遅延、進行の減速、又は持続期間の短縮を指す。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症状のうちの1つ又は複数をある程度緩和する、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。この結果には、疾患の兆候、症状、もしくは原因の軽減及び/もしくは緩和、又は生体システムの任意の他の所望の変化が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすために必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの、任意の好適な技法を用いて決定される。
「賦形剤」又は「医薬として許容し得る賦形剤」は、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクル、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又はカプセル化材料を意味する。賦形剤は、例えば、カプセル化材料又は添加剤、例えば、吸収加速剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、着香剤、湿潤剤、滑沢剤、香料、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、及びこれらの混合物を含む。一実施態様において、各々の成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット/リスク比に見合うものであるという意味において、「医薬として許容し得る」。例えば、レミントン:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版; Roweら編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加物のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版; Ash及びAsh編; Gower Publishing Company: 2007;医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
「医薬として許容し得る塩」は、それが投与される生物に顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を妨げない化合物の製剤を指す。ある例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はサリチル酸と反応させることにより得られる。いくつかの例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンの塩、及びアルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸との塩を形成させることによるか、又は以前に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容し得る塩は、それを医薬品で使用することができる限り、特には限定されない。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物と賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技法が当技術分野に存在し、これには、限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、点眼、経肺、及び局所投与が含まれる。
「対象」は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む、動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。ある実施態様において、対象は、哺乳動物である。ある実施態様において、対象は、ヒトである。ある実施態様において、対象は、成人ヒトである。ある実施態様において、対象は、ヒト小児である。
ある実施態様において、対象は、哺乳動物である。ある実施態様において、対象は、ヒトである。ある実施態様において、対象は、成人ヒトである。ある実施態様において、対象は、ヒト小児である。
疾患又は障害の治療との関連における、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、障害、疾患、もしくは疾病又は該障害、疾患、もしくは疾病と関連する1以上の症状の緩和又は無効化;或いは疾患、障害、もしくは疾病又はその1以上の症状の進行、拡大、又は悪化の減速を含むことが意図される。多くの場合、対象が治療剤から得る有益な効果は、疾患、障害、又は疾病の完全な治癒をもたらすものではない。
「高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害」という用語は、健康な患者で認められるリファレンスレベルよりも少なくとも10％高いオキシレート含量を指す。例えば、ある実施態様において、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害は、健康な患者で認められるリファレンスレベルよりも少なくとも20％高いオキシレート含量、例えば、健康な患者で認められるリファレンスレベルよりも少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも100％、又は少なくとも200％高いオキシレート含量などを指す。ある実施態様において、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害は、健康な患者で認められるリファレンスレベルよりも約10％高いオキシレート含量、例えば、健康な患者で認められるリファレンスレベルよりも約20％、約30％、約40％、約50％、約100％、約200％、又は200％超高いなどのオキシレート含量を指す。ある実施態様において、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害は、健康な患者で認められるリファレンスレベルよりも約1.25倍高いオキシレート含量、例えば、健康な患者で認められるリファレンスレベルよりも約1.25倍、約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約3倍、又は3倍超高いオキシレート含量などを指す。
(実施態様)
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を示す。どの場合も、実施態様は、記載されている化合物とその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物の両方、及びその医薬として許容し得る塩を含む。
一態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000016
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000017
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000018
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-8シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～8員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基;
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基;
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基;
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基;
(v)Lが、結合、O、S、又はS(=O)であるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロ、シアノ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシで任意に置換されている);又は
(vi)Lが結合もしくはOであるとき、1つのシアノ基及び1つの(フェニル)アルコキシ基(ここで、該(フェニル)アルコキシ基の一部としての該フェニルは、ハロもしくはハロアルコキシで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか、又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O、S、もしくはCH2Sであり;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つもしくは2つのハロ基で任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つもしくは2つのハロ基で任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aが、(シクロアルキル)アルコキシで置換されたフェニル以外のフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
v. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
vi. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない)。
ある実施態様において、環Bを、一置換又は二置換ハロとすることはできない。
ある実施態様において、環Bを、非置換フェニルやアルキル、ハロ、又はハロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルとすることはできない。
ある実施態様において、環Aを、非置換フェニルやアルキル、ハロ、又はハロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルとすることはできず、かつ環Bを、非置換フェニルやアルキル、ハロ、又はハロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルとすることはできない。
ある実施態様において、LがS又はCH2である場合、環Bを、一置換又は二置換ハロとすることはできない。
ある実施態様において、LがS又はCH2である場合、環Bを、非置換フェニルやアルキル、ハロ、又はハロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルとすることはできない。
ある実施態様において、LがS又はCH2である場合、環Aは、非置換フェニルやアルキル、ハロ、又はハロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルとすることはできず、かつ環Bは、非置換フェニルやアルキル、ハロ、又はハロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物:
Figure 2022536969000019
 は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000020
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000021
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されており;
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のRAAは、独立に、
アルキル;ハロ;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又は(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロ、シアノ、ハロアルキル、又はハロアルコキシで任意に置換されている)であり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている)。
ある実施態様において、該式(I)の化合物:
Figure 2022536969000022
 は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000023
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000024
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている)。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロ;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又は(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロ、シアノ、ハロアルキル、又はハロアルコキシで任意に置換されている)であり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールであり;
R1はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
v. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
vi. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～8員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか、又は(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
v. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
vi. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか、又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
v. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
vi. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。さらなる実施態様において、該式(I)の化合物は:RLが、水素、C1-4アルキル、又はベンジルであり;かつ該ベンジル基が、1つ又は2つのハロアルコキシ基で任意に置換されており;かつ環Aが、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフトニル(tetrahydronaphthnyl)、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルである化合物である。さらなる実施態様において、該式(I)の化合物は、:RLが、水素、C1-4アルキル、又はベンジルであり;かつ該ベンジル基が、1つ又は2つのハロアルコキシ基で任意に置換されており;かつ環Bが、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニルである化合物である。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
v. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
vi. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLが、水素、C1-4アルキル、又はベンジルであり;かつ該ベンジル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C5-6シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか;又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRAAは、独立に、ハロアルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり;ここで、各々の環Bは、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;又は(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキルであり;
R1は、水素、アルキル、又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシシクロアルキルカルボニルオキシ、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;ここで、該アルキルは、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており、ここで、該ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシは、アルコキシカルボニルで任意に置換されており;
但し:
(i)LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
(ii)LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
(iii)LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
(iv)LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
(v)Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
(vi)LがNHであり、環Aが、ピリジルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、O、CF2、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H、C1-4アルキル、又はベンジルであり;かつ該ベンジル基中のフェニルは、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル、ハロアルキル;ハロアルコキシ;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;又は(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキルであり;
R1は、水素、アルキル、又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシシクロアルキルカルボニルオキシ、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;ここで、該アルキルは、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており、ここで、該ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシはアルコキシカルボニルで任意に置換されており;
但し、LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない)。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルやトリフルオロメチルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
iv. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;かつ
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Bは存在し;ここで、環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;但しLがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～8員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか、又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールである。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Bは存在せず;
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
ここで:
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;かつ
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Aは、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルであり;
ここで:
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;かつ
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;ここで、該アルキルは、アルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Bは存在せず;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
ここで:
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基;
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか;又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSである。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Aは、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、又はスピロ[5.5]ウンデカンであり;
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基;
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、又はSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ及び(シクロアルキル)アルコキシからなる群から選択される1つの基
で置換されており;
各々のRAAは、独立に、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
R1は、水素、アルキル、又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;ここで、該アルキルは、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており、ここで、該ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシはアルコキシカルボニルで任意に置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Bは存在し;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;ここで、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニルである。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、又はベンジルであり、ここで、該ベンジル基の一部としてのフェニルは、ハロアルコキシ基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はナフチルであり、ここで、環Aは、ハロもしくはハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり;ここで、各々の環Bは、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;又は(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキルであり;かつ
R1は、水素又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシシクロアルキルカルボニルオキシ、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルである。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、Lが、結合、O、S、NRL、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである化合物、及び任意に、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、Lが、O又はSである化合物、及び任意に、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000025
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000026
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;かつ環Bは存在する。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;ここで、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、又はベンジルであり、ここで、該ベンジル基中のフェニルは、ハロアルコキシ基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はナフチルであり、ここで、環Aは、ハロもしくはハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり;ここで、各々の環Bは、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;又は(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキルであり;かつ
R1は、水素又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシシクロアルキルカルボニルオキシ、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
但し、LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルやトリフルオロメチルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
iv. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H又はヒドロキシカルボニルアルキルで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルであり;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つ又は2つのハロで置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルやトリフルオロメチルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
iv. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H又はヒドロキシカルボニルアルキルで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、各々、水素又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたアルキルであり;
但し、LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニル又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、フェニル又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、又はアルキルもしくはアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;
但し、LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(II)によるものである:
Figure 2022536969000027
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000028
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000029
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示す。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
ここで:
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基;
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか;又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく、又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ、又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがOであり、かつ環Aがフェニルである場合、RAAをアルキルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつR1がエチルである場合、RABをトリフルオロメトキシとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルである場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
v. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルである場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;但し、LがNRL又はOである場合、環Aをテトラヒドロナフチルとすることはできず;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、O、NH、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NH、又はSであり;
環Aは、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、又はスピロ[5.5]ウンデカンであり;
式中:
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基;
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、又はSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ及び(シクロアルキル)アルコキシからなる群から選択される1つの基
で置換されており;
環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか;又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく、又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRAAは、独立に、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
R1は、水素、アルキル、又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;ここで、該アルキルは、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており、ここで、該ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシは、アルコキシカルボニルで任意に置換されており;
但し:
i. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつR1がエチルである場合、RABをトリフルオロメトキシとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルである場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルである場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
v. LがNHであり、環Aがピリジルである場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(II)によるものである:
Figure 2022536969000030
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000031
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000032
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは、ハロ置換フェニルではない。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
ここで:
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがOであり、かつ環Aがフェニルである場合、RAAをアルキルやトリフルオロメチルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつR1がエチルである場合、RABをトリフルオロメトキシとすることはできず;
iii. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルである場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、H又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;但し、Lが、NRL又はOである場合、環Aをテトラヒドロナフタリニルとすることはできず;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、式(II)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、O、NH、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NH、又はSであり;
環Aは、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルであり;
ここで:
環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;
ここで、該アルキルは、アルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつR1がエチルである場合、RABをトリフルオロメトキシとすることはできず;
ii. LがNHであり、環Aが、ピリジル又はインドリニルである場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(III)によるものである:
Figure 2022536969000033
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000034
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000035
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(III)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか、又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oではなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、もしくはハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、又はベンジルであり;
ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり及び環Bが存在しない場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
v. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、式(III)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、又はベンジルであり;かつ該ベンジル基中のフェニルは、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C5-6シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は
(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基 (ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか;又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O又はSであり;
各々のRAAは、独立に、ハロアルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり;ここで、各々の環Bは、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;又は(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素又はアルキルであり;ここで、該アルキルは、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており、ここで、該ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシは、アルコキシカルボニルで任意に置換されており;
但し:
(i)LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
(ii)LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
(iii)LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
(iv)Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在しない場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
(v)LがNHであり、環Aが、ピリジルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(III)によるものである:
Figure 2022536969000036
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000037
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000038
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(III)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、又はベンジルであり;
ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルやトリフルオロメチルとすることはできず;
iii. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできず;
iv. LがSであり、かつ環Bが存在しない場合、環Aをチエニルやベンゾチオフェニルとすることはできない)。
本明細書で提供される式(I)、式(II)、又は式(III)のいずれか1つによる化合物、又は単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくはその医薬として許容し得る塩のある実施態様において、Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、又はC(=O)である。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CF2、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CF2、O、又はNRLである。ある実施態様において、Lは、CH2、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、又はC(=O)である。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、CH2-Q、又はQ-CH2でありここで、Qは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、結合、CF2、O、NRL、S、又はS(=O)である。ある実施態様において、Lは、結合であるか、又はLは、CH2であるか、又はLは、CF2である。ある実施態様において、Lは、Oである。ある実施態様において、Lは、NRLである。ある実施態様において、Lは、Sである。ある実施態様において、Lは、S(=O)である。ある実施態様において、Lは、C(=O)である。ある実施態様において、Lは、CH2-Qであり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2-Oであるか、又はLは、CH2-Sであるか、又はLは、CH2-NRLであるか、又はLは、O-CH2であるか、又はLは、NRL-CH2である。
ある実施態様において、RLは、Hである。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、H又はヒドロキシカルボニルで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニルで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で置換されている。ある実施態様において、RLは、C3-6シクロアルキルである。ある実施態様において、RLは、フェニル又はベンジルでありここで、該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。ある実施態様において、RLは、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたベンジルである。
ある実施態様において、環Aは、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。
ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、インダニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルである。
ある実施態様において、環Aは、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルである。
ある実施態様において、環Aは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、又はスピロ[5.5]ウンデカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニ(dihydrobenzodioxiny)、又は3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルである。
ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はナフチルである。
ある実施態様において、環Aは、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、又はスピロ[5.5]ウンデカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はナフチルである。
ある実施態様において、環Aは、アリールである。ある実施態様において、環Aは、フェニル又はナフチルである。ある実施態様において、環Aは、フェニルである。
ある実施態様において、環Aは、スピロシクロアルキルであるか、又はC8-11スピロシクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、又はスピロ[5.5]ウンデカニルである。
ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、C5-6シクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、ピペリジニル又はピペラジニルである。
ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル又はC8-11スピロシクロアルキルであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、又は5～6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、又はアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA又はRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル又はC8-11スピロシクロアルキルであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、チエニルを含まない。ある実施態様において、環Aは、インドリルを含まない。
ある実施態様において、環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されている。
ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:(i)1つ又は2つのRAA基、(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基、(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基、(iv)、LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基、又は(v)Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)で置換されている。
ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、ハロ及びアルキルカルボニルアミノアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたフェノキシである。ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又はアルキルカルボニルアミノアルコキシである。ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又はアルキルカルボニルアミノアルコキシである。ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)、又はアルキルカルボニルアミノアルコキシである。ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、ハロアルキルもしくはシクロアルキルオキシであるか、又はハロアルキルもしくは(シクロアルキル)アルコキシであるか、又はハロアルキルもしくは(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)である。
ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、イソプロピル、トリフルオロメチル、プロポキシ、ペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、又はシクロヘキシルメトキシである。ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、イソプロピル、トリフルオロメチル、プロポキシ、ペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、又はハロベンジルオキシである。
ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基で置換されており、ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは、1つのハロ及び1つのハロアルコキシで置換されているか、又は1つのハロ及び1つの(シクロアルキル)アルコキシで置換されているか、又は1つのハロ及び1つの(フェニル)アルコキシで置換されており、ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている。
ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは:1)Lが、結合であり、かつ環Aが、テトラヒドロキノリニルである場合、2)LがOであり、かつ環Aが、ジヒドロキシベンゾジオキシニルである場合、3)LがOであり、環Aが、テトラヒドロナフタレンであり、かつR1が、水素でもエチルでもない場合、又は4)Lが、O又はSであり、かつ環Aが、スピロシクロアルキルである場合に、非置換である。
ある実施態様において、各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシである。ある実施態様において、各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。ある実施態様において、各々のRABは、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aが、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジル、テトラヒドロキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルである場合;環Aは、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から独立に選択される1つ又は2つの基で置換されており、ここで、(フェニル)アルコキシの一部としての該フェニルは、ハロで任意に置換されているか、又はハロ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されているか、又はジフルオロメタン、トリフルオロメチル、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、プロピルメトキシ、ペンチルメトキシ、ヘキシルメトキシ、及びフルオロベンジルオキシで任意に置換されているか、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、及びトリフルオロメトキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Bは、存在する場合には、1つ又は2つのRB基で任意に置換されたシクロアルキルである。ある実施態様において、環Bは、存在する場合には、1つ又は2つのRB基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、環Bは、存在する場合には、1つ又は2つのRB基で任意に置換されたアリールである。ある実施態様において、環Bは、存在する場合には、1つ又は2つのRB基で任意に置換されたヘテロアリールである。
ある実施態様において、環Bは、C4-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、C4-6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、C4-6シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はピリジルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はピリジルである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニル又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニルである。
ある実施態様において、環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、もしくはハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキルである。
ある実施態様において、環Bは、シクロブチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、又はテトラヒドロキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、又は1つもしくは2つのアルキル、アルキルカルボニル、もしくはハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
ある実施態様において、環Bは、シクロブチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、又はテトラヒドロキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、アミノカルボニル、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシエトキシ、アセトアミドエトキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メチルピペラジニル、アセチルピペラジニル、又は
Figure 2022536969000039
 である。
ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のRBは、独立に、アミノカルボニル、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシエトキシ、アセトアミドエトキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、メチルピペラジニル、アセチルピペラジニル、又は
Figure 2022536969000040
 である。
ある実施態様において、環Bは、シクロブチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、又はテトラヒドロキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、又はピペリジニルである。
ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAA基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは、LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは、LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは、Lが、結合、O、もしくはSであるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基で置換されており、ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている。
ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、Lが、結合であるとき、環Aは非置換テトラヒドロキノリニルである。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、Lが、Oであるとき、環Aは非置換ジヒドロキシベンゾジオキシニルである。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、LがOであり、かつR1が、水素でもエチルでもないとき、環Aは非置換テトラヒドロナフタレンである。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、Lが、O又はSであるとき、環Aは非置換スピロシクロアルキルである。
ある実施態様において、LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、LがS又はCH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、Lが、CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、Lは、Oであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルやトリフルオロメチルとすることはできない。
ある実施態様において、Lは、Oであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをトリフルオロメチルとすることはできない。
ある実施態様において、LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできない。
ある実施態様において、LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできない。
ある実施態様において、LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできない。
ある実施態様において、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルである。ある実施態様において、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルである。
ある実施態様において、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、R1は、水素又はアルキルである。ある実施態様において、R1は、水素である。ある実施態様において、R1は、アルキルである。ある実施態様において、R1は、水素又はWである。ある実施態様において、R1は、Wである。ある実施態様において、R1はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、もしくはフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであるか、又はWは、ジアルキルアミノもしくはアルキルカルボニルオキシで置換されているか、又はWは、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシシクロアルキルカルボニルオキシ、もしくはフェニルカルボニルオキシで置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(IV)によるもの、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000041
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000042
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000043
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のNRLのNへの結合点を示し;
RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aが、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aが、ピリジル、インドリル、又はインドリニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAC基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRACは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている)。
ある実施態様において、式(IV)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000044
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000045
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のNRLのNへの結合点を示し;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は
(ii)2つのハロ基
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aが、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aが、C3-7シクロアルキル又はC8-11スピロシクロアルキルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAC基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRACは、独立に、ハロ;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、式(IV)の化合物は、RLが、水素又はC1-4アルキルである化合物、及び任意に、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
ある実施態様において、式(IV)の化合物は、RLが水素である化合物、及び任意に、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(IV)によるものである:
Figure 2022536969000046
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000047
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000048
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のNRLのNへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(IV)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-7シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aが、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aが、C3-7シクロアルキル又はC8-11スピロシクロアルキルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAC基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRACは、独立に、ハロ;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ,;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている)。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(IV)によるものである:
Figure 2022536969000049
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000050
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000051
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のNRLのNへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(IV)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
RLは、水素、又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルであり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)2つのハロ基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aが、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルである場合、環Aは、1つ又は2つのRAC基で置換されており;
各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRACは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(V)によるもの、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000052
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000053
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000054
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のOへの結合点を示し;
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
但し、
環Bが存在する場合、環Aは、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAD基、又は(ii)クロロもしくはブロモから選択される2つの基で置換されており;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRADは、独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、環Aが、トリフルオロメトキシで置換されていてはならない。
ある実施態様において、式(V)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000055
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000056
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のOへの結合点を示し;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、及び(シクロアルキル)アルコキシから選択される基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAD基;
(ii)クロロ又はブロモから選択される2つの基;又は
(iii)1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている);
(iv)1つのシアノ基及び1つの(フェニル)アルコキシ基(ここで、該(フェニル)アルコキシ基の一部としての該フェニルは、ハロもしくはハロアルコキシで任意に置換されている)
で置換されているか;
又は環Aは、非置換C8-11スピロシクロアルキル;非置換ジヒドロキシベンゾジオキシニル;もしくはR1が水素でもエチルでもない場合非置換テトラヒドロナフタレンであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又は(フェニル)アルコキシであり、ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されており;
各々のRADは、独立に、ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員で任意に置換されたヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは、シクロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている);アルコキシアルキル;ヒドロキシアルキル;又はヒドロキシシクロアルキルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
(i)環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、環Aは、トリフルオロメトキシで置換されていてはならず;かつ
(ii)環Aが1つのRADで置換されたフェニルである場合、RADをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(V)によるものである:
Figure 2022536969000057
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000058
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000059
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のOへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(V)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRAB基で置換されており;但し:
環Bが存在する場合、環Aは、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAD基、(ii)クロロ又はブロモから選択される2つの基、もしくは(iii)1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)で置換されているか;
又は環Aは、非置換C8-11スピロシクロアルキル;非置換ジヒドロキシベンゾジオキシニル;もしくはR1が水素でもエチルでもない場合、非置換テトラヒドロナフタレンであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又は(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)であり;
各々のRADは、独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し
(i)環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、環Aは、トリフルオロメトキシで置換されていてはならず;かつ
(ii)環Aが1つのRADで置換されたフェニルである場合、RADをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(V)によるものである:
Figure 2022536969000060
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000061
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000062
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のOへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(V)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;各々は、1又は2つのRAB基で置換されており;
但し:
環Bが存在する場合、環Aは、1つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAD基、又は(ii)クロロもしくはブロモから選択される2つの基で置換されており;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRADは、独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、環Aは、トリフルオロメトキシで置換されていてはならない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(VI)によるもの、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000063
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000064
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000065
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のSへの結合点を示し;
ここで:
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールであるか、又はチエニルもしくはベンゾチオフェニル以外のヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
但し、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、環Aは、1つ又は2つのRAEで置換されており;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRAEは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、又は(シクロアルキル)アルコキシであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない)。
ある実施態様において、式(VI)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000066
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000067
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のSへの結合点を示し;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールであるか、又はチエニルもしくはベンゾチオフェニル以外のヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
但し、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、環Aは、1つ又は2つのRAEで置換されており;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;又は(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)であり;
各々のRAEは、独立に、ハロ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)であり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;アルキルスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又は5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(VI)によるものである:
Figure 2022536969000068
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000069
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000070
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のSへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(VI)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールであるか、又はチエニルもしくはベンゾチオフェニル以外のヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
但し、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、環Aは、1つ又は2つのRAEで置換されており;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェノキシ;(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)であり;
各々のRAEは、独立に、ハロ;アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は(フェニル)アルコキシ(ここで、該フェニルは、ハロで任意に置換されている)であり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ハロアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;1つ又は2つのアルキル、アルキルカルボニル、又はハロで任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1Cで置換されたアルキルであり;ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(VI)によるものである:
Figure 2022536969000071
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000072
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000073
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点、及びC2炭素のSへの結合点を示す)。
ある実施態様において、式(VI)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールであるか、又はチエニルもしくはベンゾチオフェニル以外のヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRAB基で置換されており;
但し、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、環Aは、1つ又は2つのRAEで置換されており;
各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシであり;
各々のRAEは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、又は(シクロアルキル)アルコキシであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し、環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、式(VII)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000074
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000075
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000076
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;
R1、R2及びR3は、上で定義される通りであり;
Lは、結合、CH2、CH2CH2、O、又はCH2Oであり;
Xは、N又はCHであり;
mは、1、2、又は3であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
環A及び環Bは、各々独立に、ハロ、ハロアルキル、又はフェニルで任意に置換された、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここでフェニルは、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシで任意に置換されている)。
ある実施態様において、式(VII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CH2CH2、O、又はCH2Oであり;
Xは、N又はCHであり;
mは、1、2、又は3であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
環A及び環Bは、各々独立に、ハロ、ハロアルキル、又はフェニルで任意に置換されたアリールであり;ここでフェニルは、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、式(VII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、結合、CH2、CH2CH2、O、又はCH2Oであり;
Xは、N又はCHであり;
mは、1又は2であり;
nは、0、1、又は2であり;
環A及び環Bは、各々独立に、ハロで任意に置換されたフェニル、又はハロもしくはハロアルコキシで置換されたフェニルである。
ある実施態様において、該式(I)の化合物は、式(VIII)によるもの、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000077
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000078
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000079
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;
R1、R2及びR3は、上で定義される通りであり;
Lは、結合、CH2、CH2CH2、O、又はCH2Oであり;
Xは、N又はCHであり;
R1D及びR1Eは、各々独立に、H又はヒドロキシであり;
mは、1、2、又は3であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
環A及び環Bは、各々独立に、ハロ、ハロアルキル、又はフェニルで任意に置換された、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;ここでフェニルは、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシで任意に置換されている)。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルである。ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、フェニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、R1は、水素又はWである。ある実施態様において、R1は、水素である。ある実施態様において、R1は、Wである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、R2及びR3は、独立に、水素である。ある実施態様において、R2は、水素である。ある実施態様において、R3は、水素である。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Cは:
Figure 2022536969000080
 である。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Cは:
Figure 2022536969000081
 である。
Lが存在する上記の式のいずれかのある実施態様において、Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。
ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、又はC(=O)である。ある実施態様において、Lは、CH2、CF2、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSである。
RLが存在する上記の式のいずれかのある実施態様において、RLは、Hである。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、H又はヒドロキシカルボニルで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニルで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、H、又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、もしくはアルキルカルボニルオキシで置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、H、又はヒドロキシカルボニルで置換されたC1-4アルキルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピリジル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、インダニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、インダニル、インドリル、イソインドリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はジヒドロベンゾジオキシニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRAA基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、テイニル(theinyl)を含まない。ある実施態様において、環Aは、インドリルを含まない。
ある実施態様において、環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。ある実施態様において、環Aは、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
ある実施態様において、環Aは、シクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
ある実施態様において、環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである。ある実施態様において、環Aは、シクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである。
ある実施態様において、環Aは、シクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
ある実施態様において、環Aは、シクロヘキシル、ビシクロヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
ある実施態様において、環Aは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。ある実施態様において、環Aは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。
ある実施態様において、環Aは、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、又はチエニルである。ある実施態様において、環Aは、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、又はピリジルである。ある実施態様において、環Aは、チアゾリル、フェニル、又はピリジルである。ある実施態様において、環Aは、チアゾリル又はフェニルである。ある実施態様において、環Aは、フェニルである。
ある実施態様において、環Aは、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである。ある実施態様において、環Aは、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである。ある実施態様において、環Aは、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロキノリニルである。
ある実施態様において、環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ジヒドロナフタリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。ある実施態様において、環Aは、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ジヒドロナフタリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである。ある実施態様において、環Aは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ジヒドロナフタリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである。ある実施態様において、環Aは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、又はイソキノリニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシで任意に置換されている。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:(i)1つ又は2つのRAA基、又は(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基で置換されている。
ある実施態様において、各々のRAAは、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシである。ある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で任意に置換されている。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されている。
ある実施態様において、各々のRABは、独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、又は1つもしくは2つのハロで任意に置換されたフェノキシである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Bが存在しない場合、環Aは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;ここで、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び1つ又は2つのクロロ基で置換されたフェノキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在しない場合、環Aは、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルであり;ここで、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び1つ又は2つのクロロ基で置換されたフェノキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在しない場合、環Aは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルであり;ここで、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び1つ又は2つのクロロ基で置換されたフェノキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。ある実施態様において、環Bが存在しない場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び1つ又は2つのクロロ基で置換されたフェノキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルである。ある実施態様において、環Bが存在しない場合、環Aは、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、及び1つ又は2つのクロロ基で置換されたフェノキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されたフェニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRB基で任意に置換されている。
ある実施態様において、各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Bは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニル又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニルである。
ある実施態様において、環Bは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルである。
上記の式のいずれかのある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニル又はキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで各々のRBは、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、又はシクロプロポキシである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
ある実施態様において、LがSであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできない。
ある実施態様において、Lは、Oであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルやトリフルオロメチルとすることはできない。
ある実施態様において、LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできない。
ある実施態様において、LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない。
ある実施態様において、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルである。
ある実施態様において、R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、R1は、水素又はアルキルである。ある実施態様において、R1は、水素である。ある実施態様において、R1は、アルキルである。ある実施態様において、R1はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、又はフェニルカルボニルオキシで置換されたアルキルである。ある実施態様において、R1はWであり;ここで、Wは、ジアルキルアミノ又はアルキルカルボニルオキシで置換されたアルキルである。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、化合物又はその医薬として許容し得る塩であり、ここで、該化合物は、式(IX)、式(X)、又は式(XI)を有する:
Figure 2022536969000082
 (式中、
R1及びRBは、上記式のいずれかで定義される通りであり;
Lは、S、O、NH、又はNRL;であり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ
下付き文字xは、0、1、2、又は3である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、式(XII)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である:
Figure 2022536969000083
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969000084
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969000085
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3であり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は:
a. 4-(フェニルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
b. 4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
c. エチル 水素 (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;
d. ジエチル (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;及び
e. 1-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を含まず;
ii. Zが-C(=O)Hであり、LがNRLであり、RLが水素であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し、かつ/又は該フェニル環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で置換されており;
iii. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2であり、かつ環Aが、シクロプロピル、フェニル、インドール、又はチオフェンである場合、環Bは存在し;
iv. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2-Oであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し;
v. Zが-CH2OYであり、YがWであり、Wが、-P(=O)(OR7)2又は-P(=O)(OR7)(O-)であり、R7がエチルであり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されており;かつ
vi. Zが-CH2OYであり、Yが水素であり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されている。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3であり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は:
a. 4-(フェニルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
b. 4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
c. エチル 水素 (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;
d. ジエチル (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;及び
e. 1-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を含まず;
ii. Zが-C(=O)Hであり、LがNRLであり、RLが水素であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し、かつ/又は該フェニル環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で置換されており;
iii. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2であり、かつ環Aが、シクロプロピル、フェニル、インドール、又はチオフェンである場合、環Bは存在し;
iv. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2-Oであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し;
v. Zが-CH2OYであり、YがWであり、Wが-P(=O)(OR7)2又は-P(=O)(OR7)(O-)であり、R7がエチルであり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されており;かつ
vi. Zが-CH2OYであり、Yが水素であり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されている。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3であり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は:
a. エチル 水素 (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;
b. ジエチル (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;及び
c. 1-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を含まず;
ii. Zが-CH2OYであり、YがWであり、Wが-P(=O)(OR7)2又は-P(=O)(OR7)(O-)であり、R7がエチルであり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されており;かつ
iii. Zが-CH2OYであり、Yが水素であり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されている。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)Hであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-)である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3であり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は、4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒドを含まず;かつ
ii. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2-Oであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在する。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CF2、O、S、S(=O)、又はC(=O)であり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、O又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、Oであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である）で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000086
 であり;
ここで、波線
Figure 2022536969000087
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、O又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素であり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、7～9員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bは、C5-7シクロアルキル、7～9員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アミノアルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C1-4アルキルカルボニル;C1-4アルコキシアルコキシ;C1-4アミノカルボニル;C3-6シクロアルキル;7～9員ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;かつ
R2は、独立に、水素である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000088
 であり;
ここで、波線
Figure 2022536969000089
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、O又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素であり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、ピペリジニル、又はフェニルであり;ここで、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bは、C5-7シクロアルキル、7～9員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C3-6シクロアルキル;7～9員ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;かつ
R2は、独立に、水素である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000090
 であり;
ここで、波線
Figure 2022536969000091
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、O又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素であり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、ピペリジニル、又はフェニルであり;
環Bは、C5-7シクロアルキル、ピペリジンリ(piperidynly)、フェニル、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、フルオロ、クロロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C3-6シクロアルキル;7～9員ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;かつ
R2は、独立に、水素である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、以下である化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩であり、ここで:
環Cは:
Figure 2022536969000092
 であり;
ここで、波線
Figure 2022536969000093
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、O又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素であり;
環Aは、C5-7シクロアルキル、ピペリジニル、又はフェニルであり;
環Bは、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されたフェニルであり;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C3-6シクロアルキル;7～9員ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;かつ
R2は、独立に、水素である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルである化合物である。ある実施態様において、環Aは、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、環Aは、フェニルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Cが:
Figure 2022536969000094
 である化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Cが:
Figure 2022536969000095
 である化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、R2及びR3が、独立に、水素である化合物である。ある実施態様において、R2は、水素である。ある実施態様において、R3は、水素である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、Lが、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-O、又はO-CH2である化合物である。ある実施態様において、Lは、CF2、O、NRL、又はSである。ある実施態様において、Lは、CF2、O、S、S(=O)、又はC(=O)である。ある実施態様において、Lは、CF2、O、又はSである。ある実施態様において、Lは、CF2である。ある実施態様において、Lは、Oである。ある実施態様において、Lは、Sである。ある実施態様において、Lは、CH2-Oである。ある実施態様において、Lは、O-CH2である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、Zが、-C(=O)Hである化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、Zが-CH2OYである化合物である。ある実施態様において、Yは、水素である。ある実施態様において、Yは、Wである。ある実施態様において、Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5);又は-SO2NR5R6で置換されたメチレンである。ある実施態様において、Wは、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5である。ある実施態様において、Wは、-P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)である。ある実施態様において、Wは、-P(=O)(OR7)2であり、ここで、R7は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、Wは、-P(=O)(OR7)2であり、ここで、R7は、独立に、水素又はアルキルであり、例えば、ここで、R7は、独立に、水素又はC1-4アルキルであり、例えば、Wは、-P(=O)(OH)2、-P(=O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又は-P(=O)(O-C1-4アルキル)2などである。ある実施態様において、Wは、-P(=O)(OR7)(O-)であり、ここで、R7は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、Wは、-P(=O)(OR7)(O-)であり、ここで、R7は、独立に、水素又はアルキルであり、例えば、ここで、R7は、独立に、水素又はC1-4アルキルであり、例えば、Wは、-P(=O)(OH)(O-)又は-P(=O)(O-C1-4アルキル)(O-)などである。ある実施態様において、Wは、R4で置換されたメチレンである。ある実施態様において、Wは、R4で置換されたメチレンであり、ここで、R4は、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)である。例えば、ある実施態様において、Wは、-O-P(=O)(OR7)(O-)で置換されたメチレンであり、ここで、R7は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、Wは、-O-P(=O)(OR7)(O-)で置換されたメチレンであり、ここで、R7は、独立に、水素又はアルキルであり、例えば、ここで、R7は、独立に、水素又はC1-4アルキルであり、例えば、Wは、-O-P(=O)(OH)(O-)又は-O-P(=O)(O-C1-4アルキル)(O-)で置換されたメチレンなどである。例えば、-O-P(=O)(OH)2及び-O-P(=O)(OR)(OH)(ここで、Rは、アルキル、アリールなどである)などのリン酸及びリン酸エステルが、イオン化可能な基であり、かつそれらの負の電荷を持つ又はアニオン性の形態、それぞれ、例えば、-O-P(=O)(O-)2及び-O-P(=O)(OR)(O-)などとの平衡で存在することができることが理解されるであろう。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、R4が、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルオキシである化合物である。例えば、ある実施態様において、R4は、C1-4アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、C5-7シクロアルキルカルボニルオキシ、5～7員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-4ジアルキルアミノカルボニルオキシ、又はC1-4アルコキシカルボニルオキシである。例えば、ある実施態様において、R4は、C1-4アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、C5-7シクロアルキルカルボニルオキシ、又はC1-4アルコキシカルボニルオキシである。例えば、ある実施態様において、R4は、5～7員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルアミノカルボニルオキシ、又はC1-4ジアルキルアミノカルボニルオキシである。ある実施態様において、R4は、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、又は-N(R10)C(O)NR12R13である。例えば、ある実施態様において、R4は、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、又は-N(R10)C(O)NR12R13である。例えば、ある実施態様において、R4は、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、R8が、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである化合物である。例えば、ある実施態様において、R8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、C1-4アルキル、フェニル、C5-7シクロアルキル、5～7員ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。例えば、ある実施態様において、R8は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、-CN、-OR9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、C1-4アルキル、フェニル、C5-7シクロアルキル、5～7員ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。例えば、ある実施態様において、R8は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、-CN、-OR9、-OC(=O)R9、又は-OC(=O)OR9である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14が、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである化合物である。例えば、ある実施態様において、各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、C1-4アルキル、C5-7シクロアルキル、フェニル、アリールアルキル、5～7員ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。例えば、ある実施態様において、各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、C1-4アルキル、C5-7シクロアルキル、フェニル、又は5～7員ヘテロシクロアルキルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、RLが水素である化合物である。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、水素又はヒドロキシカルボニルで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニルで任意に置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、水素又はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで置換されたC1-4アルキルである。ある実施態様において、RLは、水素又はヒドロキシカルボニルで置換されたC1-4アルキルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、C3-10シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、C3-8シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピリジル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、インダニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、C5-7シクロアルキルである化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、シクロペンチル又はシクロヘキシルである化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、インダニル、インドリル、イソインドリニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はジヒドロベンゾジオキシニルである化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、ヘテロシクロアルキル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、又はジヒドロイソキノリニルである化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである化合物である。ある実施態様において、環Aは、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタリニル、ジヒドロナフタリニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルである。ある実施態様において、環Aは、シクロヘキシル又はフェニルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、又はチエニルである化合物である。ある実施態様において、環Aは、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、又はピリジルである。ある実施態様において、環Aは、チアゾリル、フェニル、又はピリジルである。ある実施態様において、環Aは、チアゾリル又はフェニルである。ある実施態様において、環Aは、フェニルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在する化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつ環Aが、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつ環Aが、C5-7シクロアルキル、又はアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつ環Aが、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されたC5-7シクロアルキルである化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつ環Aが、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されたアリールである化合物である。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されている。ある実施態様において、式(XII)の化合物、環Aは、非置換である。ある実施態様において、式(XII)の化合物、環Aは、1つのRA1基で一置換されている。ある実施態様において、式(XII)の化合物、環Aは、2つのRA1基で二置換されている。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつ環Aが、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており、ここで、各々のRA1が、独立に、フルオロ、クロロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、及びC3-4シクロアルキルから選択される化合物である。ある実施態様において、各々のRA1は、独立に、フルオロ、クロロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、及びC3-4シクロアルキルから選択される。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが存在しない化合物である。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが存在せず、かつ環Aが、C5-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されている化合物である。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで各々は、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されている。ある実施態様において、環Aは、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されている。ある実施態様において、式(XII)の化合物、環Aは、非置換である。ある実施態様において、式(XII)の化合物、環Aは、1つのRA2基で一置換されている。ある実施態様において、式(XII)の化合物、環Aは、2つのRA2基で二置換されている。ある実施態様において、式(XII)の化合物、環Aは、3つのRA2基で三置換されている。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつ環Aが、非置換である化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、非置換であり、かつ環Bが、非置換である化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、非置換であり、かつ環Bが、置換されている化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、置換されており、かつ環Bが、非置換である化合物である。ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Aが、置換されており、かつ環Bが、置換されている化合物である。例えば、ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつ環Aが、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており、ここで、各々のRA2が、独立に、ハロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C1-4アルキルカルボニル;C1-4アルコキシアルコキシ;C3-5シクロアルキル;ハロ、C1-4アルキル、及びC1-4アルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたC5-6ヘテロシクロアルキル;又はC1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシアルキル、及びC1-4ヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールから選択される化合物である。ある実施態様において、RA2は、独立に、ハロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C1-4アルキルカルボニル;ハロ、C1-4アルキル、及びC1-4アルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたC5-6ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施態様において、RA2は、独立に、フルオロ;クロロ;シアノ;トリフルオロメトキシ;ハロ、C1-4アルキル、及びC1-4アルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたピペリジニルから選択される。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつC3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々が、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されている化合物である。ある実施態様において、環Bは、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、5～6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニル又はキノリニルである。ある実施態様において、環Bは、フェニルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、かつヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々が、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており、ここで、各々のRBが、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルである化合物である。ある実施態様において、環Bは、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで各々のRBは、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルである。ある実施態様において、各々のRBは、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキル又はアルキルカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は、環Bが、存在し、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、又はキノリニルであり;ここで、各々が、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており、ここで、各々のRBが、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである化合物である。ある実施態様において、環Bは、非置換である。ある実施態様において、環Bは、独立に、1つのRB基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、独立に、2つのRB基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、独立に、3つのRB基で置換されている。ある実施態様において、環Bは、フェニル又はキノリニルであり;各々は、1つ又は2つのRB基で置換されており、ここで、各々のRBは、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、又はピペリジニルである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、又はピペリジニルである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はピペリジニルである。ある実施態様において、環Bは、1つ又は2つのRB基で置換されたフェニルであり、ここで各々のRBは、独立に、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、又はピペリジニルである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物は:
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;及び
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒドである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒドである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、式(XII)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、表1の化合物である。ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物1～168から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、160、161、162、163、164、165、166、167、及び168から選択される化合物、又はその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、及び168から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、及び168から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、及び168から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物4～5、14、16、21、22、30～33、37、38、42、45、47、51、52、54、55、58、60、62、65～68、72、75、81、86、87、119、126、128～130、139、155～157、及び160～165から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物1～3、8、9、11、15、17～19、23～27、29、34、39、40、43、44、53、59、61、63、64、及び124から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物12、20、及び145から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物73、90、146、149、及び150から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物70、71、及び74から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物1、9、11、17、19、33、37、38、40、44、45、54、55、65、72、81、93、98、107～110、112、及び116から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物54、55、37、38、81、及び107～109から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物88、91、94、95、98、100、102～104、112、及び131から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、表2の化合物である。ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物169～375からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、表3の化合物である。ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物294、296、366、372、及び374からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、185、186、187、188、189、190、194、195、196、197、198、199、200、201、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、301、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、370、373、及び375からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物169、170、171、172、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、197、198、199、200、201、203、216、217、220、221、222、223、224、225、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、241、242、243、247、250、253、254、255、257、259、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、279、280、282、283、284、285、286、287、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、304、308-1、308-2、309、310、311、312、314、315、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、373、及び375からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物169、170、172、173、175、244、247、277、278、311、313、314、315、317、318、319、320、321、323、324、325、326、327、330、331、332、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、351、及び352からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物1、98、110、123、142、151、159、184、191、192、193、302、及び371から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物335、又はその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物171、243、312、322、328、329、及び350からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物174、176、177、316、及び373からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物220、221、222、223、224、225、226、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、245、246、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、267、268、270、271、272-1、272-2、273、275、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、301、302、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、370、371、及び375からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物227、269、274、298、及び369からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物264、265、266、299、及び300からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物181、183、186、及び190からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物178、179、180、184、185、187、189、193、194、195、196、及び333からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物178、179、180、及び333からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物182、又はその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物197、198、199、200、及び201からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、及び334からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物188、191、及び192からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、表4又は表5の化合物である。ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物376～486から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物376、377、379、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442-1、442-2、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、及び486からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物294、296、366、372、374、378、及び385からなる群から選択される化合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物4、5、21、22、30、31、47、48、276、及び376からなる群から選択される化合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、表7の化合物である。ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物487～497から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496、及び497から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物490及び491から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物487、488、489、492、493-1、493-2、494、495、496、及び497から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物487、491、492、493-1、493-2、496、及び497から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物488、489、及び490から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物487、488、490、491、493-1、493-2、494、及び496から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物489、492、495、及び497から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物487、488、489、490、491、及び497から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物493-1、493-2、494、及び495から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
ある実施態様において、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩は、化合物492及び496から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物である。
(医薬組成物)
上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、例えば、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はそれらの立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
ある実施態様において、前記医薬組成物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。ある実施態様において、前記医薬組成物は、表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
賦形剤としては、例えば、カプセル化材料又は添加剤、例えば、吸収加速剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、着香剤、湿潤剤、滑沢剤、香料、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
好適な賦形剤は、当業者に周知である。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、当技術分野で周知の種々の因子によって決まり、これには、限定されないが、投与の方法が含まれる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によって決まる場合もある。
(製剤及び投与)
本明細書で提供される別の態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、本明細書で開示されるこれらの医薬として許容し得る塩、並びにこれら及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物は、本明細書で提供される使用方法において用いられ得、例えば、本明細書で提供される疾患又は障害の治療のための方法などにおいて用いられ得、又は、例えば、本明細書で提供される疾患又は障害を予防するための方法において用いられ得る。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、本明細書で提供される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬品としての使用のためのものである。例えば、ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害の治療又は予防のための方法における使用のためのものである。例えば、ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、酵素GOが介在するか又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害の治療又は予防のための方法における使用のためのものである。例えば、酵素GOが介在するか又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害としては:各々のその全体が、引用により組み込まれているLorenzo, V.らの文献、Nefrologia, 34:398-412 (2014); Rumsby, G.らの文献、N Engl J Med., 369:2163 (2013); Cramer, S.D.らの文献、Hum Mol Genet., 8:2063-2069 (1999); Cregeen, D.P.らの文献、Hum Mutat., 22:497 (2003); Belostotsky, R.らの文献、Am J Hum Genet., 87:392-399 (2010); Liebow, A.らの文献、J. Am. Soc. Nephrol., 28(2):494-503 (2017); Dutta, C.らの文献、Mol. Ther., 24(4):770-778 (2016年4月); Selvam, Rらの文献、Indian J Exp Biol., 31(11):882-7 (1993年11月); Lindsjo, Mらの文献、Scand J Urol Nephrol., 23(4):283-9 (1989); Worcester, E.M., Endocrinol Metab Clin North Am., 31:979-999 (2002); Lemann, J.らの文献、Kidney Int., 49:200-208 (1996); Mittal, R.D.らの文献、J Endourol., 18:418-424 (2004); Sidhu, H.らの文献、J Am Soc Nephrol., 10 Suppl 14:S334-S340 (1999); Stapenhorst, L.らの文献、Pediatr Nephrol., 23:2277-2279 (2008); Kraut, J.A.らの文献、Clin J Am Soc Nephrol., 3:208-225 (2008); Nasr, S.H.らの文献、Kidney Int., 70:1672 (2006); Canavese, C.らの文献、Am J Kidney Dis., 45:540-549 (2005); Terribile, Mらの文献、Nephrol Dial Transplant., 21:1870-1875 (2006); Hueppelshaeuser, R.らの文献、Pediatr Nephrol., 27:1103-1109 (2012); Holmes, R.P.らの文献、Kidney Int., 59:270-276 (2001); Holmes, R.P.らの文献、J Urol., 174(3):943-947 (2005); Scales Jr., Charles, D.らの文献、European Urology, 62(1):160-165 (2012); Chadwick, V.S.らの文献、N Engl J Med., 289:172-176 (1973); Demoulin, Nathalieらの文献、Medicine, 96(19):e6758 (2017年5月); Amin, R.らの文献、Kidney Int., 93(5):1098-1107 (2018年5月); Powell, C.R.らの文献、Urology, 55(6):825-30 (2000年6月); Pini Prato, Aらの文献、Medicine (Baltimore), 88(2):83-90 (2009 Mar); Nazzal, L.らの文献、Nephrology Dialysis Transplantation, 31(3):375-382 (2016 Mar); Robijn, S.らの文献、Kidney Int., 80:1146-1158 (2011); Asplin, J.R.らの文献、J Urol., 177(2):565-9 (2007年2月); Whitson, J.M.らの文献、Int Urol Nephrol., 42(2):369-74 (2010年6月); Duffey, B.G.らの文献、J Am Coll Surg., 211(1):8-15 (2010); Isakova, T.らの文献、Nephrol Dial Transplant., 26(4):1258-1265 (2011); Eisner, B.H.らの文献、J Urol., 183(6):2244-2248 (2010); Massey, L.K.らの文献、J Am Diet Assoc., 93(8):901-906 (1993); Pak, C.Y.らの文献、Kidney Int., 68(5):2264-2273 (2005); Jiang, Z.らの文献、Nat Genet., 38:474-478 (2006); Freel, R.W.らの文献、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol., 290:G719-G728 (2006); Knight, T.F.らの文献、Am J Physiol., 240:F295-F298 (1981); Bergsland, K.J.らの文献、Am J Physiol Renal Physiol., 300:F311-F318 (2011); Sikora, P.らの文献、Kidney Int., 73:1181-1186 (2008); and Waikar, Sushru S.らの文献、JAMA Intern Med., 179(4):542-551 (2019)に開示されているものが挙げられる。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、酵素GOの阻害によって疾患又は障害が改善又は治療される、疾患又は障害の治療のための方法における使用のためのものである。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、或いは、その立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。ある実施態様において、提供されるのは、本明細書に記載される疾患又障害のいずれかを治療する方法であって、その治療を必要としている対象に、本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる化合物又は本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる医薬組成物を投与することを含む、方法である。本明細書に提供される化合物及び医薬組成物は、酵素GOが介在するかもしくはシュウ酸代謝の変化と関連するか、又は酵素GOの阻害によって疾患又は障害が改善又は治療される疾患又は障害の治療のための方法における使用のためのものである。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、酵素GOが介在するかもしくはシュウ酸代謝の変化と関連するか、又は酵素GOの阻害によって疾患又は障害が改善又は治療される疾患又は障害の治療のための医薬品の調製物又は生産に用いられる。
ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を投与することを含む。
ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の表1の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の表2の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の表4の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、治療的有効量の表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と関連する。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、シュウ酸代謝の変化と関連する。ある実施態様において、前記酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害は、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする。ある実施態様において、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と関連する前記疾患又は障害は、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする。ある実施態様において、シュウ酸代謝の変化と関連する前記疾患又は障害は、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、酵素GOの誤調節と関連する疾患又は障害である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、酵素GOの阻害によって治療又は予防される。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、酵素GOの阻害によって治療される。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、酵素GOの阻害によって予防される。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、酵素アラニン:グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ(AGT)の欠乏を特徴とする。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、シュウ酸代謝経路の乱れを特徴とする。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、腸管性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、食事性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、特発性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、薬剤誘導性高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、腎疾患である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、シュウ酸代謝経路の乱れに起因する。ある実施態様において、前記疾患又は障害は:高シュウ酸尿症、遺伝性又は環境性ビタミンB6欠乏症、遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝、異常コラーゲン代謝、シュウ酸輸送体の異常機能、及び遺伝性腎疾患からなる群から選択される。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、高シュウ酸尿症である。ある実施態様において、前記疾患又は障害である高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症(「PH」)であるか、又は、続発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、原発性高シュウ酸尿症(「PH」)である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は:原発性高シュウ酸尿症1型(「PH1」)、原発性高シュウ酸尿症2型(「PH2」)、及び原発性高シュウ酸尿症3型(「PH3」)からなる群から選択される原発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、前記原発性高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症1型(「PH1」)である。具体的な実施態様において、前記原発性高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症2型(「PH2」)である。具体的な実施態様において、前記原発性高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症3型(「PH3」)である。具体的な実施態様において、前記高シュウ酸尿症は、続発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、遺伝性又は環境性ビタミンB6欠乏症である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝である。ある実施態様において、前記遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝は、高カルシウム尿症又は副甲状腺機能亢進症である。具体的な実施態様において、前記遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝は、高カルシウム尿症である。具体的な実施態様において、前記遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝は、副甲状腺機能亢進症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、異常コラーゲン代謝である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、シュウ酸輸送体の異常機能である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、遺伝性腎疾患である。具体的な実施態様において、前記遺伝性腎疾患は、ヒルシュスプルング病である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、腸管性高シュウ酸尿症である高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は:脂肪吸収不良、脂肪便、炎症性腸疾患(「IBD」)、膵機能不全、胆汁性肝硬変、短腸症候群、肥満外科手術、空回腸バイパス、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症、高血圧症、糖尿病、肥満症、胃腸管生息細菌オキサロバクター・ホルミゲネス(Oxalobacter formigenes)の非存在、及び回腸機能不全からなる群から選択される腸管性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、脂肪吸収不良である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、脂肪便である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、炎症性腸疾患(「IBD」)である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、膵機能不全である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、胆汁性肝硬変である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、短腸症候群である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、肥満外科手術である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、空回腸バイパスである。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、クローン病である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、潰瘍性大腸炎である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、嚢胞性線維症である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、高血圧症である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、糖尿病である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、肥満症である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、腸管生息細菌オキサロバクター・ホルミゲネス(Oxalobacter formigenes)の非存在である。具体的な実施態様において、前記腸管性高シュウ酸尿症は、回腸機能不全である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、食事性高シュウ酸尿症である高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。ある実施態様において、前記食事性高シュウ酸尿症は、高シュウ酸食、高タンパク食、高シュウ酸前駆体食、及び低カルシウム食のうちの1種以上と関連しかつ/又はそれの結果である。具体的な実施態様において、前記食事性高シュウ酸尿症は、高シュウ酸食と関連しかつ/又はそれの結果である。具体的な実施態様において、前記食事性高シュウ酸尿症は、高タンパク食と関連しかつ/又はそれの結果である。具体的な実施態様において、前記食事性高シュウ酸尿症は、高シュウ酸前駆体食と関連しかつ/又はそれの結果である。具体的な実施態様において、前記食事性高シュウ酸尿症は、低カルシウム食と関連しかつ/又はそれの結果である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、特発性高シュウ酸尿症である高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。ある実施態様において、前記特発性高シュウ酸尿症は、不確定の上昇した高シュウ酸尿症である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、薬剤誘導性高シュウ酸尿症である高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。ある実施態様において、前記薬剤誘導性高シュウ酸尿症は、代謝されてオキシレートとなる化合物の摂取と関連しかつ/又はそれの結果である。ある実施態様において、前記薬剤誘導性高シュウ酸尿症は、エチレングリコール又はヒドロキシルプロリンの摂取の結果である。ある実施態様において、前記薬剤誘導性高シュウ酸尿症は、エチレングリコールの摂取の結果である。ある実施態様において、前記薬剤誘導性高シュウ酸尿症は、ヒドロキシルプロリンの摂取の結果である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、腎疾患であるグリオキシル酸代謝の欠陥と関連する、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)もしくはシュウ酸代謝の変化と関連する、かつ/又は高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。ある実施態様において、前記腎疾患は:原発性高シュウ酸尿症、食事性高シュウ酸尿症、腎臓結石(腎結石症)、再発性腎臓結石、進行性腎不全、腎石灰化症、尿路感染症、末期腎疾患、慢性腎疾患(「CKD」)、末期腎疾患(「ESKD」)、高血圧症、糖尿病、尿路結石症、及び全身性シュウ酸症からなる群から選択される。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、原発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、食事性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、腎臓結石(腎結石症)である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、再発性腎臓結石である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、進行性腎不全である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、腎石灰化症である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、尿路感染症である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、末期腎疾患である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、慢性腎疾患(「CKD」)である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、末期腎疾患(「ESKD」)である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、高血圧症である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、糖尿病である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、尿路結石症である。具体的な実施態様において、前記腎疾患は、全身性シュウ酸症である。ある実施態様において、前記疾患又は障害は、腎症である。具体的な実施態様において、前記腎症は、シュウ酸腎症である。具体的な実施態様において、前記腎症は、慢性シュウ酸カルシウム腎症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、全身性シュウ酸症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、尿路結石症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎石灰化症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、シュウ酸カルシウム(CaOx)結石疾患である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎結石症である。具体的な実施態様において、前記腎結石症は、シュウ酸カルシウム(CaOx)腎結石症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎不全である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患(「CKD」)、末期腎疾患(「ESKD」)、腎症、全身性シュウ酸症、尿路結石症、腎石灰化症、シュウ酸カルシウム(CaOx)結石疾患、腎結石症、及び腎不全からなる群から選択される、グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)もしくはシュウ酸代謝の変化と関連する、かつ/又は高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、前記高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、前記高シュウ酸尿症は、PH1である。具体的な実施態様において、前記高シュウ酸尿症は、PH2である。具体的な実施態様において、前記高シュウ酸尿症は、PH3である。具体的な実施態様において、前記高シュウ酸尿症は、続発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、慢性腎疾患(「CKD」)である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、末期腎疾患(「ESKD」)である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、全身性シュウ酸症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、尿路結石症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎石灰化症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、シュウ酸カルシウム(CaOx)結石疾患である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎結石症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎不全である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、特発性高シュウ酸尿症、原発性高シュウ酸尿症(「PH」)、続発性高シュウ酸尿症、特発性高シュウ酸尿症、腸管性高シュウ酸尿症、慢性腎疾患(「CKD」)、末期腎疾患(「ESKD」)、シュウ酸腎症、慢性シュウ酸カルシウム腎症、全身性シュウ酸症、尿路結石症、腎石灰化症、シュウ酸カルシウム(CaOx)結石疾患、シュウ酸カルシウム(CaOx)腎結石症、及び腎不全からなる群から選択される、グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する、酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)もしくはシュウ酸代謝の変化と関連する、かつ/又は高い尿中シュウ酸含量を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、もしくは式(XII)の化合物、又は表1、表2、表3、表4、表5、表6、もしくは表7の化合物、又はその立体異性体、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩、及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、特発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、原発性高シュウ酸尿症(「PH」)である。具体的な実施態様において、前記原発性高シュウ酸尿症は、PH1である。具体的な実施態様において、前記原発性高シュウ酸尿症は、PH2である。具体的な実施態様において、前記原発性高シュウ酸尿症は、PH3である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、続発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、特発性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腸管性高シュウ酸尿症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、慢性腎疾患(「CKD」)である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、末期腎疾患(「ESKD」)である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、シュウ酸腎症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、慢性シュウ酸カルシウム腎症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、全身性シュウ酸症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、尿路結石症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎石灰化症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、シュウ酸カルシウム(CaOx)結石疾患である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、シュウ酸カルシウム(CaOx)腎結石症である。具体的な実施態様において、該疾患又は障害は、腎不全である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要としている対象に、治療的有効量の本明細書に記載される化合物及び医薬組成物を投与することを含む、酵素GOを阻害する方法である。
本明細書に開示される化合物又は組成物は、当技術分野で公知の通常のかつ許容し得る様式のいずれかにより、単独で又は別の治療剤と組み合わせて、治療有効量で投与することができる。該化合物は、典型的には、該化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって、医薬組成物として投与される。ある実施態様において、該組成物は、経口投与に適合した固体製剤である。ある実施態様において、該組成物は、錠剤、散剤、もしくはカプセル剤であるか;又は該組成物は錠剤である。ある実施態様において、該組成物は、経口投与に適合した液体製剤である。ある実施態様において、該組成物は、非経口投与に適合した液体製剤である。ある実施態様において、該組成物は、溶液、懸濁液、又はエマルジョンであるか;又は該組成物は溶液である。ある実施態様において、固体形態の組成物は、使用直前に、経口又は非経口投与用の液体形態の組成物に変換することができる。これらの特定の固体形態の組成物は、単位用量形態で提供され、したがって、単一の液体投薬単位を提供するように使用される。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技法に従って調製することができる(レミントン:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、前掲;放出調節薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)、第2版; Rathboneら編; Marcel Dekker社: New York, NY, 2008を参照)。
投薬量は、患者の要求、治療されている疾患又障害の重症度、並びに利用されている特定の化合物及び/又は組成物によって異なり得る。適切な投薬量の決定は、医学分野の専門家によって決定されることができる。1日当たりの総投薬量は、分割され、1日を通して少しずつ投与されてもよく、又は連続的送達を提供する手段によって投与されてもよい。ある実施態様において、該化合物は、0.01～約50mg/kg体重の1日投薬量で対象に投与される。他の実施態様において、用量は、1～1000mg/日である。ある実施態様において、日用量は、1～750mg/日;又は10～500mg/日である。
ある実施態様において、医薬組成物は、単位剤形のものである。該組成物は、適切な分量の活性成分を含有する単位用量に細分することができる。単位剤形は、錠剤、カプセル剤、又はバイアルもしくはアンプル中の散剤であることができ、或いはそれは、パッケージングされた形態の適切な数のこれらのうちのいずれかであることができる。単位剤形は、パッケージングされた形態であることができ、このパッケージは、パケット錠剤(packeted tablet)、カプセル剤、又はバイアルもしくはアンプル中の散剤などの、個別の分量の組成物を含有する。単位用量の組成物中の活性化合物の分量は、約1mg～約100mg、又は約1mg～約50mg、もしくは約1mg～約25mgと様々に異なっていてもよく、又は約1mg～約100mg、又は約1mg～約50mg、もしくは約1mg～約25mgに調整されてもよい。
本明細書に開示される化合物又は医薬組成物は、一度に、又は時間間隔をあけて複数回投与することができる。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び状態によって異なり得、かつ既知の試験プロトコルを用いて経験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験もしくは診断データからの外挿によって決定され得ることが理解される。任意の特定の個人について、具体的な投薬レジメンが、個々の必要性、及び製剤の投与を実施又は監督する人物の専門的判断に従って、時間とともに調整されるべきであることがさらに理解される。
(化合物の調製)
以下は、本明細書に記載される化合物をどのように調製及び試験できるかに関する例示的なスキーム及び実施例である。これらの実施例は、一部の実施態様のみを表すことができるが、以下の実施例は例示的なものであり、限定するものではないことが理解されるべきである。別途規定されない限り、置換基は全て、先に定義されている通りである。試薬及び出発材料は、当業者に容易に入手可能である。記載されている経路の各々の特定の合成工程を、様々な様式で、又は様々なスキームの工程とともに、組み合わせて、本明細書に記載される化合物を調製することができる。
(一般スキーム1)
Figure 2022536969000096
式(I)の化合物は、一般スキーム1に従って調製することができ、ここで、R1は、例えば、アルキル又はシクロアルキル基であることができる。ある実施態様において、R1は、メチル又はエチルである。
化合物I-2は、標準的なアジド置換条件を用いて、化合物I-1から調製することができる。より具体的には、化合物I-1は、DMF又はTHFなどの溶媒中、及び周囲温度又は最大50℃で、NaN3と反応することができる。
化合物I-4は、標準的なハロゲン化条件を用いて、対応する非置換アセチレンI-3から調製することができ、ここで、Xは、例えば、Cl、Br、又はIである。より具体的には、化合物I-3は、AgNO3などの銀塩の存在下、アセトン又はTHFなどの溶媒中で、NBS(N-ブロモスクシンイミド)又はNIS(N-ヨードスクシンイミド)などのハロゲン化試薬と反応して、化合物I-4を生じることができる。
中間体I-5は、標準的なクリック反応条件を用いて、化合物I-2及びI-4から調製することができる。より具体的には、化合物I-2は、任意に、銅塩、例えば、THFなどの溶媒中のCuI及びCu(OAc)2などのCu(I)塩及びCu(II)塩の混合物の存在下、化合物I-4と反応して、中間体I-5を生じることができる。
化合物I-7は、標準的な置換条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物I-5は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物I-6と反応して、化合物I-7を生じることができる。
化合物Iは、標準的なPMB(p-メトキシベンジル)脱保護条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物I-7を、溶媒としてのTFA(トリフルオロ酢酸)中などの酸性条件で、周囲温度又は最大50℃で処理して、化合物Iを得ることができる。
(一般スキーム2)
Figure 2022536969000097
式(I)の化合物I又はIIは、一般スキーム2を用いて調製することもできる。
化合物II-2は、標準的な置換条件を用いて調製することができる。より具体的には、中間体I-5は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物II-1と反応して、化合物II-2を生じることができる。
化合物II-3は、標準的なカップリング条件を用いて調製することができる。より具体的には、中間体I-5は、DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)などの塩基、Pd2(dba)3などのパラジウム塩、及びXantphosなどのホスフィンの存在下、1,4-ジオキサン又はTHFなどの溶媒中で、メチル 3-メルカプトプロパノエートと反応して、化合物II-3を生じることができる。
化合物II-3を塩基性条件で処理して、化合物II-4を得ることができる。より具体的には、化合物II-3は、THFなどの溶媒中、-78℃で、カリウム tert-ブトキシドと反応し、周囲温度にまで温められると、化合物II-4を生じることができる。
化合物II-2は、標準的な置換条件を用いて調製することもできる。より具体的には、化合物II-4は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物II-5と反応して、化合物II-2を生じることができる。
化合物IIは、標準的なPMB(p-メトキシベンジル)脱保護条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物II-2を、溶媒としてのTFA(トリフルオロ酢酸)中などの酸性条件で、周囲温度又は最大50℃で処理して、化合物IIを得ることができる。
(一般スキーム3)
Figure 2022536969000098
式(I)の化合物IIIは、一般スキーム3を用いて調製することもできる。
化合物III-2は、標準的な置換条件を用いて調製することができる。より具体的には、中間体I-5は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物III-1と反応して、化合物III-2を生じることができる。
化合物III-3は、標準的なクリック反応条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物I-2は、任意に、銅塩、例えば、THFなどの溶媒中のCuI及びCu(OAc)2などのCu(I)塩及びCu(II)塩の混合物の存在下、1,4-ジオキサン又はTHFなどの溶媒中で、マロン酸ジアルキルと反応して、中間体III-3を生じることができる。
化合物III-2は、標準的な置換条件を用いて調製することもできる。より具体的には、化合物III-3は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物II-5と反応して、化合物III-2を生じることができる。
化合物IIIは、標準的なPMB(p-メトキシベンジル)脱保護条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物III-2を、溶媒としてのTFA(トリフルオロ酢酸)中などの酸性条件で、周囲温度又は最大50℃で処理して、化合物IIIを得ることができる。
(一般スキーム4)
Figure 2022536969000099
式(I)の化合物IVは、一般スキーム4を用いて調製することもできる。
化合物IV-2は、標準的な置換条件を用いて調製することができる。より具体的には、中間体I-5は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物IV-1と反応して、化合物IV-2を生じることができる。
化合物IV-3は、標準的なクリック反応条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物I-2は、任意に、銅塩、例えば、THFなどの溶媒中のCuI及びCu(OAc)2などのCu(I)塩及びCu(II)塩の混合物の存在下、1,4-ジオキサン又はTHFなどの溶媒中で、エチル 2-シアノアセテートと反応して、中間体IV-3を生じることができる。
化合物IV-2は、標準的な置換条件を用いて調製することもできる。より具体的には、化合物IV-3は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物II-5と反応して、化合物IV-2を生じることができる。
化合物IVは、標準的なPMB(p-メトキシベンジル)脱保護条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物IV-2を、溶媒としてのTFA(トリフルオロ酢酸)中などの酸性条件で、周囲温度又は最大50℃で処理して、化合物IVを得ることができる。
(一般スキーム5)
Figure 2022536969000100
式(I)の化合物Vは、一般スキーム5を用いて調製することもでき、式中、Yは、ハロ基、例えば、Cl、Br、又はIである。
化合物V-2は、標準的な置換条件を用いて調製することができる。より具体的には、中間体I-5は、Na2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、DMF又はTHFなどの溶媒中で、化合物V-1と反応して、化合物V-2を生じることができる。
化合物V-4は、標準的な鈴木-宮浦カップリング反応条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物V-2は、Pd(PPh3)4などのパラジウム塩及びNa2CO3又はK3PO4・7H2Oなどの塩基の存在下、トルエン/EtOH/H2O又はトルエン/H2Oなどの溶媒中で、ボロン酸化合物V-3と反応して、中間体V-4を生じることができる。
化合物Vは、標準的なPMB(p-メトキシベンジル)脱保護条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物V-4を、溶媒としてのTFA(トリフルオロ酢酸)中などの酸性条件で、周囲温度又は最大50℃で処理して、化合物Vを得ることができる。
(一般スキーム6)
Figure 2022536969000101
式(I)の化合物は、一般スキーム6を用いて調製することもできる。化合物I、II、III、IV、又はVは、標準的な加水分解条件を用いて調製することができる。より具体的には、化合物I、II、III、IV、又はVを、それぞれ、NaOH又はLiOH・H2Oの存在下などの塩基性条件で、THFなどの溶媒中、周囲温度で処理して、それぞれ、対応する加水分解された化合物I、II、III、IV、又はVを得ることができる。
(中間体A)
(エチル 5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000102
NaN3(25.0g、0.38mol)のDMF(300mL)溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(A-1)(49.7mL、0.37mol)をゆっくりと添加し、50℃で一晩撹拌した。室温にまで冷却した後、混合物を水(1000mL)で希釈し、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(500mL×4)及びブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体A-2が得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000103
プロピオン酸エチル(A-3)(26.3g、0.268mol)及びAgNO3(4.56g、26.8mmol)の無水アセトン(300mL)溶液に、NBS(52.6g、0.295mol)を少しずつ数回に分けて0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液をH2O(500mL)で希釈し、n-ヘキサン(500mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をHCl水溶液(10％、500mL×2)及びブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、室温(＜20℃)で濃縮すると、中間体A-4が白色の固体として得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000104
無水THF(500mL)中の中間体A-2(23.0g、0.14mol)、中間体A-4(27.4g、0.155mol)、CuI(1.34g、7mmol)、及びCu(OAc)2(1.27g、7mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。室温にまで冷却した後、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(500mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液(500mL×2)及びブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物が得られた。該生成物を石油エーテル(300mL)中でスラリー化させ、濾過し、真空下で乾燥させると、中間体Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 701[2M+Na]+;
Figure 2022536969000105
(中間体B)
(エチル 5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000106
THF(10mL)中の中間体A-2(840mg、5.1mmol)、プロピオール酸エチル(A-3)(402mg、5.1mmol)、CuI(970mg、5.1mmol)、NIS(908mg、5.1mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(658mg、5.1mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、17％v/v)で精製すると、中間体Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 388[M+H]+;
Figure 2022536969000107
(中間体C)
(メチル 5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000108
中間体Cは、中間体A-3の代わりに中間体C-1を用いて、中間体Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 374[M+H]+。
(中間体D)
(エチル 5-メルカプト-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000109
中間体A(1g、2.9mmol)及びメチル 3-メルカプトプロパノエート(418mg、3.48mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(748mg、5.8mmol)、Pd2(dba)3(133mg、0.145mmol)、及びXantphos(168mg、0.29mmol)を添加した。混合物を窒素で2分間パージし、マイクロ波オーブン中、120℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～60％v/v)で精製すると、中間体D-1が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 380[M+H]+;
Figure 2022536969000110
中間体D-1(0.8g、2.1mmol)の無水THF(10mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(235mg、2.1mmol)を-78℃で添加した。混合物を、窒素下、-78℃で30分間撹拌した。室温にゆっくりと温めた後、該混合物を水(4mL)で希釈し、濃HCl溶液でpH 6に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液(H2O中のメタノール、0％～60％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、中間体Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 294[M+H]+。
(中間体E)
(メチル 5-((4-ブロモフェニル)チオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000111
中間体Eは、化合物1D及び中間体Bの代わりに、4-ブロモベンゼンチオール及び中間体Cを用いて、化合物1Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 434[M+H]+。
(中間体F)
(エチル 5-((4-ブロモフェニル)チオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000112
中間体Fは、化合物1D及び中間体Bの代わりに、4-ブロモベンゼンチオール及び中間体Aを用いて、化合物1Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 448[M+H]+。
(中間体G)
(エチル 5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000113
EtOH(50mL)中のエチル 2-シアノアセテート(2.4ml、22.3mmol)、中間体A-2(3.64g、22.3mmol)、及びEtONa(1.5g、22.3mmol)の混合物を80℃で5.5時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(300mL)で希釈し、濾過した。ケーキを水(100mL×2)で洗浄し、石油エーテル(20mL)中で15分間スラリー化させた。得られた固体を回収し、真空下で乾燥させると、中間体Gが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 277[M+H]+;
Figure 2022536969000114
(中間体H)
(エチル 5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000115
無水EtOH(45mL)に、ナトリウム(600mg、26mmol)を小さな断片にして室温で添加し、ナトリウムが溶解するまで室温で撹拌した。該溶液に、マロン酸ジエチル(2.08g、1.98mL、13mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。混合物に、中間体A-2(2.12g、13mmol)のEtOH(5mL)溶液を滴加し、還流状態で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。水層を希HCl溶液(2N)でpH 3～4に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体Hが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 278[M+H]+;
Figure 2022536969000116
(中間体I)
(エチル 5-(4-ブロモフェノキシ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの合成)
Figure 2022536969000117
DMF(20mL)中の4-ブロモフェノール(610mg、3.53mmol)、中間体A(1g、2.94mmol)、及びK2CO3(608mg、4.41mmol)の混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、中間体Iが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 432[M+H]+。
(中間体J)
(4-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸及び5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸の混合物の合成)
Figure 2022536969000118
DMSO(20mL)中の中間体J-1、ジエチルブタ-2-インジオエート(1.0g、5.9mmol)、CuI(2.25g、11.8mmol)、及び中間体A-2(963mg、5.9mmol)の混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。該混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、中間体J-2が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 334[M+H]+;
Figure 2022536969000119
水(25mL)及びEtOH(25mL)中の中間体J-2(5g、15mmol)及び水酸化カリウム(840mg、15mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を希HCl水溶液(1N)でpH 6に調整し、固体を沈殿させた。該固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させると、中間体Jが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 328[M+Na]+;
Figure 2022536969000120
(中間体K)
Figure 2022536969000121
中間体K-2及びK-3は、中間体A-3及びA-4の代わりに、中間体K-1及びK-2を用いて、中間体A-4及びAについて記載されている手順を利用することにより合成した。中間体K-2: LC-MS(m/z):使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000122
 中間体K-3: LC-MS (m/z): 412 [M+H]+;
Figure 2022536969000123
窒素下、-78℃の中間体K-3(14.02g、33.4mmol)の乾燥THF(250mL)溶液に、n-BuLiのn-ヘキサン(2.5N、15mL、37.4mmol)溶液を滴加し、-78℃で0.5時間撹拌し、次いで、エチルカルボノクロリデート(11mL、112.2mmol)を添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体K-4が得られた。LC-MS(m/z): 406[M+H]+。
中間体K-4(13.5g、33.4mmol)の無水THF(20mL)溶液に、Bu4NFのTHF(1N、16.7mL、16.7mmol)溶液を滴加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～50％v/v)で精製すると、中間体K-5が得られた。LC-MS(m/z): 292[M+H]+;
Figure 2022536969000124
中間体K-5(1.0g、3.44mmol)のTHF(40mL)溶液に、PBr3(1.38g、5.16mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、中間体Kが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 354[M+H]+。
(実施例1)
(エチル 4-((4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(1)の合成)
Figure 2022536969000125
EtOH(5mL)中の2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン(化合物1A)(1.5g、5.6mmol)及びカルバモジチオ酸アンモニア塩(677mg、6.1mmol)の混合物を60℃で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物1Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+;
Figure 2022536969000126
化合物1B(1150mg、4.7mmol)及びPOCl3(5mL)の混合物を100℃で1時間撹拌した。該混合物を濃縮すると、化合物1Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 264[M+H]+。
EtOH(10mL)中の化合物1C(1.2g、4.5mmol)及びチオウレア(686mg、9.0mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を水(60mL)で希釈し、濾過した。ケーキを真空下で乾燥させると、化合物1Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 262[M+H]+;
Figure 2022536969000127
DMF(5mL)中の化合物1D(300mg、0.77mmol)、中間体B(407mg、1.55mmol)、及びK2CO3(214mg、1.55mmol)又はNa2CO3の混合物を50℃で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、17％v/v)で精製すると、化合物1Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+。
TFA(5mL)中の化合物1E(300mg、0.58mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合物1が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 401[M+H]+。
(実施例2)
(4-((4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(2)の合成)
Figure 2022536969000128
THF(20mL)及びH2O(2mL)中の化合物1(100mg、0.25mmol)及びNaOH(100mg、2.5mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCで精製すると、化合物2が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 373[M+H]+。
Figure 2022536969000129
(実施例3)
(4-((5-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(3)の合成)
Figure 2022536969000130
5-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール(化合物3A)(2.3g、10mmol)の無水THF(20mL)溶液に、n-BuLi溶液(n-ヘキサン中2.5M、12mL、30mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、混合物に、Br2(3.2g、20mmol)を添加し、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(2mL)でクエンチし、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、17％v/v)で精製すると、化合物3Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 308[M+H]+。
化合物3C、3D、3E、及び3は、化合物1C、1D、1E、及び1の代わりに、化合物3B、3C、3D、及び3Eを用いて、化合物1D、1E、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物3C: LC-MS(ESI) m/z: 262[M+H]+;
Figure 2022536969000131
 化合物3D: LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+。化合物3E: LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+。化合物3: LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+;
Figure 2022536969000132
(参照実施例4)
(4-((4'-ブロモ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(4)の合成)
Figure 2022536969000133
トルエン/EtOH/H2O(20/10/4mL)中の(4-ヨードフェニル)(メチル)スルファン(化合物4A)(500mg、2mmol)、4-ブロモフェニルボロン酸(400mg、2mmol)、Na2CO3(636mg、6mmol)、及びPd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)の混合物を、窒素下、80℃で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物4Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000134
化合物4B(278mg、1mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、m-CPBA(258mg、1.5mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した後、Ca(OH)2(238mg、1.7mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、濾過した。濾液に、トリフルオロアセト無水物(440mg、2.1mmol)を添加し、還流状態で1時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物4Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 263[M-H]-;
Figure 2022536969000135
化合物4D、4E、及び4は、化合物1D、1E、及び1の代わりに、化合物4C、4D、及び4Eを用いて、化合物1E、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物4D: LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+。化合物4E: LC-MS(ESI) m/z: 404[M+H]+。化合物4: LC-MS(ESI) m/z: 376[M+H]+;
Figure 2022536969000136
(実施例5)
(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(5)の合成)
Figure 2022536969000137
化合物5A、5B、5C、5D、及び5は、4-ブロモフェニルボロン酸、化合物4B、1D、中間体B、1E、及び1の代わりに、4-クロロフェニルボロン酸、化合物5A、5B、中間体C、5C、及び5Dを用いて、化合物4B、4C、1E、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物5A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000138
 化合物5B: LC-MS (ESI) m/z: 219 [M-H]-;
Figure 2022536969000139
 化合物5C: LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+。化合物5D: LC-MS (ESI) m/z: 346 [M+H]+。化合物5: LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+;
Figure 2022536969000140
(実施例6)
(5-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(6)の合成)
Figure 2022536969000141
化合物6Aは、化合物1D及び中間体Bの代わりに、3-ブロモベンゼンチオール及び中間体Cを用いて、化合物1Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 434[M+H]+。
化合物6A(138mg、0.32mmol)のトルネン(tolunen)(4mL)溶液に、N-メチルピペラジン(160mg、1.6mmol)、t-BuONa(61mg、0.64mmol)、Pd2(dba)3(29mg、0.032mmol)、及びXantphos(37mg、0.064mmol)を添加し、マイクロ波オーブン中、120℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物6Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 440[M+H]+。
化合物6は、化合物1Eの代わりに、化合物6Bを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 320[M+H]+;
Figure 2022536969000142
(実施例7)
(4-((4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(7)の合成)
Figure 2022536969000143
化合物7A及び7は、化合物6A、1-メチルピペラジン、及び1Eの代わりに、中間体E、ピペリジン、及び化合物7Aを用いて、化合物6B及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物7A: LC-MS(ESI) m/z: 425[M+H]+。化合物7: LC-MS(ESI) m/z: 305[M+H]+;
Figure 2022536969000144
(実施例8)
(4-((2-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(8)の合成)
Figure 2022536969000145
DME(120mL)及び水(10mL)中の2,4-ジブロモチアゾール(化合物8A)(3.9g、16mmol)、3,4-ジクロロフェニルボロン酸(3.05g、16mol)、Pd(dppf)Cl2(0.7g、0.87mmol)、及び炭酸セシウム(15g、46mmol)の混合物を、窒素下、還流状態で一晩加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物8Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 308[M+H]+。
化合物8C、8D、及び8Eは、中間体A、D-1、及び化合物1Dの代わりに、化合物8B、8C、及び8Dを用いて、中間体D-1、D、及び化合物1Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物8C: LC-MS(ESI) m/z: 348[M+H]+。化合物8D: LC-MS(ESI) m/z: 262[M+H]+。化合物8E: LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+。
THF(40mL)及び水(8mL)中の化合物8E(220mg、0.42mmol)の溶液に、LiOH・H2O(110mg、2.62mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮すると、化合物8Fが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 493。
化合物8は、化合物1Eの代わりに、化合物8Fを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 373[M+H]+;
Figure 2022536969000146
(実施例9)
(シクロブチル 4-((4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(9)の合成)
Figure 2022536969000147
化合物9Aは、化合物1の代わりに、化合物1Eを用いて、化合物2について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+。
ジクロロメタン(10mL)中の化合物9A(200mg、0.4mmol)、シクロブタノール(86mg、1.2mmol)、及びHBTU(456mg、1.2mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物9Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+。
化合物9は、化合物1Eの代わりに、化合物9Bを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 427[M+H]+;
Figure 2022536969000148
(実施例10)
(4-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(10)の合成)
Figure 2022536969000149
化合物10A及び10は、1-メチルピペラジン、化合物6A、及び1Eの代わりに、N-メチルピペラジン、中間体E、及び化合物10Aを用いて、化合物6B及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物10A: LC-MS(ESI) m/z: 440[M+H]+。化合物10: LC-MS(ESI) m/z: 320[M+H]+;
Figure 2022536969000150
(実施例11)
(イソプロピル 4-((4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(11)の合成)
Figure 2022536969000151
プロパン-2-オール(5mL)中の化合物9A(400mg、0.8mmol)及びSOCl2(960mg、8.0mmol)の混合物を60℃で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物11Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 535[M+H]+。
化合物11は、化合物1Eの代わりに、化合物11Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 415[M+H]+;
Figure 2022536969000152
(実施例12)
(4-((5-(4-ブロモフェニル)ピリジン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(12)の合成)
Figure 2022536969000153
化合物12A(1.92g、10mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaHS(560mg、10.0mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下、70℃で14時間撹拌した。該混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物12Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 190[M+H]+。
化合物12C、12D、12E、及び12は、化合物1D、4A、8E、及び1Eの代わりに、化合物12B、12C、12D、及び12Eを用いて、化合物1E、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物12C: LC-MS(ESI) m/z: 449[M+H]+。化合物12D: LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+。化合物12E: LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+。化合物12: LC-MS(ESI) m/z: 377[M+H]+;
Figure 2022536969000154
(実施例13)
(4-((5-(3,4-ジクロロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(13)の合成)
Figure 2022536969000155
THF(50mL)中の3,4-ジクロロベンゾイルクロリド(化合物13A)(832mg、4mmol)及びヒドラジンカルボチオアミド(910mg、10mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物13Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 264[M+H]+。
エタノール(10mL)中の化合物13B(526mg、2mmol)の混合物に、NaOH水溶液(4N、10mL)を添加した。該混合物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸(20mL)でpH 4に調整し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させると、化合物13Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+;
Figure 2022536969000156
DMF(20mL)中の化合物13C(369mg、1.5mmol)、中間体B(388mg、1mmol)、t-BuONa(144mg、1.5mmol)、2,9-ジメチル-1,10-フェナントロリン(21mg、0.1mmol)、及びCuI(20mg、0.1mmol)の混合物を、窒素下、110℃で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物13Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 505[M+H]+。
化合物13E及び13は、化合物1及び1Eの代わりに、化合物13D及び13Eを用いて、化合物2及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物13E: LC-MS(ESI) m/z: 477[M+H]+。化合物13: LC-MS(ESI) m/z: 357[M+H]+;
Figure 2022536969000157
(実施例14)
(4-((4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(14)の合成)
Figure 2022536969000158
化合物14A、14B、及び14は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、化合物4A、1E、及び8Eの代わりに、4-メトキシフェニルボロン酸、中間体E、化合物14A、及び14Bを用いて、化合物4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物14A: LC-MS(ESI) m/z: 462[M+H]+。化合物14B: LC-MS(ESI) m/z: 342[M+H]+。化合物14: LC-MS(ESI) m/z: 328[M+H]+。
Figure 2022536969000159
(実施例15)
(4-((4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(15)の合成)
Figure 2022536969000160
1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エタノン(化合物15A)(500mg、2.7mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(482mg、2.7mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(600mg、2.7mmol)を添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、H2O(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物15Bが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 263[M+H]+;
Figure 2022536969000161
エタノール(20mL)中の化合物15B(700mg、1.90mmol)及びカルバモジチオ酸アンモニウム(209mg、1.90mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を混合溶媒(石油エーテル/EtOAc、1/2、v/v、15mL)中でスラリー化させ、濾過した。固体を真空下で乾燥させると、化合物15Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+。
化合物15D、15E、及び15は、化合物1D、1E、及び8Eの代わりに、化合物15C、15D、及び15Eを用いて、化合物1E、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物15D: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+;
Figure 2022536969000162
 化合物15E: LC-MS (ESI) m/z: 397 [M+H]+。化合物15: LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+;
Figure 2022536969000163
(実施例16)
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(16)の合成)
Figure 2022536969000164
化合物16A、16B、及び16は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、化合物4A、8E、及び1Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、中間体E、化合物16A、及び16Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物16A: LC-MS(ESI) m/z: 516[M+H]+。化合物16B: LC-MS(ESI) m/z: 502。化合物16: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+H]+;
Figure 2022536969000165
(実施例17)
(メチル 4-((4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(17)の合成)
Figure 2022536969000166
化合物17A及び17は、イソプロパノール及び化合物1Eの代わりに、メタノール及び化合物17Aを用いて、化合物11A及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物17A: LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+。化合物17: LC-MS(ESI) m/z: 387[M+H]+;
Figure 2022536969000167
(実施例18)
(4-((4-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(18)の合成)
Figure 2022536969000168
4-ブロモ-2-クロロ-1-シクロプロポキシベンゼン(化合物18A)(7.42g、30mmol)の無水THF(50mL)溶液に、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(2.5M、13.2mL、33mmol)を、窒素下、-78℃で15分間かけて滴加し、-78℃で30分間撹拌した。混合物に、無水DMF(2.78mL、36mmol)を添加し、-78℃で30分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物18Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 197[M+H]+;
Figure 2022536969000169
化合物18B(5.21g、26.5mmol)の無水THF(50mL)溶液に、MeMgBr溶液(エーテル中3M、9.72mL、29.2mmol)を-20℃で10分間かけて滴加し、-20℃で30分間及び室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物18Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 195[M-OH]+。
化合物18C(5.52g、26.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(13.2g、31.2mmol)を数回に分けて0℃で添加し、室温で30分間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液(150mL)でクエンチし、室温で15分間撹拌し、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3溶液(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物18Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 211[M+H]+;
Figure 2022536969000170
化合物18E、18F、18G、18H、及び18は、化合物15A、15B、1D、1E、及び8Eの代わりに、化合物18D、18E、18F、18G、及び18Hを用いて、化合物15B、15C、1E、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物18E: LC-MS(ESI) m/z: 289[M+H]+。化合物18F: LC-MS(ESI) m/z: 284[M+H]+;
Figure 2022536969000171
 化合物18G: LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+。化合物18H: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。化合物18: LC-MS(ESI) m/z: 395[M+H]+;
Figure 2022536969000172
(実施例19)
(シクロプロピル 4-((4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(19)の合成)
Figure 2022536969000173
DMF(5mL)中の化合物9A(20mg、0.04mmol)、シクロプロパノール(23mg、0.4mmol)、HATU(23mg、0.06mmol)、及びDIPEA(10mg、0.08mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物19Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+。
化合物19は、化合物1Eの代わりに、化合物19Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 413[M+H]+;
Figure 2022536969000174
(実施例20)
(4-((6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(20)の合成)
Figure 2022536969000175
化合物20Bは、(4-ブロモフェニル)ボロン酸及び化合物4Aの代わりに、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸及び化合物20Aを用いて、化合物4Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 224[M+H]+。
Figure 2022536969000176
ジクロロメタン(15mL)中の化合物20B(1.12g、5mmol)及びm-CPBA(1.3g、6.5mmol)の混合物を20℃で5時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物20Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 240[M+H]+。
化合物20C(840mg、3.5mmol)及びPOCl3(9mL)の混合物を80℃で15時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNaOH溶液(6N、100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、17％v/v)で精製すると、化合物20Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+。
化合物20E、20F、20G、及び20は、化合物12A、1D、8E、及び1Eの代わりに、化合物20D、20E、20F、及び20Gを用いて、化合物12B、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物20E: LC-MS(ESI) m/z: 256[M+H]+。化合物20F: LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+。化合物20G: LC-MS(ESI) m/z: 487[M+H]+。化合物20: LC-MS(ESI) m/z: 367[M+H]+。
Figure 2022536969000177
(実施例21)
(4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(21)の合成)
Figure 2022536969000178
DMF(15mL)中の化合物21A(1.89g、10mmol)の脱気溶液に、K2CO3(1.38g、10mmol)を添加した。混合物を窒素下で10分間撹拌し、次いで、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.56g、10mmol)を滴加した。混合物を室温で12時間及び100℃で1時間撹拌した。反応液を水(25mL)でゆっくりとクエンチすると、固体が徐々に沈殿した。該固体を濾過により回収し、メタノールから再結晶化させると、化合物21Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000179
化合物21Cは、(4-ブロモフェニル)ボロン酸及び化合物4Aの代わりに、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸及び化合物21Bを用いて、化合物4Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000180
化合物21C(188mg、0.5mmol)及びTFA(3mL)の混合物を80℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(5mL)と水(5mL)の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物21Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 253[M-H]-。
化合物21E、21F、及び21は、化合物13C、8E、及び1Eの代わりに、化合物21D、21E、及び21Fを用いて、化合物13D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物21E: LC-MS(ESI) m/z: 514[M+H]+;
Figure 2022536969000181
 化合物21F: LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+。化合物21: LC-MS(ESI) m/z: 366[M+H]+;
Figure 2022536969000182
(実施例22)
(4-((2',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(22)の合成)
Figure 2022536969000183
化合物22A、22B、及び22は、化合物4A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、及び1Eの代わりに、中間体F、2,4-ジクロロフェニルボロン酸、化合物22A、及び22Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物22A: LC-MS(ESI) m/z: 514[M+H]+。化合物22B: LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+。化合物22: LC-MS(ESI) m/z: 366[M+H]+;
Figure 2022536969000184
(実施例23)
(4-((2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(23)の合成)
Figure 2022536969000185
化合物23A、23B、23C、23D、23E、及び23は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、中間体A、D-1、化合物1D、中間体B、8E、及び1Eの代わりに、4-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸、化合物23A、23B、23C、中間体A、23D、及び23Eを用いて、化合物8B、中間体D-1、D、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物23A: LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+。化合物23B: LC-MS(ESI) m/z: 344[M+H]+。化合物23C: LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+。化合物23D: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+。化合物23E: LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+。化合物23: LC-MS(ESI) m/z: 369[M+H]+;
Figure 2022536969000186
(実施例24)
(4-((2-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(24)の合成)
Figure 2022536969000187
化合物24A、24B、24C、24D、24E、及び24は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、中間体A、D-1、化合物1D、中間体B、8E、及び1Eの代わりに、4-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸、化合物24A、24B、24C、中間体A、24D、及び24Eを用いて、化合物8B、中間体D-1、D、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物24A: LC-MS(ESI) m/z: 332[M+H]+。化合物24B: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+。化合物24C: LC-MS(ESI) m/z: 286[M+H]+。化合物24D: LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+。化合物24E: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+。化合物24: LC-MS(ESI) m/z: 397[M+H]+;
Figure 2022536969000188
(実施例25)
(5-((2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(25-1)及び4-((2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(25-2)の合成)
Figure 2022536969000189
化合物25A、25B、25C、25D、25-1、及び25-2は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、中間体A、D-1、化合物1D、中間体B、8E、及び1Eの代わりに、4-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸、化合物25A、25B、25C、中間体A、25D、及び25-1を用いて、化合物8B、中間体D-1、D、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物25A: LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H];
Figure 2022536969000190
 化合物25B: LC-MS(ESI) m/z: 344[M+H]+;
Figure 2022536969000191
 化合物25C: LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+。化合物25D: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+。化合物25-1: LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+;
Figure 2022536969000192
 化合物25-2: LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+;
Figure 2022536969000193
(実施例26)
(4-((2-(2,4-ジクロロフェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(26)の合成)
Figure 2022536969000194
化合物26A、26B、26C、26D、26E、及び26は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、中間体A、D-1、化合物1D、中間体B、8E、及び1Eの代わりに、4-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸、化合物26A、26B、26C、中間体A、26D、及び26Eを用いて、化合物8B、中間体D-1、D、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物26A: LC-MS(ESI) m/z: 308[M+H]+。
Figure 2022536969000195
 化合物26B: LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+.
Figure 2022536969000196
 化合物26C: LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+。化合物26D: LC-MS (ESI) m/z: 521。
Figure 2022536969000197
 化合物26E: LC-MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+。化合物26: LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+;
Figure 2022536969000198
(実施例27)
(4-((2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(27)の合成)
Figure 2022536969000199
4-ブロモ-2-クロロフェノール(化合物27A)(5.0g、24.1mmol)のDMF(100mL)溶液に、K2CO3(10.0g、72.5mmol)及び2-ブロモプロパン(7.5g、61.5mmol)を添加し、100℃で16時間撹拌した。混合物を水(400mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチルの混合物(15％v/v、300mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(300mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物27Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
1,4-ジオキサン(50ml)中の化合物27B(1.35g、5.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.35g、0.43mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.09g、8.22mmol)、及び酢酸カリウム(1.62g、16.5mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。該混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物27Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物27D、27E、27F、27G、27H、及び27は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、中間体A、D-1、化合物1D、中間体B、8E、及び1Eの代わりに、化合物27C、27D、27E、27F、中間体A、27G、及び27Hを用いて、化合物8B、中間体D-1、D、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物27D: LC-MS(ESI) m/z: 332。化合物27E: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+。化合物27F: LC-MS(ESI) m/z: 286[M+H]+。化合物27G: LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+。化合物27H: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+。化合物27: LC-MS(ESI) m/z: 397[M+H]+;
Figure 2022536969000200
(実施例28)
(4-((5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(28)の合成)
Figure 2022536969000201
3,4-ジクロロ安息香酸(28A)(500mg、2.62mmol)、N-メチルヒドラジンカルボチオアミド(302mg、2.88mmoL)、及びDIPEA(606mg、4.7mmoL)のDMF(5mL)溶液に、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド(T3P、1.25g、3.93mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)及びDMF(2mL)の混合物で希釈し、NaOH水溶液(4M)でpH 8に調整し、70℃まで16時間加熱した。該混合物を濃HCl溶液でpH 5に酸性化した。得られた固体を回収し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～100％v/v)で精製すると、化合物28Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+。
化合物28C、28D、及び28は、中間体B、化合物1D、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、化合物28B、28C、及び28Dを用いて、化合物1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物28C: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+;
Figure 2022536969000202
 化合物28D: LC-MS (ESI) m/z: 491 [M+H]+。化合物28: LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+;
Figure 2022536969000203
(実施例29)
(4-((5-エトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(29)の合成)
Figure 2022536969000204
アセトニトリル(40mL)中の2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-オール(化合物29A)(2g、12.1mmol)、ヨードエタン(2.8g、18.2mmol)、及び炭酸カリウム(3.4g、24.2mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、H2O(10mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、9％v/v)で精製すると、化合物29Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 194[M+H]+。
化合物29B(500mg、2.59mmol)のエチレングリコール(3mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(50％w/w、6g、75mmol)を添加し、140℃で3時間撹拌した。混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、塩酸水溶液(2N)でpH 3に酸性化し、ジクロロメタン(20mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物29Cが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 170[M+H]+。
エタノール(10mL)中の化合物29C(400mg、2.36mmol)、二硫化炭素(450mg、5.9mmol)、及び水酸化ナトリウム(236mg、5.9mmol)の混合物を還流状態で2時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を濾過した。濾液を氷水(30mL)で希釈し、塩酸水溶液(2N)でpH 3に酸性化した。得られた固体を回収し、真空下で乾燥させると、化合物29Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 212[M+H]+。
化合物29E、29F、及び29は、中間体B、化合物1D、1E、及び8Eの代わりに、中間体A、化合物29D、29E、及び29Fを用いて、化合物1E、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物29E: LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]+;
Figure 2022536969000205
 化合物29F: LC-MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+。化合物29: LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+;
Figure 2022536969000206
(実施例30)
(4-((4'-クロロ-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(30)の合成)
Figure 2022536969000207
アセトニトリル(80mL)中の亜硝酸イソアミル(4mL、30mmol)、塩化銅(II)(3.22g、24mmol)、及び4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(化合物30A)(5.1g、20mmol)の混合物を70℃で3時間加熱した。該混合物をHCl水溶液(0.5M、50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL×4)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物30Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000208
-78℃の無水THF(30mL)中の化合物30B(1.7g、6.2mmol)に、n-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、3.15mL、6.25mmol)を滴加し、-78℃で30分間撹拌した。混合物に、ホウ酸トリイソプロピル(1.44mL、6.25mmol)を添加し、室温にまで徐々に温め、室温で2時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、HCl水溶液(1M)でpH 4に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物30C-1と30C-2の混合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
30D-1と30D-2の混合物、化合物30E-1、30E-2、及び30は、中間体B、化合物4A、8E、及び1Eの代わりに、中間体F、30C-1と30C-2の混合物、30D-1と30D-2の混合物、及び化合物30E-1を用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。30D-1と30D-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 564[M+H]+。化合物30E-1: LC-MS(ESI) m/z: 536[M+H]+。
Figure 2022536969000209
 化合物30E-2: LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+。
Figure 2022536969000210
 化合物30: LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+;
Figure 2022536969000211
(実施例31)
(4-((2'-クロロ-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(31)の合成)
Figure 2022536969000212
化合物31は、化合物1Eの代わりに、化合物30E-2を用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 416[M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm)7.45-7.71 (m, 7H).
(実施例32)
(4-((3'-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(32)の合成)
Figure 2022536969000213
化合物32Bは、化合物30Bの代わりに、化合物32Aを用いて、化合物30C-1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS:(ESI) m/z: 239[M-H]-;
Figure 2022536969000214
1,4-ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の化合物32B(150mg、0.34mmol)、中間体F(129mg、0.54mmol)、Pd(PPh3)4(39mg、0.03mmol)、及びK2CO3(187mg、1.36mmol)の混合物を、窒素下、90℃で4時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却した後、LiOH・H2O(21mg、053mmol)のH2O(1mL)溶液を添加し、40℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液(水中のアセトニトリル、0％～90％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物32Cが得られた。LC-MS:(ESI) m/z: 536[M+H]+。
化合物32は、化合物1Eの代わりに、化合物32Cを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 416[M+H]+;
Figure 2022536969000215
(実施例33)
(メチル 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(33)の合成)
Figure 2022536969000216
化合物33は、化合物1Eの代わりに、化合物16Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 396[M+H]+;
Figure 2022536969000217
(実施例34)
(4-((5-ブトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(34)の合成)
Figure 2022536969000218
化合物34A、34B、34C、34D、34E、及び34は、ヨードエタン、化合物29B、29C、中間体B、化合物1D、1E、及び8Eの代わりに、1-ヨードブタン、化合物34A、34B、中間体A、34C、34D、及び34Eを用いて、化合物29B、29C、29D、1E、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物34A: LC-MS(ESI) m/z: 222[M+H]+。化合物34B: LC-MS(ESI) m/z: 198[M+H]+。化合物34C: LC-MS(ESI) m/z: 240[M+H]+。化合物34D: LC-MS(ESI) m/z: 499[M+H]+;
Figure 2022536969000219
 化合物34E: LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+。化合物34: LC-MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+;
Figure 2022536969000220
(実施例35)
(4-((2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(35)の合成)
Figure 2022536969000221
2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール35A(5g、31.05mmol)のクロロホルム(50mL)溶液に、NBS(5.53g、31.05mmol)を数回に分けて65℃で添加し、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物が得られ、これをジクロロメタン/石油(50mL、容量で2:3)中でスラリー化させると、化合物35Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 239[M+H]+;
Figure 2022536969000222
化合物35Cは、化合物8Aの代わりに、化合物35Bを用いて、化合物8Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 305[M+H]+;
Figure 2022536969000223
中間体D(380mg、1.29mmol)及び化合物35C(395mg、1.29mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(333mg、2.58mmol)、Pd2(dba)3(110mg、0.12mmol)、及びXantphos(133mg、0.23mmol)を添加した。混合物を窒素で2分間パージし、マイクロ波オーブン中、120℃で70分間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を濾過した。濾液を濃縮し、溶離液(H2O中のメタノール、20％～100％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物35Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+。
化合物35E及び35は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物35D及び35Eを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物35E: LC-MS(ESI) m/z: 490[M+H]+。化合物35: LC-MS(ESI) m/z: 370[M+H]+;
Figure 2022536969000224
(実施例36)
(4-((5-(3,4-ジクロロフェニル)チオフェン-3-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(36)の合成)
Figure 2022536969000225
化合物36B、36C、36D、36E、36F、及び36は、化合物8A、中間体A、D-1、B、1D、1、及び1Eの代わりに、化合物36A、36B、36C、中間体A、36D、36E、及び36Fを用いて、化合物8B、中間体D-1、D、1E、2、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物36B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000226
 化合物36C: LC-MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+。化合物36D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化可能な化合物なし。化合物36E: LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+。化合物36F: LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+。化合物36: LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+;
Figure 2022536969000227
(実施例37)
(2-(ジメチルアミノ)エチル 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(37)の合成)
Figure 2022536969000228
化合物37A及び37は、シクロプロパノール、塩基としてのDIPEA及び溶媒としてのDMFを使用する化合物9A、並びに1Eの代わりに、2-(ジメチルアミノ)エタノール、塩基としてのTEA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物16B、並びに37Aを用いて、化合物19A及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物37A: LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+。化合物37: LC-MS(ESI) m/z: 453[M+H]+;
Figure 2022536969000229
(実施例38)
(N,N,N-トリメチル-2-((4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニル)オキシ)エタン-1-アミニウムヨウ化物(38)の合成)
Figure 2022536969000230
アセトニトリル(5mL)中の化合物37A(200mg、0.349mmol)及びヨードメタン(495mg、3.49mmol)の混合物を50℃で4時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮すると、化合物38Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 587[M]+。
化合物38は、化合物1Eの代わりに、化合物38Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 467[M]+;
Figure 2022536969000231
(実施例39)
(4-((2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(39)の合成)
Figure 2022536969000232
化合物39A、39B、39C、39D、39E、及び39は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、中間体A、D-1、B、化合物1D、8E、及び1Eの代わりに、化合物32B、39A、39B、中間体A、39C、39D、及び39Eを用いて、化合物8B、中間体D-1、D、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物39A: LC-MS(ESI) m/z: 358[M+H]+;
Figure 2022536969000233
 化合物39B: LC-MS (ESI) m/z: 398 [M+H]+;
Figure 2022536969000234
 化合物39C: LC-MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+。化合物39D: LC-MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+;
Figure 2022536969000235
 化合物39E: LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+;
Figure 2022536969000236
 化合物39: LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+;
Figure 2022536969000237
(実施例40)
(メチル 4-((2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(40)の合成)
Figure 2022536969000238
化合物39D(110mg、0.19mmol)及び濃H2SO4(0.1mL)のMeOH(5mL)溶液を60℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、溶離液(水中のアセトニトリル、0％～100％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物40Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 557[M+H]+。
化合物40は、化合物1Eの代わりに、化合物40Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 437[M+H]+;
Figure 2022536969000239
(実施例41)
(4-((3,4-ジクロロフェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(41)の合成)
Figure 2022536969000240
化合物41B、41C、及び41は、中間体B、50℃で溶媒としてのDMFを使用する化合物1D、1E、及び8Eの代わりに、中間体A、100℃で溶媒としてのNMPを使用する化合物41A、41B、及び41Cを用いて、化合物1E、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物41B: LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+。化合物41C: LC-MS(ESI) m/z: 318[M+H]+。化合物41: LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+;
Figure 2022536969000241
(実施例42)
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(42)の合成)
Figure 2022536969000242
化合物42B、42C、及び42は、中間体B、50℃で溶媒としてのDMFを使用する化合物1D、8A、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、及び8Eの代わりに、中間体A、100℃で溶媒としてのNMPを使用する化合物42A、42B、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、及び42Cを用いて、化合物1E、8B、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物42B: LC-MS(ESI) m/z: 448[M+H]+。化合物42C: LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+。化合物42: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+H]+;
Figure 2022536969000243
(実施例43)
(4-((4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(43)の合成)
Figure 2022536969000244
化合物43A(2.38g、10.0mmol)のEt2O(15mL)溶液に、Br2(1.60g、10.0mmol)を滴加し、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHSO3溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物43Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 317[M+H]+。
化合物43B(3.17g、10.0mmol)のEtOH(50mL)溶液に、KSCN(970mg、10.0mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、H2O(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物43Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+。
化合物43C(1.9g、6.4mmol)のEtOH(30％、60mL)溶液に、チオウレア(975mg、12.8mmol)及び濃HCl溶液(10mL)を添加した。混合物を、窒素下、90℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、12％v/v)により精製すると、化合物43Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 312[M+H]+;
Figure 2022536969000245
化合物43E、43F、及び43は、中間体B、50℃で溶媒としてのDMFを使用する化合物1D、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、90℃で溶媒としてのNMPを使用する化合物43D、43E、及び43Fを用いて、化合物1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物43E: LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+。化合物43F: LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+。化合物43: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+;
Figure 2022536969000246
(実施例44)
(メチル 4-((4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(44)の合成)
Figure 2022536969000247
化合物44A及び44は、プロパン-2-オール、化合物9A、及び1Eの代わりに、メタノール、化合物43F、及び44Aを用いて、化合物11A及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物44A: LC-MS(ESI) m/z: 557[M+H]+。化合物44: LC-MS(ESI) m/z: 437[M+H]+;
Figure 2022536969000248
(実施例45)
(オキセタン-3-イル 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(45)の合成)
Figure 2022536969000249
化合物45は、シクロプロパノール、並びに塩基としてのDIPEA及び溶媒としてのDMFを使用する化合物9Aの代わりに、オキセタン-3-オール、並びに塩基としてのTEA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物16を用いて、化合物19Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+;
Figure 2022536969000250
(実施例46)
(4-((6-クロロキノリン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(46)の合成)
Figure 2022536969000251
化合物46B、46C、及び46は、化合物35C、8E、及び1Eの代わりに、化合物46A、46B、及び46を用いて、化合物35D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物46B: LC-MS(ESI) m/z: 455[M+H]+。化合物46C: LC-MS(ESI) m/z: 427[M+H]+。化合物46: LC-MS(ESI) m/z: 307[M+H]+;
Figure 2022536969000252
(実施例47)
(4-((2,4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(47)の合成)
Figure 2022536969000253
化合物47B、47C、47D、及び47は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、化合物8A、35C、8E、及び1Eの代わりに、4-クロロフェニルボロン酸、化合物47A、47B、47C、及び47Dを用いて、化合物8B、35D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物47B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000254
 化合物47C: LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+;
Figure 2022536969000255
 化合物47D: LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+。化合物47: LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+;
Figure 2022536969000256
(実施例48)
(4-((3,4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(48)の合成)
Figure 2022536969000257
化合物48B、48C、48D、48E、及び48は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMEを使用する化合物8A、亜硝酸イソアミル及びCuCl2を使用する30A、35C、8E、並びに1Eの代わりに、4-クロロフェニルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物48A、t-ブチルニトリル及びCuBrを使用する48B、48C、48D、並びに48Eを用いて、化合物8B、30B、35D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物48B: LC-MS(ESI) m/z: 238[M+H]+。化合物48C: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物48D: LC-MS(ESI) m/z: 514[M+H]+。化合物48E: LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+。化合物48: LC-MS(ESI) m/z: 366[M+H]+;
Figure 2022536969000258
(実施例49)
(4-((3,4-ジフルオロフェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(49)の合成)
Figure 2022536969000259
化合物49B、49C、及び49は、中間体B、化合物1D、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、化合物49A、49B、及び49Cを用いて、化合物1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物49B: LC-MS:(ESI) m/z: 406[M+H]+。化合物49C: LC-MS(ESI) m/z: 400[M+Na]+。化合物49: LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+;
Figure 2022536969000260
(実施例50)
(4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(50)の合成)
Figure 2022536969000261
化合物50A(9.66g、73mmol)のCHCl3(22mL)溶液に、ClSO3H(26g、0.223mol)を-10℃で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、氷水(100mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物50Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000262
エタノール(10mL)中の化合物50B(1.5g、6.5mmol)及びZn粉末(2.5g、38.2mmol)の混合物に、濃HCl(10mL)を30分間かけて滴加した。該混合物を80℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した後、これを濾過した。濾過を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物50Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 163[M-H]-;
Figure 2022536969000263
化合物50D、50E、及び50は、中間体B、化合物1D、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、化合物50C、50D、及び50Eを用いて、化合物1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物50D: LC-MS(ESI) m/z: 424[M+H]+;
Figure 2022536969000264
 化合物50E: LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+。化合物50: LC-MS (ESI) m/z: 276 [M+H]+;
Figure 2022536969000265
(実施例51)
(1-((ピバロイルオキシ)メチル)-4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(51)の合成)
Figure 2022536969000266
化合物16(50mg、0.13mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、ピバル酸クロロメチル(21mg、0.143mmol)、トリエチルアミン(59mg、0.26mmol)、及びNaI(2mg)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物51が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 496[M+H]+。
Figure 2022536969000267
(実施例52)
(1-((イソブチリルオキシ)メチル)-4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(52)の合成)
Figure 2022536969000268
化合物52は、ピバル酸クロロメチルの代わりに、イソ酪酸クロロメチルを用いて、化合物51について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 482[M+H]+。
Figure 2022536969000269
(実施例53)
(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルチオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(53)の合成)
Figure 2022536969000270
化合物53B、53C、53D、及び53は、化合物50B、中間体B、50℃で溶媒としてのDMFを使用する化合物1D、8E、及び1Eの代わりに、化合物53A、中間体A、100℃で溶媒としてのNMPを使用する53B、53C、及び53Dを用いて、化合物50C、1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物53B: LC-MS(ESI) m/z: 168[M+H]+。化合物53C: LC-MS(ESI) m/z: 427[M+H]+。化合物53D: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+。化合物53: LC-MS(ESI) m/z: 279[M+H]+;
Figure 2022536969000271
(実施例54)
((ピバロイルオキシ)メチル 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(54)の合成)
Figure 2022536969000272
化合物33(280mg、0.71mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(198mg、0.71mmol)及びトリエチルアミン(143mg、1.42mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物54Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 638[M+H]+。
化合物54Bは、化合物8Eの代わりに、化合物54Aを用いて、化合物8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 622.[M-H]-。
化合物54B(150mg、0.24mmol)のDMF(10mL)溶液に、イソ酪酸クロロメチル(36mg、0.24mmol)及びNa2CO3(50mg、0.48mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物54Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物54C(110mg、0.16mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物54が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 496[M+H]+;
Figure 2022536969000273
(実施例55)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(55)の合成)
Figure 2022536969000274
化合物55A及び55は、ピバル酸クロロメチル及び1Eの代わりに、イソ酪酸クロロメチル及び55Aを用いて、化合物54C及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物55A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物55: LC-MS(ESI) m/z: 482[M+H]+;
Figure 2022536969000275
(実施例56)
(4-((6-クロロナフタレン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(56)の合成)
Figure 2022536969000276
H2O(5mL)及びHCl(6N、10mL)中の6-ブロモナフタレン-2-アミン(化合物56A)(1g、4.52mmol)の溶液に、NaNO2(350mg、4.97mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、これに、CuCl(2.27g、20.73mmol)のHCl(6N、5mL)溶液を添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れた。固体を沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させると、化合物56Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物56C、56D、及び56は、化合物35C、8E、及び1Eの代わりに、化合物56B、568C、及び56Dを用いて、化合物35D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物56C: LC-MS(ESI) m/z: 454[M+H]+;
Figure 2022536969000277
 化合物56D: LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+;
Figure 2022536969000278
 化合物56: LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+;
Figure 2022536969000279
(実施例57)
(4-((5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(57)の合成)
Figure 2022536969000280
5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(化合物57A)(6.03g、30mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、過臭化臭化ピリジニウム(10.5g、33mmol)を0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(15mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物57Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 279[M+H]+;
Figure 2022536969000281
化合物57B(500mg、1.79mmol)のメタノール(15mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(102mg、2.68mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(15mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物57Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 281[M+H]+。
1-メチルピロリジン-2-オン(8mL)中の化合物57C(200mg、0.71mmol)、中間体D(208mg、0.71mmol)、及び炭酸ナトリウム(159mg、1.5mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。該混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(15mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物57Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 494[M+H]+。
TFA(2mL)中の化合物57D(140mg、0.28mmol)及びトリエチルシラン(326mg、2.8mmol)の混合物を60℃で3時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物57Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 358[M+H]+;
Figure 2022536969000282
化合物57は、化合物8Eの代わりに、化合物57Eを用いて、化合物8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 330[M+H]+;
Figure 2022536969000283
(実施例58)
(エチル 4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(58-1)及び4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(58-2)の合成)
Figure 2022536969000284
化合物58B、58-1、及び58-2は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、1E、及び8Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物58A、58B、及び58-1を用いて、化合物6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物58B: LC-MS(ESI) m/z: 463[M+H]+。化合物58-1: LC-MS(ESI) m/z: 343。
Figure 2022536969000285
 化合物58-2: LC-MS (ESI) m/z: 315。
Figure 2022536969000286
(実施例59)
(4-((4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(59)の合成)
Figure 2022536969000287
2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン(1A)(2.68g、10mmol)及びチオウレア(912mg、12.0mmol)のEtOH(20mL)懸濁液を還流状態で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物59Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 245[M+H]+;
Figure 2022536969000288
化合物59B、59C、及び59は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物59A、59B、及び59Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物59B: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物59C: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物59: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969000289
(実施例60)
(4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(60)の合成)
Figure 2022536969000290
化合物60B、60C、60D、及び60は、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物8A、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3を使用する化合物60A、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する60B、60C、及び60Dを用いて、化合物8B、6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物60B: LC-MS(ESI) m/z: 238[M+H]+。化合物60C: LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+。
Figure 2022536969000291
 化合物60D: LC-MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+。化合物60: LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+;
Figure 2022536969000292
(実施例61)
(アンモニウム 4-((2-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(61)の合成)
Figure 2022536969000293
化合物61B及び61Cは、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMEを使用する化合物8A、並びに8Eの代わりに、塩基としてのKF及び溶媒としてのTHFを使用する化合物61A、並びに61Bを用いて、化合物8B及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物61B: LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+;
Figure 2022536969000294
 化合物61C: LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+。
化合物61C(2.1g、7.66mmol)のt-BuOH(100mL)溶液に、Et3N(851mg、8.43mmol)及びDPPA(2.32g、8.43mmol)を0℃で添加した。混合物を還流状態で一晩加熱し、減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)により精製すると、化合物61Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 367[M+Na]+。
化合物61D(400mg、1.6mmol)をHCl/1,4-ジオキサン(4N、5mL)の溶液に溶解させ、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮すると、化合物61Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 245[M+H]+。
化合物61F、61G、及び61は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物61E、61F、及び61Gを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物61F: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物61G: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物61: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969000295
(実施例62)
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(62)の合成)
Figure 2022536969000296
化合物62A、62B、62C、及び62は、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物8A、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、1、及び1Eの代わりに、塩基としてのK2CO3を使用する化合物60A、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する62A、62B、及び62Cを用いて、化合物8B、6B、2、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物62A: LC-MS(ESI) m/z: 254[M+H]+。化合物62B: LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+。化合物62C: LC-MS(ESI) m/z: 485[M+H]+。化合物62: LC-MS(ESI) m/z: 365[M+H]+;
Figure 2022536969000297
(実施例63)
(4-((2-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-4-イル)(メチル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(63)の合成)
Figure 2022536969000298
DMF(20mL)中の化合物61F(250mg、0.5mmol)及びCs2CO3(326mg、1mmol)の混合物に、MeI(142mg、1mmol)を添加し、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物63Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+。
化合物63B及び63は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物63A及び63Bを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物63B: LC-MS(ESI) m/z: 490[M+H]+。化合物63: LC-MS(ESI) m/z: 370[M+H]+;
Figure 2022536969000299
(実施例64)
(4-((4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(64)の合成)
Figure 2022536969000300
化合物64B、64C、64D、64E、及び64は、化合物15A、1A、6A、120℃で塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、化合物64A、64B、中間体A、マイクロ波オーブン中、160℃で塩基としてのK3PO4を使用する64C、64D、及び64Eを用いて、化合物15B、58A、6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物64B: LC-MS(ESI) m/z: 317[M+H]+;
Figure 2022536969000301
 化合物64C: LC-MS (ESI) m/z: 295 [M+H]+;
Figure 2022536969000302
 化合物64D: LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+;
Figure 2022536969000303
 化合物64E: LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+;
Figure 2022536969000304
 化合物64: LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+;
Figure 2022536969000305
(実施例65)
(メチル 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(65)の合成)
Figure 2022536969000306
化合物65A及び65は、プロパン-2-オールを使用する化合物9A及び1Eの代わりに、メタノールを使用する化合物62C及び65Aを用いて、化合物11A及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物65A: LC-MS(ESI) m/z: 499[M+H]+。化合物65: LC-MS(ESI) m/z: 379[M+H]+;
Figure 2022536969000307
(実施例66)
(4-((カルボキシメチル)(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(66)の合成)
Figure 2022536969000308
DMF(10mL)中の化合物58B(462mg、1mmol)、エチル 2-ブロモアセテート(250mg、1.5mmol)、及びNa2CO3(160mg、1.5mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物66Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 549[M+H]+。
化合物66B及び66は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物66A及び66Bを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物66B: LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+。化合物66: LC-MS(ESI) m/z: 373[M+H]+;
Figure 2022536969000309
(実施例67)
(4-(((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(67)の合成)
Figure 2022536969000310
DMF(5mL)中の中間体G(500mg、1.8mmol)及びNaH(油中の60％懸濁液、216mg、5.4mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物に、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(67A)(500mg、2.0mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合物67Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 445[M+H]+;
Figure 2022536969000311
化合物67C、67D、及び67は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、1E、及び8Eの代わりに、3,4-ジクロロフェニルボロン酸、溶媒としての1,4-ジオキサン及びH2Oを使用する化合物67B、67C、並びに67Dを用いて、化合物4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物67C: LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+。化合物67D: LC-MS(ESI) m/z: 391[M+H]+。化合物67: LC-MS(ESI) m/z: 363[M+H]+;
Figure 2022536969000312
(実施例68)
(4-(((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(68)の合成)
Figure 2022536969000313
化合物68B、68C、68D、及び68は、化合物67A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、及び8Eの代わりに、化合物68A、3,4-ジクロロフェニルボロン酸、溶媒としての1,4-ジオキサン及びH2Oを使用する68B、68C、並びに68Dを用いて、化合物67B、4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物68B: LC-MS(ESI) m/z: 445[M+H]+;
Figure 2022536969000314
 化合物68C: LC-MS (ESI) m/z: 511 [M+H]+。化合物68D: LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+。化合物68: LC-MS (ESI) m/z: 363 [M+H]+;
Figure 2022536969000315
(実施例69)
(4-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(69)の合成)
Figure 2022536969000316
化合物69B、69C、及び69は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物69A、69B、及び69Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物69B: LC-MS(ESI) m/z: 421[M+H]+;
Figure 2022536969000317
 化合物69C: LC-MS: (ESI) m/z: 393 [M+H]+;
Figure 2022536969000318
 化合物69: LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+;
Figure 2022536969000319
(実施例70)
(4-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(70)の合成)
Figure 2022536969000320
DMSO(30mL)中のtert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(70A)(1.5g、7.29mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(1.5g、7.29mmol)、Cu(OAc)2(1.57g、8.75mmol)、及びK3PO4(3.09g、14.58mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物70Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 361[M+H]+。
化合物70B(432mg、1.2mmol)及びHClの1,4-ジオキサン溶液(4M、10mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を濃縮すると、化合物70Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 261[M+H]+。
化合物70D、70E、及び70は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物70C、70D、及び70Eを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物70D: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+。化合物70E: LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+。化合物70: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+;
Figure 2022536969000321
(実施例71)
(4-((1-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(71)の合成)
Figure 2022536969000322
化合物71B、71C、71D、71E、及び71は、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、溶媒としてのDMSOを使用する化合物70A、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する70B、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、4-クロロフェニルボロン酸、溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物71A、溶媒としてのEtOAcを使用する71B、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する71C、71D、及び71Eを用いて、化合物70B、70C、6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物71B: LC-MS(ESI) m/z: 311[M+H]+;
Figure 2022536969000323
 化合物71C: LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+。化合物71D: LC-MS (ESI) m/z: 470 [M+H]+。化合物71E: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+。化合物71: LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+;
Figure 2022536969000324
(実施例72)
(シクロプロピル 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート 2,2,2-トリフルオロアセテート(72)の合成)
Figure 2022536969000325
化合物72は、化合物9Aの代わりに、化合物62を用いて、化合物19Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 405[M+H]+;
Figure 2022536969000326
(実施例73)
(4-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(73)の合成)
Figure 2022536969000327
化合物73B、73C、73D、73E、及び73は、化合物70A、70B、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、化合物73A、73B、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する73C、73D、及び73Eを用いて、化合物70B、70C、6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物73B: LC-MS(ESI) m/z: 347[M+H]+。化合物73C: LC-MS(ESI) m/z: 247[M+H]+。
Figure 2022536969000328
 化合物73D: LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+;
Figure 2022536969000329
 化合物73E: LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+。化合物73: LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+;
Figure 2022536969000330
(実施例74)
(4-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(74)の合成)
Figure 2022536969000331
化合物74A、74B、74C、74D、及び74は、化合物70A、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する70B、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、1E、及び8Eの代わりに、化合物71A、溶媒としてのジクロロメタンを使用する74A、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する74B、74C、及び74Dを用いて、化合物70B、70C、6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物74A: LC-MS(ESI) m/z: 361[M+H]+。化合物74B: LC-MS(ESI) m/z: 261[M+H]+。化合物74C: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+。化合物74D: LC-MS(ESI) m/z: 400[M+H]+。化合物74: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+;
Figure 2022536969000332
(実施例75)
(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(メチル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(75)の合成)
Figure 2022536969000333
化合物75A、75B、及び75は、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物61F、1E、及び8Eの代わりに、塩基としてのK2CO3を使用する化合物58B、75A、及び75Bを用いて、化合物63A、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物75A: LC-MS(ESI) m/z: 477[M+H]+。化合物75B: LC-MS(ESI) m/z: 357[M+H]+。化合物75: LC-MS(ESI) m/z: 329[M+H]+。
Figure 2022536969000334
(実施例76)
(4-((6-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(76)の合成)
Figure 2022536969000335
2,6-ジクロロキノリン(化合物76A)(1.97g、10mmol)、アセトアミド(12g、200mmol)、及びK2CO3(7g、50mmol)の混合物を、窒素下、200℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O(200mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物76Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 179[M+H]+。
化合物76C、76D、及び76は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物76B、76C、及び76Dを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物76C: LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+。化合物76D: LC-MS(ESI) m/z: 410[M+H]+。化合物76: LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+;
Figure 2022536969000336
(実施例77)
(4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(77)の合成)
Figure 2022536969000337
化合物77B、77C、及び77は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物77A、77B、及び77Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物77B: LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+。化合物77C: LC-MS(ESI) m/z: 379[M+H]+。化合物77: LC-MS(ESI) m/z: 259[M+H]+;
Figure 2022536969000338
(実施例78)
(4-((4-クロロナフタレン-1-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(78)の合成)
Figure 2022536969000339
化合物78B、78C、及び78は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物78A、78B、及び78Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物78B: LC-MS(ESI) m/z: 437[M+H]+;
Figure 2022536969000340
 化合物78C: LC-MS (ESI) m/z: 409 [M+H]+。化合物78: LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+;
Figure 2022536969000341
(実施例79)
(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(79)の合成)
Figure 2022536969000342
化合物79B、79C、及び79は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物79A、79B、及び79Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物79B: LC-MS:(ESI) m/z: 410[M+H]+。化合物79C: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+H]+。化合物79: LC-MS(ESI) m/z: 262[M+H]+;
Figure 2022536969000343
(実施例80)
(4-((3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(80)の合成)
Figure 2022536969000344
化合物80B、80C、及び80は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物80A、80B、及び80C化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物80B: LC-MS:(ESI) m/z: 389[M+H]+。化合物80C: LC-MS(ESI) m/z: 361[M+H]+。化合物80: LC-MS(ESI) m/z: 241[M+H]+;
Figure 2022536969000345
(実施例81)
((ピバロイルオキシ)メチル 4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(81)の合成)
Figure 2022536969000346
化合物81Aは、化合物1Eの代わりに、中間体Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 220[M+H]+。
化合物81A(2.3g、10.4mmol)のCH3CN(8mL)溶液に、TrtCl(2.9g、10.4mmol)及びEt3N(2.17g、15.7mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物81Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物81C、81D、81E、及び81は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、54B、及び1Eの代わりに、化合物81B、塩基としてのK3PO4を使用する58A、81C、81D、及び81Eを用いて、化合物6B、8F、54C、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物81C: LC-MS(ESI) m/z: 607[M+Na]+。化合物81D: LC-MS(ESI) m/z: 555.[M-H]-。化合物81E: LC-MS(ESI) m/z: 669[M-H]-。化合物81: LC-MS(ESI) m/z: 429[M+H]+;
Figure 2022536969000347
(実施例82)
(4-((6-クロロナフタレン-2-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(82)の合成)
Figure 2022536969000348
化合物82B、82C、82D、82E、及び82は、化合物61C、61E、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、1E、及び8Eの代わりに、化合物82A、82B、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する82C、82D、及び82Eを用いて、化合物61D、61E、6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物82B: LC-MS(ESI) m/z: 276[M-H]-;
Figure 2022536969000349
 化合物82C: LC-MS (ESI) m/z: 178 [M+H]+;
Figure 2022536969000350
 化合物82D: LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+;
Figure 2022536969000351
 化合物82E: LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+;
Figure 2022536969000352
 化合物82: LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+;
Figure 2022536969000353
(実施例83)
(4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(83)の合成)
Figure 2022536969000354
化合物83B、83C、及び83は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物83A、83B、及び83Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物83B: LC-MS(ESI) m/z: 437[M+H]+;
Figure 2022536969000355
 化合物83C: LC-MS (ESI) m/z: 409 [M+H]+;
Figure 2022536969000356
 化合物83: LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+;
Figure 2022536969000357
(実施例84)
(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(84)の合成)
Figure 2022536969000358
化合物84B、84C、及び84は、化合物6A、塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する1-メチルピペラジン、8E、並びに1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのCs2CO2及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物84A、84B、並びに84Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物84B: LC-MS(ESI) m/z: 393[M+H]+。化合物84C: LC-MS(ESI) m/z: 365[M+H]+。化合物84: LC-MS(ESI) m/z: 245[M+H]+;
Figure 2022536969000359
(実施例85)
(4-((6-ブロモナフタレン-2-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(85)の合成)
Figure 2022536969000360
化合物85A、85B、及び85は、化合物6A、塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する1-メチルピペラジン、8E、並びに1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのDMFを使用する化合物56A、85A、並びに85Bを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物85A: LC-MS(ESI) m/z: 481[M+H]+;
Figure 2022536969000361
 化合物85B: LC-MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+;
Figure 2022536969000362
 化合物85: LC-MS (ESI) m/z: 333 [M+H]+;
Figure 2022536969000363
(実施例86)
(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(86)の合成)
Figure 2022536969000364
4'-クロロビフェニル-4-オール(86A)(200mg、1mmol)のDMF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％、40mg、1mmol)を、N2下、0℃で添加し、30分間撹拌した。混合物に、中間体A(340mg、1mmol)を添加し、90℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～27％v/v)で精製すると、化合物86Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 464[M+H]+。
化合物86C及び86は、化合物1E及び8Eの代わりに、化合物86B及び86Cを用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物86C: LC-MS(ESI) m/z: 344[M+H]+。化合物86: LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+;
Figure 2022536969000365
(実施例87)
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(87)の合成)
Figure 2022536969000366
化合物87B、87C、87D、及び87は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、86A、8E、及び1Eの代わりに、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸、溶媒としてのDME及びH2Oを使用する化合物87A、87B、87C、並びに87Dを用いて、化合物4B、86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物87B: LC-MS(ESI) m/z: 255[M+H]+;
Figure 2022536969000367
 化合物87C: LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+;
Figure 2022536969000368
 化合物87D: LC-MS: (ESI) m/z: 486 [M+H]+;
Figure 2022536969000369
 化合物87: LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+;
Figure 2022536969000370
(実施例88)
(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(88)の合成)
Figure 2022536969000371
化合物88B、88C、及び88は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物88A、88B、及び88Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物88B: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+;
Figure 2022536969000372
 化合物88C: LC-MS: (ESI) m/z: 394 [M+H]+;
Figure 2022536969000373
 化合物88: LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+;
Figure 2022536969000374
(実施例89)
(4-((6-ブロモナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(89)の合成)
Figure 2022536969000375
化合物89B、89C、及び89は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物89A、89B、及び89Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物89B: LC-MS(ESI) m/z: 482[M+H]+;
Figure 2022536969000376
 化合物89C: LC-MS: (ESI) m/z: 454 [M+H]+;
Figure 2022536969000377
 化合物89: LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+;
Figure 2022536969000378
(実施例90)
(4-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(90)の合成)
Figure 2022536969000379
DMSO(20mL)中の4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(1.5g、7.28mmol)、ピロリジン-3-オール(化合物90A)(0.63g、7.28mmol)、Cu(OAc)2(1.57g、8.75mmol)、及びK3PO4(3.09g、14.58mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、化合物90Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+。
無水THF(5mL)中の化合物90B(100mg、0.40mmol)、中間体H(93mg、0.34mmol)、及びPPh3(132mg、0.51mmol)の混合物に、DIAD(103mg、0.51mmol)を0℃で滴加し、室温で一晩撹拌した。該混合物を濃縮すると、生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物90Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+。
化合物90D及び90は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物90C及び90Dを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物90D: LC-MS(ESI) m/z: 479[M+H]+。化合物90: LC-MS(ESI) m/z: 359[M+H]+;
Figure 2022536969000380
(実施例91)
(4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(91)の合成)
Figure 2022536969000381
化合物91B、91C、及び91は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物91A、91B、及び91Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物91B: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+。化合物91C: LC-MS(ESI) m/z: 392[M-H]-。化合物91: LC-MS(ESI) m/z: 272[M-H]-;
Figure 2022536969000382
(実施例92)
(4-((4-クロロナフタレン-1-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(92)の合成)
Figure 2022536969000383
化合物92B、92C、及び92は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物92A、92B、及び92Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物92B: LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+。化合物92C: LC-MS(ESI) m/z: 410[M+H]+。化合物92: LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+。
Figure 2022536969000384
(実施例93)
(メチル 4-((6-ブロモナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(93)の合成)
Figure 2022536969000385
CH3CN(10mL)及びMeOH(10mL)中の化合物89C(60mg、0.132mmol)の溶液に、TMSCHN2のヘキサン溶液(2M、0.2mL、0.41mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+。
化合物93は、化合物1Eの代わりに、化合物93Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 348[M+H]+;
Figure 2022536969000386
(実施例94)
(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(94)の合成)
Figure 2022536969000387
化合物94B、94C、及び94は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物94A、94B、及び94Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物94B: LC-MS:(ESI) m/z: 801[2M+Na]+。化合物94C: LC-MS(ESI) m/z: 745[2M+Na]+。化合物94: LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+;
Figure 2022536969000388
(実施例95)
(4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(95)の合成)
Figure 2022536969000389
化合物95B、95C、及び95は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物95A、95B、及び95Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物95B: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+。化合物95C: LC-MS(ESI) m/z: 392[M-H]-。化合物95: LC-MS(ESI) m/z: 272[M-H]-;
Figure 2022536969000390
(実施例96)
(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(96)の合成)
Figure 2022536969000391
化合物96B、96C、及び96は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物96A、96B、及び96Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物96B: LC-MS:(ESI) m/z: 438[M+H]+。化合物96C: LC-MS(ESI) m/z: 432[M+Na]+。化合物96: LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+;
Figure 2022536969000392
(実施例97)
(4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(97)の合成)
Figure 2022536969000393
化合物97B、97C、及び97は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物97A、97B、及び97Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物97B: LC-MS(ESI) m/z: 408[M+H]+。化合物97C: LC-MS(ESI) m/z: 380[M+H]+。化合物97: LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+。
Figure 2022536969000394
(実施例98)
(メチル 4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート 2,2,2-トリフルオロアセテート(98)の合成)
Figure 2022536969000395
化合物88B(200mg、0.5mmol)及び濃H2SO4(0.1mL)のMeOH(5mL)溶液を60℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、溶離液(水中のアセトニトリル、0％～100％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物98Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 408[M+H]+。
化合物98は、化合物1Eの代わりに、化合物98Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+;
Figure 2022536969000396
(実施例99)
(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(99)の合成)
Figure 2022536969000397
化合物99B、99C、及び99は、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、溶媒としてのNMPを使用する化合物99A、99B、及び99Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物99B: LC-MS(ESI) m/z: 411[M+H]+。化合物99C: LC-MS(ESI) m/z: 383[M+H]+。化合物99: LC-MS(ESI) m/z: 263[M+H]+;
Figure 2022536969000398
(実施例100)
(4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(100)の合成)
Figure 2022536969000399
化合物100B、100C、及び100は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物100A、100B、及び100Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物100B: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+。化合物100C: LC-MS(ESI) m/z: 392[M-H]-。化合物100: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+;
Figure 2022536969000400
(実施例101)
(1-(アセトキシメチル)-4-((6-ブロモナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(101)の合成)
Figure 2022536969000401
化合物101は、ピバル酸クロロメチル及び化合物16の代わりに、酢酸クロロメチル及び化合物89を用いて、化合物51について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 406[M+H]+。
Figure 2022536969000402
(実施例102)
(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((ピバロイルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(102)の合成)
Figure 2022536969000403
化合物102は、化合物16の代わりに、化合物88を用いて、化合物51について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 405[M+18]+;
Figure 2022536969000404
(実施例103)
(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-((イソブチリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(103)の合成)
Figure 2022536969000405
化合物103は、ピバル酸クロロメチル及び化合物16の代わりに、イソ酪酸クロロメチル及び化合物88を用いて、化合物51について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 391[M+18]+;
Figure 2022536969000406
(実施例104)
(1-(アセトキシメチル)-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(104)の合成)
Figure 2022536969000407
化合物104は、ピバル酸クロロメチル及び化合物16の代わりに、酢酸クロロメチル及び化合物88を用いて、化合物51について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 363[M+18]+;
Figure 2022536969000408
(実施例105)
(アセトキシメチル 4-((6-ブロモナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(105)の合成)
Figure 2022536969000409
化合物105A、105B、105C、105D、及び105は、化合物1E、33、8E、54B、ピバル酸クロロメチル、及び54Cの代わりに、化合物89B、105A、105B、105C、酢酸クロロメチル、及び105Dを用いて、化合物1、54A、8F、54C、及び54について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物105A: LC-MS(ESI) m/z: 362[M+H]+。化合物105B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000410
 化合物105C: LC-MS (ESI) m/z: 243 [M-Trt]+。化合物105D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物105: LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+;
Figure 2022536969000411
(実施例106)
(4-((6-クロロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(106)の合成)
Figure 2022536969000412
DMF(20mL)中の6-ブロモ-2-ナフトエ酸(化合物106A)(3.00g、11.47mmol)、CuI(2.19g、11.50mmol)、及びCuCl(11.70g、114.64mmol)の混合物を、窒素下、150℃で3時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、HCl水溶液(3M、100mL)で希釈した。固体が形成され、これを濾過し、水(100mL)で洗浄した。これをTHF(100mL)に懸濁させ、濾過し、THF(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をHCl水溶液(3M、100mL)に懸濁させ、室温で10分間撹拌し、濾過した。ケーキを水(50mL)及びCH3CN(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物106Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 205[M-H]-;
Figure 2022536969000413
ジクロロメタン(30mL)中の化合物106B(3.00g、14.56mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.71g、17.47mmol)、Et3N(4.41g、43.68mmol)、及びHATU(8.30g、21.84mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(160mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～80％v/v)で精製すると、化合物106Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 250[M+H]+;
Figure 2022536969000414
化合物106C(3.00g、12.05mmol)の無水THF(20mL)溶液に、MeMgBrのEt2O溶液(3M、6.4mL、19.28mmol)を0℃で添加し、窒素下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)及びHCl水溶液(3M、50mL)でクエンチし、酢酸エチル(160mL)で抽出した。抽出物を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物106Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 205[M+H]+;
Figure 2022536969000415
化合物106D(2.38g、11.67mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)溶液に、m-CPBA(3.00g、17.50mmol)を室温で添加し、80℃で4時間撹拌した。もう1回分のm-CPBA(3.00g、17.50mmol)を添加し、80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～20％v/v)で精製すると、化合物106Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 221[M+H]+。
化合物106F、106G、106H、及び106は、化合物8E、86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物106E、106F、106G、及び106Hを用いて、化合物8F、86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物106F: LC-MS(ESI) m/z: 179[M+H]+;
Figure 2022536969000416
 化合物106G: LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+;
Figure 2022536969000417
 化合物106H: LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+;
Figure 2022536969000418
 化合物106: LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+;
Figure 2022536969000419
(実施例107)
((ピバロイルオキシ)メチル 4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(107)の合成)
Figure 2022536969000420
化合物107A、107B、107C、107D、及び107は、化合物1E、33、8E、16、及び1Eの代わりに、化合物88B、107A、107B、107C、及び107Dを用いて、化合物1、54A、8F、51、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物107A: LC-MS(ESI) m/z: 302[M+H]+。化合物107B: LC-MS(ESI) m/z: 566[M+Na]+。化合物107C: LC-MS(ESI) m/z: 538[M+Na]+;
Figure 2022536969000421
 化合物107D: LC-MS (ESI) m/z: 652 [M+Na]+。化合物107: LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H2O]+;
Figure 2022536969000422
(実施例108)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(108)の合成)
Figure 2022536969000423
化合物108A及び108は、ピバル酸クロロメチル、化合物16、及び1Eの代わりに、イソ酪酸クロロメチル、化合物107C、及び108Aを用いて、化合物51及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物108A: LC-MS(ESI) m/z: 633[M+H2O]+。化合物108: LC-MS(ESI) m/z: 391[M+H2O]+;
Figure 2022536969000424
(実施例109)
(アセトキシメチル 4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(109)の合成)
Figure 2022536969000425
化合物109A及び109は、ピバル酸クロロメチル、化合物16、及び1Eの代わりに、酢酸クロロメチル、化合物107C、及び109Aを用いて、化合物51及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物109A: LC-MS(ESI) m/z: 605[M+H2O]+。化合物109: LC-MS(ESI) m/z: 346[M+H]+;
Figure 2022536969000426
(実施例110)
(シクロプロピル 4-((6-ブロモナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(110)の合成)
Figure 2022536969000427
化合物110A及び110は、塩基としてのDIPEA及び溶媒としてのDMFを使用する化合物9A、並びに1Eの代わりに、塩基としてのTEA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物105C、並びに110Aを用いて、化合物19A及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物110A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000428
 化合物110: LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+;
Figure 2022536969000429
(実施例111)
(4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(111)の合成)
Figure 2022536969000430
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(10.7g、30mmol)の無水THF(150mL)懸濁液に、t-BuOK(3.37g、30mmol)を添加し、0℃で15分間撹拌した。混合物に、5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(化合物111A)(3.0g、15.0mmol)の無水THF(60mL)溶液を0℃で一度に添加した。0℃で5時間撹拌した後、混合物に、追加の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(10.7g、30mmol)及びt-BuOK(3.37g、30mmol)を0℃で添加し、室温で58時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をn-ヘキサン(100mL)で希釈し、短いシリカゲルカラムに通した。溶離液を濃縮すると、化合物111Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000431
0℃の化合物111B(907mg、4.56mmol)の95％MeOH(20mL)溶液に、ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨードベンゼン(1.8g、4.56mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(120mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物111Cが得られた。生成物を、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 215[M+H]+;
Figure 2022536969000432
化合物111D、111E、111F、及び111は、化合物57B、90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物111C、111D、111E、及び111Fを用いて、化合物57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物111D: LC-MS(ESI) m/z: 199[M-OH]+;
Figure 2022536969000433
 化合物111E: LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+;
Figure 2022536969000434
 化合物111F: LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+。化合物111: LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+;
Figure 2022536969000435
(実施例111-1及び111-2)
((R)-4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(111-1)及び(S)-4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(111-2)の合成)
Figure 2022536969000436
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(10.7g、30mmol)の無水THF(150mL)懸濁液に、t-BuOK(3.37g、30mmol)を添加し、0℃で15分間撹拌した。混合物に、5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(111A)(3.0g、15.0mmol)の無水THF(60mL)溶液を0℃で一度に添加した。0℃で5時間撹拌した後、混合物に、追加の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(10.7g、30mmol)及びt-BuOK(3.37g、30mmol)を0℃で添加し、室温で58時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をn-ヘキサン(100mL)で希釈し、短いシリカゲルカラムに通した。溶離液を濃縮すると、化合物111Bが無色の油状物(2.3g、収率75％)として得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000437
0℃の化合物111B(907mg、4.56mmol)の95％MeOH(20mL)溶液に、ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨードベンゼン(1.8g、4.56mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(120mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物111Cが黄色の固体(980mg、収率100％)として得られた。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 215[M+H]+;
Figure 2022536969000438
化合物111D、111E、111F、及び111は、化合物57B、90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物111C、111D、111E、及び111Fを用いて、化合物57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物111D: LC-MS(ESI) m/z: 199[M-OH]+;
Figure 2022536969000439
 化合物111E: LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+;
Figure 2022536969000440
 化合物111F: LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+。化合物111: LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+;
Figure 2022536969000441
化合物111(130mg)を分取キラル-HPLC及びHPLCで分離すると、化合物111-1が白色の固体(29mg、収率22％)として、及び化合物111-2が白色の固体(29mg、収率22％)として得られた。化合物111-1: LC-MS(ESI) m/z: 328[M+H]+;
Figure 2022536969000442
 キラル分離条件: n-ヘキサン/EtOHは0.1％ジエチルアミンを含有していた(30/70); IE(4.6×250mm、5μm)、保持時間: 7.69分。これは、移動相としての混合物である;化合物111-2: LC-MS(ESI) m/z: 328[M+H]+;
Figure 2022536969000443
 キラル分離条件: n-ヘキサン/EtOHは0.1％ジエチルアミンを含有していた(30/70); IE(4.6×250mm、5μm)、保持時間: 12.62分。
(実施例112)
(シクロプロピル 4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(112)の合成)
Figure 2022536969000444
化合物112A及び112は、溶媒としてのDMFを使用する化合物9A及び1Eの代わりに、溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物107C及び112Aを用いて、化合物19A及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物112A: LC-MS(ESI) m/z: 578[M+Na]+。化合物112: LC-MS(ESI) m/z: 314[M+H]+;
Figure 2022536969000445
(実施例113)
(4-(キノリン-7-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(113)の合成)
Figure 2022536969000446
化合物113B、113C、及び113は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物113A、113B、及び113Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物113B: LC-MS(ESI) m/z: 405[M+H]+。化合物113C: LC-MS(ESI) m/z: 377[M+H]+。化合物113: LC-MS(ESI) m/z: 257[M+H]+;
Figure 2022536969000447
(実施例114)
(4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(114)の合成)
Figure 2022536969000448
化合物114B、114C、及び114は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物114A、114B、及び114Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物114B: LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+。化合物114C: LC-MS(ESI) m/z: 410[M+H]+;
Figure 2022536969000449
 化合物114: LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+;
Figure 2022536969000450
(実施例115)
(4-(キノリン-3-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(115)の合成)
Figure 2022536969000451
化合物115B、115C、及び115は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物115A、115B、及び115Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物115B: LC-MS(ESI) m/z: 405[M+H]+。化合物115C: LC-MS(ESI) m/z: 377[M+H]+;
Figure 2022536969000452
 化合物115: LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+;
Figure 2022536969000453
(実施例116)
(シクロプロピル 4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(116)の合成)
Figure 2022536969000454
化合物116は、化合物9Aの代わりに、化合物97を用いて、化合物19Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 300[M+H]+;
Figure 2022536969000455
(実施例117)
(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(117)の合成)
Figure 2022536969000456
化合物117B、117C、117D、及び117は、化合物57B、90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物117A、117B、117C、及び117Dを用いて、化合物57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物117B: LC-MS(ESI) m/z: 131[M-OH]+;
Figure 2022536969000457
 化合物117C: LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+。化合物117D: LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+。化合物117: LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+;
Figure 2022536969000458
(実施例118)
(4-(イソキノリン-7-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(118)の合成)
Figure 2022536969000459
化合物118B、118C、及び118は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物118A、118B、及び118Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物118B: LC-MS:(ESI) m/z: 405[M+H]+。化合物118C: LC-MS(ESI) m/z: 377[M+H]+。化合物118: LC-MS(ESI) m/z: 257[M+H]+;
Figure 2022536969000460
(実施例119)
(4-((2-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(119)の合成)
Figure 2022536969000461
化合物119B、119C、119D、及び119は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、86A、8E、及び1Eの代わりに、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸、溶媒としての1,4-ジオキサン及びH2Oを使用する化合物119A、119B、119C、並びに119Dを用いて、化合物4B、86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物119B: LC-MS(ESI) m/z: 287[M-H]-。化合物119C: LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+。化合物119D: LC-MS(ESI) m/z: 1061[2M+Na]+。化合物119: LC-MS(ESI) m/z: 400[M+H]+;
Figure 2022536969000462
(実施例120)
(4-(キノリン-6-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(120)の合成)
Figure 2022536969000463
化合物120B、120C、及び120は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物120A、120B、及び120Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物120B: LC-MS:(ESI) m/z: 405[M+H]+;
Figure 2022536969000464
 化合物120C: LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+。化合物120: LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+;
Figure 2022536969000465
(実施例121)
(4-(イソキノリン-6-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(121)の合成)
Figure 2022536969000466
化合物121B、121C、及び121は、化合物86A、8E、及び1Eの代わりに、化合物121A、121B、及び121Cを用いて、化合物86B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物121B: LC-MS:(ESI) m/z: 405[M+H]+;
Figure 2022536969000467
 化合物121C: LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+;
Figure 2022536969000468
 化合物121: LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+;
Figure 2022536969000469
(実施例122)
(5-(4-(キノリン-6-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(122)の合成)
Figure 2022536969000470
化合物122A、122B、及び122は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、8E、並びに1Eの代わりに、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)キノロン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、化合物122A、並びに122Bを用いて、化合物8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物122A: LC-MS(ESI) m/z: 481[M+H]+。化合物122B: LC-MS(ESI) m/z: 453[M+H]+。化合物122: LC-MS(ESI) m/z: 333[M+H]+;
Figure 2022536969000471
(実施例123)
(4-((2-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(123)の合成)
Figure 2022536969000472
メタノール(100mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール(化合物123A)(1.49g、10.0mmol)、アセトン(3mL、50mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.26g、20mmol)の混合物に、60滴の酢酸を添加し、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物123Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 192。
化合物123C、123D、及び123は、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、溶媒としてのNMPを使用する化合物123B、123C、及び123Dを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物123C: LC-MS(ESI) m/z: 451。化合物123D: LC-MS(ESI) m/z: 423。化合物123: LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+;
Figure 2022536969000473
(実施例124)
(4-(2-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(124)の合成)
Figure 2022536969000474
化合物8B(309mg、1.0mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(254mg、1.0mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、Pd2(dba)3(92mg、0.1mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(56mg、0.2mmol)、及び酢酸カリウム(196mg、2.0mmol)を順次添加した。混合物を、窒素下のマイクロ波反応器中、145℃で50分間加熱した。該混合物を室温まで放冷し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配した。水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物124Aが得られ、これを次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 274[M-82+H]+。
化合物124B、124C、及び124は、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、並びに1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのDMF/H2Oを使用する化合物124A、124B、並びに124Cを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物124B: LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+。化合物124C: LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+。化合物124: LC-MS(ESI) m/z: 341[M+H]+;
Figure 2022536969000475
(実施例125)
(4-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(125)の合成)
Figure 2022536969000476
化合物125A、125B、及び125は、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体A、化合物125A、並びに125Bを用いて、化合物8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物125A: LC-MS(ESI) m/z: 406[M+H]+。化合物125B: LC-MS(ESI) m/z: 378[M+H]+。化合物125: LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+;
Figure 2022536969000477
(実施例126)
(4-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(126)の合成)
Figure 2022536969000478
化合物126A、126B、及び126は、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する4'-クロロビフェニル-4-イルボロン酸、化合物126A、並びに126Bを用いて、化合物8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物126A: LC-MS(ESI) m/z: 448[M+H]+。化合物126B: LC-MS(ESI) m/z: 420[M+H]+。化合物126: LC-MS(ESI) m/z: 300[M+H]+。
Figure 2022536969000479
(実施例127)
(4-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(127)の合成)
Figure 2022536969000480
4-ブロモフェノール(化合物87A)(5.0g、29mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(6.8g、43.5mmol)、及び4Åモレキュラーシーブ(2.0g)のジクロロメタン(200mL)懸濁液に、Cu(OAc)2(5.26g、29mmol)、ピリジン(11.5g、145mmol)、及びDIPEA(18.7g、145mmol)を添加し、室温で12時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物127Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000481
窒素下、-78℃の化合物127A(660mg、2.3mmol)の無水THF(20mL)溶液に、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(2.5M、1.1mL、2.76mmol)を添加し、-78℃で30分間撹拌した。該溶液に、ホウ酸トリイソプロピル(526mg、2.76mmol)を添加し、-78℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)でクエンチし、10％HCl水溶液(10mL)で希釈し、室温でさらに30分間撹拌し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物127Bが得られ、これを次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物127C、127D、及び127は、化合物8A、溶媒としてのDME/H2Oを使用する(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、溶媒としてのトルエン/DMFを使用する化合物127B、127C、及び127Dを用いて、化合物8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物127C: LC-MS(ESI) m/z: 464[M+H]+;
Figure 2022536969000482
 化合物127D: LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+;
Figure 2022536969000483
 化合物127: LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+;
Figure 2022536969000484
(実施例128)
(4-(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(128)の合成)
Figure 2022536969000485
化合物128B、128C、128D、128E、及び128は、化合物8A、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、27B、8A、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、化合物128A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/DMFを使用する4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、128B、中間体A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/DMFを使用する128C、128D、並びに128Eを用いて、化合物8B、27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物128B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000486
 化合物128C: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000487
 化合物128D: LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+。化合物128E: LC-MS (ESI) m/z: 378 [M+H]+。化合物128: LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+;
Figure 2022536969000488
(実施例129)
(4-(3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(129)の合成)
Figure 2022536969000489
化合物129B、129C、129D、129E、及び129は、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、27B、8A、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する4-ジクロロフェニル)ボロン酸、1E、並びに8Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/DMFを使用する化合物129A、129B、中間体A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/DMFを使用する129C、129D、並びに129Eを用いて、化合物8B、27C、8B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物129B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000490
 化合物129C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000491
 化合物129D: LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+。化合物129E: LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+。化合物129: LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+;
Figure 2022536969000492
(実施例130)
(4-(2,4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(130)の合成)
Figure 2022536969000493
化合物130B、130C、130D、130E、及び130は、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、127B、8A、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMF/H2Oを使用する化合物130A、130B、中間体A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/DMFを使用する130C、130D、並びに130Eを用いて、化合物8B、127C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物130B:
Figure 2022536969000494
 化合物130C: LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+H]+。化合物130D: LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+。化合物130E: LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+。化合物130: LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+;
Figure 2022536969000495
(実施例131)
(4-(3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(131)の合成)
Figure 2022536969000496
化合物131B、131C、131D、131E、及び131は、4-クロロフェニルボロン酸、化合物127A、127B、8A、溶媒としてのDME/H2Oを使用する(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、8E、及び1Eの代わりに、3,4-ジクロロフェニルボロン酸、化合物131A、131B、中間体A、溶媒としてのトルエン/DMFを使用する131C、131D、及び131Eを用いて、化合物127B、127C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物131B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物131C: LC-MS(ESI) m/z: 283[M+H]+。化合物131D: LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+。化合物131E: LC-MS(ESI) m/z: 470[M+H]+。化合物131: LC-MS(ESI) m/z: 350[M+H]+;
Figure 2022536969000497
(実施例132)
(4-(6-クロロキノリン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(132)の合成)
Figure 2022536969000498
キシレン(10mL)中の化合物76A(198mg、1.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol)の混合物に、水素化トリブチルスズ(582mg、2.0mmol)を添加し、窒素下、135℃で2時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却した後、これに、エチル 5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(340mg、1.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol)を添加し、窒素下、120℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％～25％v/v)で精製すると、化合物132Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。
化合物132B及び132は、8E及び1Eの代わりに、化合物132A及び131Bを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物132B: LC-MS(ESI) m/z: 393[M-H]-。化合物132: LC-MS(ESI) m/z: 275[M+H]+;
Figure 2022536969000499
(実施例133)
(4-(6-クロロナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(133)の合成)
Figure 2022536969000500
化合物133A、133B、133C、及び133は、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物27B、8A、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する4-ジクロロフェニル)ボロン酸、1E、並びに8Eの代わりに、溶媒としてのDMSOを使用する化合物56B、中間体A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する133A、133B、並びに133Cを用いて、化合物27C、8B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物133A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000501
 化合物133B: LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+。化合物133C: LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+。化合物133: LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+;
Figure 2022536969000502
(実施例134)
(4-(7-クロロイソキノリン-1-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(134)の合成)
Figure 2022536969000503
化合物134Bは、20Bの代わりに、化合物134Aを用いて、化合物20Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 180[M+H]+。
化合物134B(562mg、3.12mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(3.57g、18.73mmol)を添加し、80℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(150mL)に注ぎ入れ、室温で0.5時間撹拌し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をH2O(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％～30％v/v)で精製すると、化合物134Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 180[M+H]+;
Figure 2022536969000504
化合物134C(280mg、3.12mmol)の無水トルエン(10mL)溶液に、DMF(1mL)及びSOCl2(1mL)を添加し、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％～30％v/v)で精製すると、化合物134Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 198[M+H]+。
Figure 2022536969000505
化合物134E、134F、及び134は、化合物76A、8E、及び1Eの代わりに、化合物134D、134E、及び134Fを用いて、化合物132A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物134E: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。化合物134F: LC-MS(ESI) m/z: 395[M+H]+。化合物134: LC-MS(ESI) m/z: 275[M+H]+;
Figure 2022536969000506
(実施例135)
(4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(135)の合成)
Figure 2022536969000507
化合物135A、135B、及び135は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、及び1Eの代わりに、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体A、化合物135A、及び135Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物135A: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+。化合物135B: LC-MS(ESI) m/z: 394[M+H]+。化合物135: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+;
Figure 2022536969000508
(実施例136)
(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(136)の合成)
Figure 2022536969000509
化合物136A、136B、及び136は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、及び1Eの代わりに、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体A、化合物136A、及び136Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物136A: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+。化合物136B: LC-MS(ESI) m/z: 394[M+H]+。化合物136: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+。
Figure 2022536969000510
(実施例137)
(4-(4-(シクロペンチルメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(137)の合成)
Figure 2022536969000511
化合物137A、137B、137C、137D、及び137は、化合物90B、カップリング試薬としてのDIADを使用する中間体H、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、及び1Eの代わりに、シクロペンチルメタノール、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物87A、137A、137B、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体A、137C、及び137Dを用いて、化合物90C、27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物137A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000512
 化合物137B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000513
 化合物137C: LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+。化合物137D: LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+。化合物137: LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+;
Figure 2022536969000514
(実施例138)
(4-(4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(138)の合成)
Figure 2022536969000515
化合物138A、138B、138C、138D、及び138は、90℃の2-ブロモプロパン、化合物27A、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、8E、及び1Eの代わりに、室温のブロモシクロペンタン、化合物87A、138A、138B、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体A、138C、及び138Dを用いて、化合物27B、27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物138A: LC-MS(ESI) m/z: 241[M+H]+、化合物138B: LC-MS(ESI) m/z: 289[M+H]+。化合物138C: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+。化合物138D: LC-MS(ESI) m/z: 394[M+H]+。化合物138: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+。
Figure 2022536969000516
(実施例139)
(4-(2-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(139)の合成)
Figure 2022536969000517
化合物139A、139B、139C、139D、及び139は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、27B、4A、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する130A、139A、中間体A、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する139B、139C、並びに139Dを用いて、化合物8B、27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物139A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000518
 化合物139B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物139C: LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+。化合物139D: LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+。化合物139: LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+;
Figure 2022536969000519
(実施例140)
(4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(140)の合成)
Figure 2022536969000520
THF(100mL)中の3,4-ジヒドロナフタレン-2(1H)-オン(化合物140A)(1.5g、10.3mmol)の混合物に、t-BuOK(2.31g、20.6mmol)を、窒素下、-20℃で添加し、室温で1時間撹拌した。該混合物に、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(5.52g、15.5mmol)の無水THF(10mL)溶液を-20℃で一度に添加し、室温で4時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物140Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 279[M+H]+;
Figure 2022536969000521
化合物140C、140D、140E、及び140は、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物27B、8A、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、及び1Eの代わりに、溶媒としてのDMSOを使用する化合物140B、中間体A、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する140C、140D、及び140Eを用いて、化合物27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物140C: LC-MS(ESI) m/z: 257[M+H]+;
Figure 2022536969000522
 化合物140D: LC-MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+;
Figure 2022536969000523
 化合物140E: LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+。化合物140: LC-MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+;
Figure 2022536969000524
(実施例141)
(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(141)の合成)
Figure 2022536969000525
酢酸エチル(20mL)中の化合物140(40mg、0.17mmol)の混合物に、10％Pd/C(20mg)を添加し、水素(1気圧)下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物141が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 244[M+H]+;
Figure 2022536969000526
(実施例142)
(4-(1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(142)の合成)
Figure 2022536969000527
化合物142B、142C、142D、142E、及び142は、ヨードメタン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物61F、27B、8A、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、及び1Eの代わりに、2-ヨードプロパン、塩基としてのK2CO3を使用する化合物142A、142B、中間体A、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する142C、142D、及び142Eを用いて、化合物63A、27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物142B: LC-MS(ESI) m/z: 254[M+H]+。化合物142C: LC-MS(ESI) m/z: 302[M+H]+; 260[M+CH3CN]+。化合物142D: LC-MS(ESI) m/z: 435[M+H]+。化合物142E: LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+。化合物142: LC-MS(ESI) m/z: 287[M+H]+;
Figure 2022536969000528
(実施例143)
(4-(2-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(143)の合成)
Figure 2022536969000529
化合物143B、143C、143D、143E、及び143は、ヨードメタン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物61F、27B、8A、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、及び1Eの代わりに、2-ヨードプロパン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのアセトニトリルを使用する化合物143A、143B、中間体A、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する143C、143D、並びに143Eを用いて、化合物63A、27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物143B: LC-MS(ESI) m/z: 254[M+H]+;
Figure 2022536969000530
 化合物143C: LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+。化合物143D: LC-MS (ESI) m/z: 435 [M+H]+;
Figure 2022536969000531
 化合物143E: LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+。化合物143: LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+;
Figure 2022536969000532
(実施例144)
(4-(2-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(144)の合成)
Figure 2022536969000533
化合物144B、144C、144D、144E、及び144は、ヨードメタン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物61F、27B、8A、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、2-ヨードプロパン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのアセトニトリルを使用する化合物144A、144B、中間体A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する144C、144D、並びに144Eを用いて、化合物63A、27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物144B: LC-MS(ESI) m/z: 254[M+H]+;
Figure 2022536969000534
 化合物144C: LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+。化合物144D: LC-MS (ESI) m/z: 435 [M+H]+;
Figure 2022536969000535
 化合物144E: LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+。化合物144: LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+;
Figure 2022536969000536
(実施例145)
(4-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(145)の合成)
Figure 2022536969000537
化合物145B、145C、及び145は、化合物76A、8E、及び1Eの代わりに、化合物145A、145B、及び145Cを用いて、化合物132A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物145B: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。化合物145C: LC-MS(ESI) m/z: 395[M+H]+。化合物145: LC-MS(ESI) m/z: 275[M+H]+;
Figure 2022536969000538
(実施例146)
(4-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(146)の合成)
Figure 2022536969000539
DMF(5mL)中の中間体J(200mg、0.66mmol)、化合物146A、3-(4-クロロフェニル)ピロリジン(143mg、0.79mmol)、HATU(380mg、1mmol)、及びDIPEA(258mg、2mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物146Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 469[M+H]+。
化合物146C及び146は、化合物1E及び1の代わりに、化合物146B及び化合物146Cを用いて、化合物1及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物146C: LC-MS(ESI) m/z: 349[M+H]+。化合物146: LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+;
Figure 2022536969000540
(実施例147)
(4-(5-クロロイソインドリン-2-カルボニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(147)の合成)
Figure 2022536969000541
化合物147B、147C、及び147は、溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物146A、1E、及び8Eの代わりに、溶媒としてのDMFを使用する化合物147A、147B、及び147Cを用いて、化合物146B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物147B: LC-MS(ESI) m/z: 441[M+H]+。化合物147C: LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+。化合物147: LC-MS(ESI) m/z: 293[M+H]+;
Figure 2022536969000542
(実施例148)
(4-(5-クロロインドリン-1-カルボニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(148)の合成)
Figure 2022536969000543
化合物148B、148C、及び148は、化合物146A、1E、及び8Eの代わりに、化合物148A、148B、及び148Cを用いて、化合物146B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物147B: LC-MS(ESI) m/z: 441[M+H]+。化合物148C: LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+。化合物148: LC-MS(ESI) m/z: 293[M+H]+;
Figure 2022536969000544
(実施例149)
(4-(3-(2,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(149)の合成)
Figure 2022536969000545
化合物149B及び149Cは、-20℃で塩基としてのtBuOKを使用する化合物140A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、並びに(4-ブロモフェニル)ボロン酸の代わりに、-78℃で塩基としてのLiHMDSを使用する化合物149A、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのDMFを使用する149B、並びに2,4-ジクロロフェニルボロン酸を用いて、化合物140B及び4Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物149B: LC-MS(ESI) m/z: 262[M-55]+;
Figure 2022536969000546
 化合物149C: LC-MS (ESI) m/z: 258 [M-55]+.
化合物149C(300mg、1mmol)及びEtOAc中のHCl溶液(3M、5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中のメタノール、10％v/v)で精製すると、化合物149Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
MeOH(5mL)中の化合物149D(100mg、1mmol)及びPtO2(50mg)の混合物を、水素(1気圧)下、室温で16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物149Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 216[M+H]+。
化合物149F、149G、及び149は、溶媒としてのDMFを使用する化合物146A、1E、及び8Eの代わりに、溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物149E、149F、及び149Gを用いて、化合物146B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物149F: LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+。化合物149G: LC-MS(ESI) m/z: 383[M+H]+。化合物149: LC-MS(ESI) m/z: 355[M+H]+;
Figure 2022536969000547
(実施例150)
(4-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(150)の合成)
Figure 2022536969000548
化合物150A、150B、150C、150D、150E、及び150は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、149C、149D、溶媒としてのDMFを使用する146A、1E、並びに8Eの代わりに、3,4-ジクロロフェニルボロン酸、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのDMFを使用する化合物149B、150A、150B、溶媒としてのジクロロメタンを使用する150C、150D、並びに150Eを用いて、化合物4B、149D、149E、146B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物150A: LC-MS(ESI) m/z: 258[M-55]+。化合物150B: LC-MS(ESI) m/z: 214[M+H]+;
Figure 2022536969000549
 化合物150C: LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+。化合物150D: LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+。化合物150E: LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+。化合物150: LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+;
Figure 2022536969000550
(実施例151)
(4-((5-クロロイソインドリン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(151)の合成)
Figure 2022536969000551
中間体C-1(3.34g、40mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.44g、48mmol)のDMSO(20mL)溶液に、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム(0.668g、4mmol)のDMSO(20mL)溶液を10分間かけて添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル/ヘキサン(容量で1:3、100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ヘキサン溶離液を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物151Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 145[M+H]+。
Figure 2022536969000552
トルエン(15mL)中の化合物151A(340mg、2.36mmol)及び1-(アジドメチル)-4-メトキシベンゼン(500mg、3.07mmol)の混合物を110℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル-ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、混合物151Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 278[M+H]+。
塩化メチレン(10mL)中の混合物151B(60mg、0.217mmol)及び塩化チオニル(0.45mL)を50℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、151Cが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+。
DMF(6mL)中の混合物151C(74mg、0.217mmol)、5-クロロイソインドリン(38mg、0.248mmol)、及びK2CO3(60mg、0.435mmol)を60℃で5時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、混合物151Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 413[M+H]+。
混合物151E及び化合物151は、化合物8E及び1Eの代わりに、混合物151D及び151Eを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。混合物151E: LC-MS(ESI) m/z: 399。化合物151: LC-MS(ESI) m/z: 279[M+H]+;
Figure 2022536969000553
(実施例152)
(4-(((4-クロロナフタレン-1-イル)メチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(152)の合成)
Figure 2022536969000554
ジクロロメタン(40mL)中の1-メチルナフタレン(化合物152A)(1.46g、10mmol)及びSnCl4(5.2g、20mmol)の混合物に、Pb(OAc)4(4.4g、10mmol)を0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。該混合物をEt2O(80mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液(水中のメタノール、60％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物152Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000555
四塩化炭素(40mL)中の化合物152B(1.76g、10mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(1.94g、11mmol)の混合物に、BPO(50mg)を0℃で添加し、還流状態で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物152Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000556
化合物152D、152E、及び152は、化合物35C、8E、及び1Eの代わりに、化合物152C、152D、及び152Eを用いて、化合物35D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物152D: LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+。化合物152E: LC-MS(ESI) m/z: 440[M+H]+。化合物152: LC-MS(ESI) m/z: 320[M+H]+;
Figure 2022536969000557
(実施例153)
(4-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(153)の合成)
Figure 2022536969000558
化合物153B、153C、及び153は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物153A、153B、及び153Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物153B: LC-MS(ESI) m/z: 421[M+H]+。化合物153C: LC-MS(ESI) m/z: 301[M+H]+。化合物153: LC-MS(ESI) m/z: 273[M+H]+;
Figure 2022536969000559
(実施例154)
(4-((2,5-ジクロロフェニル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(154)の合成)
Figure 2022536969000560
化合物154B、154C、及び154は、化合物6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、及び1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する化合物154A、154B、及び154Cを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物154B: LC-MS(ESI) m/z: 421[M+H]+。化合物154C: LC-MS(ESI) m/z: 301[M+H]+。化合物154: LC-MS(ESI) m/z: 273[M+H]+;
Figure 2022536969000561
(実施例155)
(4-((3'-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(155)の合成)
Figure 2022536969000562
化合物155B、155C、155D、及び155は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、化合物4A、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、1E、及び8Eの代わりに、4-アミノフェニルボロン酸、化合物155A、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する155B、155C、及び155Dを用いて、化合物4B、6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物155B: LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+。化合物155C: LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+。化合物155D: LC-MS(ESI) m/z: 427[M+H]+。化合物155: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+;
Figure 2022536969000563
(実施例156)
(4-((3'-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(156)の合成)
Figure 2022536969000564
化合物156B、156C、156D、及び156は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、4-ブロモフェノール、8E、並びに1Eの代わりに、4-ヒドロキシフェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物32A、156A、156B、並びに156Cを用いて、化合物8B、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物156B: LC-MS(ESI) m/z: 287[M-H]-。化合物156C: LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
Figure 2022536969000565
 化合物156D: LC-MS (ESI) m/z: 518 [M-H]-。化合物156: LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+;
Figure 2022536969000566
(実施例157)
(4-((3'-(ピペリジン-1-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(157)の合成)
Figure 2022536969000567
ジクロロメタン(10mL)中の3-ブロモ塩化ベンゾイル(化合物157A)(1.09g、5mmol)及びDIPEA(3.22g、25mol)の混合物に、ピペリジン(2.12g、25mmol)を-10℃で添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を、HCl水溶液(1N、20mL)、水(10mL)、及びブライン(20mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物157Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 268[M+H]+。
化合物157C、157D、157E、及び157は、化合物27B、4A、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、及び1Eの代わりに、化合物157B、中間体I、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する157C、157D、及び157Eを用いて、化合物27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物157C: LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+。化合物157D: LC-MS(ESI) m/z: 541[M+H]+。化合物157E: LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+。化合物157: LC-MS(ESI) m/z: 393[M+H]+;
Figure 2022536969000568
(実施例158)
(4-(((6-クロロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(158)の合成)
Figure 2022536969000569
無水THF(100mL)中の中間体A(3.39g、10mmol)の混合物に、n-BuLiのヘキサン溶液(2.5M、4.0mL、10mmol)を、窒素下、-78℃で添加し、-78℃で10分間撹拌した。混合物に、DMF(730mg、100mmol)を添加し、-78℃で1時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物158Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+;
Figure 2022536969000570
化合物158B、158C、158D、及び158は、溶媒としてのMeOHを使用する化合物57B、DIADを使用する90B、中間体H、8E、及び1Eの代わりに、溶媒としてのEtOAcを使用する化合物158A、DEADを使用する158B、106F、158C、及び158Dを用いて、化合物57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物158B: LC-MS(ESI) m/z: 292[M+H]+;
Figure 2022536969000571
 化合物158C: LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+。化合物158D: LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+。化合物158: LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+;
Figure 2022536969000572
(実施例159)
(4-((4-クロロナフタレン-1-イル)メトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸ギ酸塩(159)の合成)
Figure 2022536969000573
化合物159A、159B、及び159は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物152C、159A、及び159Bを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物159A: LC-MS(ESI) m/z: 452[M+H]+。化合物159B: LC-MS(ESI) m/z: 424[M+H]+。化合物159: LC-MS(ESI) m/z: 302[M-H]-;
Figure 2022536969000574
(実施例160)
(4-((3'-(ピペリジン-1-イルメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(160)の合成)
Figure 2022536969000575
化合物160Aは、(4-ブロモフェニル)ボロン酸及び化合物4Aの代わりに、3-ホルミルフェニルボロン酸及び中間体Iを用いて、化合物4Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 458[M+H]+
Figure 2022536969000576
ジクロロメタン(10mL)中の化合物160A(160mg、0.35mmol)、ピペリジン(36mg、0.42mol)、及び無水硫酸マグネシウム(500mg)の混合物を、窒素下、20℃で0.5時間撹拌した。該混合物に、NaBH3CN(26mg、0.42mol)を添加し、20℃で15時間撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、60％v/v)で精製すると、化合物160Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+。
化合物160C及び160は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物160B及び160Cを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物160C: LC-MS(ESI) m/z: 499[M+H]+。化合物160: LC-MS(ESI) m/z: 379[M+H]+;
Figure 2022536969000577
(実施例161)
(4-((4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(161)の合成)
Figure 2022536969000578
化合物161A、161B、及び161は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、並びに1Eの代わりに、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、化合物161A、並びに161Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物161A: LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
Figure 2022536969000579
 化合物161B: LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+Na]+。化合物161: LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+;
Figure 2022536969000580
(実施例162)
(4-((3'-(シクロペンチルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(162)の合成)
Figure 2022536969000581
化合物162A、162B、162C、162D、及び162は、2-ブロモプロパン、化合物27A、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する8A、8E、並びに1Eの代わりに、ブロモシクロペンタン、化合物131A、162A、162B、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、162C、並びに162Dを用いて、化合物27B、27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物162A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物162B: LC-MS(ESI) m/z: 289[M+H]+。化合物162C: LC-MS(ESI) m/z: 514[M+H]+。化合物162D: LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+。化合物162: LC-MS(ESI) m/z: 366[M+H]+;
Figure 2022536969000582
(実施例163)
(4-((4'-クロロ-3'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(163)の合成)
Figure 2022536969000583
化合物163A、163B、163C、及び163は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、4-ブロモフェノール、8E、並びに1Eの代わりに、4-ヒドロキシフェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物30B、163A、163B、並びに163Cを用いて、化合物8B、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物163A: LC-MS(ESI) m/z: 287[M-H]-。化合物163B: LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
Figure 2022536969000584
 化合物163C: LC-MS (ESI) m/z: 518 [M-H]-。化合物163: LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+;
Figure 2022536969000585
(実施例164)
(4-((3'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(164)の合成)
Figure 2022536969000586
化合物164B、164C、164D、及び164は、化合物27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、8E、並びに1Eの代わりに、化合物164A、164B、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する中間体F、164C、並びに164Dを用いて、化合物27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物164B: LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+。化合物164C: LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
Figure 2022536969000587
 化合物164D: LC-MS (ESI) m/z: 499 [M-H]-。化合物164: LC-MS (ESI) m/z: 381 [M+H]+;
Figure 2022536969000588
(実施例165)
(4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(165)の合成)
Figure 2022536969000589
化合物165A、165B、165C、及び165は、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、4-ブロモフェノール、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物87A、165A、165B、並びに165Cを用いて、化合物8B、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物165A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000590
 化合物165B: LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+。化合物163C: LC-MS (ESI) m/z: 470 [M+H]+。化合物165: LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+;
Figure 2022536969000591
(実施例166)
(4-((3,4-ジクロロフェニル)ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(166)の合成)
Figure 2022536969000592
3,4-ジクロロ安息香酸(化合物166A)(6.0g、28.7mmol)及び二塩化硫黄(100mL)の混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮すると、粗化合物166Bが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
THF(70mL)中のプロピオール酸エチル(2.82g、28.8mmol)、CuI(5.97g、31.4mmol)、DIPEA(4.2g、32.6mmol)、及び化合物166B(6.0g、28.8mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:1/0～20/1で溶出させるシリカゲル)により精製すると、化合物166Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 271[M+H]+。
化合物166C(900mg、3.33mmol)に、DAST(5mL)及び2滴のエタノール(95％)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物に、ペンタン(50mL)を添加し、その後、HCl溶液(1％、50mL)をゆっくりと添加した。有機層を分離し、水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物166Dが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
THF(10mL)中の化合物166D(850mg、2.9mmol)及び中間体A-2(608mg、3.73mmol)の混合物を60℃で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCで精製すると、166E-1と166E-2の混合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 456[M+H]+。
166F-1と166F-2の混合物、及び化合物166は、化合物8E及び1Eの代わりに、166E-1と166E-2の混合物、及び166F-1と166F-2の混合物を用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。166F-1と166F-2の混合物:これは、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 877[2M+Na]+。化合物166: LC-MS(ESI) m/z: 308[M+H]+;
Figure 2022536969000593
(実施例167)
(4-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(167)の合成)
Figure 2022536969000594
化合物167B、167C、及び167は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物167A、167B、及び167Cを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物167B: LC-MS(ESI) m/z: 396[M+H]+。化合物167C: LC-MS(ESI) m/z: 368[M+H]+。化合物167: LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+;
Figure 2022536969000595
(実施例168)
(4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(168)の合成)
Figure 2022536969000596
化合物168B、168C、及び168は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物168A、168B、及び168Cを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物168B: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+。化合物168C: LC-MS(ESI) m/z: 344[M+H]+。化合物168: LC-MS(ESI) m/z: 224[M+H]+;
Figure 2022536969000597
(実施例169)
(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(169)の合成)
Figure 2022536969000598
化合物169B、169C、169D、及び169は、化合物27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、並びに8Eの代わりに、化合物169A、169B、塩基としてのK3CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体F、169C、並びに169Dを用いて、化合物27C、4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物169B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000599
 化合物169C: LC-MS (ESI) m/z: 529 [M+H]+;
Figure 2022536969000600
 化合物169D: LC-MS (ESI) m/z: 409 [M+H]+。化合物169: LC-MS (ESI) m/z: 381 [M+H]+;
Figure 2022536969000601
(実施例170)
(4-((3'-(シクロプロピルメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(170)の合成)
Figure 2022536969000602
化合物170A、170B、170C、170D、及び170は、ヨードエタン、化合物29A、27B、1E、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、並びに8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパン、化合物131A、170A、中間体F、170B、塩基としてのK3CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する170C、並びに170Dを用いて、化合物29B、27C、1、4B、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物170A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物170B: LC-MS(ESI) m/z: 275[M+H]+;
Figure 2022536969000603
 化合物170C: LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+。化合物170D: LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+。化合物170: LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+;
Figure 2022536969000604
(実施例171)
(4-(((6-クロロナフタレン-2-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2,-トリフルオロアセテート(171)の合成)
Figure 2022536969000605
化合物171Aは、中間体Aの代わりに、化合物56Bを用いて、中間体D-1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000606
-78℃及び窒素下の化合物171A(70mg、0.25mmol)の無水THF(10mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(56mg、0.5mmol)を添加し、-78℃で30分間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。中間体K(88mg、0.25mmol)の無水THF(2mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中のメタノール、20％v/v)で精製すると、化合物171Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 440[M+H]+。
化合物171は、化合物1Eの代わりに、化合物171Bを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 320[M+H]+;
Figure 2022536969000607
(実施例172)
(4-((6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(172)の合成)
Figure 2022536969000608
化合物172A、172B、及び172は、中間体H、DIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、DEADを使用する化合物237D、172A、及び172Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物172A: LC-MS(ESI) m/z: 460[M+H]+;
Figure 2022536969000609
 化合物172B: LC-MS (ESI) m/z: 432 [M+H]+。化合物172: LC-MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+;
Figure 2022536969000610
(実施例173)
(4-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(173)の合成)
Figure 2022536969000611
化合物173B、173C、173D、173E、173F、及び170は、化合物57A、57B、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのNMPを使用する57C、57D、8E、並びに1Eの代わりに、化合物173A、173B、塩基としてのK3CO3及び溶媒としてのDMFを使用する173C、173D、173E、並びに170Fを用いて、化合物57B、57C、57D、57E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物173B: LC-MS(ESI) m/z: 247[M+H]+;
Figure 2022536969000612
 化合物173C: LC-MS (ESI) m/z: 231 [M-OH]+;
Figure 2022536969000613
 化合物173D: LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+;
Figure 2022536969000614
 化合物173E: LC-MS (ESI) m/z: 446 [M+H]+。化合物173F: LC-MS (ESI) m/z: 418 [M+H]+。化合物173: LC-MS (ESI) m/z: 298 [M+H]+;
Figure 2022536969000615
(実施例174)
(4-(((6-クロロナフタレン-2-イル)メチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(174)の合成)
Figure 2022536969000616
6-クロロ-2-ナフトエ酸(106B)(1.00g、10.00mmol)のTHF(20mL)溶液に、LiAlH4(295mg、2.77mmol)を数回に分けて添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、水(0.3mL)、NaOH溶液(水中15％、0.3mL)、及び水(0.9mL)でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～40％v/v)で精製すると、化合物174Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 175[M-OH]+;
Figure 2022536969000617
化合物174A(190mg、0.99mmol)及びPPh3(337mg、1.29mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、NBS(230mg、1.29mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中のテトラヒドロフラン、0％～20％v/v)で精製すると、化合物174Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000618
化合物174C、174D、及び174は、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのNMPを使用する化合物57C、1E、並びに8Eの代わりに、塩基としてのK3CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物174B、174C、並びに174Dを用いて、化合物57D、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物174C: LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+;
Figure 2022536969000619
 化合物174D: LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+;
Figure 2022536969000620
 化合物174: LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+;
Figure 2022536969000621
(実施例175)
(4-((4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(175)の合成)
Figure 2022536969000622
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(175A)(1.3g、6.1mmol)のトルエン(20mL)溶液に、Boc2O(1.6g、7.4mmol)を添加した。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物175Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 255[M-56]+。
化合物175C及び175Dは、化合物27B及び4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸の代わりに、化合物175B、中間体F、並びに塩基としてのK3PO4及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する175Cを用いて、化合物27C及び4Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物175C: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+Na]+。化合物175D: LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
Figure 2022536969000623
ジクロロメタン(4mL)中の化合物175D(560mg、0.93mmol)及びTFA(1mL)の混合物を20℃で3時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物175Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 501[M+H]+。
ジクロロメタン(10mL)中の化合物175E(300mg、0.6mmol)及び(CH2O)n(180mg、6mmol)の混合物に、TFA(0.43mL、3mmol)及びTES(0.74mL、10mmol)を添加し、窒素下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％～30％v/v)により精製すると、化合物175Fが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+;
Figure 2022536969000624
化合物175G及び175は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物175F及び175Gを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物175G: LC-MS(ESI) m/z: 487[M+H]+。化合物175: LC-MS(ESI) m/z: 367[M+H]+;
Figure 2022536969000625
(実施例176)
(4-((3,4-ジクロロベンジル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(176)の合成)
Figure 2022536969000626
化合物176B、176C、及び176は、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのNMPを使用する化合物57C、8E、並びに57Dの代わりに、塩基としてのK3CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物176A、176B、並びに176Cを用いて、化合物57D、8F、及び57Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物176B: LC-MS(ESI) m/z: 452[M+H]+;
Figure 2022536969000627
 化合物176C: LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+。化合物176: LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+;
Figure 2022536969000628
(実施例177)
(4-(((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(177)の合成)
Figure 2022536969000629
化合物177B、177C、177D、及び177は、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのNMPを使用する化合物57C、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、8E、並びに57Dの代わりに、塩基としてのK3CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物177A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する177B、177C、並びに177Dを用いて、化合物57D、4B、8F、及び57Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物177B: LC-MS(ESI) m/z: 462[M+H]+;
Figure 2022536969000630
 化合物177C: LC-MS (ESI) m/z: 544 [M+H]+. 化合物177D: LC-MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+. 化合物177: LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+;
Figure 2022536969000631
(実施例178)
(4-(((6-クロロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(178)の合成)
Figure 2022536969000632
無水DMF(30mL)中の中間体K(950mg、2.69mmol)の混合物に、K2CO3(557mg、4.04mmol)及び化合物82C(476mg、2.69mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、40％v/v)で精製すると、化合物178Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 451[M+H]+;
Figure 2022536969000633
化合物178B及び178は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物178A及び178Bを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物178B: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。化合物178: LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+;
Figure 2022536969000634
(実施例179)
(4-(((3,4-ジクロロフェニル)(メチル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(179)の合成)
Figure 2022536969000635
3,4-ジクロロアニリン(69A)(324mg、2.0mmol)のMeOH(5mL)溶液に、MeONa(540mg、10.0mmol)、パラホルムアルデヒド(120mg、4.0mmol)、及びモレキュラーシーブ(4オングストローム、200mg)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム(151mg、4mmol)を添加した。混合物を還流状態で1時間加熱し、室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物179Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 176[M+H]+;
Figure 2022536969000636
化合物179B、179C、及び179は、化合物82C、8E、及び1Eの代わりに、化合物179A、179B、及び179Cを用いて、化合物178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物179B: LC-MS(ESI) m/z: 449[M+H]+。化合物179C: LC-MS(ESI) m/z: 421[M+H]+。化合物179: LC-MS(ESI) m/z: 301[M+H]+;
Figure 2022536969000637
(実施例180)
(4-(((6-クロロナフタレン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(180)の合成)
Figure 2022536969000638
化合物180A、180B、180C、及び180は、化合物69A、82C、8E、及び1Eの代わりに、化合物82C、180A、180B、及び180Cを用いて、化合物179A、178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物180A: LC-MS(ESI) m/z: 192[M+H]+;
Figure 2022536969000639
 化合物180B: LC-MS (ESI) m/z: 465 [M+H]+。化合物180C: LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+。化合物180: LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+;
Figure 2022536969000640
(実施例181)
(4-((2,4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(181)の合成)
Figure 2022536969000641
化合物181B、181C、181D、及び181は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、8E、並びに1Eの代わりに、(4-クロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物181A、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する181B、181C、並びに181Dを用いて、化合物8B、6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物181B: LC-MS(ESI) m/z: 238[M+H]+。化合物181C: LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
Figure 2022536969000642
 化合物181D: LC-MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+。化合物181: LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+;
Figure 2022536969000643
(実施例182)
(4-(((6-クロロナフタレン-2-イル)メチル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(182)の合成)
Figure 2022536969000644
化合物182Aは、溶媒としてのジクロロメタンを使用するN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、溶媒としてのDMFを使用するNH4Clを用いて、化合物106Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 206[M+H]+。
室温の化合物182A(2.00g、9.75mmol)のTHF(10mL)溶液に、BH3のTHF溶液(1M、49mL、48.78mmol)を滴加し、65℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(10mL)及びメタノール(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液(水中のアセトニトリル、0％～100％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物182Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 175[M-NH2]+;
Figure 2022536969000645
化合物182C、182D、及び182は、化合物6A、塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する1-メチルピペラジン、1E、並びに8Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのDMFを使用する化合物182B、182C、並びに182Dを用いて、化合物6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物182C: LC-MS(ESI) m/z: 451[M+H]+;
Figure 2022536969000646
 化合物182D: LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+;
Figure 2022536969000647
 化合物182: LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+;
Figure 2022536969000648
(実施例183)
(4-((4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(183)の合成)
Figure 2022536969000649
化合物183B、183C、183D、及び183は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、6A、塩基としてのt-BuONaを使用する1-メチルピペラジン、1E、並びに8Eの代わりに、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMF/H2Oを使用する化合物183A、中間体A、塩基としてのK3PO4を使用する183B、183C、並びに183Dを用いて、化合物4B、6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物183B: LC-MS:(ESI) m/z: 238[M+H]+;
Figure 2022536969000650
 化合物183C: LC-MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+;
Figure 2022536969000651
 化合物183D: LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+;
Figure 2022536969000652
 化合物183: LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+;
Figure 2022536969000653
(実施例184)
(4-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(184)の合成)
Figure 2022536969000654
化合物184B、184C、及び184は、化合物82C、8E、及び1Eの代わりに、化合物184A、184B、及び184Cを用いて、化合物178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物184B: LC-MS(ESI) m/z: 469[M+H]+。化合物184C: LC-MS(ESI) m/z: 441[M+H]+。化合物184: LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+;
Figure 2022536969000655
(実施例185)
(4-(((3,4-ジクロロフェニル)(エチル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(185)の合成)
Figure 2022536969000656
3,4-ジクロロアニリン(69A)(1.62g、10.0mmol)のアセトン(100mL)溶液に、K2CO3(4.14g、30.0mmol)及び塩化アセチル(1.18g、15.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物185Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 204[M+H]+;
Figure 2022536969000657
化合物185A(612mg、3.0mmol)の無水THF(30mL)溶液に、LiAlH4(456mg、12mmol)を添加し、30℃で3時間撹拌した。反応混合物をNa2SO4・10H2Oでクエンチし、室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、ケーキを酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。合わせた濾液をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、40％v/v)で精製すると、化合物185Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 190[M+H]+;
Figure 2022536969000658
化合物185C、185D、及び185は、化合物82C、8E、及び1Eの代わりに、化合物185B、185C、及び185Dを用いて、化合物178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物185C: LC-MS(ESI) m/z: 463[M+H]+。化合物185D: LC-MS(ESI) m/z: 435[M+H]+。化合物185: LC-MS(ESI) m/z: 315[M+H]+;
Figure 2022536969000659
(実施例186)
(4-((7-クロロキノリン-3-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(186)の合成)
Figure 2022536969000660
7-クロロキノリン-4-オール(186A)(5g、27.9mmol)のHOAc(100mL)撹拌溶液に、HNO3(63％、5.41g、55.8mmol)を添加し、125℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOH(20mL)で希釈し、得られた固体を回収し、真空下で乾燥させると、化合物186Bが得られた。LC-MS:(ESI) m/z: 225[M+H]+;
Figure 2022536969000661
化合物186B(5g、22.32mmol)及びPOCl3(50mL)の混合物を115℃で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(30mL×2)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物186Cが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 243[M+H]+;
Figure 2022536969000662
化合物186C(4g、16.5mmol)及びp-トルエンスルホニルヒドラジン(6.1g、33mmol)のCHCl3(100mL)溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を冷CHCl3で洗浄し、真空下で乾燥させると、ヒドラジノ中間体が固体として得られた。該中間体をNaOH水溶液(0.5N、50mL)と混合し、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物186Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 209[M+H]+;
Figure 2022536969000663
化合物186D(200mg、0.96mmol)のMeOH(10mL)溶液に、SnCl2・2H2O(1.25g、4.8mmol)を添加し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、粗生成物が残り、これを、溶離液(水中のアセトニトリル、0％～20％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーでさらに精製すると、化合物186Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 179[M+H]+;
Figure 2022536969000664
化合物186F、186G、及び186は、化合物6A、120℃で塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する1-メチルピペラジン、1E、並びに8Eの代わりに、中間体A、マイクロ波反応器中、150℃で塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物186E、186F、並びに186Gを用いて、化合物6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物186F: LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+;
Figure 2022536969000665
 化合物186G: LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+。化合物186: LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+;
Figure 2022536969000666
(実施例187)
(4-(((6-クロロナフタレン-2-イル)(エチル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(187)の合成)
Figure 2022536969000667
6-クロロナフタレン-2-アミン(82C)(1.00g、4.69mmol)及びEt3N(1.18g、11.73mmol)のTHF(10mL)溶液に、未希釈のAcCl(439mg、5.63mmol)を室温で滴加した。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(160mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中のテトラヒドロフラン、0％～80％v/v)で精製すると、化合物187Aが得られた。MS(ESI) m/z: 220[M+H]+;
Figure 2022536969000668
化合物187B、187C、187D、及び187は、化合物182A、82C、1E、及び8Eの代わりに、化合物187A、187B、187C、及び187Dを用いて、化合物182B、178A、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物187B: LC-MS(ESI) m/z: 206[M+H]+;
Figure 2022536969000669
 化合物187C: LC-MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+;
Figure 2022536969000670
 化合物187D: LC-MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+;
Figure 2022536969000671
 化合物187: LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+;
Figure 2022536969000672
(実施例188)
(4-((6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(188)の合成)
Figure 2022536969000673
化合物188B、188C、及び188は、化合物82C、1E、及び8Eの代わりに、化合物188A、188B、及び188Cを用いて、化合物178A、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物188B: LC-MS(ESI) m/z: 441[M+H]+。化合物188C: LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+。化合物188: LC-MS(ESI) m/z: 293[M+H]+;
Figure 2022536969000674
(実施例189)
(4-((エチル(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(189)の合成)
Figure 2022536969000675
化合物189A、189B、189C、189D、189E、及び189は、化合物69A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、185A、82C、8E、並びに1Eの代わりに、化合物183A、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する189A、189B、189C、189D、並びに189Eを用いて、化合物185A、4B、185B、178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物189A: LC-MS(ESI) m/z: 214[M+H]+;
Figure 2022536969000676
 化合物189B: LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
Figure 2022536969000677
 化合物189C: LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+;
Figure 2022536969000678
 化合物189D: LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+。化合物189E: LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+。化合物189: LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+;
Figure 2022536969000679
(実施例190)
(4-((5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(190)の合成)
Figure 2022536969000680
化合物190Aは、化合物57B及び溶媒としてのMeOHの代わりに、化合物57A及び溶媒としてのEtOHを用いて、化合物57Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 185[M-OH]+;
Figure 2022536969000681
トルエン(100mL)中の化合物190A(4.3g、21.3mmol)の混合物に、MgSO4(5.11g、42.6mmol)及びp-TsOH(366mg、2.13mmol)を添加した。混合物を還流状態で2時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を濾過し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物190Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 185[M+H]+;
Figure 2022536969000682
ジクロロメタン(60mL)中の化合物190B(1.0g、5.43mmol)の混合物に、m-CPBA(1.40g、8.15mmol)及びNaHCO3(685mg、8.15mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌し、水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物190Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 201[M+H]+;
Figure 2022536969000683
化合物190C(400mg、2mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液に、InCl3(443mg、2mmol)を添加し、60℃で2時間撹拌し、次いで、NaCNBH3(378mg、6mmol)を添加した。混合物を還流状態で2時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物190Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 185[M-OH]+;
Figure 2022536969000684
化合物190Eは、中間体H及びDIADを使用する化合物90Bの代わりに、O-フタルイミド及びDEADを使用する化合物190Dを用いて、化合物90Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 332[M+H]+;
Figure 2022536969000685
メタノール(50mL)中の化合物190E(570mg、1.72mmol)の混合物に、85％N2H4(5mL)を添加し、還流状態で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液(水中のメタノール(0.5％NH4HCO3を含む)、80％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物190Fが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 202[M+H]+。
化合物190G、190H、及び190は、化合物6A、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのトルエンを使用する1-メチルピペラジン、8E、並びに1Eの代わりに、中間体A、塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのDMFを使用する化合物190F、190G、並びに190Hを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物190G: LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+。化合物190H: LC-MS(ESI) m/z: 433[M+H]+。化合物190: LC-MS(ESI) m/z: 313[M+H]+;
Figure 2022536969000686
(実施例191)
(4-((6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(191)の合成)
Figure 2022536969000687
化合物191B、191C、及び191は、化合物82C、8E、及び1Eの代わりに、化合物191A、191B、及び191Cを用いて、化合物178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物191B: LC-MS(ESI) m/z: 441[M+H]+;
Figure 2022536969000688
 化合物191C: LC-MS (ESI) m/z: 413 [M+H]+;
Figure 2022536969000689
 化合物191: LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+;
Figure 2022536969000690
(実施例192)
(4-((4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(192)の合成)
Figure 2022536969000691
化合物192B、192C、及び192は、化合物82C、8E、及び1Eの代わりに、化合物192A、192B、及び192Cを用いて、化合物178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物192B: LC-MS(m/z): 470[M+H]+。化合物192C: LC-MS(m/z): 442[M+H]+。化合物192: LC-MS(m/z): 322[M+H]+;
Figure 2022536969000692
(実施例193)
(4-((ベンジル(1-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(193)の合成)
Figure 2022536969000693
化合物193B及び193Cは、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸、塩基としてのK3PO4を使用する化合物70A、及び175Dの代わりに、(4-クロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのピリジンを使用する化合物193A、及び192Bを用いて、化合物70B及び175Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物193B: LC-MS(ESI) m/z: 311[M+H]+;
Figure 2022536969000694
 化合物193C: LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+;
Figure 2022536969000695
ジクロロメタン(30mL)中の化合物193C(278mg、1.32mmol)、塩化ベンゾイル(228mg、1.62mmol)、DMAP(36mg、0.294mmol)、及びトリエチルアミン(297mg、2.94mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物193Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 315[M+H]+;
Figure 2022536969000696
化合物193E、193F、193G、及び193は、化合物182A、82C、1E、及び8Eの代わりに、化合物193D、193E、193F、及び192Gを用いて、化合物182B、178A、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物193E: LC-MS(ESI) m/z: 301[M+H]+;
Figure 2022536969000697
 化合物193F: LC-MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+;
Figure 2022536969000698
 化合物193G: LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+。化合物193: LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+;
Figure 2022536969000699
(実施例194)
(4-((ベンジル(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(194)の合成)
Figure 2022536969000700
化合物194B、194C、194D、194E、及び194は、溶媒としてのTHFを使用し、かつDMAPを使用する化合物193C、182A、82C、1E、及び1の代わりに、溶媒としてのTHFを使用し、かつDMAPを使用しない化合物194A、194B、194C、194D、及び194Eを用いて、化合物193D、182B、178A、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物194B: LC-MS(ESI) m/z: 280[M+H]+。化合物194C: LC-MS(ESI) m/z: 266[M+H]+;
Figure 2022536969000701
 化合物194D: LC-MS (ESI) m/z: 539 [M+H]+。化合物194E: LC-MS (ESI) m/z: 419 [M+H]+。化合物194: LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+;
Figure 2022536969000702
(実施例195)
(4-(((4-クロロフェニル)(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(195)の合成)
Figure 2022536969000703
化合物195B、195C、195D、195E、及び195は、塩化ベンゾイル、DMAPを使用する化合物193C、還元剤としてのBH3・THFを使用する182A、82C、1E、及び8Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)塩化ベンゾイル、DMAPを使用しない化合物195A、還元剤としてのBH3・Me2Sを使用する195B、195C、195D、及び195Eを用いて、化合物193D、182B、178A、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物195B: LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+。化合物195C:
Figure 2022536969000704
 化合物195D: LC-MS (ESI) m/z: 575 [M+H]+;
Figure 2022536969000705
 化合物195E: LC-MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+;
Figure 2022536969000706
 化合物195: LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+;
Figure 2022536969000707
(実施例196)
(4-((ベンジル(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(196)の合成)
Figure 2022536969000708
化合物196A、196B、196C、196D、196E、及び196は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物8A、DMAPを使用する193C、182A、82C、1E、並びに8Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物60A、DMAPを使用しない196A、196B、196C、196D、並びに196Eを用いて、化合物8B、193D、182B、178A、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物196A: LC-MS(ESI) m/z: 254[M+H]+。化合物196B: LC-MS(ESI) m/z: 358[M+H]+。化合物196C: LC-MS(ESI) m/z: 344[M+H]+;
Figure 2022536969000709
 化合物196D: LC-MS (ESI) m/z: 617 [M+H]+。化合物196E: LC-MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+。化合物196: LC-MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+;
Figure 2022536969000710
(実施例197)
(4-((2,4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(197)の合成)
Figure 2022536969000711
化合物197B、197C、197D、197E、197F、197G-1と197G-2の混合物、197H-と197H-2の混合物、及び197は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、8E、166A、166B、166C、166D、8E、並びに1Eの代わりに、(2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/MeCN/H2Oを使用する化合物197A、197B、197C、197D、197E、197F、197G-1と197G-2の混合物、並びに197H-1と197H-2の混合物を用いて、化合物8B、8F、166B、166C、166D、166E-1と166E-2の混合物、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物197B: LC-MS(ESI) m/z: 281[M+H]+。化合物197C: LC-MS(ESI) m/z: 267[M+H]+。化合物197E: LC-MS(ESI) m/z: 347[M+H]+。化合物197F: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000712
 197G-1と197G-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 532[M+H]+。197H-1と197H-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物197: LC-MS(ESI) m/z: 384[M+H]+;
Figure 2022536969000713
(実施例198)
(4-(ジフルオロ(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(198)の合成)
Figure 2022536969000714
化合物198B、198C、198D、198E、198F-1と198F-2の混合物、198G-1と198G-2の混合物、及び198は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、166A、166B、166C、166D、8E、並びに1Eの代わりに、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物198A、198B、198C、198D、198E、198F-1と198F-2の混合物、並びに198G-1と198G-2の混合物を用いて、化合物4B、166B、166C、166D、166E-1と166E-2の混合物、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物198B: LC-MS(ESI) m/z: 281[M-H]-。化合物198D: LC-MS(ESI) m/z: 363[M+H]+。化合物198E: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。198F-1と198F-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+。198G-1と198G-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 1061[2M+Na]+。化合物198: LC-MS(ESI) m/z: 400[M+H]+;
Figure 2022536969000715
(実施例199)
(4-((6-クロロナフタレン-2-イル)ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(199)の合成)
Figure 2022536969000716
化合物199B、199C、199D、199E-1と199E-2、199F、及び199は、化合物166A、166B、166C、166D、8E、及び1Eの代わりに、化合物199A、199B、199C、199D、199E-1、及び199Fを用いて、化合物166B、166C、166D、166E-1と166E-2の混合物、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物199C: LC-MS(ESI) m/z: 287[M+H]+;
Figure 2022536969000717
 化合物199D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000718
 化合物199E-1: LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+;
Figure 2022536969000719
 化合物199E-2: LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+;
Figure 2022536969000720
 化合物199F: LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+Na]+。化合物199: LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+;
Figure 2022536969000721
(実施例200)
(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(200)の合成)
Figure 2022536969000722
化合物200B、200C、200D、200E-1と200E-2の混合物、200F-1と200F-2の混合物、及び200は、化合物166A、166B、166C、166D、8E、及び1Eの代わりに、化合物200A、200B、200C、200D、200E-1と200E-2の混合物、及び200F-1と200F-2の混合物を用いて、化合物166B、166C、166D、166E-1と166E-2の混合物、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物200C: LC-MS(ESI) m/z: 313[M+H]+。化合物200D: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。200E-1と200E-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+。200E-1と200E-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 961[2M+Na]+。化合物200: LC-MS(ESI) m/z: 350[M+H]+;
Figure 2022536969000723
(実施例201)
(4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(201)の合成)
Figure 2022536969000724
化合物201B、201C、201D、201E-1と201E-2の混合物、201F-1と201F-2の混合物、及び201は、化合物166A、166B、166C、166D、8E、及び1Eの代わりに、化合物201A、201B、201C、201D、201E-1と201E-2の混合物、及び201F-1と201F-2の混合物を用いて、化合物166B、166C、166D、166E-1と166E-2の混合物、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物201B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物201C: LC-MS(ESI) m/z: 347[M+H]+。化合物201D: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000725
 201E-1と201E-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 532[M+H]+。201E-1と201E-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物201: LC-MS(ESI) m/z: 384[M+H]+;
Figure 2022536969000726
(参照実施例202)
(4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(202)の合成)
Figure 2022536969000727
化合物202B、202C、202D、及び202は、化合物27B、8A、8E、及び1Eの代わりに、化合物202A、202B、202C、及び202Dを用いて、化合物27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物202C: LC-MS(ESI) m/z: 392[M+H]+。化合物202D: LC-MS(ESI) m/z: 364[M+H]+。化合物202: LC-MS(ESI) m/z: 244[M+H]+;
Figure 2022536969000728
(実施例203)
(4-(4'-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(203)の合成)
Figure 2022536969000729
化合物203B、203C、203D、203E、及び203は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、並びに8Eの代わりに、(4-クロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物203A、溶媒としてのDMSOを使用する203B、203C、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体A、203D、並びに203Eを用いて、化合物4B、27C、4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物203B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000730
 化合物203C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物203D: LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+。化合物203E: LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+。化合物203: LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+;
Figure 2022536969000731
(実施例204)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-(6-クロロキノリン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(204)の合成)
Figure 2022536969000732
化合物132A(474mg、1.12mmol)のTFA(5mL)溶液に、チオアニソール(139mg、1.12mmol)を添加し、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％～40％v/v)で精製すると、化合物204Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+。
化合物204B、204C、204D、及び204は、化合物33、8E、ピバル酸クロロメチル、50℃の54B、及び54Cの代わりに、化合物204A、204B、イソ酪酸クロロメチル、室温の204C、及び204Dを用いて、化合物54A、8F、54C、及び54について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物204B: LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+。化合物204C: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+。化合物204D: LC-MS(ESI) m/z: 617[M+H]+。化合物204: LC-MS(ESI) m/z: 375[M+H]+;
Figure 2022536969000733
(参照実施例205)
(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(205)の合成)
Figure 2022536969000734
化合物205B、205C、及び205は、化合物27B、4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、並びに1Eの代わりに、化合物205A、中間体A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する205B、並びに205Cを用いて、化合物27C、4B、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物205B: LC-MS:(ESI) m/z: 263[M+H]+;
Figure 2022536969000735
 化合物205C: LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+;
Figure 2022536969000736
 化合物205: LC-MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+;
Figure 2022536969000737
(実施例206)
(4-(1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(206)の合成)
Figure 2022536969000738
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン175A(1.4g、6.6mmol)のDMF(30mL)溶液に、Cs2CO3(3.8g、11.7mmol)及び2-ヨードプロパン(7.5g、17.6mmol)を添加した。混合物を55℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を水(200mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチル(15％v/v)(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物206Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 254[M+H]+。
化合物206Bは、化合物27Bの代わりに、化合物206Aを用いて、化合物27Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 302[M+H]+。
水(5mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)中の中間体A(575mg、1.69mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(387mg、0.55mmol)、化合物206B(450mg、1.49mmol)、及びNa2CO3(473mg、4.46mmol)の混合物を90℃まで16時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物206Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 435[M+H]+。
化合物206D及び206は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物206C及び206Dを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物206D: LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+。化合物206: LC-MS(ESI) m/z: 287[M+H]+;
Figure 2022536969000739
(実施例207)
(4-(4,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(207)の合成)
Figure 2022536969000740
1,4-ジオキサン(10mL)中の2,4,5-トリクロロピリジン207A(600mg、3.28mmol)、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(1.18g、3.61mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(379mg、0.328mmol)の混合物を窒素で脱気し、その後、窒素下、100℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮すると、粗化合物207Bが得られ、これを、精製することなく、次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 312[M+H]+。
粗化合物207BのDMA(5mL)溶液に、中間体A(1.11g、3.28mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(379mg、0.328mmol)を添加し、窒素で脱気し、その後、マイクロ波反応器中、140℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和KF溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物207Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+。
化合物207D及び207は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物207C及び207Dを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物207D: LC-MS(ESI) m/z: 379[M+H]+。化合物207: LC-MS(ESI) m/z: 259[M+H]+;
Figure 2022536969000741
(実施例208)
(4-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(208)の合成)
Figure 2022536969000742
化合物208B、208C、208D、及び208は、化合物207A、溶媒としてのDMAを使用する207B、8E、及び1Eの代わりに、化合物208A、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する208B、208C、及び208Dを用いて、化合物207B、207C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物208C: LC-MS(ESI) m/z: 373[M+H]+。化合物208D: LC-MS(ESI) m/z: 345[M+H]+。化合物208: LC-MS(ESI) m/z: 225[M+H]+;
Figure 2022536969000743
(実施例209)
(4-(4-(2-アセトアミドエトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(209)の合成)
Figure 2022536969000744
化合物209A及び209Bは、化合物90B、カップリング試薬としてのDIADを使用する中間体H、及び溶媒としてのMeOH/H2Oを使用する190Eの代わりに、2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1,3-ジオン、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物87A、及び溶媒としてのEtOHを使用する209Aを用いて、化合物90C及び190Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物209A: LC-MS(ESI) m/z: 346[M+H]+;
Figure 2022536969000745
 化合物209B: LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+.
化合物209B(541mg、2.65mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、Et3N(802mg、7.95mmol)及び無水酢酸(541mg、5.3mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、希HCl溶液(1N、30mL)及び飽和NaHCO3溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物209Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+;
Figure 2022536969000746
化合物209D、209E、209F、及び209は、化合物27B、4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、化合物209C、中間体A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する209D、209E、並びに209Fを用いて、化合物27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物209D: LC-MS(ESI) m/z: 306[M+H]+。化合物209E: LC-MS(ESI) m/z: 439[M+H]+。化合物209F: LC-MS(ESI) m/z: 411[M+H]+。化合物209: LC-MS(ESI) m/z: 291[M+H]+;
Figure 2022536969000747
(実施例210)
(4-(7-フルオロイソキノリン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(210)の合成)
Figure 2022536969000748
6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(210A)(3.0g、20mmol)のエーテル(20mL)溶液に、HClの1,4-ジオキサン(4M、7.5ml、30mmol)溶液を添加し、次いで、亜硝酸イソペンチル(3.5g、30mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル(50ml)で洗浄すると、化合物210Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 180[M+H]+。
Figure 2022536969000749
POCl3(20mL)中の化合物210B(2.5g、14mmol)及びPCl5(4.3g、21mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮すると、粗化合物210Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 216[M+H]+。
化合物210C(3.0g、14mmol)の酢酸(10mL)溶液に、55％ HI水溶液(5mL)を添加し、100℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物210Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 182[M+H]+;
Figure 2022536969000750
化合物210E、210F、210G、及び210は、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン、100℃で溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物207A、溶媒としてのDMAを使用する207B、1E、及び8Eの代わりに、水素化トリブチルスズ、135℃で溶媒としてのキシレンを使用する化合物210D、溶媒としてのキシレンを使用する210E、210F、及び210Gを用いて、化合物207B、207C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物210E: LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+。化合物210F: LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+;
Figure 2022536969000751
 化合物210G: LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+。化合物210: LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+;
Figure 2022536969000752
(実施例211)
(4-(6-(トリフルオロメトキシ)イソキノリン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-カルボン酸(211)の合成)
Figure 2022536969000753
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(5.0g、26.3mmol)のTHF(50mL)溶液に、NaH(油中60％懸濁液、1.26g、31.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(211A)(7.1g、31.6mmol)のTHF(30mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、H2O(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物211Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 261[M+H]+;
Figure 2022536969000754
化合物211B(6.5g、25mmol)のEtOH(100mL)溶液に、Pd/C(10％、1.0g)を添加し、水素(1気圧)下、室温で12時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮すると、粗化合物211Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 263[M+H]+。
化合物211Dは、溶媒としてのTHF/H2Oを使用する化合物1の代わりに、溶媒としてのMeOH/H2Oを使用する化合物211Cを用いて、化合物2について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 235[M+H]+;
Figure 2022536969000755
PPA(30mL)中の化合物211D(8.5g、36mmol)の混合物を80℃で12時間撹拌した。該混合物を氷水(100mL)でクエンチし、飽和NaHCO3溶液でpH 8に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物211Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 217[M+H]+;
Figure 2022536969000756
化合物211F、211G、及び211Hは、化合物210A、210B、及び210Cの代わりに、化合物211E、211F、及び211Gを用いて、化合物210B、210C、及び210Dについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物211F: LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+。化合物211G: LC-MS(ESI) m/z: 282[M+H]+。化合物211H: LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+;
Figure 2022536969000757
トリエチルアミン(3mL)中の化合物211H(1.5g、6.1mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(428mg、0.61mmol)の混合物に、CuI(116mg、0.61mmol)を添加し、窒素下の密封管中、80℃で12時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、粗化合物211Iが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+。
MeOH(20mL)及び水(2mL)中の化合物211I(1.0g、3.2mmol)の溶液に、KOH(896mg、16mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を希HCl水溶液でpH 6に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物211Jが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 238[M+H]+。
窒素下、-78℃の化合物211J(480mg、2mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(2.5M、1.6mL、4mmol)を滴加し、-78℃で15分間撹拌し、次いで、エチルカルボノクロリデート(1mL、10.5mmol)を滴加した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物211Kが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+;
Figure 2022536969000758
化合物211L、211M、及び211は、60℃で溶媒としてのTHFを使用する化合物166D、1E、及び8Eの代わりに、還流状態で溶媒としてのEtOHを使用する化合物211K、211L、及び211Mを用いて、166E-1と166E-2の混合物、化合物1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物211L: LC-MS(ESI) m/z: 473[M+H]+。化合物211M: LC-MS(ESI) m/z: 353[M+H]+。化合物211: LC-MS(ESI) m/z: 325[M+H]+;
Figure 2022536969000759
(実施例212)
(4-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(212)の合成)
Figure 2022536969000760
化合物212B、212C、212D、212E、212F、及び212は、化合物211H、211I、211J、60℃で溶媒としてのTHFを使用する166D、1E、及び8Eの代わりに、化合物212A、212B、212C、還流状態で溶媒としてのEtOHを使用する212D、212E、及び212Fを用いて、化合物211I、211J、211K、166E-1と166E-2の混合物、化合物1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物212B: LC-MS(ESI) m/z: 230[M+H]+。化合物212C: LC-MS(ESI) m/z: 158[M+H]+;
Figure 2022536969000761
 化合物212D: LC-MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+。化合物212E: LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+。化合物212F: LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+。化合物212: LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+;
Figure 2022536969000762
(実施例213)
(4-(6-フルオロイソキノリン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(213)の合成)
Figure 2022536969000763
化合物213B、213C、213D、213E、213F、213G、及び213は、化合物210A、210B、210C、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する207A、溶媒としてのDMAを使用する207B、8E、及び1Eの代わりに、化合物213A、213B、213C、水素化トリブチルスズ、135℃で溶媒としてのキシレンを使用する213D、溶媒としてのキシレンを使用する213E、213F、及び213Gを用いて、化合物210B、210C、210D、207B、207C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物210B: LC-MS(ESI) m/z: 180[M+H]+;
Figure 2022536969000764
 化合物210C: LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+。化合物210D: LC-MS (ESI) m/z: 182 [M+H]+;
Figure 2022536969000765
 化合物210E: LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+。化合物210F: LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+;
Figure 2022536969000766
 化合物210G: LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+。化合物210: LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+;
Figure 2022536969000767
(実施例214)
(4-(7-(トリフルオロメトキシ)イソキノリン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(214)の合成)
Figure 2022536969000768
化合物214B、214C、214D、214E、214F、214G、214H、214I、214J、214K、214L、214M、及び214は、化合物211A、211B、溶媒としてのTHF/H2Oを使用する1、211D、210A、210B、210C、211H、211I、211J、60℃で溶媒としてのTHFを使用する166D、1E、及び8Eの代わりに、化合物214A、214B、溶媒としてのMeOH/H2Oを使用する214C、214D、214E、214F、214G、214H、214I、214J、還流状態で溶媒としてのEtOHを使用する214K、214L、及び214Mを用いて、化合物211B、211C、2、211E、210B、210C、210D、211I、211J、211K、166E-1と166E-2の混合物、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物214B: LC-MS(ESI) m/z: 261[M+H]+;
Figure 2022536969000769
 化合物214C: LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+。化合物214D: LC-MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+。化合物214E: LC-MS (ESI) m/z: 217 [M+H]+;
Figure 2022536969000770
 化合物214F: LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+。化合物214G: LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+。化合物214H: LC-MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+;
Figure 2022536969000771
 化合物214I: LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+。化合物214J: LC-MS (ESI) m/z: 238 [M+H]+。化合物214K: LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+。化合物214L: LC-MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+。化合物214M: LC-MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+。化合物214: LC-MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+;
Figure 2022536969000772
(実施例215)
(4-(7-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(215)の合成)
Figure 2022536969000773
化合物215B、215C、215D、215E、215F、215G、215H、215I、215J、及び215は、化合物211D、210A、210B、210C、211H、211I、211J、60℃で溶媒としてのTHFを使用する166D、1E、及び8Eの代わりに、化合物215A、215B、215C、215D、215E、215F、215G、還流状態で溶媒としてのEtOHを使用する215H、215I、及び215Jを用いて、化合物211E、210B、210C、210D、211I、211J、211K、166E-1と166E-2の混合物、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物215B: LC-MS(ESI) m/z: 201[M+H]+;
Figure 2022536969000774
 化合物215C: LC-MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+;
Figure 2022536969000775
 化合物215D: LC-MS (ESI) m/z: 266 [M+H]+。化合物215E: LC-MS (ESI) m/z: 232 [M+H]+。化合物215F: LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+;
Figure 2022536969000776
 化合物215G: LC-MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+。化合物215H: LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+;
Figure 2022536969000777
 化合物215I: LC-MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+;
Figure 2022536969000778
 化合物215J: LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+。化合物215: LC-MS (ESI) m/z: 309 [M+H]+.
Figure 2022536969000779
(実施例216)
(4-(7-クロロキノリン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(216)の合成)
Figure 2022536969000780
化合物216A、216B、216C、及び216は、亜硝酸イソアミル及びCuCl2及び溶媒としてのMeCNを使用する化合物30A、27B、4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、並びに1Eの代わりに、亜硝酸tert-ブチル及びCuBr2及び溶媒としての1,2-ジブロモエタンを使用する化合物186E、216A、中間体A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する216B、並びに216Cを用いて、化合物30B、27C、4B、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物216A: LC-MS(ESI) m/z: 241[M+H]+;
Figure 2022536969000781
 化合物216B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000782
 化合物216C: LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+。化合物216: LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+;
Figure 2022536969000783
(実施例217)
(4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(217)の合成)
Figure 2022536969000784
化合物217B、217C、及び217Dは、2-ブロモプロパン、100℃で塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、27B、及び206Bの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパン、80℃で塩基としてのK2CO3を使用する化合物217A、217B、及び217Cを用いて、化合物27B、27C、及び206Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物217B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000785
 化合物217C: ％). LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000786
 化合物217D: 442 [M+H]+.
化合物217D(100mg、0.23mmol)のCH3CN(3mL)溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(621mg、1.13mmol)のH2O(2mL)溶液を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物217Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 322[M+H]+。
化合物217は、化合物8Eの代わりに、化合物217Eを用いて、化合物8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 294[M+H]+;
Figure 2022536969000787
(実施例218)
(4-(4-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(218)の合成)
Figure 2022536969000788
化合物218B、218C、218D、218E、及び218は、2-ブロモプロパン、100℃で塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、27B、206B、217D、及び8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパン、90℃で塩基としてのK2CO3を使用する化合物218A、218B、218C、218D、及び218Eを用いて、化合物27B、27C、206C、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物218B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000789
 化合物218C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000790
 化合物218D: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M-H]+。化合物218E: LC-MS (ESI) m/z: 320 [M-H] -。化合物218: LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+.
Figure 2022536969000791
(実施例219)
(4-(2-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(219)の合成)
Figure 2022536969000792
化合物219B、219C、219D、219E、及び219は、2-ブロモプロパン、100℃で塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、27B、206B、217D、及び8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパン、80℃で塩基としてのK2CO3を使用する化合物219A、219B、219C、219D、及び219Eを用いて、化合物27B、27C、206C、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物219B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000793
 化合物219C: LC-MS (ESI) m/z: 309 [M+H]+。化合物219D: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+。化合物219E: LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+。化合物219: LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+.
Figure 2022536969000794
(実施例220)
(4-((3'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(220)の合成)
Figure 2022536969000795
化合物220A、220B、及び220は、化合物4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、中間体I、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMEを使用する化合物164B、220A、並びに220Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物220A: LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+。化合物220B: LC-MS(ESI) m/z: 483[M-H]-。化合物220: LC-MS(ESI) m/z: 365[M+H]+;
Figure 2022536969000796
(実施例221)
(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(221)の合成)
Figure 2022536969000797
化合物221A、221B、及び221は、化合物4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、1E、並びに8Eの代わりに、中間体I、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物169B、221A、並びに221Bを用いて、化合物4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物221A: LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
Figure 2022536969000798
 化合物221B: LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+。化合物221 LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+;
Figure 2022536969000799
(実施例222)
(4-(4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(222)の合成)
Figure 2022536969000800
化合物222A、222B、222C、222D、及び222は、60℃で塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する2-ヨードプロパン、化合物27B、8A、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、室温で塩基としてのKOtBu及び溶媒としてのDMFを使用するイドメタン(idomethane)、化合物222A、中間体I、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する222B、222C、並びに222Dを用いて、化合物206A、27C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物222A: LC-MS(ESI) m/z: 226[M+H]+。化合物222B: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+。化合物222C: LC-MS(ESI) m/z: 499[M+H]+。化合物222D: LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]+。化合物222: LC-MS(ESI) m/z: 351[M+H]+;
Figure 2022536969000801
(実施例223)
(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(223)の合成)
Figure 2022536969000802
5-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(223A)(225mg、1mmol)のジクロロメタン(5mL)撹拌溶液に、BF3・Et2O(2mL)及びトリエチルシラン(2mL)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％v/v)で精製すると、化合物223Bが得られた。LC-MS:(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000803
化合物223C、223D、及び223は、化合物27B、4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、及び1Eの代わりに、化合物223B、中間体I、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する222C、並びに223Dを用いて、化合物27C、4B、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物223C: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000804
 化合物223D: LC-MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+;
Figure 2022536969000805
 化合物223: LC-MS(ESI) m/z: 336 [M+H]+;
Figure 2022536969000806
(実施例224)
(4-((3'-((2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(224)の合成)
Figure 2022536969000807
ピペリジン-2-オン(396mg、4mmol)のDMF(15mL)溶液に、NaH(油中60％懸濁液、192mg、4.8mmol)を0℃で添加し、0℃で15分間撹拌し、次いで、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(67A)(1000mg、4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物224Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 268[M+H]+;
Figure 2022536969000808
化合物224B、224C、224D、及び224は、化合物27B、4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、1E、並びに8Eの代わりに、化合物224A、中間体I、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する224B、224C、並びに224Dを用いて、化合物27C、4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物224B: LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+;
Figure 2022536969000809
 化合物224C: LC-MS (ESI) m/z: 541 [M+H]+。化合物224D: LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+。化合物224: LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+;
Figure 2022536969000810
(実施例225)
(4-((4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(225)の合成)
Figure 2022536969000811
化合物225B及び225Cは、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、並びに8Eの代わりに、化合物225A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、並びに225Bを用いて、化合物8B及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物225B: LC-MS(ESI) m/z: 455[M+H]+。化合物225C: LC-MS(ESI) m/z: 427[M+H]+。
TFA(6mL)中の化合物225C(65mg、粗製物)及びメチル(フェニル)スルファン(0.5mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製すると、化合物225が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 307[M+H]+;
Figure 2022536969000812
(実施例226)
(4-((2-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(226)の合成)
Figure 2022536969000813
酢酸(8mL)中のイソキノリン-7-オール(226A)(306mg、2.11mmol)及びPtO2(42mg、0.19mmol)の混合物を、水素(1気圧)下、室温で40時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮すると、粗化合物226Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 150[M+H]+。
化合物226C、226D、226E、及び226は、化合物123A、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、8E、及び1Eの代わりに、化合物226B、溶媒としてのNMPを使用する226C、226D、及び224Eを用いて、化合物123B、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物226C: LC-MS(ESI) m/z: 192[M+H]+。化合物226D: LC-MS(ESI) m/z: 451[M+H]+。化合物226E: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。化合物226: LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+;
Figure 2022536969000814
(実施例227)
(4-((6-クロロナフタレン-2-イル)メトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(227)の合成)
Figure 2022536969000815
化合物227A、227B、及び227は、化合物90B、217D、及び1Eの代わりに、化合物174A、227A、及び227Bを用いて、化合物90C、217E、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物227A: LC-MS(ESI) m/z: 452[M+H]+;
Figure 2022536969000816
 化合物227B: LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+;
Figure 2022536969000817
 化合物227: LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+;
Figure 2022536969000818
(実施例228)
(4-((3'-シクロヘキシル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(228)の合成)
Figure 2022536969000819
化合物228A、228B、228C、228D、228E、及び228は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、室温で溶媒としてのEtOAcを使用する140、4-ブロモフェノール、8E、並びに1Eの代わりに、4-(ベンジルオキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物129A、シクロヘキセニルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する228A、50℃で溶媒としてのMeOHを使用する228B、228C、228D、並びに224Eを用いて、化合物8B、8B、141、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物228A:
Figure 2022536969000820
 化合物228B: LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+。化合物228C: LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+。化合物228D: LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+。化合物228E: LC-MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+。化合物228: LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+;
Figure 2022536969000821
(実施例229)
(1-(((シクロヘキサンカルボニル)オキシ)メチル)-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(229)の合成)
Figure 2022536969000822
5℃のジクロロメタン(20mL)及び水(20mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(229A)(2.0g、15.6mmol)、K2CO3(8.2g、59.4mmol)、及びBn4NHSO4(0.5g、1.5mmol)の懸濁液に、クロロメチルスルホクロリデート(3.3g、20.3mmol)を滴加し、室温で16時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロルメタン(dichlorrmethane)(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物229Bが得られた。
Figure 2022536969000823
化合物229は、ピバル酸クロロメチル及び化合物16の代わりに、化合物229B及び88を用いて、化合物51について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 431[M+18]+;
Figure 2022536969000824
(実施例230)
(4-((3'-(2-メトキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(230)の合成)
Figure 2022536969000825
化合物230A、230B、230C、及び230は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3を使用する27A、8E、並びに1Eの代わりに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェノール、中間体I、1-ブロモ-2-メトキシエタン、塩基としてのK2CO3を使用する化合物230A、230B、及び230Cを用いて、化合物8B、27B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物230A: LC-MS(ESI) m/z: 446[M+H]+。化合物230B: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物230C: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物230: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969000826
(実施例231)
(4-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(231)の合成)
Figure 2022536969000827
化合物231B、231C、及び231は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物231A、231B、及び231Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物231B: LC-MS(ESI) m/z: 412[M+H]+;
Figure 2022536969000828
 化合物231C: LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+;
Figure 2022536969000829
 化合物231: LC-MS (ESI) m/z: 264 [M+H]+;
Figure 2022536969000830
(実施例232)
(4-((3'-(シクロプロピルメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(232)の合成)
Figure 2022536969000831
化合物232A、232B、及び232は、化合物8E、4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、並びに1Eの代わりに、中間体I、化合物232A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する170B、並びに232Bを用いて、化合物8F、4B、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物232A: LC-MS(ESI) m/z: 312[M+H]+。化合物232B: LC-MS(ESI) m/z: 380[M+H]+;
Figure 2022536969000832
 化合物232: LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+;
Figure 2022536969000833
(実施例233)
(4-((3'-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(233)の合成)
Figure 2022536969000834
1-(3-ブロモフェニル)ピペラジン(233A)(480mg、2mmol)及び無水酢酸(2mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物233Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 283[M+H]+。
Figure 2022536969000835
化合物233C、233D、233E、及び233は、化合物27A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、8E、並びに1Eの代わりに、化合物233B、233C、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、233D、並びに233Eを用いて、化合物27B、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物233C: LC-MS(ESI) m/z: 331[M+H]+。
Figure 2022536969000836
 化合物233D: LC-MS (ESI) m/z: 556 [M+H]+。化合物233E: LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+。化合物233: LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+;
Figure 2022536969000837
(実施例234)
(4-((4'-(2-メトキシエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(234)の合成)
Figure 2022536969000838
化合物234B、234C、234D、及び234は、化合物27A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、8E、並びに1Eの代わりに、化合物234A、234B、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、234C、並びに234Dを用いて、化合物27B、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物234B: LC-MS(ESI) m/z: 279[M+H]+。化合物234C: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物234D: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物234: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969000839
(実施例235)
(アセトキシメチル 4-((6-クロロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(235)の合成)
Figure 2022536969000840
化合物235A、235B、235C、235D、及び235は、化合物1E、33、8E、54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び54Cの代わりに、化合物106G、235A、235B、235C、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加する酢酸クロロメチル、及び235Dを用いて、化合物1、54A、8F、54C、及び54について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物235A: LC-MS(ESI) m/z: 318[M+H]+。化合物235B: LC-MS(ESI) m/z: 582[M+Na]+;
Figure 2022536969000841
 化合物235C: LC-MS (ESI) m/z: 530 [M-H]-;
Figure 2022536969000842
 化合物235D: LC-MS (ESI) m/z: 626 [M+Na]+;
Figure 2022536969000843
 化合物235: LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+;
Figure 2022536969000844
(実施例236)
(4-((6-(ジフルオロメトキシ)ナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(236)の合成)
Figure 2022536969000845
アセトニトリル(15mL)中の6-ブロモナフタレン-2-オール(236A)(316mg、1.42mmol)及びKOH水溶液(25％、1.2g、21.32mmol)の撹拌混合物に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノン(1.35g、7.1mmol)を0℃で添加し、窒素下、80℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物236Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 273[M+H]+;
Figure 2022536969000846
化合物236Cは、化合物27Bの代わりに、化合物236Bを用いて、化合物27Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+。
化合物236C(320mg、1.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaOH(40mg、1mmol)及びH2O2(30％、0.1mL、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物236Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 209[M-H]-。
化合物236E、236F、及び236は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物236D、236E、及び236Fを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物236E: LC-MS(ESI) m/z: 470[M+H]+。化合物236F: LC-MS(ESI) m/z: 442[M+H]+。化合物236: LC-MS(ESI) m/z: 322[M+H]+;
Figure 2022536969000847
(実施例237)
(4-((6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(237)の合成)
Figure 2022536969000848
化合物237B、237C、237D、237E、237F、及び237は、化合物111A、111B、57B、90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物237A、237B、237C、237D、237E、及び237Fを用いて、化合物111B、111C、57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物237B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000849
 化合物237C: LC-MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+。化合物237D: LC-MS (ESI) m/z: 167 [M-OH]+;
Figure 2022536969000850
 化合物237E: LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+;
Figure 2022536969000851
 化合物237F: LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+。化合物237: LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
Figure 2022536969000852
(実施例238)
(4-((3'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(238)の合成)
Figure 2022536969000853
化合物238A、238B、238C、238D、238E、及び238は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、140、並びに8Eの代わりに、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物129A、238A、238B、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、238C、238D、並びに238Eを用いて、化合物8B、27C、4B、1、141、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物238A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000854
 化合物238B: LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+。化合物238C: LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+.
Figure 2022536969000855
 化合物238D: LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+。化合物238E: LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+。化合物238: LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+;
Figure 2022536969000856
(実施例239)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-((6-クロロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(239)の合成)
Figure 2022536969000857
化合物239A及び239は、化合物54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び54Cの代わりに、化合物235C、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加するするイソ酪酸クロロメチル、及び239Aを用いて、化合物54C及び54について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物239A: LC-MS(ESI) m/z: 654[M+Na]+;
Figure 2022536969000858
 化合物239: LC-MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+;
Figure 2022536969000859
(実施例240)
(1-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボニル)オキシ)メチル)-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(240)の合成)
Figure 2022536969000860
化合物240A及び240は、化合物229A、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用するピバル酸クロロメチル、及び16の代わりに、化合物240A、溶媒としてのDMFを使用する240B、及び88を用いて、化合物229B及び51について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物240A:
Figure 2022536969000861
 化合物240: LC-MS (ESI) m/z: 537 [M+Na]+;
Figure 2022536969000862
(実施例241)
(4-((5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(241)の合成)
Figure 2022536969000863
化合物241A、241B、及び241は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物190D、241A、及び241Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物241A: LC-MS(ESI) m/z: 462[M+H]+;
Figure 2022536969000864
 化合物241B: LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+。化合物241: LC-MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+;
Figure 2022536969000865
(実施例242)
(4-((4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(242)の合成)
Figure 2022536969000866
化合物242A、242B、242C、242D、242E、及び242は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、140、1E、並びに8Eの代わりに、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物128A、242A、242B、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、242C、242D、並びに242Eを用いて、化合物8B、27C、4B、141、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物242A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000867
 化合物242B: LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+。化合物242C: LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+;
Figure 2022536969000868
 化合物242D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物242E: LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+。化合物242: LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+;
Figure 2022536969000869
(実施例243)
(4-(((3,4-ジクロロフェニル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(243)の合成)
Figure 2022536969000870
NMP(10mL)中の中間体K(248mg、0.7mmol)、3,4-ジクロロベンゼンチオール(243A)(126mg、0.7mmol)及び炭酸ナトリウム(149mg、1.4mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(50mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物243Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 452[M+H]+。
Figure 2022536969000871
化合物243C及び243は、化合物1E及び8Eの代わりに、化合物243B及び243Cを用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物243C: LC-MS(ESI) m/z: 332[M+H]+。化合物243: LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+;
Figure 2022536969000872
(実施例244)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(244)の合成)
Figure 2022536969000873
化合物244A及び244は、ピバル酸クロロメチル、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのDMFを使用し、かつNaIを使用しない化合物54B、並びに256Dの代わりに、イソ酪酸クロロメチル、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのDMF/THFを使用し、かつNaIを添加する化合物278B、並びに244Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物244A: LC-MS(ESI) m/z: 723[M+H]+;
Figure 2022536969000874
 化合物244: LC-MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+;
Figure 2022536969000875
(実施例245)
(4-((1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(245)の合成)
Figure 2022536969000876
DCM(15mL)中の化合物245A(500mg、3.36mmol)、アセトン(2.12g、36.5mmol)、及びトリエチルシラン(4.0mL)の混合物に、TFA(2.2mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製すると、化合物245Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 192[M+H]+。
化合物245C、245D、及び245は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物245B、245C、及び245Dを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物245C: LC-MS(ESI) m/z: 451[M+H]+。化合物245D: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。化合物245: LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+;
Figure 2022536969000877
(実施例246)
(4-((3'-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(246)の合成)
Figure 2022536969000878
化合物246A、246B、246C、246D、及び246は、アセトン、化合物245A、27B、206B、中間体A、8E、及び1Eの代わりに、1,3,5-トリオキサン、化合物233A、246A、246B、中間体I、246C、及び246Dを用いて、化合物245B、27C、206C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物246A: LC-MS(ESI) m/z: 255[M+H]+。化合物246C: LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+。化合物246D: LC-MS(ESI) m/z: 500[M+H]+。化合物246: LC-MS(ESI) m/z: 380[M+H]+;
Figure 2022536969000879
(実施例247)
(4-((3'-シクロヘキシル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(247)の合成)
Figure 2022536969000880
化合物247B、247C、247D、247E、247F、247G、及び247は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、亜硝酸イソアミル/CuCl2を使用する30A、27B、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、225C、並びに8Eの代わりに、シクロヘキセニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物247A、溶媒としてのMeOHを使用する247B、HBr/CuBr/亜硝酸イソペンチルを使用する247C、247D、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する247E、247F、並びに246Dを用いて、化合物4B、141、30B、27C、4B、225、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物247B: LC-MS(ESI) m/z: 174[M+H]+;
Figure 2022536969000881
 化合物247C: LC-MS (ESI) m/z: 176 [M+H]+。化合物247D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000882
 化合物247E: LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+;
Figure 2022536969000883
 化合物247F: LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+。化合物247G: LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+。化合物247: LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+;
Figure 2022536969000884
(実施例248)
(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(248)の合成)
Figure 2022536969000885
化合物248B、248C、及び248は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物248A、248B、及び248Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物248B: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+。化合物248C: LC-MS(ESI) m/z: 394[M+H]+。化合物248: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+;
Figure 2022536969000886
(実施例249)
((ベンゾイルオキシ)メチル 4-((6-クロロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(249)の合成)
Figure 2022536969000887
化合物249A及び249は、化合物54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び54Cの代わりに、化合物235C、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加するする安息香酸クロロメチル、及び249Aを用いて、54C及び54について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物249A: LC-MS(ESI) m/z: 688[M+Na]+;
Figure 2022536969000888
 化合物249: LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+;
Figure 2022536969000889
(実施例250)
(4-(4-(キノリン-7-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(250)の合成)
Figure 2022536969000890
化合物250A、250B、及び250は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、8E、並びに1Eの代わりに、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)キノロン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、化合物8E、及び1Eを用いて、化合物8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物250A: LC-MS(ESI) m/z: 481[M+H]+。化合物250B: LC-MS(ESI) m/z: 453[M+H]+。化合物250: LC-MS(ESI) m/z: 333[M+H]+;
Figure 2022536969000891
(実施例251)
((ピバロイルオキシ)メチル 4-((6-クロロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(251)の合成)
Figure 2022536969000892
化合物251A及び251は、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しない化合物54B、及び54Cの代わりに、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加する化合物235C、及び251Aを用いて、54C及び54について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物251A: LC-MS(ESI) m/z: 668[M+Na]+;
Figure 2022536969000893
 化合物251: LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+Na]+;
Figure 2022536969000894
(実施例252)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(252)の合成)
Figure 2022536969000895
化合物97(180mg、0.695mmol)のMeOH(20mL)溶液に、二塩化オキサリル(126mg、13.9mmol)を添加し、窒素下、室温で一晩撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗化合物252Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+。
化合物252B、252C、252D、及び252は、化合物33、8E、54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び1Eの代わりに、化合物252A、252B、252C、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加するイソ酪酸クロロメチル、及び252Dを用いて、化合物54A、8F、54C、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物252B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物252C: LC-MS(ESI) m/z: 500[M-H]-。化合物252D: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物252: LC-MS(ESI) m/z: 360[M+H]+;
Figure 2022536969000896
(実施例253)
(4-(3-シクロプロポキシフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(253)の合成)
Figure 2022536969000897
化合物253A、253B、253C、253D、253E、及び253は、2-ブロモプロパン、100℃で溶媒としてのDMFを使用する化合物27A、27B、236C、4-ブロモフェノール、8E、及び1Eの代わりに、ブロモシクロプロパン、130℃で溶媒としてのNMPを使用する化合物131A、253A、253B、253C、253D、及び253Eを用いて、化合物27B、27C、236D、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物253A:
Figure 2022536969000898
 化合物253B: LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+。化合物253C: LC-MS (ESI) m/z: 151 [M+H]+.
Figure 2022536969000899
 化合物253D: LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+。化合物253E: LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+。化合物253: LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+;
Figure 2022536969000900
(実施例254)
(4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(254)の合成)
Figure 2022536969000901
化合物254B、254C、及び254は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物254A、254B、及び254Cを用いて、化合物中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物254B: LC-MS(ESI) m/z: 472[M+H]+。化合物254C: LC-MS(ESI) m/z: 909[2M+Na]+。化合物254: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+;
Figure 2022536969000902
(実施例255)
(4-((4'-(2-アセトアミドエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(255)の合成)
Figure 2022536969000903
化合物255A、255B、及び255は、化合物4A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2O、8E、並びに1Eの代わりに、中間体I、塩基としてのK3PO4及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物209D、255A、並びに255Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物255A: LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+。化合物255B: LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+。化合物255: LC-MS(ESI) m/z: 383[M+H]+;
Figure 2022536969000904
(実施例256)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(256)の合成)
Figure 2022536969000905
化合物256A、256B、256C、及び256Dは、化合物1E、33、8E、54B、及び塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチルの代わりに、化合物111E、256A、256B、256C、及び塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加するイソ酪酸クロロメチルを用いて、化合物1、54A、8F、及び54Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物256A: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+。化合物256B: LC-MS(ESI) m/z: 620[M+Na]+;
Figure 2022536969000906
 化合物256C: LC-MS (ESI) m/z: 592 [M+Na]+;
Figure 2022536969000907
 化合物256D: LC-MS (ESI) m/z: 692 [M+Na]+;
Figure 2022536969000908
化合物256D(170mg、0.25mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、TFA(1.5mL)を添加し、20℃で16時間撹拌した。混合物に、トリエチルシラン(0.3mL)を添加し、20℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液(水中のアセトニトリル、0％～95％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物256が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 428[M+H]+;
Figure 2022536969000909
(実施例257)
(4-(4-(イソキノリン-6-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(257)の合成)
Figure 2022536969000910
化合物257A、257B、及び257は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、並びに1Eの代わりに、イソキノリン-6-イルボロン酸、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する中間体I、化合物25A、並びに257Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物257A: LC-MS(ESI) m/z: 481[M+H]+。化合物257B: LC-MS(ESI) m/z: 453[M+H]+。化合物257: LC-MS(ESI) m/z: 333[M+H]+;
Figure 2022536969000911
(実施例258)
((ピバロイルオキシ)メチル 4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(258)の合成)
Figure 2022536969000912
化合物258A及び258は、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しない化合物54B、及び256Dの代わりに、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加する化合物256C、及び258Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物258A: LC-MS(ESI) m/z: 706[M+Na]+;
Figure 2022536969000913
 化合物258: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+;
Figure 2022536969000914
(実施例259)
(4-((3'-(2-アセトアミドエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(259)の合成)
Figure 2022536969000915
化合物259A、259B、259C、259D、259E、259F、及び259は、化合物90B、カップリング試薬としてのDIADを使用する中間体H、溶媒としてのMeOH/H2Oを使用する190E、209B、27B、4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、8E、並びに1Eの代わりに、2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1,3-ジオン、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物131A、溶媒としてのEtOHを使用する259A、259B、259C、中間体I、塩基としてのK3PO4及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する259D、259E、並びに259Fを用いて、化合物90C、190F、209C、27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物259A: LC-MS(ESI) m/z: 346[M+H]+;
Figure 2022536969000916
 化合物259B: LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+。化合物259C: LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+;
Figure 2022536969000917
 化合物259D: LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+。化合物259E: LC-MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+。化合物259F: LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+。化合物259: LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+;
Figure 2022536969000918
(実施例260)
(4-((1-(イソキノリン-6-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(260)の合成)
Figure 2022536969000919
化合物260B、260C、260D、260E、及び260は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、175D、1-メチルピペラジン、塩基としてのtBuONaを使用する6A、8E、及び1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物260A、260B、260C、塩基としてのK3PO4を使用する6-ブロモイソキノリン、260D、及び260Eを用いて、化合物90C、175E、6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物260B: LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+。
Figure 2022536969000920
 化合物260C: LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+.
Figure 2022536969000921
 化合物260D: LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+。化合物260E: LC-MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+。化合物260: LC-MS (ESI) m/z: 340 [M+H]+.
Figure 2022536969000922
(実施例261)
((ベンゾイルオキシ)メチル 4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(261)の合成)
Figure 2022536969000923
化合物261A及び261は、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しない化合物54B、及び256Dの代わりに、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加する化合物256C、及び261Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物261A: LC-MS(ESI) m/z: 726[M+Na]+;
Figure 2022536969000924
 化合物261: LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+;
Figure 2022536969000925
(実施例262)
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(262)の合成)
Figure 2022536969000926
化合物262A、262B、262C、及び262は、化合物236C、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、化合物170B、溶媒としてのNMPを使用する262A、262B、及び262Cを用いて、化合物236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物262A: LC-MS(ESI) m/z: 165[M+H]+。化合物262B: LC-MS(ESI) m/z: 424[M+H]+;
Figure 2022536969000927
 化合物262C: LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+。化合物262: LC-MS (ESI) m/z: 276 [M+H]+;
Figure 2022536969000928
(実施例263)
(4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(263)の合成)
Figure 2022536969000929
1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゼン(263A)(1.3g、5mmol)の無水THF(20mL)溶液に、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(2.5M、2.4mL、6mmol)を、窒素下、-78℃で滴加し、-78℃で1時間撹拌し、次いで、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(263B)(0.56mL、6mmol)を添加した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％～100％v/v)で精製すると、化合物263Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 267[M-OH]+。
MeOH(20mL)及びTHF(20mL)中の化合物263C(1.14g、4.0mmol)の溶液に、HCl溶液(3M、2mL)及びPd/C(10％、57mg)を添加した。混合物を、H2(1気圧)下、50℃で15時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮すると、粗化合物263Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 179[M+H]+。
化合物263E、263F、及び263は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物263D、263E、及び263Fを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物263E: LC-MS(ESI) m/z: 438[M+H]+;
Figure 2022536969000930
 化合物263F: LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+。化合物263: LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+;
Figure 2022536969000931
(実施例264)
(4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(264)の合成)
Figure 2022536969000932
化合物264A、264B、及び264は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B及び中間体H、8E、並びに1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物264A及び中間体K-5、264B、並びに264Cを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物264A: LC-MS(ESI) m/z: 436[M+H]+。化合物264B: LC-MS(ESI) m/z: 408[M+H]+。化合物264: LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+;
Figure 2022536969000933
(実施例265)
(4-(((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(265)の合成)
Figure 2022536969000934
化合物265A、265B、265C、及び265は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B及び中間体H、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する8A、8E、並びに1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物87A及び中間体K-5、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのMeCN/H2Oを使用する化合物265A、265B、並びに265Cを用いて、化合物90C、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物265A: LC-MS(ESI) m/z: 446[M+H]+。化合物265B: LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+。化合物265C: LC-MS(ESI) m/z: 500[M+H]+。化合物265: LC-MS(ESI) m/z: 380[M+H]+;
Figure 2022536969000935
(実施例266)
(4-(((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(266)の合成)
Figure 2022536969000936
化合物266A、266B、及び266は、塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのMeCN/H2Oを使用する化合物265A、266A、並びに266Bを用いて、化合物8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物266A: LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+。化合物266B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物266: LC-MS(ESI) m/z: 364[M+H]+;
Figure 2022536969000937
(実施例267)
((プロピオニルオキシ)メチル 4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(267)の合成)
Figure 2022536969000938
化合物267B、267C、及び267は、塩基としてのK2CO3を使用する化合物229A、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しない54B、及び256Dの代わりに、塩基としてのNaHCO3を使用する化合物267A、塩基としてのEt3Nを使用し、かつNaIを添加する267B、及び267Cを用いて、化合物229B、54C、及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物267B:
Figure 2022536969000939
 化合物267C: LC-MS (ESI) m/z: 678 [M+Na]+;
Figure 2022536969000940
 化合物267: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+;
Figure 2022536969000941
(実施例268)
(4-(4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(268)の合成)
Figure 2022536969000942
-70℃の3-(4-ブロモフェニル)シクロブタン-1-オン(268A)(416mg、1.84mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、DAST(0.58mL、4.62mmol)を滴加し、室温で一晩撹拌した。混合物を水(30mL)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で中性化し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)により精製すると、化合物268Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000943
化合物268C、268D、268E、268F、及び268は、化合物27B、236C、4-ブロモフェノール、8E、及び1Eの代わりに、化合物268B、268C、268D、268E、及び268Fを用いて、化合物27C、236D、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物268C: LC-MS(ESI) m/z: 295[M+H]+。化合物268D: LC-MS(ESI) m/z: 185[M+H]+;
Figure 2022536969000944
 化合物268E: LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+。化合物268F: LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+。化合物268: LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
Figure 2022536969000945
(実施例269)
(4-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(269)の合成)
Figure 2022536969000946
化合物269B及び269Cは、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、及び217Dの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物269A、及び269Bを用いて、化合物90C及び217Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物269B: LC-MS(ESI) m/z: 436[M+H]+。化合物269C: LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+。
EtOH(10ml)及びH2O(5ml)中の化合物269C(253mg、0.8mmol)及びKOH(448mg、8mmol)の混合物を60℃で2時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製すると、化合物269が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+;
Figure 2022536969000947
(実施例270)
(4-((1-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(270)の合成)
Figure 2022536969000948
ピペリジン-4-オール(270A)(500mg、4.94mmol)及び1-クロロ-4-ヨードベンゼン(197A)(1.18g、4.94mmol)のDMF(25mL)溶液に、K2CO3(2.05g、14.82mmol)、CuI(94mg、0.494mmol)、及びL-プロリン(171mg、1.482mmol)を添加した。混合物を95℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物270Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 212[M+H]+。
化合物270C、270D、及び270は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物270B、270C、及び270Dを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物270C: LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]+。 LC-MS(ESI) m/z: 436[M+H]+。化合物270D: LC-MS(ESI) m/z: 443[M+H]+。化合物270: LC-MS(ESI) m/z: 323[M+H]+;
Figure 2022536969000949
(実施例271)
(4-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(271)の合成)
Figure 2022536969000950
化合物271A、271B、271C、271D、271E、271F、及び271は、化合物57B、190B、190C、190D、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物237A、271A、271B、271C、カップリング試薬としてのDEADを使用する271D、271E、及び271Fを用いて、化合物57C、190B、190C、190D、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物271A: LC-MS(ESI) m/z: 153[M-OH]+;
Figure 2022536969000951
 化合物271B: ％). LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000952
 化合物271C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969000953
 化合物271D: LC-MS (ESI) m/z: 153 [M-OH]+;
Figure 2022536969000954
 化合物271E: LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+;
Figure 2022536969000955
 化合物271F: LC-MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+。化合物271: LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+;
Figure 2022536969000956
(実施例272)
(4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸及び4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(272)の合成)
Figure 2022536969000957
 化合物272C、272D、及び272Eは、化合物263A、263B、酸としてのTFAを使用する57D、及び溶媒としてのEtOAcを使用する140の代わりに、化合物272A、272B、酸としてのBF3・Et2Oを使用する272C、及び溶媒としてのMeOHを使用する272Dを用いて、化合物263C、57E、及び141について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物272C: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000958
 化合物272D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物272Eをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～30％v/v)で分離すると、化合物272E-1及び化合物272E-2が得られた。化合物272E-1: LC-MS(ESI) m/z: 243[M-OH]+;
Figure 2022536969000959
 化合物272E-2: LC-MS (ESI) m/z: 243 [M-OH]+;
Figure 2022536969000960
Figure 2022536969000961
 化合物272F-1、272G-1、及び272-1は、化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、化合物272E-1、272F-1、及び272G-1を用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物272F-1: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 2022536969000962
 化合物272G-1: LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+;
Figure 2022536969000963
 化合物272-1: LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+;
Figure 2022536969000964
Figure 2022536969000965
 化合物272F-2、272G-2、及び272-2は、化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、化合物272E-2、272F-2、及び272G-2を用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物272F-2: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 2022536969000966
 化合物272G-2: LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+。化合物272-2: LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+;
Figure 2022536969000967
(実施例273)
(4-(4-シクロヘキシルフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(273)の合成)
Figure 2022536969000968
化合物273A、273B、273C、及び273は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのtBuONa及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、140、1E、並びに8Eの代わりに、シクロヘキセニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、化合物273A、273B、並びに273Cを用いて、化合物4B、141、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物273A: LC-MS(ESI) m/z: 434[M+H]+;
Figure 2022536969000969
 化合物273B: LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+;
Figure 2022536969000970
 化合物273C: LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+。化合物273: LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+;
Figure 2022536969000971
(実施例274)
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(274)の合成)
Figure 2022536969000972
DMF(20mL)中の中間体H(500mg、1.8mmol)、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(274A)(497mg、3.6mmol)、及びK2CO3(497mg、3.6mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物274Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 446[M+H]+;
Figure 2022536969000973
化合物274C、274D、及び274は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、217D、並びに8Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物274B、274C、並びに274Dを用いて、化合物4B、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物274C: LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+。化合物274D: LC-MS(ESI) m/z: 408[M+H]+。化合物274: LC-MS(ESI) m/z: 402[M+Na]+;
Figure 2022536969000974
(実施例275)
(4-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロペンチル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(275)の合成)
Figure 2022536969000975
シクロペンタン-1,3-ジオン(275A)(300mg、3.06mmol)及び2,6-ルチジン(196mg、4.59mmol)のDCM(10mL)溶液に、Tf2O(1.03g、3.67mmol)を-70℃で滴加した。混合物を-70℃で1時間撹拌し、水(80mL)でクエンチし、ジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相を希塩酸水(2M、80mL)及び水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗化合物275Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 231[M+H]+。
化合物275C、275D、275E、275F、275G、及び275は、化合物206B、塩基としてのNa2CO3を使用する206A、140、溶媒としてのMeOHを使用する57B、90B、1E、及び8Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3を使用する化合物275B、275C、溶媒としてのEtOHを使用する275D、275E、275F、及び275Gを用いて、化合物206C、141、57C、90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物275C: LC-MS(ESI) m/z: 243[M+H]+;
Figure 2022536969000976
 化合物275D: LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+。化合物275E: LC-MS (ESI) m/z: 229 [M-OH]+;
Figure 2022536969000977
 化合物275F: LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+;
Figure 2022536969000978
 化合物275G: LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+;
Figure 2022536969000979
 化合物275: LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+;
Figure 2022536969000980
(参照実施例276)
(4-((4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(276)の合成)
Figure 2022536969000981
化合物276A、276B、及び276は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、1E、並びに8Eの代わりに、4-フルオロフェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体E、化合物276A、並びに276Bを用いて、化合物4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物276A: LC-MS(ESI) m/z: 464[M+H]+;
Figure 2022536969000982
 化合物276B: LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+。化合物276: LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+;
Figure 2022536969000983
(実施例277)
(4-((6,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(277)の合成)
Figure 2022536969000984
化合物277A、277B、及び277は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物111D、277A、及び277Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物277A: LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+。化合物277B: LC-MS(ESI) m/z: 464[M+H]+。化合物277: LC-MS(ESI) m/z: 344[M+H]+;
Figure 2022536969000985
(実施例278)
((ベンゾイルオキシ)メチル 4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(278)の合成)
Figure 2022536969000986
化合物278A、278B、278C、及び278は、化合物33、8E、ピバル酸クロロメチル、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのDMFを使用し、NaIを使用しない54B、並びに256Dの代わりに、化合物169D、278A、安息香酸クロロメチル、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのDMF/THFを使用し、かつNaIを添加する278B、並びに278Cを用いて、化合物54A、8F、54C、及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物278A: LC-MS(ESI) m/z: 651[M+H]+。化合物278B: LC-MS(ESI) m/z: 623[M+H]+。化合物278C: LC-MS(ESI) m/z: 757[M+H]+;
Figure 2022536969000987
 化合物278: LC-MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+;
Figure 2022536969000988
(実施例279)
(4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(279)の合成)
Figure 2022536969000989
化合物279A、279B、及び279Cは、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、並びに4-ブロモフェノールの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,2-ジメトキシエタン/H2Oを使用する化合物263A、溶媒としてのEtOAc/MeOHを使用する279A、並びに279Bを用いて、化合物4B、141、及び中間体Iについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物279A: LC-MS(ESI) m/z: 323[M+H]+;
Figure 2022536969000990
 化合物279B: LC-MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+;
Figure 2022536969000991
 化合物279C: LC-MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+.
化合物279C(625mg、粗製物)のアセトン(20mL)溶液に、1,4-ジオキサン中のHCl溶液(4N、1.3mL、5.2mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～50％v/v)で精製すると、化合物279Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 450[M+H]+;
Figure 2022536969000992
化合物279E、279F、及び279は、化合物4A、8E、及び1Eの代わりに、化合物279D、279E、及び279Fを用いて、化合物268B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物279E: LC-MS(ESI) m/z: 472[M+H]+。化合物279F: LC-MS(ESI) m/z: 444[M+H]+。化合物279: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+;
Figure 2022536969000993
(実施例280)
(4-(スピロ[2.5]オクタン-6-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(280)の合成)
Figure 2022536969000994
4-ヒドロキシシクロヘキサノン(280A)(3.5g、3.07mmol)、TBDPSCl(10mL、3.68mmol)、及びイミダゾール(3.13g、4.61mmol)の無水DMF(150mL)溶液を、窒素下、50℃で18時間撹拌した。これを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物280Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(54g、153.3mmol)の無水THF(300mL)溶液に、t-BuONa(14.67g、153.3mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物に、化合物280B(9g、25.5mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。これを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000995
トリフルオロ酢酸(3.9g、34.32mmol)の無水ジクロロメタン(100mL)溶液に、ジエチルジン(diethylzine)(37.74g、37.74mmol)を-10℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、ジヨードメタン(9g、34.32mmol)、次いで、化合物280C(3g、8.58mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物280Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000996
化合物280D(1.6g、4.39mmol)及びTBAF(8.8mL、8.79mmol)の無水THF(20mL)溶液を、窒素下、室温で18時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969000997
化合物280F、280G、及び280は、化合物90B、8E、及び217Dの代わりに、化合物280E、280F、及び280Gを用いて、化合物90C、8F、及び217Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物280F: LC-MS(ESI) m/z: 386[M+H]+。化合物280G: LC-MS(ESI) m/z: 358[M+H]+。化合物280: LC-MS(ESI) m/z: 238[M+H]+。
Figure 2022536969000998
(実施例281)
(4-((5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(281)の合成)
Figure 2022536969000999
TiCl4(3.76g、20mmol)のジクロロメタン(17mL)溶液に、Me2Znのトルエン溶液(1.0M、20mL、20mmol)を-30℃で添加し、この温度で20分間撹拌し、次いで、6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(281A)(1.76g、10mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水(100mL)に注ぎ入れ、エーテル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 191[M+H]+。
Figure 2022536969001000
化合物281B(1.9g、10mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、BBr3のジクロロメタン溶液(17％、3mL)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水(20mL)に注ぎ入れ、エーテル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物281Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 177[M+H]+。
化合物281D、281E、及び281は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1の代わりに、化合物281C、281D、及びEtOH/H2Oを使用する281Eを用いて、中間体I、化合物8F、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物281D: LC-MS(ESI) m/z: 436[M+H]+。化合物281E: LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+。化合物281: LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+;
Figure 2022536969001001
(実施例282)
(4-((5-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(282)の合成)
Figure 2022536969001002
化合物282A、282B、282C、282D、282E、282F、及び282は、化合物57B、190A、190B、190C、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物211E、282A、282B、282C、カップリング試薬としてのDEADを使用する282D、282E、及び282Fを用いて、化合物57C、190B、190C、190D、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物282A: LC-MS(ESI) m/z: 201[M-OH]+。化合物282B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001003
 化合物282C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物282D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001004
 化合物282E: LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+;
Figure 2022536969001005
 化合物282F: LC-MS (ESI) m/z: 450 [M+H]+。化合物282: LC-MS (ESI) m/z: 330 [M+H]+;
Figure 2022536969001006
(実施例283)
(4-(スピロ[5.5]ウンデカン-3-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(283)の合成)
Figure 2022536969001007
ナトリウム(8.625g、375mmol)を小さな断片にしてエタノール(600mL)中にゆっくりと添加することにより調製したナトリウムエトキシド-エタノール溶液に、マロン酸ジエチル283A(30g、187.5mmol)を室温で添加し、室温で20分間撹拌した。該溶液に、1,5-ジブロモペンタン(45.29g、196.9mmol)を添加し、還流状態で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(80mL)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物283Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 229[M+H]+;
Figure 2022536969001008
化合物283B(16g、70.18mmol)の無水THF(200mL)溶液に、LiAlH4溶液(THF中1M、210.5mL、210.5mmol)を0℃で滴加した。添加後、得られた混合物を、窒素下、室温で3.5時間撹拌した。該混合物を0℃の水(300mL)でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル(400mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物283Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 167[M+Na]+;
Figure 2022536969001009
無水ジメチルスルホキシド(20.6mL、290.27mmol)の無水ジクロロメタン(48mL)溶液を塩化オキサリル(12.3mL、145.13mmol)の無水ジクロロメタン(95mL)溶液に、窒素下、-78℃で滴加し、30分間撹拌した。-78℃の該溶液に、化合物283C(9.5g、65.97mmol)の無水ジクロロメタン(95mL)溶液を滴加し、-70℃で90分間撹拌した。トリエチルアミン(65.9mL、474.98mmol)をゆっくりと添加し、混合物を-70℃で30分間撹拌した。これを室温にゆっくりと温めた後、該混合物を飽和NH4Cl水溶液(178mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液(2M、150mL×5)及びブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物283Dが得られた。
Figure 2022536969001010
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(32.42g、145.07mmol)の無水THF(160mL)溶液に、NaH(油中60％懸濁液、5.82g、145.43mmol)を0℃で4回に分けて添加し、0℃で15分間撹拌した。該溶液に、化合物283D(9.15g、68.57mmol)の無水THF(35mL)溶液を滴加し、室温で2時間撹拌した。これを水(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物283Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 281[M+H]+;
Figure 2022536969001011
化合物283Fは、溶媒としてのEtOAcを使用する化合物140の代わりに、溶媒としてのEtOHを使用する化合物283Eを用いて、化合物141について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 285[M+H]+;
Figure 2022536969001012
化合物283F(8.9g、31.3mmol)の無水THF(150mL)溶液に、NaH(油中60％懸濁液、2.5g、62.6mmol)を0℃で添加した。該溶液を0℃で10分間撹拌し、還流状態で16時間加熱した。混合物を水(50mL)でクエンチし、HCl水溶液(4N)でpH 6に酸性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物283Gが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 239[M+H]+;
Figure 2022536969001013
化合物283G(5.9g、24.79mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)溶液に、水酸化カリウム(6.94g、123.95mmol)の水(8mL)溶液を添加し、還流状態で16時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物283Hが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 167[M+H]+;
Figure 2022536969001014
化合物283I、283J、283K、及び283は、化合物57B、90B、217D、及び8Eの代わりに、化合物283H、283I、283J、及び283Kを用いて、化合物57C、90C、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物283I:
Figure 2022536969001015
 化合物283J: LC-MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+。化合物283K: LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+H]+。化合物283: LC-MS (ESI) m/z: 581 [2M+Na]+;
Figure 2022536969001016
(実施例284)
(4-(スピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(284)の合成)
Figure 2022536969001017
化合物284A、284B、284C、284D、284E、284F、284G、284H、284I、284J、及び284は、1,5-ジブロモペンタン、化合物283B、283C、283D、溶媒としてのEtOAcを使用する140、283F、283G、57B、90B、217D、及び8Eの代わりに、1,4-ジブロモブタン、化合物284A、284B、284C、溶媒としてのEtOHを使用する284D、284E、284F、284G、284H、284I、及び284Jを用いて、化合物283B、283C、283D、283E、141、283G、283H、57C、90C、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物284A: LC-MS(ESI) m/z: 215[M+H]+;
Figure 2022536969001018
 化合物284B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001019
 化合物284C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001020
 化合物284D: LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+H]+;
Figure 2022536969001021
 化合物284E: LC-MS (ESI) m/z: 271 [M+H]+;
Figure 2022536969001022
 化合物284F: LC-MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+;
Figure 2022536969001023
 化合物284G: LC-MS (ESI) m/z: 153 [M+H]+;
Figure 2022536969001024
 化合物284H: LC-MS (ESI) m/z: 177 [M+Na]+;
Figure 2022536969001025
 化合物284I: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+。化合物284J: LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+.化合物284: LC-MS (ESI) m/z: 553 [2M+Na]+;
Figure 2022536969001026
(実施例285)
(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(285)の合成)
Figure 2022536969001027
化合物285B、285C、285D、及び285は、化合物197A、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物285A、カップリング試薬としてのDEADを使用する285B、285C、及び285Dを用いて、化合物270B、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物285B: LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+。化合物285C: LC-MS(ESI) m/z: 505[M+H]+。化合物285D: LC-MS(ESI) m/z: 477[M+H]+。化合物285: LC-MS(ESI) m/z: 357[M+H]+;
Figure 2022536969001028
(実施例286)
(4-((1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(286)の合成)
Figure 2022536969001029
化合物286B、286C、286D、及び286は、化合物197A、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、1E、及び8Eの代わりに、化合物286A、カップリング試薬としてのDEADを使用する286B、286C、及び286Dを用いて、化合物270B、90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物286B: LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+;
Figure 2022536969001030
 化合物286C: LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+;
Figure 2022536969001031
 化合物286D: LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+. 化合物286: LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+;
Figure 2022536969001032
(実施例287)
(4-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(287)の合成)
Figure 2022536969001033
化合物287B、287C、287D、及び287は、化合物197A、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、1E、及び溶媒としてのTHF/H2Oを使用する1の代わりに、化合物286A、カップリング試薬としてのDEADを使用する286B、286C、及び溶媒としてのEtOH/H2Oを使用する286Dを用いて、化合物270B、90C、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物287B: LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+。
Figure 2022536969001034
 化合物287C: LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+。化合物287D: LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+。化合物287: LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+;
Figure 2022536969001035
(実施例288)
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(288)の合成)
Figure 2022536969001036
化合物288B、288C、288D、288E、288F、及び288は、ヨードエタン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパン、塩基としてのK2CO3を使用する化合物288A、288B、288C、288D、288E、及び288Fを用いて、化合物27B、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物288B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001037
 化合物288C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物288D: LC-MS (ESI) m/z: 231 [M-H]-。化合物288E: LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+。化合物288F: LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+。化合物288: LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+.
Figure 2022536969001038
(実施例289)
(4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(289)の合成)
Figure 2022536969001039
化合物289A、289B、289C、及び289は、化合物236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、化合物217C、289B、289C、及び289Dを用いて、化合物236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物289A: LC-MS(ESI) m/z: 197[M-H]-。化合物289B: LC-MS(ESI) m/z: 458[M+H]+。化合物289C: LC-MS(ESI) m/z: 338[M+H]+。化合物289: LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+。
Figure 2022536969001040
(実施例290)
(4-(3-(シクロペンチルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(290)の合成)
Figure 2022536969001041
化合物290B、290C、290D、及び290は、ヨードエタン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物29A、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロペンタン、塩基としてのK2CO3を使用する化合物290A、290B、290C、及び290Dを用いて、化合物29B、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物290B: LC-MS(ESI) m/z: 193[M+H]+。化合物290C: LC-MS(ESI) m/z: 452[M+H]+。化合物290D: LC-MS(ESI) m/z: 332[M+H]+。化合物290: LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+。
Figure 2022536969001042
(実施例291)
(4-((1-(2,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(291)の合成)
Figure 2022536969001043
化合物291B、291C、291D、及び291は、化合物197A、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、57D、及び8Eの代わりに、化合物291A、カップリング試薬としてのDEADを使用する291B、291C、及び291Dを用いて、化合物270B、90C、57E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物291B: LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+;
Figure 2022536969001044
 化合物291C: LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+。化合物291D: LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+。化合物291: LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+;
Figure 2022536969001045
(実施例292)
(4-(4-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(292)の合成)
Figure 2022536969001046
化合物292A、292B、292C、及び292は、化合物236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、化合物218C、292A、292B、及び292Cを用いて、化合物236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物292A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物292B: LC-MS(ESI) m/z: 458[M+H]+。化合物292C: LC-MS(ESI) m/z: 338[M+H]+。化合物292: LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+。
Figure 2022536969001047
(実施例293)
(4-(2-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(293)の合成)
Figure 2022536969001048
化合物293A、293B、293C、及び293は、化合物236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、化合物219C、293A、293B、及び293Cを用いて、化合物236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物293A: LC-MS(ESI) m/z: 197[M-H]-。化合物293B: LC-MS(ESI) m/z: 458[M+H]+。化合物293C: LC-MS(ESI) m/z: 338[M+H]+。化合物293: LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+。
Figure 2022536969001049
(実施例294)
(4-((1,3-ビス(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(294)の合成)
Figure 2022536969001050
DCC(2.8g、13.6mmol)及びDMAP(0.45g、3.69mmol)の無水ジクロロメタン溶液に、4-クロロフェニル酢酸(294A)(2.0g、11.76mmol)の無水ジクロロメタン(80mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)で希釈し、ブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～25％v/v)で精製すると、化合物294Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 279[M+H]+。
Figure 2022536969001051
化合物294C、294D、294E、及び294は、化合物197A、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、57D、及び1の代わりに、化合物291A、カップリング試薬としてのDEADを使用する291B、291C、及び291Dを用いて、化合物57C、90C、57E、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物294C: 263[M+H-H2O]+;
Figure 2022536969001052
 化合物294D: LC-MS (ESI) m/z: 540 [M+H]+。化合物294E: LC-MS (ESI) m/z: 420 [M+H]+。化合物294: LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+;
Figure 2022536969001053
(実施例295)
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(295)の合成)
Figure 2022536969001054
0℃のシクロプロピルメタノール(2.22g、31mmol)のTHF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％分散液、2.06g、51mmol)を少しずつ添加し、室温で30分間撹拌し、次いで、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(295A)(5.0g、20.5mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物295Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001055
化合物295C、295D、295E、295F、及び295は、化合物27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、化合物295B、295C、295D、295E、及び295Fを用いて、化合物27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物295C: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001056
 化合物295D: LC-MS (ESI) m/z: 233 [M+H]+。化合物295E: LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+。化合物295F: LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+。化合物295: LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+.
Figure 2022536969001057
(実施例296)
(4-(1,3-ジフェニルプロポキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(296)の合成)
Figure 2022536969001058
3-フェニルプロパナール(296A)(1.34g、10mmol)の無水THF(15mL)溶液に、塩化フェニルマグネシウム(THF中2.0M、5mL、10mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、14％v/v)により精製すると、化合物296Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001059
化合物296C、296D、及び296は、化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、化合物296B、296C、及び296Dを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物296C: LC-MS(ESI) m/z: 472[M+H]+。化合物296D: LC-MS(ESI) m/z: 352[M+H]+。化合物296: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+。
Figure 2022536969001060
(実施例297)
(4-((4'-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(297)の合成)
Figure 2022536969001061
DMF(80mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(297A)(1.42g、10mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(297B)(1.6g、10mmol)、及びK2CO3(4.14g、30mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物をH2O(200mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物297Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 243[M+H]+。
THF/H2O(100mL/25mL)中の化合物297C(2.4g、10mmol)及びNH4Cl(2.65g、50mmol)の混合物に、鉄粉(2.8g、50mmol)を添加した。混合物を70℃で一晩撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮すると、化合物297Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 213[M+H]+;
Figure 2022536969001062
化合物297E、297F、297G、297H、及び297は、HCl/CuClを使用する化合物56A、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、並びに1の代わりに、HBr/CuBrを使用する化合物297D、297E、中間体I、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する297F、297G、並びに297Hを用いて、化合物56B、27C、4B、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物297E: LC-MS(ESI) m/z: 276[M+H]+。化合物297F: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+。化合物297G: LC-MS(ESI) m/z: 549[M+H]+。化合物297H: LC-MS(ESI) m/z: 429[M+H]+。化合物297: LC-MS(ESI) m/z: 401[M+H]+;
Figure 2022536969001063
(実施例298)
(4-((4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)メトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(298)の合成)
Figure 2022536969001064
LiHMDS(THF中1M、13.99mL、13.99mmol)の無水THF(20mL)溶液に、エチル 4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシレート(298A)(2.16g、12.72mmol)を-78℃で添加し、-78℃で30分間撹拌し、次いで、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(5g、13.99mmol)を添加した。これを、-78℃で30分間及び室温一晩撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物298Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+。
トルエン/EtOH(15mL/5mL)中の化合物298B(1.64g、5.43mmol)、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(700mg、3.39mmol)、Na2CO3(922mg、6.78mmol)、PPh3(88mg、0.339mmol)、及びPd(OAc)2(76mg、0.339mmol)の混合物をN2で3回脱気し、110℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物をH2O(60mL)で希釈し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物298Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 315[M+H]+;
Figure 2022536969001065
化合物298D、298E、298F、298G、及び298は、化合物140、0℃～室温の283B、カップリング試薬としてのDIADを使用する90C、1E、及び8Eの代わりに、化合物298C、-30℃の298D、カップリング試薬としてのDEADを使用する298E、298F、及び298Gを用いて、化合物141、283B、90C、1、及び8Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物298D: LC-MS(ESI) m/z: 317[M+H]+。化合物298E: LC-MS(ESI) m/z: 257[M-OH]+。化合物298F: LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+。化合物298G: LC-MS(ESI) m/z: 414[M+H]+。化合物298: LC-MS(ESI) m/z: 386[M+H]+。
Figure 2022536969001066
(実施例299)
(4-(((3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(299)の合成)
Figure 2022536969001067
化合物299A、299B、及び299は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、1E、及び8Eの代わりに、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸、溶媒としての1,4-ジオキサン/EtOHを使用する化合物265A、299A、及び299Bを用いて、化合物4B、1、及び8Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物299A: LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+。化合物299B: LC-MS(ESI) m/z: 392[M+H]+。化合物299: LC-MS(ESI) m/z: 364[M+H]+。
Figure 2022536969001068
(実施例300)
(4-(((3'-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(300)の合成)
Figure 2022536969001069
化合物300A、300B、300C、及び300は、化合物27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、及び8Eの代わりに、化合物32A、300A、溶媒としての1,4-ジオキサン/EtOHを使用する265A、300B、及び300Cを用いて、化合物27C、4B、1、及び8Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物300A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001070
 化合物300B: LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+;。化合物300C: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+。化合物300: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+;
Figure 2022536969001071
(実施例301)
(4-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(301)の合成)
Figure 2022536969001072
1,4-ジキソアン(dixoane)(30mL)中の中間体I(600mg、1.39mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(297B)(439mg、2.78mmol)、Pd(OAc)2(156mg、0.695mmol)、X-Phos(331mg、0.695mmol)、及びCs2CO3(1.36g、4.17mmol)を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物301Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 473[M+H]+。
化合物301B及び301は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物301A及び301Bを用いて、化合物8E及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物301B: LC-MS(ESI) m/z: 445[M+H]+。化合物301: LC-MS(ESI) m/z: 325[M+H]+;
Figure 2022536969001073
(実施例302)
(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(302)の合成)
Figure 2022536969001074
化合物302A、302B、302C、及び302は、化合物33、8E、54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び256Dの代わりに、化合物271G-1、302A、302B、塩基としてのTEAを使用し、かつNaIを添加する炭酸クロロメチルイソプロピル、及び302Cを用いて、化合物54A、8F、54C、及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物302A: LC-MS(ESI) m/z: 664[M+Na]+。化合物302B: LC-MS(ESI) m/z: 636[M+Na]+;
Figure 2022536969001075
 化合物302C: LC-MS (ESI) m/z: 752 [M+Na]+。化合物302: LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+;
Figure 2022536969001076
(実施例303)
(((シクロヘキサンカルボニル)オキシ)メチル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(303)の合成)
Figure 2022536969001077
化合物303A及び303は、化合物54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び256Dの代わりに、化合物302B、塩基としてのTEAを使用し、かつNaIを添加する229B、及び303Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物303A: LC-MS(ESI) m/z: 776[M+Na]+。化合物303: LC-MS(ESI) m/z: 534[M+Na]+;
Figure 2022536969001078
(実施例304)
(4-(((1s,4s)-4-(3,5-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(304)の合成)
Figure 2022536969001079
 化合物304A、304B、304C、及び304Dは、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのtBuONa及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、溶媒としてのアセトンを使用する279C、並びに57Bの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物285A、溶媒としてのTHFを使用する304A、溶媒としてのTHFを使用する304B、並びに304Cを用いて、化合物8B、141、279D、及び57Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物304A: LC-MS(ESI) m/z: 285[M+H]+;
Figure 2022536969001080
 化合物304B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001081
 化合物304C: LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+;
Figure 2022536969001082
化合物304Dをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物304D-1及び化合物304D-2が得られた。化合物304D-1: LC-MS(ESI) m/z: 227[M-OH]+;
Figure 2022536969001083
Figure 2022536969001084
 化合物304E、304F、及び304は、カップリング試薬としてのDIEDを使用する化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物304D-1、304E、及び304Fを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物304E: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物304F: LC-MS(ESI) m/z: 384[M+H]+。化合物304: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969001085
(実施例305)
((ベンゾイルオキシ)メチル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(305)の合成)
Figure 2022536969001086
化合物305A及び305は、化合物54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び256Dの代わりに、化合物302B、塩基としてのTEAを使用し、かつNaIを添加する安息香酸クロロメチル、及び305Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物305A: LC-MS(ESI) m/z: 770[M+Na]+。化合物305: LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 2022536969001087
(実施例306)
(4-(4-(4-(ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(306)の合成)
Figure 2022536969001088
化合物306B、306C、306D、及び306は、溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物160A、塩基としてのK2CO3を使用する4-ブロモフェノール、1E、及び1の代わりに、溶媒としてのMeOHを使用する化合物306A、塩基としてのNa2CO3を使用する306B、306C、及び306Dを用いて、化合物160B、中間体I、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物306B: LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+;
Figure 2022536969001089
 化合物306C: LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+。化合物306D: LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+。化合物306: LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+;
Figure 2022536969001090
(実施例307)
((イソブチリルオキシ)メチル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(307)の合成)
Figure 2022536969001091
化合物307A及び307は、化合物54B、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを使用しないピバル酸クロロメチル、及び256Dの代わりに、化合物302B、塩基としてのTEAを使用し、かつNaIを添加するイソ酪酸クロロメチル、及び307Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物307A: LC-MS(ESI) m/z: 736[M+Na]+。化合物307: LC-MS(ESI) m/z: 472[M+H]+;
Figure 2022536969001092
(実施例308)
(4-(((cis)-4-(3,4-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(308-1)及び4-(((trans)-4-(3,4-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(308-2)の合成)
Figure 2022536969001093
 化合物308B、308C、及び308Dは、化合物206B、中間体A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、並びに酸としてのHCl及び溶媒としてのアセトンを使用する279Cの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、化合物308A、溶媒としてのTHFを使用する308B、並びに酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロルメタン(dichlormethane)を使用する308Cを用いて、化合物206C、141、及び279Dについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物308B: LC-MS:(ESI) m/z: 285[M+H]+。
Figure 2022536969001094
 化合物308C: LC-MS: (ESI) m/z: 287 [M+H]+.
Figure 2022536969001095
 化合物308D: LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+.
Figure 2022536969001096
化合物308D(1.47g、6.05mmol)の無水THF(20mL)溶液に、DIBAL-Hのトルエン(25％、6.05mL)溶液を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。これを希HCl溶液(0.5M、50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗化合物308Eが得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％～30％v/v)で精製すると、化合物308E-1(trans異性体)及び化合物308E-2(cis異性体)が得られた。化合物308E-1: LC-MS(ESI) m/z: 227[M-OH]+;保持時間: 1.67分(214nm)。
Figure 2022536969001097
 化合物308E-2: LC-MS(ESI) m/z: 227[M-OH]+;保持時間: 1.72分(214nm)。
Figure 2022536969001098
Figure 2022536969001099
 化合物308F-1、308G-1、及び308-1は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物308E-1、308F-1、及び308G-1を用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物308F-1: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物308G-1: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物308-1: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969001100
Figure 2022536969001101
 化合物308F-2、308G-2、及び308-2は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物308E-2、308F-2、及び308G-2を用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物308F-2: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物308G-2: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物308-2: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969001102
(実施例309)
(4-(4-クロロ-3-(シクロヘキシルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(309)の合成)
Figure 2022536969001103
化合物309A、309B、309C、309D、309E、及び309は、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、塩基としてのK2CO3を使用する化合物218A、309A、309B、309C、309D、及び309Eを用いて、化合物27B、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物309A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物309B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001104
 化合物309C: LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+。化合物309D: LC-MS (ESI) m/z: 500 [M+H]+。化合物309E: LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+。化合物309: LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+.
Figure 2022536969001105
(実施例310)
(4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(310)の合成)
Figure 2022536969001106
化合物310B、310C、310D、及び310Eは、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、140、溶媒としてのアセトンを使用する279C、並びに57Bの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物310A、310B、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する310C、並びに310Dを用いて、化合物4B、141、279D、及び57Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物310B: LC-MS(ESI) m/z: 285[M+H]+;
Figure 2022536969001107
 化合物310C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001108
 化合物310D: LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+;
Figure 2022536969001109
化合物310Eをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物310E-1(trans異性体)及び化合物310E-2(cis異性体)が得られた。化合物310E-1: LC-MS(ESI) m/z: 227[M-OH]+;
Figure 2022536969001110
 化合物310E-2: LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-OH]+;
Figure 2022536969001111
化合物310F、310G、及び310は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物310E-1、310F、及び310Gを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物310F: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 2022536969001112
 化合物310G: LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+。化合物310: LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+;
Figure 2022536969001113
(実施例311)
(4-(スピロ[4.5]デカン-8-イルチオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(311)の合成)
Figure 2022536969001114
化合物311A、311B、及び311は、中間体H、化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、中間体D、化合物284H、311A、及び311Bを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物311A: LC-MS(ESI) m/z: 430[M+H]+。化合物311B: LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+。化合物311: LC-MS(ESI) m/z: 282[M+H]+;
Figure 2022536969001115
(実施例312)
(4-(((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(312)の合成)
Figure 2022536969001116
化合物312A、312B、312C、及び312は、化合物243A、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、及び8Eの代わりに、化合物21A、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する312A、312B、及び312Cを用いて、化合物243B、4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物312A: LC-MS(ESI) m/z: 462[M+H]+。化合物312B: LC-MS(ESI) m/z: 544[M+H]+。化合物312C: LC-MS(ESI) m/z: 424[M+H]+。化合物312: LC-MS(ESI) m/z: 396[M+H]+;
Figure 2022536969001117
(実施例313)
((プロピオニルオキシ)メチル 4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート 2,2,2-トリフルオロアセテート(313)の合成)
Figure 2022536969001118
化合物313A及び313は、ピバル酸クロロメチル、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのDMFを使用し、かつNaIを使用しない化合物54B、並びに256Dの代わりに、化合物267B、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのDMF/THFを使用し、かつNaIを添加する278B、並びに313Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物313A: LC-MS(ESI) m/z: 709[M+H]+;
Figure 2022536969001119
 化合物313: LC-MS (ESI) m/z: 467 [M+H]+;
Figure 2022536969001120
(実施例314)
(4-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロペンチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(314)の合成)
Figure 2022536969001121
化合物314A、314B、及び314は、中間体H、化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、中間体D、化合物275E、314A、及び314Bを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物314A: LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+。化合物314B: LC-MS(ESI) m/z: 402[M+H]+;
Figure 2022536969001122
 化合物314: LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+;
Figure 2022536969001123
(実施例315)
(4-(スピロ[5.5]ウンデカン-3-イルチオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(315)の合成)
Figure 2022536969001124
化合物315A、315B、及び315は、中間体H、化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、中間体D、化合物283I、315A、及び315Bを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物315A: LC-MS(ESI) m/z: 444[M+H]+。化合物315B: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+。化合物315: LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+;
Figure 2022536969001125
(実施例316)
(4-(((4-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)メチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(316)の合成)
Figure 2022536969001126
DMF(80mL)中の4-ブロモナフタレン-1-アミン(316A)(2.21g、10mmol)、1,5-ジブロモペンタン(2.51g、11mmol)、及び炭酸カリウム(1.52g、11mmol)の混合物を120℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を氷水(90mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～20％v/v)で精製すると、化合物316Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+。
Figure 2022536969001127
無水DMF(12mL)及びMeOH(20mL)中の化合物316B(1.1g、3.8mmol)及びTEA(10mL)の混合物に、Pd(OAc)2(220mg、0.98mmol)及びXantphos(1.15g、1.98mmol)を添加し、CO(5気圧)下、90℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～15％v/v)で精製すると、化合物316Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 270[M+H]+。
化合物316D、316E、316F、及び316は、化合物283B、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、8E、及び57Dの代わりに、化合物316C、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する316D、316E、及び316Fを用いて、化合物283C、90C、8F、及び57Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物316D: LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+。化合物316E: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+。化合物316F: LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+。化合物316: LC-MS(ESI) m/z: 369[M+H]+;
Figure 2022536969001128
(実施例317)
(((シクロヘキサンカルボニル)オキシ)メチル 4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート 2,2,2-トリフルオロアセテート(317)の合成)
Figure 2022536969001129
化合物317A及び317は、ピバル酸クロロメチル、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのDMFを使用し、かつNaIを使用しない化合物54B、並びに256Dの代わりに、化合物229B、塩基としてのEt3N及び溶媒としてのDMF/THFを使用し、かつNaIを添加する278B、並びに317Aを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物317A: LC-MS(ESI) m/z: 763[M+H]+;
Figure 2022536969001130
 化合物317: LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+;
Figure 2022536969001131
(実施例318)
(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(318)の合成)
Figure 2022536969001132
2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(318A)(2.655mg、15mmol)の酢酸(6mL)溶液に、NBS(2.94g、16.5mmol)を0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物318Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 256[M+H]+;
Figure 2022536969001133
化合物318C、318D、318E、及び318は、亜硝酸イソアミルを使用する化合物30A、配位子としてのX-phosを使用する35C、1E、及び8Eの代わりに、tert-ブチルニトリルを使用する化合物318B、配位子としてのXantphosを使用する318C、318D、及び318Eを用いて、化合物30B、35D、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物318C: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001134
 化合物318D: LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+;
Figure 2022536969001135
 化合物318E: LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+。化合物318: LC-MS (ESI) m/z: 340 [M+H]+;
Figure 2022536969001136
(実施例319)
(4-((4'-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(319)の合成)
Figure 2022536969001137
化合物319A、319B、及び319は、化合物4A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する(4-ブロモフェニル)ボロン酸、1E、並びに1の代わりに、中間体F、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物297F、319A、並びに319Bを用いて、化合物4B、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物319A: LC-MS(ESI) m/z: 565[M+H]+。化合物319B: LC-MS(ESI) m/z: 445[M+H]+。化合物319: LC-MS(ESI) m/z: 417[M+H]+;
Figure 2022536969001138
(実施例320)
(4-((5-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(320)の合成)
Figure 2022536969001139
化合物320A、320B、320C、320D、320E、及び320は、化合物57A、57B、57C、酸としてのTFA及び溶媒を使用する57D、8E、並びに1Eの代わりに、化合物211E、320A、320B、酸としてのBF3-Et2O及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する320C、320D、並びに320Eを用いて、化合物57B、57C、57D、57E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物320A: LC-MS(ESI) m/z: 295[M+H]+。化合物320B: LC-MS(ESI) m/z: 279[M-OH]+;
Figure 2022536969001140
 化合物320C: LC-MS (ESI) m/z: 510 [M+H]+;
Figure 2022536969001141
 化合物320D: LC-MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+ 化合物320E: LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+。化合物320: LC-MS (ESI) m/z: 346 [M+H]+;
Figure 2022536969001142
(実施例321)
(4-((4-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(321)の合成)
Figure 2022536969001143
化合物321B、321C、321D、321E、及び321は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、亜硝酸イソアミル及びCuCl2を使用する30A、配位子としてのX-phosを使用する35C、1E、並びに8Eの代わりに、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)アニリン、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物321A、亜硝酸イソペンチル及びCuBr2を使用する321B、配位子としてのXantphosを使用する321C、320D、並びに320Eを用いて、化合物4B、30B、35D、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物321B: LC-MS(ESI) m/z: 255[M+H]+。化合物321C: LC-MS(ESI) m/z: 318[M+H]+。化合物321D: LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+。化合物321E: LC-MS(ESI) m/z: 411[M+H]+。化合物321: LC-MS(ESI) m/z: 383[M+H]+;
Figure 2022536969001144
(実施例322)
(4-(((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(322)の合成)
Figure 2022536969001145
化合物322A、322B、及び322は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、57D、及び8Eの代わりに、3,4-ジクロロフェニルボロン酸、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物312A、322A、及び322Bを用いて、化合物4B、57E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物322A: LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+;
Figure 2022536969001146
 化合物322B: LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+。化合物322: LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+;
Figure 2022536969001147
(実施例323)
(4-((1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(323)の合成)
Figure 2022536969001148
化合物323A、323B、及び323は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物286B、323A、及び323Bを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物323A: LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
Figure 2022536969001149
 化合物323B: LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+。化合物323: LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+;
Figure 2022536969001150
(実施例324)
(4-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(324)の合成)
Figure 2022536969001151
化合物324A、324B、及び324は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、1E、及び1の代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物287B、324A、及び324Bを用いて、化合物90C、1、及び2について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物324A: LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+。化合物324B: LC-MS(ESI) m/z: 401[M+H]+。化合物324: LC-MS(ESI) m/z: 373[M+H]+;
Figure 2022536969001152
(実施例325)
(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(325)の合成)
Figure 2022536969001153
化合物325A、325B、及び325は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物285B、325A、及び325Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物325A: LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+。化合物325B: LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+。化合物325: LC-MS(ESI) m/z: 373[M+H]+;
Figure 2022536969001154
(実施例326)
(4-((4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(326)の合成)
Figure 2022536969001155
化合物326B、326C、326D、326E、326F、326G、及び326は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としてのアセトンを使用する279C、57B、中間体H、90B、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物326A、溶媒としてのMeOHを使用する326B、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する326C、326D、中間体D、326E、326F、並びに326Gを用いて、化合物4B、141、279D、57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物326B: LC-MS(ESI) m/z: 301[M+H]+。化合物326C: LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+。化合物326D: LC-MS(ESI) m/z: 259[M+H]+。化合物326E: LC-MS(ESI) m/z: 243[M-OH]+。
Figure 2022536969001156
 化合物326F: LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+。化合物326G: LC-MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+。化合物326: LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+;
Figure 2022536969001157
(実施例327)
(4-((4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(327)の合成)
Figure 2022536969001158
化合物327B、327C、327D、327E、327F、327G、及び327は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、279C、57B、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、8E、及び1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物327A、溶媒としてのMeOHを使用する327B、327C、327D、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する327E、327F、及び327Gを用いて、化合物4B、141、279D、57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物327B: LC-MS(ESI) m/z: 285[M+H]+。化合物327C: LC-MS(ESI) m/z: 287[M+H]+。化合物327D: LC-MS(ESI) m/z: 243[M+H]+。化合物327E: LC-MS(ESI) m/z: 267[M+Na]+。化合物327F: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+。化合物327G: LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+。化合物327: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+;
Figure 2022536969001159
(実施例328)
(4-(((3',5'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(328)の合成)
Figure 2022536969001160
化合物328A、328B、及び328は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、1E、並びに8Eの代わりに、3,5-ジクロロフェニルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物312A、328A、並びに328Bを用いて、化合物8B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物328A: LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+。化合物328B: LC-MS(ESI) m/z: 408[M+H]+。化合物328: LC-MS(ESI) m/z: 380[M+H]+;
Figure 2022536969001161
(実施例329)
(4-(((3'-クロロ-4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(329)の合成)
Figure 2022536969001162
化合物329A、329B、及び329は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、1E、並びに8Eの代わりに、3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物312A、329A、並びに329Bを用いて、化合物8B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物329A: LC-MS(ESI) m/z: 578[M+H]+。化合物329B: LC-MS(ESI) m/z: 458[M+H]+。化合物329: LC-MS(ESI) m/z: 430[M+H]+;
Figure 2022536969001163
(実施例330)
(4-((1-(2,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(330)の合成)
Figure 2022536969001164
化合物330A、330B、及び330は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、57D、及び8Eの代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物291B、330A、及び330Bを用いて、化合物90C、57E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物330A: LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+。化合物330B: LC-MS(ESI) m/z: 401[M+H]+。化合物330: LC-MS(ESI) m/z: 373[M+H]+;
Figure 2022536969001165
(実施例331)
(4-(((cis)-4-(3,5-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(331)の合成)
Figure 2022536969001166
化合物331A、331B、及び331は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物304D-1、331A、及び331Bを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物331A: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+。化合物331B: LC-MS(ESI) m/z: 400[M+H]+。化合物331: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+;
Figure 2022536969001167
(実施例332)
(4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(332)の合成)
Figure 2022536969001168
化合物332A、332B、及び332は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物310E-1、332A、及び332Bを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物332A: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+。化合物332B: LC-MS(ESI) m/z: 400[M+H]+。化合物332: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+;
Figure 2022536969001169
(実施例333)
(4-((メチル(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(333)の合成)
Figure 2022536969001170
THF(100mL)及び水(10mL)中の4-ブロモアニリン(60A)(1.71g、10.0mmol)の溶液に、K2CO3(4.14g、30.0mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(3.27g、15.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物333Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 216[M-55]+;
Figure 2022536969001171
化合物333B、333C、333D、333E、333F、及び333は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、60℃で塩基としてのCs2CO3を使用する61F、70B、82C、8E、並びに1Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物333A、室温で塩基としてのK2CO3を使用する333B、333C、333D、333E、並びに333Fを用いて、化合物4B、63A、70C、178A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物333B: LC-MS(ESI) m/z: 298[M-55]+;
Figure 2022536969001172
 化合物333C: LC-MS (ESI) m/z: 312 [M-55]+;
Figure 2022536969001173
 化合物333D: LC-MS (ESI) m/z: 268 [M+H]+;
Figure 2022536969001174
 化合物333E: LC-MS (ESI) m/z: 541 [M+H]+。化合物333F: LC-MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+。化合物333: LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+;
Figure 2022536969001175
(実施例334)
(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(334)の合成)
Figure 2022536969001176
化合物334A、334B、及び334は、化合物206B、217D、及び8Eの代わりに、化合物288C、334A、及び334Bを用いて、化合物206C、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物334A: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物334B: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+。化合物334: LC-MS(ESI) m/z: 328[M+H]+。
Figure 2022536969001177
(実施例335)
(4-((4-クロロ-3-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)スルフィニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(335)の合成)
Figure 2022536969001178
化合物335Aは、化合物35Cの代わりに、化合物309Aを用いて、化合物35Dについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 516[M+H]+。
化合物335A(492mg、0.95mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、CAN(2.6g、6.8mmol)のH2O(5mL)溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物335Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 412[M+H]+。
化合物335は、化合物8Eの代わりに、化合物335Bを用いて、化合物8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 384[M+H]+。
Figure 2022536969001179
(実施例336)
(4-((4-クロロ-3-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(336)の合成)
Figure 2022536969001180
CH3CN(15mL)中の化合物335B(140mg、0.34mmol)及びNaI(255mg、1.70mmol)の混合物に、未希釈のTiCl4(0.19mL、1.70mmol)を室温で滴加し、室温で0.5時間撹拌した。混合物をH2O(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物336Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 396[M+H]+。
化合物336は、化合物8Eの代わりに、化合物336Aを用いて、化合物8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 368[M+H]+;
Figure 2022536969001181
(実施例337)
(4-(((cis)-4-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(337)の合成)
Figure 2022536969001182
化合物337B、337C、337D、337E、337F、337G、337H、及び337は、CuClを使用する化合物56A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する8A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としてのアセトンを使用する279C、57B、中間体H、90B、8E、並びに1Eの代わりに、KIを使用する化合物337A、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する337B、溶媒としてのMeOHを使用する337C、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する337D、337E、中間体D、337F、337G、並びに337Hを用いて、化合物56B、8B、141、279D、57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物337B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001183
 化合物337C: LC-MS (ESI) m/z: 335 [M+H]+。化合物337D: LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+。化合物337E: LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+。化合物337F: LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+.
Figure 2022536969001184
 化合物337G: LC-MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+。化合物337H: LC-MS (ESI) m/z: 542 [M+H]+。化合物337: LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+;
Figure 2022536969001185
(実施例338)
(4-((1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(338)の合成)
Figure 2022536969001186
化合物338A、338B、338C、及び338は、塩基としてのK2CO3を使用する化合物270A、中間体H、90B、8E、及び1Eの代わりに、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物337B、中間体D、338A、338B、及び338Cを用いて、化合物270B、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物338A: LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+。化合物338B: LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+。化合物338C: LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+。化合物338: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+;
Figure 2022536969001187
(実施例339)
(4-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(339)の合成)
Figure 2022536969001188
無水DMF(15mL)中の化合物297E(500mg、1.82mmol)、中間体D(639mg、2.18mmol)、L-プロリン(63mg、0.55mmol)、CuI(34mg、0.182mmol)、及びK2CO3(502mg、3.64mmol)の混合物を、N2下、110℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合物339Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+。
化合物339B及び339は、化合物1E及び8Eの代わりに、化合物339A及び339Bを用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物339B: LC-MS(ESI) m/z: 369[M+H]+。化合物339: LC-MS(ESI) m/z: 341[M+H]+;
Figure 2022536969001189
(実施例340)
(4-((4-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(340)の合成)
Figure 2022536969001190
化合物340B、340C、340D、及び340Eは、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としてのアセトンを使用する279C、並びに57Bの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物340A、溶媒としてのMeOHを使用する340B、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する340C、並びに340Dを用いて、化合物8B、141、279D、及び57Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物340B: LC-MS(ESI) m/z: 300[M+H]+。化合物340C: LC-MS(ESI) m/z: 302[M+H]+。化合物340D: LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+。化合物340E: LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+。
化合物340E(450mg、1.74mmol)及びトリエチルアミン(750mg、7.42mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(397mg、3.46mmol)を添加し、30℃で3時間撹拌した。混合物を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物340Fが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 338[M+H]+。
化合物340G、340H、及び340は、化合物1D、90℃の中間体B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、90℃の化合物340F、340G、及び340Hを用いて、化合物1E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物340G: LC-MS(ESI) m/z: 535[M+H]+。化合物340H: LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+。化合物340: LC-MS(ESI) m/z: 387[M+H]+;
Figure 2022536969001191
(実施例341)
(4-(((cis)4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(341)の合成)
Figure 2022536969001192
化合物341B、341C、341D、341E、341F、341G、及び341は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、溶媒としてのアセトンを使用する279C、57B、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、1E、並びに8Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物341A、溶媒としてのTHF/MeOHを使用する341B、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する341C、341D、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する341E、341F、並びに341Gを用いて、化合物8B、141、279D、57C、90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物341B: LC-MS(ESI) m/z: 315[M+H]+;
Figure 2022536969001193
 化合物341C: LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+;
Figure 2022536969001194
 化合物341D: LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+。化合物341E: LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+。化合物341F: LC-MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+.
Figure 2022536969001195
 化合物341G: LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+。化合物341: LC-MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+;
Figure 2022536969001196
(実施例342)
(4-((2-クロロ-4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(342)の合成)
Figure 2022536969001197
HCl水溶液(12N、4mL)及び氷(7.0g)中の4-ブロモ-3-クロロアニリン(341A)(3.6g、14.6mmol)の懸濁液に、NaNO2(1.0g、14.6mmol)の水(7.0mL)溶液を0℃でゆっくりと添加し、0℃で30分間撹拌した。該ジアゾニウム塩溶液を、カリウム O-エチルカルボノジチオエート(4.5g、28mmol)の水(7.0mL)撹拌溶液に滴加した。混合物を注意深く75℃まで温め、1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈し、エーテル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物341Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001198
化合物341B(3.5g、11.3mmol)のEtOH(25mL)溶液に、KOH(3.6g、64.3mmol)を添加した。混合物を、窒素下、還流状態一晩で撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、エーテル(45mL×3)で洗浄した。水層を希H2SO4水溶液(2N)でpH 2に酸性化し、CH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物341Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001199
化合物341D、341E、341F、及び341は、50℃で塩基としてのK2CO3を使用する化合物1D、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、8E、並びに1Eの代わりに、80℃で塩基としてのNa2CO3を使用する化合物341C、169B、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する341D、341E、並びに341Fを用いて、化合物1E、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物341D: LC-MS(ESI) m/z: 482[M+H]+;
Figure 2022536969001200
 化合物341E: LC-MS (ESI) m/z: 563 [M+H]+。化合物341F: LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+。化合物341: LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+;
Figure 2022536969001201
(実施例343)
(4-((2-クロロ-5-(シクロペンチルメトキシ)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(343)の合成)
Figure 2022536969001202
化合物343A、343B、343C、及び343は、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、35C、217D、及び8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロペンタン、塩基としてのK2CO3を使用する化合物219A、343A、343B、及び343Cを用いて、化合物27B、35D、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物343A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物343B: LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+。化合物343C: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+H]+。化合物343: LC-MS(ESI) m/z: 354[M+H]+。
Figure 2022536969001203
(実施例344)
(4-((1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(344)の合成)
Figure 2022536969001204
化合物344B、344C、344D、及び344は、化合物297B、70℃で塩基としての塩基としてのK2CO3を使用する397A、中間体H、90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物270A、100℃で塩基としてのCs2CO3を使用する344A、中間体D、344B、344C、及び344Dを用いて、化合物297C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物344B: LC-MS(ESI) m/z: 203[M+H]+;
Figure 2022536969001205
 化合物344C: LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+。化合物344D: LC-MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+。化合物344: LC-MS (ESI) m/z: 330 [M+H]+;
Figure 2022536969001206
(実施例345)
(4-(((cis)-4-(3,4-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(345)の合成)
Figure 2022536969001207
化合物345A、345B、及び345は、中間体H、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物308E-1、345A、及び345Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物345A: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+。化合物345B: LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+。化合物345: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+;
Figure 2022536969001208
(実施例346)
(4-((1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(346)の合成)
Figure 2022536969001209
化合物346B、346C、346D、及び346は、1-メチルピペラジン、配位子としてのXantphos及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物6A、中間体H、90B、8E、並びに1Eの代わりに、化合物270A、配位子としてのRuphos及び溶媒としてのTHFを使用する346A、中間体D、346B、346C、並びに346Dを用いて、化合物6B、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物346B: LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+。化合物346C: LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+。化合物346D: LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+。化合物346: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+;
Figure 2022536969001210
(実施例347)
(4-(((cis)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(347)の合成)
Figure 2022536969001211
化合物347Bは、溶媒としてのMeOHを使用する化合物57Bの代わりに、溶媒としてのTHF/MeOHを使用する化合物347Aを用いて、化合物57Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 159[M-OH]+。
Figure 2022536969001212
-8℃の化合物347B(2.17g、12.32mmol)の無水ジクロロメタン(60mL)溶液に、AlCl3(2.14g、16.02mmol)を数回に分けて添加し、15分間撹拌し、次いで、臭素(0.56mL、11.09mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を10分間かけて滴加した。混合物を-8℃で10分間撹拌し、氷水(50mL)に注ぎ入れた。混合物に濃塩酸(30mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(80mL)で希釈し、飽和EDTA溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～30％v/v)で精製すると、化合物347Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 237[M-OH]+;
Figure 2022536969001213
化合物347D、347E、347F、347G、及び347は、化合物297B、配位子としてのX-Phos及び塩基としてのCs2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する中間体I、中間体H、90B、還元剤としてのボラン-THF錯体を使用する182A、8E、並びに57Dの代わりに、ピロリジン-2-オン、配位子としてのt-ブチルBrettphos及び塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのtBuOH/H2Oを使用する化合物347C、347D、中間体D、還元剤としてのボラン-メチルスルフィド錯体を使用する347E、347F、並びに347Gを用いて、化合物301A、90C、182B、8F、及び57Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物347D: LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+。
Figure 2022536969001214
 化合物347E: LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+。化合物347F: LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+。化合物347G: LC-MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+。化合物347: LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+;
Figure 2022536969001215
(実施例348)
(4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(348)の合成)
Figure 2022536969001216
化合物348A、348B、及び348は、化合物90B、中間体H、8E、及び1Eの代わりに、化合物272E-2、中間体D、348A、及び348Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物348A: LC-MS(ESI) m/z: 536[M+H]+。化合物348B: LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+。化合物348: LC-MS(ESI) m/z: 388[M+H]+;
Figure 2022536969001217
(実施例349)
(4-((4'-(2-メチルピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(349)の合成)
Figure 2022536969001218
化合物349Bは、70℃で塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物297Bの代わりに、100℃で塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのNMPを使用する化合物349Aを用いて、化合物297Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 221[M+H]+。
EtOH(20mL)中の化合物349B(2.2g、10mmol)及びラニー(Ranny)-Ni(1.0g)の混合物に、85％N2H4・H2O(3mL)を60℃で滴加し、この温度で3時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、35％v/v)で精製すると、化合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 191[M+H]+;
Figure 2022536969001219
化合物349D、349E、349F、349G、及び349は、亜硝酸イソアミル/CuCl2及び溶媒としてのMeCNを使用する化合物30A、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、57D、並びに8Eの代わりに、亜硝酸イソペンチル/CuBr2及び溶媒としてのTHFを使用する化合物349C、349D、349E、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体F、349F、並びに349Gを用いて、化合物30B、27C、4B、57E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物349D: LC-MS(ESI) m/z: 254[M+H]+。化合物349E: LC-MS(ESI) m/z: 302[M+H]+。化合物349F: LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+。化合物349G: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+。化合物349: LC-MS(ESI) m/z: 395[M+H]+;
Figure 2022536969001220
(実施例350)
(4-(((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(350)の合成)
Figure 2022536969001221
化合物350A及び350Bは、化合物197A及び340Eの代わりに、化合物285A及び350Aを用いて、化合物270B及び340Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物350A: LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+。化合物350B: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+。
化合物350B(0.72g、2.22mmol)のDMF(20mL)溶液に、KSAc(759mg、6.66mmol)を添加し、130℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物350Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+。
LiAlH4(23mg、0.2mmol)のTHF(10mL)の懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、該懸濁液に、化合物350C(60mg、0.2mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。これを10％NaOH水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物350Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 262[M+H]+。
化合物350E、350F、及び350は、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのNMPを使用する化合物243A、57D、並びに8Eの代わりに、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物350D、350E、並びに350Fを用いて、化合物243B、57E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物350E: LC-MS(ESI) m/z: 535[M+H]+。化合物350F: LC-MS(ESI) m/z: 415[M+H]+。化合物350: LC-MS(ESI) m/z: 387[M+H]+;
Figure 2022536969001222
(実施例351)
(4-((3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(351)の合成)
Figure 2022536969001223
化合物351A、351B、351C、及び351は、2-ブロモプロパン、化合物27A、35C、1E、及び8Eの代わりに、ブロモシクロペンタン、化合物131A、351A、351B、及び351Cを用いて、化合物27B、35D、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物351A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001224
 化合物351B: LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+;
Figure 2022536969001225
 化合物351C: LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+。化合物351: LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+;
Figure 2022536969001226
(実施例352)
(4-(((cis)-4-(4-シアノフェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(352)の合成)
Figure 2022536969001227
化合物352B-1、352B-2、352C、352D、及び352は、化合物57B、中間体H、90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物352A、中間体D、352B-2、352C、及び352Dを用いて、化合物57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物352B-1: LC-MS(ESI) m/z: 202[M+H]+;
Figure 2022536969001228
 化合物352B-2: LC-MS (ESI) m/z: 202 [M+H]+;
Figure 2022536969001229
 化合物352C: LC-MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+。化合物352D: LC-MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+。化合物352: LC-MS (ESI) m/z: 329 [M+H]+;
Figure 2022536969001230
(実施例353)
(4-(4-クロロ-3-(シクロペンチルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(353)の合成)
Figure 2022536969001231
化合物353A、353B、353C、353D、353E、及び353は、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロペンタン、塩基としてのK2CO3を使用する化合物218A、353A、353B、353C、353D、及び353Eを用いて、化合物27B、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物353A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物353B: LC-MS(ESI) m/z: 337[M+H]+。化合物353C: LC-MS(ESI) m/z: 227[M+H]+。化合物353D: LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+。化合物353E: LC-MS(ESI) m/z: 366[M+H]+。化合物353: LC-MS(ESI) m/z: 338[M+H]+;
Figure 2022536969001232
(実施例354)
(4-((1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(354)の合成)
Figure 2022536969001233
化合物354A、354B、及び354は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物338A、354A、及び354Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物354A: LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+。化合物354B: LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+。化合物354: LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+;
Figure 2022536969001234
(実施例355)
(4-(((cis)-4-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(355)の合成)
Figure 2022536969001235
化合物355A、355B、及び355は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物337F、355A、及び355Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物354A: LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+。化合物354B: LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+。化合物354: LC-MS(ESI) m/z: 406[M+H]+;
Figure 2022536969001236
(実施例356)
(4-(((cis)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(356)の合成)
Figure 2022536969001237
化合物356A、356B、356C、及び356は、化合物90B、還元剤としてのボラン-THF錯体を使用する182A、8E、及び57Dの代わりに、化合物347D、還元剤としてのボラン-メチルスルフィド錯体を使用する356A、356B、及び356Cを用いて、化合物90C、182B、8F、及び57Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物356A: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物356B: LC-MS(ESI) m/z: 505[M+H]+。化合物356C: LC-MS(ESI) m/z: 477[M+H]+。化合物356: LC-MS(ESI) m/z: 357[M+H]+;
Figure 2022536969001238
(実施例357)
(4-(2-クロロ-5-(シクロペンチルメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(357)の合成)
Figure 2022536969001239
化合物357A、357B、357C、357D、及び357は、化合物27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、化合物343A、357A、357B、357C、及び357Dを用いて、化合物27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物357A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物357B: LC-MS(ESI) m/z: 225[M-H]-。化合物357C: LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+。化合物357D: LC-MS(ESI) m/z: 366[M+H]+。化合物357: LC-MS(ESI) m/z: 338[M+H]+。
Figure 2022536969001240
(実施例358)
(4-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(358)の合成)
Figure 2022536969001241
化合物358B、358C、及び358は、4-ブロモフェノール、化合物8E、及び1Eの代わりに、化合物358A、358B、及び358Cを用いて、中間体I、化合物8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物358B: LC-MS(ESI) m/z: 472[M+H]+。化合物358C: LC-MS(ESI) m/z: 909[2M+Na]+。化合物358: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+;
Figure 2022536969001242
(実施例359)
(4-((1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(359)の合成)
Figure 2022536969001243
化合物359A、359B、及び359は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物344B、359A、及び359Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物359A: LC-MS(ESI) m/z: 462[M+H]+。化合物359B: LC-MS(ESI) m/z: 434[M+H]+。化合物359: LC-MS(ESI) m/z: 314[M+H]+;
Figure 2022536969001244
(実施例360)
(4-(((cis)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(360)の合成)
Figure 2022536969001245
化合物360A、360B、360C、360D-1、360D-2、360E、360F、及び360は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としてのアセトンを使用する279C、308D、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、1E、並びに8Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物32A、溶媒としてのMeOHを使用する360A、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する360B、360C、カップリング試薬としてのDEADを使用する360D-2、360E、並びに360Fを用いて、化合物4B、141、279D、308E-1、90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物360A: LC-MS(ESI) m/z: 335[M+H]+。化合物360B: LC-MS(ESI) m/z: 337[M+H]+。化合物360C: LC-MS(ESI) m/z: 293[M+H]+。化合物360D-1: LC-MS(ESI) m/z: 278[M+H-OH]+。
Figure 2022536969001246
 化合物360D-2: LC-MS (ESI) m/z: 278 [M+H-OH]+.
Figure 2022536969001247
 化合物360E: LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+。化合物360F: LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+。化合物360: LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+;
Figure 2022536969001248
(実施例361)
(4-((1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(361)の合成)
Figure 2022536969001249
化合物361A、361B、及び361は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物346B、361A、及び361Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物361A: LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+。化合物361B: LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+。化合物361: LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+;
Figure 2022536969001250
(実施例362)
(4-(4-クロロ-3-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(362)の合成)
Figure 2022536969001251
化合物362A、362B、362C、362D、362E、及び362は、2-ブロモプロパン、化合物27A、27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン、化合物218A、362A、362B、362C、362D、及び362Eを用いて、化合物27B、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物362A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001252
 化合物362B: LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+。化合物362C: LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+。化合物362D: LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+。化合物362E: LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+。化合物362: LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+.
Figure 2022536969001253
(実施例363)
(4-(((cis)-4-(4-カルバモイルフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(363)の合成)
Figure 2022536969001254
化合物363A及び363Bは、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、及び1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物352B-2、及び363Aを用いて、化合物90C及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物363A: LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+;
Figure 2022536969001255
 化合物363B: LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+.
EtOH(10mL)及びH2O(5mL)中の化合物363B(140mg、0.41mmol)の溶液に、LiOH・H2O(86mg、2.05mmol)を添加し、40℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製すると、化合物363が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 331[M+H]+;
Figure 2022536969001256
(実施例364)
(4-(((trans)-4-(4-カルバモイルフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(364)の合成)
Figure 2022536969001257
化合物364A、364B、及び364は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、1E、及び363Bの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物352B-1、364A、及び364Bを用いて、化合物90C、1、及び363について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物364A: LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+;
Figure 2022536969001258
 化合物364B: LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+. 化合物364: LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+;
Figure 2022536969001259
(実施例365)
(4-(((cis)-4-(4-シアノフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(365)の合成)
Figure 2022536969001260
化合物365A及び365は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物353A及び365Aを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物365A: LC-MS(ESI) m/z: 433[M+H]+。化合物365: LC-MS(ESI) m/z: 313[M+H]+;
Figure 2022536969001261
(実施例366)
(4-((1,3-ビス(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(366)の合成)
Figure 2022536969001262
DCC(2.23g、10.8mmol)及びDMAP(0.35g、2.91mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)溶液に、2-(4-ブロモフェニル)酢酸(366A)(2.0g、9.35mmol)の無水ジクロロメタン(80mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～25％v/v)で精製すると、化合物366Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001263
化合物366C、366D、366E、366F、及び366は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、57B、90B、217D、並びに8Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物366B、366C、366D、366E、並びに366Fを用いて、化合物8B、57C、90C、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物366C: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001264
 化合物366D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001265
 化合物366E: LC-MS (ESI) m/z: 792 [M+H]+。化合物366F: LC-MS (ESI) m/z: 672 [M+H]+。化合物366: LC-MS (ESI) m/z: 644 [M+H]+;
Figure 2022536969001266
(実施例367)
(4-((1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(367)の合成)
Figure 2022536969001267
2-ブロモ-4-クロロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(367A)(2g、7.3mmol)、化合物270A(3g、29.2mmol)、及びCs2CO3(9.6g、29.4mmol)のDMF(20mL)溶液を、窒素下、マイクロ波オーブン中、180℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～20％v/v)で精製すると、化合物367Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+;
Figure 2022536969001268
化合物367C、367D、及び367は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物367B、367C、及び367Dを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物367C: LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+;
Figure 2022536969001269
 化合物367D: LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+。化合物367: LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+;
Figure 2022536969001270
(実施例368)
(4-(((cis)-4-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(368)の合成)
Figure 2022536969001271
化合物368A、368B、368C、368D-1、368D-2、368E、368F、及び368は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、溶媒としてのアセトンを使用する279C、57B、90B、8E、及び1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物297E、溶媒としてのMeOHを使用する368A、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する368B、368C、368D-1、368E、及び368Fを用いて、化合物4B、141、279D、57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物368A: LC-MS(ESI) m/z: 336[M+H]+;
Figure 2022536969001272
 化合物368B: LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+;
Figure 2022536969001273
 化合物368C: LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+;
Figure 2022536969001274
 化合物368D-1: LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
Figure 2022536969001275
 化合物368D-2: LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
Figure 2022536969001276
 化合物368E: LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+;
Figure 2022536969001277
 化合物368F: LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+。化合物368: LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+;
Figure 2022536969001278
(実施例369)
(4-((3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(369)の合成)
Figure 2022536969001279
1,2-ジクロロエタン(150mL)中の3,4-ジクロロアニリン(69A)(16.2g、0.1mol)及びフラン-2,5-ジオン(9.8g、0.1mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をAc2O(100mL)に溶解させ、100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、石油エーテル(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物369Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+;
Figure 2022536969001280
トルエン(130mL)中の化合物369A(10.7g、44.2mmol)の混合物に、エチル 2-ジアゾアセテートのジクロロメタン溶液(90％wt、5.04g、44.2mmol)を室温で滴加し、得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を濾過し、石油エーテル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物369Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969001281
化合物369B(1.07g、3mmol)を190℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物369Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 328[M+H]+。
化合物369C(2.38g、7.25mmol)の無水THF(25mL)溶液に、BH3-Me2SのTHF溶液 (2M、15mL、30mmol)を0℃で滴加し、還流状態で一晩加熱した。0℃まで冷却した後、混合物をメタノール(25mL)でゆっくりとクエンチし、還流状態で1時間加熱した。該混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～30％v/v)で精製すると、化合物369Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 258[M+H]+;
Figure 2022536969001282
化合物369E、369F、及び369は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物369D、369E、及び369Fを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物369E: LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+。化合物369F: LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+。化合物369: LC-MS(ESI) m/z: 369[M+H]+;
Figure 2022536969001283
(実施例370)
(((ジエチルカルバモイル)オキシ)メチル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(370)の合成)
Figure 2022536969001284
ジエチルアミン(3.86g、52.9mmol)のTHF(150mL)溶液に、クロロメチルカルボノクロリデート(370A)(3.38g、26.4mmol)を0℃で滴加し、室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄した。有機層を、HCl溶液(1M、50mL)、NaHCO3水溶液(100mL)、及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物370Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物370C及び370は、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを添加しないピバル酸クロロメチル、化合物54B、及び256Dの代わりに、塩基としてのTEAを使用し、かつNaIを添加する化合物370B、302B、及び370Cを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物370C: LC-MS(ESI) m/z: 765[M+Na]+。化合物370: LC-MS(ESI) m/z: 501[M+H]+;
Figure 2022536969001285
(実施例371)
(2-(イソブチリルオキシ)エチル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(371)の合成)
Figure 2022536969001286
0～5℃の2-ブロモエタノール(2.3g、18.9mmol)及びTEA(2.9g、28.3mmol)のヘキサン(30mL)溶液に、塩化イゾブチリル(371A)(2g、18.9mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈した。有機層を希HCl水溶液(1N、20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物371Bが得られた。
Figure 2022536969001287
化合物371C及び371は、塩基としてのNa2CO3を使用し、かつNaIを添加しないピバル酸クロロメチル、化合物54B、及び256Dの代わりに、塩基としてのTEAを使用し、かつNaIを添加する化合物371B、302B、及び371Cを用いて、化合物54C及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物371C: LC-MS(ESI) m/z: 750[M+Na]+。化合物371: LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+;
Figure 2022536969001288
(実施例372)
(4-(2-(ビス(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(372)の合成)
Figure 2022536969001289
4-クロロベンズアルデヒド(372A)(281mg、2.0mmol)及び(4-クロロフェニル)メタンアミン(372B)(283mg、2.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(227mg、6.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物372Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 266[M+H]+。
-78℃の(ブタ-3-イニルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(372D)(6.45g、35.0mmol)の無水THF(80mL)溶液に、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(2.5M、15.4mL、38.5mmol)を窒素下で添加し、-78℃で30分間撹拌し、次いで、クロロギ酸エチル(4.43g、40.8mmol)を添加した。混合物を室温まで徐々に温め、3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物372Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 279[M+Na]+。
化合物372F、372G、及び372Hは、化合物151A、中間体K-4、及び18Cの代わりに、化合物372E、372F、及び372Gを用いて、化合物151B、中間体K-5、及び18Dについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物372F: LC-MS(ESI) m/z: 420[M+H]+。化合物372G: LC-MS(ESI) m/z: 306[M+H]+;
[M+H]+;
Figure 2022536969001290
 化合物372H: LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+.
エタノール(10mL)中の化合物372H(607mg、2.0mmol)及び372C(300mg、1.13mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)及び石油エーテル(80mL)の混合物で希釈し、室温で5分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収すると、化合物372Iが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 551[M+H]+。
化合物372J、372K、及び372は、溶媒としてのEtOAcを使用する化合物140、8E、及び1Eの代わりに、溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物372I、372J、及び372Kを用いて、化合物141、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物372J: LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+。化合物372K: LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+。化合物372: LC-MS(ESI) m/z: 405[M+H]+;
Figure 2022536969001291
(実施例373)
(4-(((3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(373)の合成)
Figure 2022536969001292
化合物373A、373B、373C、及び373は、中間体K-5、K、化合物171A、8E、及び57Dの代わりに、化合物369D、373A、中間体D-1、373B、及び373Cを用いて、中間体K、化合物171B、8F、及び57Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物373A: LC-MS(ESI) m/z: 320[M+H]+;
Figure 2022536969001293
 化合物373C: LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+。化合物373: LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+;
Figure 2022536969001294
(実施例374)
(4-(2-((4-クロロベンジル)((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(374)の合成)
Figure 2022536969001295
化合物374B、374C、374D、374E、374F、及び374は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、372A、372C、溶媒としてのEtOAcを使用する140、8E、及び1Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、溶媒としてのトルエン/H2Oを使用する化合物374A、374B、374C、溶媒としてのジクロロメタンを使用する374D、374E、及び374Fを用いて、化合物4B、372C、372I、141、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物374B: LC-MS(ESI) m/z: 267[M+H]+。化合物374C: LC-MS(ESI) m/z: 392[M+H]+。化合物374D: LC-MS(ESI) m/z: 677[M+H]+。化合物374E: LC-MS(ESI) m/z: 679[M+H]+。化合物374F: LC-MS(ESI) m/z: 651[M+H]+。化合物374: LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+;
Figure 2022536969001296
(実施例375)
(4-(3-(シクロペンチルオキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(375)の合成)
Figure 2022536969001297
化合物375A、375B、375C、375D、及び375は、化合物27B、336C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、化合物351A、375A、375B、375C、及び375Dを用いて、化合物27C、336D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物375A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001298
 化合物375B: LC-MS (ESI) m/z: 177 [M-H]-;
Figure 2022536969001299
 化合物375C: LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+。化合物375D: LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+。化合物375: LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+;
Figure 2022536969001300
(実施例376)
(4-((3'-クロロ-4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(376)の合成)
Figure 2022536969001301
化合物376B、376C、376D、376E、376F、376G、及び376は、化合物297B、297A、186D、CuCl及び酸としてのHCl及び溶媒としての水を使用する56A、27B、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、1E、並びに8Eの代わりに、ピペリジン、化合物376A、376B、CuBr2及び酸としての48％HBr水溶液及び溶媒としてのCH3CNを使用する376C、376D、中間体F、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する376E、376F、並びに376Gを用いて、化合物297C、186E、56B、27C、4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物376B: LC-MS(ESI) m/z: 241[M+H]+;
Figure 2022536969001302
 化合物376C: LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+;
Figure 2022536969001303
 化合物376D: LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+;
Figure 2022536969001304
 化合物376E: LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+;
Figure 2022536969001305
 化合物376F: LC-MS (ESI) m/z: 563 [M+H]+。化合物376G: LC-MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+。化合物376: LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+;
Figure 2022536969001306
(実施例377)
(4-((((cis)-4-(3,5-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(377)の合成)
Figure 2022536969001307
化合物377A、377B、377C、377D、377E、及び377は、化合物340E、350B、350C、室温で塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する243A、1E、並びに8Eの代わりに、化合物304D-1、377A、377B、100℃で塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのNMPを使用する377C、377D、並びに377Eを用いて、化合物340F、350C、350D、243B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物377A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001308
 化合物377B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物377C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物377D: LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+。化合物377E: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+。化合物377: LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+;
Figure 2022536969001309
(実施例378)
(4-(2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(378)の合成)
Figure 2022536969001310
2-フェニル酢酸(378A)(1.36g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、二塩化オキサリル(1.9g、15mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、粗化合物378Bが得られ、これを、精製することなく、次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
ジクロロメタン(10mL)中の化合物378B(1.54g、10mmol)及びクロロベンゼン(1.45g、13mmol)の混合物に、AlCl3(1.73g、13mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物378Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 231[M+H]+。
化合物378D、378E、378F、378G、及び378は、化合物43A、室温で溶媒としてのDMFを使用する274A、57B、217D、及び8Eの代わりに、化合物378C、90℃で溶媒としてのアセトンを使用する378D、378E、378F、及び378Gを用いて、化合物43B、274B、57C、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物378D: LC-MS(ESI) m/z: 309[M+H]+。化合物378E: LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+。化合物378F: LC-MS(ESI) m/z: 530[M+Na]+。化合物378G: LC-MS(ESI) m/z: 410[M+Na]+。化合物378: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+Na]+;
Figure 2022536969001311
(実施例379)
(4-(((cis)-4-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(379)の合成)
Figure 2022536969001312
化合物379A、379B、379C、及び379は、化合物297B、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン及び配位子としてのX-Phosを使用する中間体I、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、60℃で溶媒としてのMeOH/水を使用する269C、並びに50℃の256Dの代わりに、ピペリジン-2-オン、化合物347C、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのt-BuOH/水及び配位子としてのt-ブチルBrettphos、カップリング試薬としてのDEADを使用する379A、室温で溶媒としてのEtOH/水を使用する379B、並びに室温の379Cを用いて、化合物301A、90C、269、及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物379A: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+。化合物379B: LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+。化合物379C: LC-MS(ESI) m/z: 505[M+H]+。化合物379: LC-MS(ESI) m/z: 385[M+H]+。
Figure 2022536969001313
(実施例380)
(4-(3-(シクロヘキシルオキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(380)の合成)
Figure 2022536969001314
化合物380A、380B、380C、及び380Dは、化合物90B、溶媒としてのTHF及びカップリング試薬としてのDIADを使用する中間体H、27B、236C、並びに4-ブロモフェノールの代わりに、シクロヘキサノール、溶媒としてのCH2Cl2及びカップリング試薬としてのDEADを使用する化合物131A、380A、380B、並びに380Cを用いて、化合物90C、27C、236D、及び中間体Iについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物380A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001315
 化合物380B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001316
 化合物380C: LC-MS (ESI) m/z: 191 [M-H]-;
Figure 2022536969001317
 化合物380D: LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+.
MeOH(20mL)中の化合物380D(280mg、0.62mmol)及び10％Pd/C(200mg)の混合物を、H2(1気圧)下、室温で16時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中のテトラヒドロフラン、0％～70％v/v)で精製すると、化合物380Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 332[M+H]+。
化合物380は、化合物8Eの代わりに、化合物380Eを用いて、化合物8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+;
Figure 2022536969001318
(実施例381)
(4-(4-クロロ-3-(シクロペンチルオキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(381)の合成)
Figure 2022536969001319
化合物381A、381B、381C、381D、381E、及び381は、2-ブロモプロパン、化合物27A、27B、236C、塩基としてのK2CO3を使用する4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、ブロモシクロペンタン、化合物218A、381A、381B、塩基としてのCs2CO3を使用する381C、381D、及び381Eを用いて、化合物27B、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物381A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001320
 化合物381B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001321
 化合物381C: LC-MS (ESI) m/z: 213 [M+H]+;
Figure 2022536969001322
 化合物381D: LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+;
Figure 2022536969001323
 化合物381E: LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+;
Figure 2022536969001324
 化合物381: LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+;
Figure 2022536969001325
(実施例382)
(4-((3-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(382)の合成)
Figure 2022536969001326
化合物382Aは、化合物35Cの代わりに、化合物380Aを用いて、化合物35Dについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+;
Figure 2022536969001327
化合物382A(600mg、1.28mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、CAN(3.52g、6.42mmol)のH2O(5mL)溶液を添加した。混合物を25℃で5時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物382Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 364[M+H]+。
化合物382B(200mg、0.55mmol)及びNaI(412mg、2.75mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、TiCl4(523mL、2.75mmol)を室温で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、水(2mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液(水中のアセトニトリル、0％～70％v/v)を用いる逆相クロマトグラフィーで精製すると、化合物382Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 348[M+H]+。
化合物382は、化合物8Eの代わりに、化合物382Cを用いて、化合物8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 320[M+H]+;
Figure 2022536969001328
(実施例383)
(4-(((1-(2,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(383)の合成)
Figure 2022536969001329
化合物383A、383B、383C、383D、383E、及び383は、化合物340E、350B、350C、243A、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する256D、並びに8Eの代わりに、化合物291B、383A、383B、383C、酸及び溶媒としてのTFAを使用する383D、並びに383Eを用いて、化合物340F、350C、350D、243B、256、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物383A: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+。化合物383B: LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+;
Figure 2022536969001330
 化合物383C: LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+。化合物383D: LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+。化合物383E: LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+。化合物383: LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+;
Figure 2022536969001331
(実施例384)
(4-(((1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(384)の合成)
Figure 2022536969001332
化合物384A、384B、384C、384D、384E、及び384は、化合物340E、350B、350C、243A、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する256D、並びに8Eの代わりに、化合物286B、384A、384B、384C、酸と溶媒の両方としてのTFAを使用する384D、及び384Eを用いて、化合物340F、350C、350D、243B、256、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物384A: LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+。化合物384B: LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+。化合物384C: LC-MS(ESI) m/z: 262[M+H]+。化合物384D: LC-MS(ESI) m/z: 535[M+H]+。化合物384E: LC-MS(ESI) m/z: 415[M+H]+。化合物384: LC-MS(ESI) m/z: 387[M+H]+;
Figure 2022536969001333
(実施例385)
(4-((1-(4-クロロフェニル)-3-(4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(385)の合成)
Figure 2022536969001334
2-(4-ブロモフェニル)酢酸(385A)(5.1g、30mmol)及び2-(4-クロロフェニル)酢酸(385B)(6.45g、30mmol)のTHF(100mL)溶液に、DCC(9.27g、45mmol)及び触媒量のDMAPを添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物385Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 323[M+H]+。
化合物385D、385E、385F、385G、及び385は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、化合物4A、57B、溶媒としてのTHFを使用する90B、1E、及び8Eの代わりに、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸、化合物385C、385D、溶媒としてのトルエンを使用する385E、385F、及び385Gを用いて、化合物4B、57C、90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物385D: LC-MS(ESI) m/z: 405[M+H]+。化合物385E: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物385F: LC-MS(ESI) m/z: 666[M+H]+。化合物385G: LC-MS(ESI) m/z: 546[M+H]+。化合物385: LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
Figure 2022536969001335
(実施例386)
(4-((1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(386)の合成)
Figure 2022536969001336
化合物386A、386B、及び386は、中間体H、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、化合物367B、386A、及び386Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物386A: LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+;
Figure 2022536969001337
 化合物386B: LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+。化合物386: LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+;
Figure 2022536969001338
(実施例387)
(4-((4'-クロロ-2-(シクロペンチルメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(387)の合成)
Figure 2022536969001339
化合物387B、387C、387D、387E、及び387は、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物27A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、4-ブロモフェノール、1E、並びに8Eの代わりに、(ブロモメチル)シクロペンタン、塩基としてのK2CO3を使用する化合物387A、(4-クロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する387B、387C、387D、並びに387Eを用いて、化合物27B、4B、中間体I、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物387B: LC-MS(ESI) m/z: 254[M-17+H]+;
Figure 2022536969001340
 化合物387C: LC-MS (ESI) m/z: 286 [M-17+H]+。化合物387D: LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+。化合物387E: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+。化合物387: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+;
Figure 2022536969001341
(実施例388)
(4-(4-(1-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(388)の合成)
Figure 2022536969001342
化合物388B、388C、388D、388E、388F、及び388は、化合物160A、ピペリジン、27B、236C、90℃で塩基としてのK2CO3を使用する4-ブロモフェノール、1E、及び8Eの代わりに、シクロヘキサノン、化合物388A、388B、388C、マイクロオーブン中、120℃で塩基としてのCs2CO3を使用する388D、388E、及び388Fを用いて、化合物160B、27C、236D、中間体I、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物388B: LC-MS(ESI) m/z: 322[M+H]+;
Figure 2022536969001343
 化合物388C: LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+;
Figure 2022536969001344
 化合物388D: LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+.
Figure 2022536969001345
 化合物388E: LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+。化合物388F: LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+。化合物388: LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+;
Figure 2022536969001346
(実施例389)
(4-((4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(389)の合成)
Figure 2022536969001347
化合物389B、389C、389D、389E、及び389は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、亜硝酸イソアミル及びCuCl2及び溶媒としてのMeCNを使用する30A、35C、8E、並びに1Eの代わりに、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ベンゼンアミン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物389A、亜硝酸tert-ブチル及びCuBr及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する389B、389C、389D、並びに389Eを用いて、化合物4B、30B、35D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物389B: LC-MS(ESI) m/z: 195[M+H]+;
Figure 2022536969001348
 化合物389C: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001349
 化合物389D: LC-MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+。化合物389E: LC-MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+。化合物389: LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+;
Figure 2022536969001350
(実施例390)
(4-(4-シアノ-3-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(390)の合成)
Figure 2022536969001351
化合物390A及び390Bは、2-ブロモプロパン、100℃で塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物27A、並びに4-ブロモフェノールの代わりに、1-(クロロメチル)-4-フルオロベンゼン、還流状態で塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのアセトンを使用する化合物387A、並びに390Aを用いて、化合物27B及び中間体Iについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物390A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001352
 化合物390B: LC-MS (ESI) m/z: 556 [M+H]+.
DMF(3mL)中の化合物390B(130mg、0.23mmol)、Zn(CN)2(33mg、0.28mmol)、dppf(25mg、0.046mmol)、及びPd2(dba)3(26mg、0.023mmol)の混合物を、N2下、マイクロ波反応器中、140℃で1.5時間加熱した。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物390Cが黄色い膜(59mg、収率51％)として得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+。
化合物390D及び390は、化合物217D及び8Eの代わりに、化合物390C及び390Dを用いて、化合物217E及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物390D: LC-MS(ESI) m/z: 383[M+H]+。化合物390: LC-MS(ESI) m/z: 355[M+H]+。
Figure 2022536969001353
(実施例391)
(1-((シクロヘキサンカルボニル)オキシ)エチル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(391)の合成)
Figure 2022536969001354
シクロヘキサンカルボニルクロリド(391A)(5.00g、34.25mmol)及び無水ZnCl2(232mg、1.72mmol)の混合物に、無水アセトアルデヒド(1.66g、37.67mmol)を-20℃で滴加し、-20℃で2時間撹拌した。これを室温まで徐々に温め、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～10％v/v)で精製すると、化合物391Bが得られた。
Figure 2022536969001355
化合物391Cは、化合物16及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用するピバル酸クロロメチルの代わりに、化合物391B及び溶媒としてのDMFを使用する化合物302Bを用いて、化合物51について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 790[M+Na]+。
化合物391C(160mg、0.21mmol)、トリエチルシラン(0.23mL)、及び10％Pd/C(100mg)のMeOH(20mL)懸濁液を、H2(1気圧)下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物391が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 1073[2M+Na]+;
Figure 2022536969001356
(実施例392)
(1-((シクロヘキサンカルボニル)オキシ)プロピル 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(392)の合成)
Figure 2022536969001357
化合物392A、392B、及び392は、アセトアルデヒド、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物16及びピバル酸クロロメチル、並びに391Cの代わりに、プロピオンアルデヒド、溶媒としてのDMFを使用する化合物392A及び化合物302B、並びに392Bを用いて、化合物391B、51、及び391について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物392A:
Figure 2022536969001358
 化合物392B: LC-MS (ESI) m/z: 804 [M+Na]+。化合物392: LC-MS (ESI) m/z: 1101 [2M+Na]+;
Figure 2022536969001359
(実施例393)
(4-(((trans)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(393)の合成)
Figure 2022536969001360
化合物393B、393C、393D、及び393Eは、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、140、亜硝酸イソアミルを使用する30A、並びに酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279Cの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物393A、393B、亜硝酸tert-ブチルを使用する393C、並びに酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する393Dを用いて、化合物8B、141、30B、及び279Dについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物393B: LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+;
Figure 2022536969001361
 化合物393C: LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+;
Figure 2022536969001362
 化合物393D: LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+;
Figure 2022536969001363
 化合物393E: LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+;
Figure 2022536969001364
化合物393E(820mg、2.8mmol)の無水THF(20mL)溶液に、L-セレクトリド溶液(THF中1M、4.2mL、4.2mmol)を、窒素下、-78℃で滴加し、-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、室温で0.5時間撹拌し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物393F-1及び393F-2が得られた。化合物393F-1: LC-MS(ESI) m/z: 277[M-OH]+;
Figure 2022536969001365
 化合物393F-2: LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+;
Figure 2022536969001366
化合物393G、393H、及び393は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物393F-1、393G、及び393Hを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物393G: LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+;
Figure 2022536969001367
 化合物393H: LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+。化合物393: LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+;
Figure 2022536969001368
(実施例394)
(4-((2-クロロ-4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(394)の合成)
Figure 2022536969001369
化合物394B、394C、394D、及び394は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、4-ブロモフェノール、8E、並びに1Eの代わりに、(4-シアノフェニル)ボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物394A、394B、394C、並びに394Dを用いて、化合物4B、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物394B: LC-MS(ESI) m/z: 228[M-H]-。化合物394C: LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+。化合物394D: LC-MS(ESI) m/z: 459[M-H]-。化合物394: LC-MS(ESI) m/z: 341[M+H]+;
Figure 2022536969001370
(実施例395)
(4-(((trans)-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(395)の合成)
Figure 2022536969001371
化合物395B、395C、395D、395E、395F-1及び395F-2、395G、395H、並びに395は、亜硝酸イソアミルを使用する化合物30A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、90B、8E、並びに1Eの代わりに、亜硝酸tert-ブチルを使用する化合物395A、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する395B、溶媒としてのMeOHを使用する395C、溶媒としてのTHF/H2Oを使用する393D、395E、395F-1、395G、並びに395Hを用いて、化合物30B、4B、141、279D、393F-1及び393F-2、90C、8F、並びに1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物395B:
Figure 2022536969001372
 化合物395C: LC-MS (ESI) m/z: 335 [M+H]+;
Figure 2022536969001373
 化合物395D: LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+;
Figure 2022536969001374
 化合物395E: LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+;
Figure 2022536969001375
 化合物395F-1: LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+;
Figure 2022536969001376
 化合物395F-2: LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+;
Figure 2022536969001377
 化合物395G: LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+.化合物395H: LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+。化合物395: LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+;
Figure 2022536969001378
(実施例396)
(4-(((cis)-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(396)の合成)
Figure 2022536969001379
化合物396A、396B、及び396は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物395F-2、396A、及び396Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物396A: LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+。化合物396B: LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+。化合物396: LC-MS(ESI) m/z: 406[M+H]+;
Figure 2022536969001380
(実施例397)
(4-((4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(397)の合成)
Figure 2022536969001381
化合物397A及び397は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、化合物4A、及び1Eの代わりに、4-カルバモイルフェニルボロン酸、中間体I、及び397Aを用いて、化合物4B及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物397A: LC-MS(ESI) m/z: 445[M+H]+;
Figure 2022536969001382
 化合物397: LC-MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+;
Figure 2022536969001383
(実施例398)
(4-((4'-クロロ-2-(シクロペンチルメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(398)の合成)
Figure 2022536969001384
CH2Cl2(20ml)中の化合物387C(500mg、1.66mmol)及びEt3N(251mg、2.48mmol)の混合物に、Tf2O(560mg、1.99mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～3％v/v)で精製すると、化合物398Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
化合物398B、398C、及び398は、化合物35C、1E、及び8Eの代わりに、化合物398A、398B、及び398Cを用いて、化合物35D、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物398B: LC-MS(ESI) m/z: 578[M+H]+。化合物398C: LC-MS(ESI) m/z: 458[M+H]+。化合物398: LC-MS(ESI) m/z: 430[M+H]+;
Figure 2022536969001385
(実施例399)
(4-(4-クロロ-3-(シクロヘキシルオキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(399)の合成)
Figure 2022536969001386
化合物399B、399C、399D、399E、399F、及び399は、化合物90B、中間体H、27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、シクロヘキサノール、化合物399A、399B、399C、399D、399E、及び399Fを用いて、化合物90C、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物399B:
Figure 2022536969001387
 化合物399C:
Figure 2022536969001388
 化合物399D: LC-MS (ESI) m/z: 227 [M+H]+。化合物399E: LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+。化合物399F: LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+。化合物399: LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+;
Figure 2022536969001389
(実施例400)
(4-(4-フルオロ-3-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(400)の合成)
Figure 2022536969001390
化合物400B、400C、400D、及び400は、2-ブロモプロパン、化合物27A、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、1-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、化合物400A、400B、400C、及び400Dを用いて、化合物27B、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物400B: LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+;
Figure 2022536969001391
 化合物400C: LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+。化合物400D: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+;
Figure 2022536969001392
 化合物400: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+;
Figure 2022536969001393
(実施例401)
(4-((4'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(401)の合成)
Figure 2022536969001394
化合物401A、401B、及び401は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、1E、並びに8Eの代わりに、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する中間体I、化合物401A、並びに401Bを用いて、化合物4B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物401A: LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+。化合物401B: LC-MS(ESI) m/z: 388[M+H]+。化合物401: LC-MS(ESI) m/z: 360[M+H]+;
Figure 2022536969001395
(実施例402)
(4-((1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(402)の合成)
Figure 2022536969001396
化合物402A、402B、402C、402D、及び402は、1-メチルピペラジン、配位子としてのXantophos及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物6A、340E、340F、8E、並びに1Eの代わりに、4-ヒドロキシピペリジン、配位子としてのRuphos及び溶媒としてのTHFを使用する化合物395B、402A、402B、402C、並びに402Dを用いて、化合物6B、340F、340G、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物402A: LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+。化合物402B: LC-MS(ESI) m/z: 374[M+H]+。化合物402C: LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+。化合物402D: LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+。化合物402: LC-MS(ESI) m/z: 423[M+H]+;
Figure 2022536969001397
(実施例403)
(4-(((trans)-4-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(403)の合成)
Figure 2022536969001398
ピリジン(50mL)中の4-ブロモアニリン(403A)(1.71g、9.94mmol)、N'-ホルミルホルモヒドラジド(2.64g、30mmol)、及びEt3N(9.74mL、69.9mmol)の混合物をTMSCl(19.2mL、151mmol)に添加し、100℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル(30mL)中でスラリー化させ、得られた固体を濾過により回収すると、化合物403Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 224[M+H]+;
Figure 2022536969001399
化合物403C、403D、403E、403F-1及び403F-2、並びに403Gは、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としてのアセトンを使用する279C、393E、並びに340Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物403B、溶媒としてのMeOHを使用する403C、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する403D、403E、並びに403F-1を用いて、化合物4B、141、279D、393F-1及び393F-2、並びに340Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物403C: LC-MS(ESI) m/z: 284[M+H]+。化合物403D: LC-MS(ESI) m/z: 286[M+H]+;
Figure 2022536969001400
 化合物403E: LC-MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+.
Figure 2022536969001401
 化合物403F-1: LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+;
Figure 2022536969001402
 化合物403F-2: LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+;
Figure 2022536969001403
 化合物403G: LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+.
化合物403G(290mg、粗、0.82mmol)のDMF(10ml)溶液に、中間体H(263mg g、0.82mmol)及びCs2CO3(401mg、1.23mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(200mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のメタノール、10％v/v)で精製すると、化合物403Hが黄色のフィルム(190mg、収率46％)として得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+。
化合物403I及び403は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物403H及び403Iを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物403I: LC-MS(ESI) m/z: 475[M+H]+。化合物403: LC-MS(ESI) m/z: 355[M+H]+;
Figure 2022536969001404
(実施例404)
(4-((trans)-3-(4-シアノフェニル)シクロブトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(404)の合成)
Figure 2022536969001405
化合物404B、404C、404D、404E、及び404は、化合物393E、90B、120℃で触媒としてのPd2(dba)3を使用する390B、8E、及び1Eの代わりに、化合物404A、404B、140℃で触媒としてのPd(PPh3)4を使用する404C、404D、及び404Eを用いて、化合物393F-1、90C、390C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物404B: LC-MS(ESI) m/z: 209[M-OH]+;
Figure 2022536969001406
 化合物404C: LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+。化合物404D: LC-MS (ESI) m/z: 433 [M+H]+;
Figure 2022536969001407
 化合物404E: LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+;
Figure 2022536969001408
 化合物404: LC-MS (ESI) m/z: 307 [M+Na]+;
Figure 2022536969001409
(実施例405)
(4-(((trans)-4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(405)の合成)
Figure 2022536969001410
化合物405A、405B、及び405Cは、化合物393E、347B、及び90Bの代わりに、化合物347A、405A、及び405Bを用いて、化合物393F-1、347C、及び90Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物405A: LC-MS(ESI) m/z: 159[M-17]+。化合物405B: LC-MS(ESI) m/z: 237[M-17]+。化合物405C: LC-MS(ESI) m/z: 514[M+H]+。
DMSO(5mL)中の化合物405C(200mg、0.39mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール(40mg、0.58mmol)、(1R,3R)-N1,N3-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジアミン(11mg、0.08mmol)、CuI(15mg、0.08mmol)、及びK2CO3(74mg、0.54mmol)の混合物を、窒素下、120℃で16時間撹拌した。該混合物をEtOAc(20mL)及びH2O(20mL)で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、0％～6％v/v)で精製すると、化合物405Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+。
化合物405E及び405は、化合物1E及び8Eの代わりに、化合物405D及び405Eを用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物405E: LC-MS(ESI) m/z: 383[M+H]+。化合物405: LC-MS(ESI) m/z: 355[M+H]+;
Figure 2022536969001411
(実施例406)
(4-((2-クロロ-4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(406)の合成)
Figure 2022536969001412
化合物406A、406B、406C、及び406は、塩基としてのK2CO3を使用する4-ブロモフェノール、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのCs2CO3を使用する化合物394A、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル)ピペリジン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する406A、406B、並びに406Cを用いて、中間体I、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物406A: LC-MS(ESI) m/z: 466[M+H]+。化合物406B: LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+。化合物406C: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物406: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+;
Figure 2022536969001413
(実施例407)
(4-((2'-クロロ-4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(407)の合成)
Figure 2022536969001414
化合物407B、407C、407D、407E、及び407は、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物316A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、塩基としてのK2CO3を使用する4-ブロモフェノール、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのEtOHを使用する化合物407A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのDMEを使用する407B、塩基としてのCs2CO3を使用する407C、407D、並びに407Eを用いて、化合物316B、4B、中間体I、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物407B: LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+。化合物407C: LC-MS(ESI) m/z: 288[M-H]+。化合物407D: LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+。化合物407E: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物407: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+;
Figure 2022536969001415
(実施例408)
(4-(4-クロロ-3-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(408)の合成)
Figure 2022536969001416
化合物408B、408C、408D、及び408は、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物27A、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、217D、並びに8Eの代わりに、1-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのアセトンを使用する化合物408A、溶媒としてのNMPを使用する408B、408C、並びに408Dを用いて、化合物27B、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物408B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001417
 化合物408C: LC-MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+。化合物408D: LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+。化合物408: LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+;
Figure 2022536969001418
(実施例409)
(4-(((trans)-4-(キノリン-6-イル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(409)の合成)
Figure 2022536969001419
化合物409B、409C、409D、409E、409F、409G、及び409は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、279C、393E、90B、8E、及び1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物409A、溶媒としてのTHFを使用する409B、409C、409D、409E、409F、並びに409Gを用いて、化合物4B、141、279D、393F-1、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物409B: LC-MS(ESI) m/z: 268[M+H]+;
Figure 2022536969001420
 化合物409C: LC-MS (ESI) m/z: 270 [M+H]+;
Figure 2022536969001421
 化合物409D: LC-MS (ESI) m/z: 226 [M+H]+;
Figure 2022536969001422
 化合物409E: LC-MS (ESI) m/z: 228 [M+H]+;
Figure 2022536969001423
 化合物409F: LC-MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+。化合物409G: LC-MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+。化合物409: LC-MS (ESI) m/z: 339 [M+H]+;
Figure 2022536969001424
(実施例410)
(4-(((trans)-4-(キノリン-6-イル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(410)の合成)
Figure 2022536969001425
化合物410A、410B、及び410は、中間体H、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、化合物409E-1、410A、及び410Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物410A: LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+。化合物410B: LC-MS(ESI) m/z: 475[M+H]+。化合物410: LC-MS(ESI) m/z: 355[M+H]+;
Figure 2022536969001426
(実施例411)
(4-(((trans)-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(411)の合成)
Figure 2022536969001427
化合物411A、411B、及び411は、中間体H、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、化合物395F-1、411A、及び411Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物411A: LC-MS(ESI) m/z: 570[M+H]+。化合物411B: LC-MS(ESI) m/z: 542[M+H]+。化合物411: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+;
Figure 2022536969001428
(実施例412)
(4-(((trans)-4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(412)の合成)
Figure 2022536969001429
化合物412A、412B、及び412は、化合物297B、並びに配位子としてのX-phos及び塩基としてのCs2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する中間体I、8E、並びに1Eの代わりに、ピロリジン-2-オン、配位子としてのt-ブチルbrettphos及び塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのtert-ブタノール/水を使用する化合物405C、412A、並びに412Bを用いて、化合物301A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物412A: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物412B: LC-MS(ESI) m/z: 491[M+H]+。化合物412: LC-MS(ESI) m/z: 371[M+H]+;
Figure 2022536969001430
(実施例413)
(4-((4'-スルファモイル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(413)の合成)
Figure 2022536969001431
化合物413A、413B、及び413は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、8E、並びに1Eの代わりに、4-スルファモイルフェニルボロン酸、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する中間体H、化合物413A、並びに413Bを用いて、化合物4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物413A: LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+。化合物413B: LC-MS(ESI) m/z: 983[2M+Na]+。化合物413: LC-MS(ESI) m/z: 361[M+H]+;
Figure 2022536969001432
(実施例414)
(4-(((trans)-4-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(414)の合成)
Figure 2022536969001433
化合物405C(600mg、1.17mmol)のDMF(10mL)溶液に、ジメチルアミン(3mL、5.83mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(164mg、0.234mmol)を添加し、CO(4気圧)下、120℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物414Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+。
化合物414B及び414は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物414A及び414Bを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物414B: LC-MS(ESI) m/z: 479[M+H]+。化合物414: LC-MS(ESI) m/z: 359[M+H]+。
Figure 2022536969001434
(実施例415)
(4-(4-クロロ-3-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(415)の合成)
Figure 2022536969001435
化合物415A、415B、415C、及び415は、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物27A、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、217D、並びに8Eの代わりに、1-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのアセトンを使用する化合物408A、溶媒としてのNMPを使用する415A、415B、並びに415Cを用いて、化合物27B、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物415A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001436
 化合物415B: LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+。化合物415C: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+。化合物415: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+;
Figure 2022536969001437
(実施例416)
(4-(((trans)-4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(416)の合成)
Figure 2022536969001438
化合物416A、416B、及び416は、ジメチルアミン、化合物8E、及び1Eの代わりに、モルホリン、化合物416A、及び416Bを用いて、化合物414A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物416A: LC-MS(ESI) m/z: 549[M+H]+。化合物416B: LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+。化合物416: LC-MS(ESI) m/z: 401[M+H]+。
Figure 2022536969001439
(実施例417)
(4-(((trans)-4-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(417)の合成)
Figure 2022536969001440
化合物417A、417B、及び417は、ジメチルアミン、化合物8E、及び1Eの代わりに、ピペリジン、化合物417A、及び417Bを用いて、化合物414A、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物417A: LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+。化合物417B: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物417: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+。
Figure 2022536969001441
(実施例418)
(4-(((trans)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(418)の合成)
Figure 2022536969001442
化合物418A、418B、及び418は、1H-1,2,4-トリアゾール、化合物8E、及び1Eの代わりに、1H-ピラゾール、化合物418A、及び418Bを用いて、化合物405D、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物418A: LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+。化合物418B: LC-MS(ESI) m/z: 474[M+H]+。化合物418: LC-MS(ESI) m/z: 354[M+H]+;
Figure 2022536969001443
(実施例419)
(4-(((trans)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(419)の合成)
Figure 2022536969001444
化合物419A、419B、及び419は、カップリング試薬としてのDIADを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、カップリング試薬としてのDEADを使用する化合物360D-1、419A、及び419Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物419A: LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+。化合物419B: LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+。化合物419: LC-MS(ESI) m/z: 406[M+H]+;
Figure 2022536969001445
(実施例420)
(4-(((trans)-3-(4-シアノフェニル)シクロブチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(420)の合成)
Figure 2022536969001446
化合物420A、420B、及び420は、中間体H、溶媒としてのTHFを使用する化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物304B、420A、及び420Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物420A: LC-MS(ESI) m/z: 449[M+H]+。化合物420B: LC-MS(ESI) m/z: 419[M-H]-。化合物420: LC-MS(ESI) m/z: 301[M+H]+;
Figure 2022536969001447
(実施例421)
(4-(4-シアノ-3-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(421)の合成)
Figure 2022536969001448
化合物421B、421C、421D、及び421は、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物27A、4-ブロモフェノール、217D、並びに8Eの代わりに、1-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのアセトンを使用する化合物421A、421B、421C、並びに421Dを用いて、化合物27B、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物421B: LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+;
Figure 2022536969001449
 化合物421C: LC-MS (ESI) m/z: 569 [M+H]+.
Figure 2022536969001450
 化合物421D: LC-MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+。化合物421: LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+;
Figure 2022536969001451
(実施例422)
(4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(422)の合成)
Figure 2022536969001452
化合物422A、422B、及び422は、中間体H、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、化合物272E-1、422A、及び422Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物422A: LC-MS(ESI) m/z: 536[M+H]+。化合物422B: LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+。化合物422: LC-MS(ESI) m/z: 388[M+H]+;
Figure 2022536969001453
(実施例423)
(4-(4-クロロ-3-((4-シアノベンジル)オキシ)フェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(423)の合成)
Figure 2022536969001454
化合物423A、423B、423C、及び423は、2-ブロモプロパン、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDMFを使用する化合物27A、溶媒としてのDMFを使用する4-ブロモフェノール、217D、並びに8Eの代わりに、4-(クロロメチル)ベンゾニトリル、塩基としてのK2CO3及び溶媒としてのアセトンを使用する化合物408A、溶媒としてのNMPを使用する423A、423B、並びに423Cを用いて、化合物27B、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物423A: LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+;
Figure 2022536969001455
 化合物423B: LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+;
Figure 2022536969001456
 化合物423C: LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+。化合物423: LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+;
Figure 2022536969001457
(実施例424)
(4-(((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(424)の合成)
Figure 2022536969001458
化合物424B、424C、424D、424E、424F、424G、及び424は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、90B、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのDMEを使用する化合物424A、溶媒としてのMeOHを使用する424B、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する424C、424D、424E、424F、並びに424Gを用いて、化合物4B、141、279D、393F-1、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物424B: LC-MS(ESI) m/z: 253[M+H]+。
Figure 2022536969001459
 化合物424C: LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+。化合物424D: LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+。化合物424E: LC-MS (ESI) m/z: 195 [M-OH]+.
Figure 2022536969001460
 化合物424F: LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+。化合物424G: LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+。化合物424: LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+;
Figure 2022536969001461
(実施例425)
(4-(((trans)-4-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(425)の合成)
Figure 2022536969001462
化合物425A(4g、20mmol)及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(20mL)の混合物を100℃で一晩加熱した。該混合物を濃縮すると、粗化合物425Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 255[M+H]+。
化合物425B(5.1g、20mmol)の酢酸(50mL)溶液に、ヒドラジン水和物(1.2g、23.99mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)から再結晶化させると、化合物425Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 224[M+H]+;
Figure 2022536969001463
化合物425C(3.25g、14.5mmol)のDMF(50mL)溶液に、NaH(696mg、17.4mmol)を0℃で少しずつ添加し、次いで、SEMCl(2.9g、17.4mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物425Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 354[M+H]+。
化合物425E、425F、425G、425H、425I、425J、425K、及び425は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、340E、塩基としてのCs2CO3を使用する403G、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物425D、溶媒としてのMeOHを使用する425E、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する425F、425G、425H、塩基としてのK2CO3を使用する425I、425J、並びに425Kを用いて、化合物8B、141、279D、393F-1、340F、403H、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物425E: LC-MS(ESI) m/z: 414[M+H]+。化合物425F: LC-MS(ESI) m/z: 416[M+H]+。化合物425G: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+。化合物425H: LC-MS(ESI) m/z: 374[M+H]+。化合物425I: LC-MS(ESI) m/z: 452[M+H]+。化合物425J: LC-MS(ESI) m/z: 633[M+H]+。化合物425K: LC-MS(ESI) m/z: 605[M+H]+。化合物425: LC-MS(ESI) m/z: 355[M+H]+;
Figure 2022536969001464
(実施例426)
(4-((trans)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロブトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(426)の合成)
Figure 2022536969001465
化合物426A、426B、及び426は、1-メチルピペラジン、塩基としてのtBuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物6A、8E、並びに1Eの代わりに、ピペリジン、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物404C、426A、並びに426Bを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物426A: LC-MS(ESI) m/z: 491[M+H]+;
Figure 2022536969001466
 化合物426B: LC-MS (ESI) m/z: 463 [M+H]+。化合物426: LC-MS (ESI) m/z: 343 [M+H]+;
Figure 2022536969001467
(実施例427)
(4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(427)の合成)
Figure 2022536969001468
化合物427B、427C、427D、427E、427F、及び427は、化合物57B、並びに酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する175D、297A、70℃の297B、90B、1E、並びに8Eの代わりに、化合物427A、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する427B、1,2-ジクロロ-4-フルオロベンゼン、100℃の427C、427D、427E、並びに425Fを用いて、化合物57C、175E、297C、90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物427B: LC-MS(ESI) m/z: 228[M+H]+。化合物427C: LC-MS(ESI) m/z: 128[M+H]+。化合物427D: LC-MS(ESI) m/z: 272[M+H]+。化合物427E: LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+。化合物427F: LC-MS(ESI) m/z: 411[M+H]+。化合物427: LC-MS(ESI) m/z: 383[M+H]+;
Figure 2022536969001469
(実施例428)
(4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(428)の合成)
Figure 2022536969001470
化合物428A、428B、428C、及び428は、化合物340E、340F、1E、及び8Eの代わりに、化合物427D、428A、428B、及び428Cを用いて、化合物340F、340G、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物428A: LC-MS(ESI) m/z: 350[M+H]+。化合物428B: LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+。化合物428C: LC-MS(ESI) m/z: 427[M+H]+。化合物428: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+;
Figure 2022536969001471
(実施例429)
(4-((1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(429)の合成)
Figure 2022536969001472
化合物429A、429B、及び429は、化合物403G、8E、及び1Eの代わりに、化合物402B、428A、及び429Bを用いて、化合物403H、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物429A: LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+。化合物429B: LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+。化合物429: LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+;
Figure 2022536969001473
(実施例430)
(4-(((trans)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(430)の合成)
Figure 2022536969001474
化合物430A、430B、及び430は、中間体H、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、化合物393F-1、430A、及び430Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物430A: LC-MS(ESI) m/z: 570[M+H]+。化合物430B: LC-MS(ESI) m/z: 542[M+H]+。化合物430: LC-MS(ESI) m/z: 422[M+H]+;
Figure 2022536969001475
(実施例431)
(4-(((trans)-4-(4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(431)の合成)
Figure 2022536969001476
4-ブロモベンゾヒドラジド431A(460mg、2.15mmol)のトルエン(12mL)溶液に、未希釈のギ酸(1.5g、32.6mmol)を10分間かけて滴加し、マイクロ波反応器中、120℃で90分間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物431Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 243[M+H]+。
化合物431B(400mg、1.65mmol)のトルエン(12mL)溶液に、ローソン試薬(1.0g、2.47mmol)を添加し、マイクロ波反応器中、90℃で30分間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物431Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 241[M+H]+。
化合物431D、431E、431F、431G、431H、431I、431J、及び431は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、340E、塩基としてのCs2CO3を使用する403G、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物431C、溶媒としてのMeOHを使用する431D、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する431E、431F、431G、塩基としてのK2CO3を使用する431H、431I、並びに431Jを用いて、化合物8B、141、279D、393F-1及び393F-2、340F、403H、8F、並びに1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物431D: LC-MS(ESI) m/z: 301[M+H]+。化合物431E: LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+。化合物431F: LC-MS(ESI) m/z: 259[M+H]+。化合物431G: LC-MS(ESI) m/z: 261[M+H]+。化合物431H: LC-MS(ESI) m/z: 339[M+H]+。化合物431I: LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+。化合物431J: LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+。化合物431: LC-MS(ESI) m/z: 372[M+H]+;
Figure 2022536969001477
(実施例432)
(4-(((trans)-4-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(432)の合成)
Figure 2022536969001478
化合物432A、432B、432C、432D、及び432は、化合物340E、340F、1-メチルピペラジン、溶媒としてのトルエンを使用する6A、8E、及び1Eの代わりに、化合物405B、432A、ピペリジン、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する432B、432C、及び432Dを用いて、化合物340F、340G、6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物432A: LC-MS(ESI) m/z: 355[M+Na]+。化合物432B: LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+。化合物432C: LC-MS(ESI) m/z: 535[M+H]+。化合物432D: LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+。化合物432: LC-MS(ESI) m/z: 387[M+H]+。
Figure 2022536969001479
(実施例433)
(4-(((trans)-4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(433)の合成)
Figure 2022536969001480
4-ブロモベンゾヒドラジド(431A)(5.0g、23.36mmol)及びトリエトキシメタン(50mL)の混合物を120℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル(200mL)中で15分間スラリー化させ、濾過すると、化合物433Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 225[M+H]+。
化合物433B、433C、433D、433E、433F、433G、及び433は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、溶媒としてのEtOAcを使用する140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、90B、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物433A、溶媒としてのMeOHを使用する433B、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する433C、433D、433E、433F、並びに433Gを用いて、化合物8B、141、279D、393F-1、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物433B: LC-MS(ESI) m/z: 285[M+H]+。化合物433C: LC-MS(ESI) m/z: 287[M+H]+。化合物433D: LC-MS(ESI) m/z: 243[M+H]+。化合物433E: LC-MS(ESI) m/z: 245[M+H]+。化合物433F: LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+。化合物433G: LC-MS(ESI) m/z: 476[M+H]+。化合物433: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 2022536969001481
(実施例434)
(4-(((trans)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロブチル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(434)の合成)
Figure 2022536969001482
化合物434A、434B、及び434は、1-メチルピペラジン、塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物6A、8E、並びに1Eの代わりに、ピペリジン、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物420A、434A、並びに434Bを用いて、化合物6B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物434A: LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+。化合物434B: LC-MS(ESI) m/z: 479[M+H]+。化合物434: LC-MS(ESI) m/z: 359[M+H]+;
Figure 2022536969001483
(実施例435)
(4-((スピロ[4.5]デカン-8-イルチオ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(435)の合成)
Figure 2022536969001484
化合物435A、435B、435C、435D、435E、及び435は、化合物340E、350B、350C、NMPF溶媒を使用する243A、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する256D、並びに8Eの代わりに、化合物284H、435A、435B、DMF溶媒を使用する435C、酸と溶媒の両方としてのTFAを使用する435D、及び435Eを用いて、化合物340F、350C、350D、243B、256、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物435A:
Figure 2022536969001485
 化合物435B:
Figure 2022536969001486
 化合物435C:
Figure 2022536969001487
 化合物435D: LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+。化合物435E: LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+。化合物435: LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
Figure 2022536969001488
(実施例436)
(4-(((trans)-4-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(436)の合成)
Figure 2022536969001489
化合物436A、436B、及び436は、1-メチルピペラジン、配位子としてのXantphos及び塩基としてのt-BuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物6A、8E、並びに塩基としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する256Dの代わりに、ピペリジン、配位子としてのX-phos及び塩基としてのCs2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物405C、436A、並びに塩基と溶媒の両方としてのTFAを使用する436Bを用いて、化合物6B、8F、及び256について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物436A: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物436B: LC-MS(ESI) m/z: 491[M+H]+。化合物436: LC-MS(ESI) m/z: 371[M+H]+。
Figure 2022536969001490
(実施例437)
(4-((4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(437)の合成)
Figure 2022536969001491
室温の2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル(437A、32.8g、163mmol)及びアクリル酸メチル(28.1g、326mmol)のTHF(475mL)溶液に、カリウム t-ブトキシド(55g、489mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、次いで、水(2.4L)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(5％～35％の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出)により精製すると、化合物437Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 284[M+H]+;
Figure 2022536969001492
化合物437C、437D、437E、及び437は、化合物57B、90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物437B、437C、437D、及び437Eを用いて、化合物57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物437C: LC-MS(ESI) m/z: 286[M+H]+;
Figure 2022536969001493
 化合物437D: LC-MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+;
Figure 2022536969001494
 化合物437E: LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+。化合物437: LC-MS (ESI) m/z: 397 [M+H]+;
Figure 2022536969001495
(実施例438)
(4-(((trans)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(438)の合成)
Figure 2022536969001496
(4-ブロモフェニル)(メチル)スルファン(438A、4.5g、22.17mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、m-クロロベンゾペルオキシ酸(11.44g、66.51mmol)を数回に分けて0℃で添加し、室温で16時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(60mL×2)及びブライン(60mL)で洗浄し、無水の硫酸塩で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～40％v/v)で精製すると、化合物438Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 235[M+H]+;
Figure 2022536969001497
化合物438C、438D、438E、438F-1及び438F-2、438G、438H、並びに438は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、140、溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、90B、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物438B、438C、溶媒としてのTHF/MeOHを使用する438D、438E、438F-1、438G、並びに438Hを用いて、化合物4B、141、279D、393F-1及び393F-2、90C、8F、並びに1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物438C: LC-MS(ESI) m/z: 295[M+H]+;
Figure 2022536969001498
 化合物438D: LC-MS (ESI) m/z: 297 [M+H]+。化合物438E: LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+;
Figure 2022536969001499
 化合物438F-1: LC-MS (ESI) m/z: 237 [M-17]+;
Figure 2022536969001500
 化合物438F-2: LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+;
Figure 2022536969001501
 化合物438G: LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+。化合物438H: LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+。化合物438: LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+;
Figure 2022536969001502
(実施例439)
(4-(((trans)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(439)の合成)
Figure 2022536969001503
化合物439A、439B、及び439は、中間体H、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、中間体D、化合物438F1、439A、及び439Bを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物439A: LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+。化合物439B: LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+。化合物439: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+H]+;
Figure 2022536969001504
(実施例440)
(4-(3-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(440)の合成)
Figure 2022536969001505
化合物440Bは、化合物263A及び263Bの代わりに、化合物272A及び440Aを用いて、化合物263Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 361[M+Na]+;
Figure 2022536969001506
化合物440B(500mg、1.48mmol)のTHF(5mL)溶液に、NaH(89mg、2.2mmol)を0℃で添加した。0℃で10分間撹拌した後、混合物に、CH3I(312mg、2.2mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE中のAcOEt、17％v/v)により精製すると、化合物440Cが無色のフィルム(307mg、収率59％)として得られた。LC-MS(ESI) m/z: 375[M+Na]+。
MeOH(30mL)中の化合物440C(304mg、0.86mmol)及びPd/C(10％、150mg)の混合物を、水素下、室温(1気圧)で12時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE中のAcOEt、50％v/v)により精製すると、化合物440Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001507
化合物440E、440F、及び440は、化合物90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物440D、440E、及び440Fを用いて、化合物90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物440E: LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+。化合物440F: LC-MS(ESI) m/z: 494[M+H]+。化合物440: LC-MS(ESI) m/z: 374[M+H]+。
Figure 2022536969001508
(実施例441)
(4-(((trans)-4-(3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(441)の合成)
Figure 2022536969001509
ピペリジン-2-オン(3.96g、40mmol)のDMF(40mL)溶液に、NaH(1.6g、40mmol)を0℃で添加し、N2下、0℃で5分間撹拌した。混合物に、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(441A、6.96g、40mmol)を添加し、室温で15時間撹拌し、水(40mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％～80％v/v)により精製すると、化合物441Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 255[M+H]+;
Figure 2022536969001510
化合物441C、441D、441E、441F、441G、441H、441I、441J、441K、及び440は、化合物186D、HCl水溶液(47％)及びCuClを使用する56A、塩基としてのCs2CO3を使用する3,4-ジクロロフェニルボロン酸及び8A、140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、90B、182A、8E、並びに1Eの代わりに、化合物441B、HBr水溶液(47％)及びCuBr2を使用する441C、塩基としてのK2CO3を使用する4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン及び441D、441E、酸としてのTFA溶液(4M)及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する441F、441G、441H、441I、441J、並びに441Kを用いて、化合物186E、56B、8B、141、279D、393F-1及び393F-2、90C、182B、8F、並びに1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物441C: LC-MS(ESI) m/z: 225[M+H]+。化合物441D: LC-MS(ESI) m/z: 288[M+H]+。化合物441E: LC-MS(ESI) m/z: 348[M+H]+。化合物441F: LC-MS(ESI) m/z: 350[M+H]+。化合物441G: LC-MS(ESI) m/z: 306[M+H]+;
Figure 2022536969001511
 化合物441H: LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+1]+.
Figure 2022536969001512
 化合物441I: LC-MS (ESI) m/z: 567 [M+H]+。化合物441J: LC-MS (ESI) m/z: 553 [M+H]+。化合物441K: LC-MS (ESI) m/z: 525 [M+H]+。化合物441: LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+;
Figure 2022536969001513
(実施例442)
(4-(((cis)-4-(3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(442-1)及び4-(((trans)-4-(3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(442-2)の合成)
Figure 2022536969001514
化合物442A、442B、442C、442-1、及び442-2は、化合物90B、182A、8E、及び1Eの代わりに、化合物441H、442A、442B、及び442Cを用いて、化合物90C、182B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物442A: LC-MS(ESI) m/z: 583[M+H]+。化合物442B: LC-MS(ESI) m/z: 569[M+H]+。化合物442C: LC-MS(ESI) m/z: 541[M+H]+。化合物442-1: LC-MS(ESI) m/z: 421[M+H]+;
Figure 2022536969001515
 化合物442-2: LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+;
Figure 2022536969001516
(実施例443)
(4-(((1r,4r)-4-メチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(443)の合成)
Figure 2022536969001517
トルエン(250mL)中の化合物437B(13.0g、45.95mmol)、エチレングリコール(2.9g、46.85mol)、及びp-TSOH(111mg、0.643mmol)の混合物を、ディーン・スタークトラップを使用することにより水を連続除去しながら、還流状態で6時間加熱した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物443Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 328[M+H]+。
化合物443A(8g、24.45mmol)のトルエン(160mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1M、37mL、37mmol)を-78℃で滴加し、-78℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)及び水(10mL)でクエンチし、室温で20分間撹拌し、希HCl溶液(2N、200mL)及び水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物443Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 331[M+H]+;
Figure 2022536969001518
N2H4-H2O(6.54g、121.2mmol)のエチレングリコール(20mL)溶液に、化合物443B(4g、12.12mmol)を滴加し、室温で1時間撹拌し、次いで、粉末状のKOH(2.71g、48.48mmol)を添加した。還流状態で4時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、H2O(300mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物443Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 317[M+H]+;
Figure 2022536969001519
化合物443D、443E、443F-1、443F-2、443G、及び443は、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物279C、溶媒としてのMeOHを使用する57B、溶媒としてのTHFを使用する90B、8E、並びに1Eの代わりに、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する化合物443C、溶媒としてのEtOHを使用する443D、溶媒としてのトルエンを使用する443E、443F-1、並びに443Gを用いて、化合物279D、57C、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物443D: LC-MS(ESI) m/z: 273[M+H]+;
Figure 2022536969001520
 化合物443E: LC-MS (ESI) m/z: 257 [M-OH]+。化合物443F-1: LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+;
Figure 2022536969001521
 化合物443F-2: LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+;
Figure 2022536969001522
 化合物443G: LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+。化合物443: LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+;
Figure 2022536969001523
(実施例444)
(4-(((1s,4s)-4-メチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(444)の合成)
Figure 2022536969001524
化合物444A及び444は、化合物8E及び1Eの代わりに、化合物443F-2及び444Aを用いて、化合物8F及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物444A: LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+。化合物444: LC-MS(ESI) m/z: 386[M+H]+;
Figure 2022536969001525
(実施例445)
(4-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(445)の合成)
Figure 2022536969001526
化合物445A、445B、445C、445D、445E、及び445は、2-ブロモプロパン、化合物27A、27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、ブロモシクロプロパン、化合物218A、445A、445B、445C、445D、及び445Eを用いて、化合物27B、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物445A:
Figure 2022536969001527
 化合物445B:
Figure 2022536969001528
 化合物445C: LC-MS (ESI) m/z: 185 [M+H]+。化合物445D: LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+。化合物445E: LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+。化合物445: LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
Figure 2022536969001529
(実施例446)
(4-(((trans)-4-(4-シクロプロポキシフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(446)の合成)
Figure 2022536969001530
化合物446B、446C、446D、446E、446F、446G、及び446は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、90B、溶媒としてのMeOHを使用する380D、並びに8Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物446A、446B、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する446C、446D、446E、溶媒としてのTHFを使用する446F、並びに446Gを用いて、化合物8B、141、279D、393F-1及び393F-2、90C、380E、並びに8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物446B: LC-MS(ESI) m/z: 273[M+H]+;
Figure 2022536969001531
 化合物446C: LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+。化合物446D: LC-MS (ESI) m/z: 231 [M+H]+;
Figure 2022536969001532
 化合物446E: LC-MS (ESI) m/z: 215 [M-OH]+;
Figure 2022536969001533
 化合物446F: LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+。化合物446G: LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+。化合物446: LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+Na]+;
Figure 2022536969001534
(実施例447)
(4-(((trans)-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(447)の合成)
Figure 2022536969001535
化合物447B、447C、447D、447E、447F、447G、及び447は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、90B、1E、並びに8Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物447A、447B、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する447C、447D、447E、447F、並びに447Gを用いて、化合物4B、141、279D、393F-1及び393F-2、90C、1、並びに8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物447B: LC-MS(ESI) m/z: 235[M+H]+;
Figure 2022536969001536
 化合物447C: LC-MS (ESI) m/z: 237 [M+H]+;
Figure 2022536969001537
 化合物447D: LC-MS (ESI) m/z: 193 [M+H]+;
Figure 2022536969001538
 化合物447E: LC-MS (ESI) m/z: 177 [M-OH]+;
Figure 2022536969001539
 化合物447F: LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+。化合物447G: LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+。化合物447: LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+;
Figure 2022536969001540
(実施例448)
(4-(4-クロロ-3-シクロブトキシフェノキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(448)の合成)
Figure 2022536969001541
化合物448A、448B、448C、448D、448E、及び448は、化合物90B、中間体H、27B、236C、4-ブロモフェノール、217D、及び8Eの代わりに、シクロブタノール、化合物218A、448A、448B、448C、448D、及び445Eを用いて、化合物90C、27C、236D、中間体I、217E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物448A:
Figure 2022536969001542
 化合物448B:
Figure 2022536969001543
 化合物448C: LC-MS (ESI) m/z: 199 [M+H]+。化合物448D: LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+。化合物448E: LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+;
Figure 2022536969001544
 化合物448: LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+;
Figure 2022536969001545
(実施例449)
(4-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロブトキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(449)の合成)
Figure 2022536969001546
化合物449A、449B、449C、及び449は、化合物440C、90B、263C、及び8Eの代わりに、化合物440B、449A、449B、及び449Cを用いて、化合物440D、90C、263D、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物449A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001547
 化合物449B: LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+Na]+。化合物449C: LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+。化合物449: LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+.
Figure 2022536969001548
(実施例450)
(4-((4'-(1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(450)の合成)
Figure 2022536969001549
NMP(20mL)中の1H-ピラゾール(680mg、10mmol)、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(450A、3.50g、20mmol)、及びK3PO4(6.37g、30mmol)の混合物を、密封管中、200℃で2時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％、v/v)で精製すると、化合物450Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 223[M+H]+。
化合物450C、450D、450E、及び450は、2-ブロモプロパン、化合物27B、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する4-ブロモフェニルボロン酸及び4A、8E、並びに1Eの代わりに、化合物450B、450C、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する中間体I、450D、並びに450Eを用いて、化合物27C、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物450C: LC-MS(ESI) m/z: 271[M+H]+。化合物450D: LC-MS(ESI) m/z: 496[M+H]+。化合物450E: LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+。化合物450: LC-MS(ESI) m/z: 348[M+H]+;
Figure 2022536969001550
(実施例451)
(4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(451)の合成)
Figure 2022536969001551
エタノール(20mL)中の化合物272J(2.6g、10mmol)及びNH2OH・HCl(690mg、10mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。該混合物を濃縮すると、粗化合物451Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+。
EtOH(50mL)中の化合物451A(3.7g、10mmol)及びラニー(Ranny)-Ni(1g)の混合物に、N2H4の水(85％、5ml)溶液を室温で滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％～100％v/v)で精製すると、化合物451Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+。
化合物451C-1、451C-2、451D、及び451は、化合物6A、塩基としてのtBuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する1-メチルピペラジン、1E、並びに8Eの代わりに、中間体A、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのNMPを使用する化合物451B、451C-1、並びに451Dを用いて、化合物6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物451C-1: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+;
Figure 2022536969001552
 化合物451C-2: LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+;
Figure 2022536969001553
 化合物451D: LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+。化合物451: LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+;
Figure 2022536969001554
(実施例452)
(4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(452)の合成)
Figure 2022536969001555
化合物452A及び452は、化合物1E及び8Eの代わりに、451C-2及び452Aを用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物452A: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+。化合物452: LC-MS(ESI) m/z: 371[M+H]+;
Figure 2022536969001556
(実施例453)
(4-((4-ヒドロキシ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(453)の合成)
Figure 2022536969001557
化合物453A、453B、453C、及び453は、化合物263C、溶媒としてのTHFを使用する90B、溶媒としてのMeOHを使用する380D、及び8Eの代わりに、化合物272C、溶媒としてのトルエンを使用する453A、溶媒としてのTHFを使用する453B、及び453Cを用いて、化合物263D、90C、380E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物453A:
Figure 2022536969001558
 化合物453B: LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+。化合物453C: LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+。化合物453: LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+.
Figure 2022536969001559
(実施例454)
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(454)の合成)
Figure 2022536969001560
化合物453(0.04g、0.103mmol)及びBF3-Et2O(0.035g、0.246mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物454が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 370[M+H]+。
Figure 2022536969001561
(実施例455)
(4-(((cis-3a,6a)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロペンタレン-2-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(455)の合成)
Figure 2022536969001562
化合物455Aは、化合物263A及び263Bの代わりに、化合物272A及びテトラヒドロペンタレン-2,5(1H,3H)-ジオンを用いて、化合物263Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 283[M-OH]+。
化合物455A(2g、6.66mmol)のトルエン(40mL)溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(115mg、0.666mmol)を添加し、110℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物455Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001563
化合物455C、455D、455E、455F、及び455は、化合物140、393E、カップリング試薬としてのDIADを使用する90B、8E、及び1Eの代わりに、化合物455B、455C、カップリング試薬としてのDEADを使用する455D、455E、及び455Fを用いて、化合物141、393F-1、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物455C: LC-MS(ESI) m/z: 285[M+H]+;
Figure 2022536969001564
 化合物455D: LC-MS (ESI) m/z: 269 [M-OH]+;
Figure 2022536969001565
 化合物455E: LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+.
Figure 2022536969001566
 化合物455F: LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+。化合物455: LC-MS (ESI) m/z: 420 [M+Na]+;
Figure 2022536969001567
(実施例456)
(4-((((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(456)の合成)
Figure 2022536969001568
化合物272E-2(3.76g、14.45mmol)のTHF(100mL)溶液に、18-クラウン-6(9.55g、36.13mmol)及びNaH(60％油分散液、1.45g、36.13mmol)を0℃で添加し、0℃で20分間撹拌した。該溶液に、3-ブロモプロパ-1-イン(8.59g、72.25mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。これを水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、15％～25％、v/v)で精製すると、化合物456Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001569
化合物456B、456C、456D、及び456は、化合物372D、151A、8E、及び1Eの代わりに、化合物456A、456B、カップリング試薬としてのDEADを使用する456C、及び456Dを用いて、化合物372E、151B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物456B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001570
 化合物456C: LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+。化合物456D: LC-MS (ESI) m/z: 504 [M-H]-。化合物456: LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+;
Figure 2022536969001571
(実施例457)
(4-(((trans)-4-(4-スルファモイルフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(457)の合成)
Figure 2022536969001572
化合物457B、457C、及び457Dは、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、室温の140、並びに酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279Cの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物457A、還流状態の457B、並びに溶媒としてのTHF/メタノールを使用する457Cを用いて、化合物4B、141、及び279Dについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物457B: LC-MS(ESI) m/z: 296[M+H]+;
Figure 2022536969001573
 化合物457C: LC-MS (ESI) m/z: 298 [M+H]+。化合物457D: LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+;
Figure 2022536969001574
トルエン(8mL)中の化合物457D(840mg、3.32mmol)、NaOH(664mg、16.6mmol)、K2CO3(641mg、4.64mmol)、及びBu4NHSO4(181g、0.532mmol)の混合物に、(ブロモメチル)ベンゼン(1.361mg、7.96mmol)のTHF(3mL)溶液を45℃で添加し、45℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。ケーキをTHF(8mL)で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～50％v/v)で精製すると、化合物457Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 434[M+H]+;
Figure 2022536969001575
化合物457F-1、457F-2、457G、457H、及び457は、化合物393E、90B、室温で溶媒としてのMeOHを使用する380D、及び8Eの代わりに、化合物457E、457F-1、還流状態で溶媒としてのMeOH/THFを使用する457G、及び457Hを用いて、化合物393F-1、90C、380E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物457F-1: LC-MS(ESI) m/z: 436[M+H]+;
Figure 2022536969001576
 化合物457F-2: LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+;
Figure 2022536969001577
 化合物457G: LC-MS (ESI) m/z: 695 [M+H]+.
Figure 2022536969001578
 化合物457H: LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+。化合物457: LC-MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+.
Figure 2022536969001579
(実施例458)
(4-(((trans)-4-(4-(1-(2-エチル-2-ヒドロキシペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(458)の合成)
Figure 2022536969001580
ヘキサン-3-オン(458A、3.0g、30mmol)及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム(7.92g、36mmol)のDMSO(35mL)懸濁液に、カリウム tert-ブトキシド溶液(1M THF溶液、33mL、33.0mmol)を添加した。反応混合物を、N2下、室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(50mL)とブライン(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸留すると、粗化合物458Bが得られた。
Figure 2022536969001581
化合物405A(500mg、2.84mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、AlCl3(1.13g、8.52mmol)を0℃で添加し、0℃で20分間撹拌し、次いで、塩化アセチル(266mg、3.41mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、氷水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EA/PE＝1:5で溶出)により精製すると、化合物458Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 219[M+H]+。
化合物458Dは、室温で溶媒としてのTHFを使用する化合物90Bの代わりに、70℃で溶媒としてのトルエンを使用する化合物458Cを用いて、化合物90Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物458D: LC-MS(ESI) m/z: 478[M+H]+。
化合物458D(800mg、1.67mmol)及びDMF-DMA(20mL)の混合物を110℃で48時間加熱した。該混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM＝1:13で溶出)により精製すると、化合物458Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+。
EtOH(20mL)中の化合物458E(1.5g、2.81mmol)及びN2H4-H2O(3mL)の混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM＝1:13で溶出)により精製すると、化合物458Fが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+。
化合物458F(200mg、0.40mmol)、CS2CO3(261mg、0.8mmol)、化合物458B、及びDMF(5mL)の混合物を、密封管中、60℃で16時間加熱した。該混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM＝1:10で溶出)により精製すると、化合物458Gが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 616[M+H]+。
化合物458H及び458は、化合物1E及び8Eの代わりに、化合物458G及び458Hを用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物458H: LC-MS(ESI) m/z: 496[M+H]+。化合物458: LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+;
Figure 2022536969001582
(実施例459)
(4-(((trans)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(459)の合成)
Figure 2022536969001583
化合物459B、459C、459D、459E、459F、459G、459H、及び459は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、340E、340F、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのトルエン/H2Oを使用する化合物459A、459B、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する459C、459D、459E、459F、459G、並びに459Hを用いて、化合物4B、141、279D、393F-1、340F、340G、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物459B: LC-MS(ESI) m/z: 283[M+H]+。化合物459C: LC-MS(ESI) m/z: 285[M+H]+;
Figure 2022536969001584
 化合物459D: LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+;
Figure 2022536969001585
 化合物459E: LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+。化合物459F: LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+。化合物459G: LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+。化合物459H: LC-MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+。化合物459: LC-MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+;
Figure 2022536969001586
(実施例460)
(4-(((trans)-4-(4-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(460)の合成)
Figure 2022536969001587
4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(460A、15.00g、78.95mmol)及び1H-イミダゾール(8.05g、118.42mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、TBSCl(17.77g、118.42mmol)を室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～30％v/v)で精製すると、化合物460Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 305[M+H]+;
Figure 2022536969001588
化合物460C、460D、460E、460F、460G、及び460は、化合物393E、90B、溶媒としてのTHFを使用し、かつKFを使用しない280D、27A、2-ブロモプロパン、380D、及び8Eの代わりに、化合物460B、460C、溶媒としてのTHF/H2Oを使用し、かつKFを添加する460D、460E、(ブロモメチル)シクロヘキサン、460F、及び460Gを用いて、化合物393F-1、90C、280E、27B、380E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物460C: LC-MS(ESI) m/z: 289[M-OH]+;
Figure 2022536969001589
 化合物460D: LC-MS (ESI) m/z: 566 [M+H]+。化合物460E: LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+;
Figure 2022536969001590
 化合物460F: LC-MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+。化合物460G: LC-MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+。化合物460: LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+.
Figure 2022536969001591
(実施例461)
(4-(((cis-3a,6a)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロペンタレン-2-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(461)の合成)
Figure 2022536969001592
化合物461A、461B、461C、及び461は、化合物340E、340F、1E、及び8Eの代わりに、塩基としてのK3PO4及び溶媒としてのトルエン/H2Oを使用する化合物459A、455D、461A、461B、並びに461Cを用いて、化合物340F、340G、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物461A: LC-MS(ESI) m/z: 382[M+18]+。化合物461B: LC-MS(ESI) m/z: 562[M+H]+。
Figure 2022536969001593
 化合物461C: LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+。化合物461: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+;
Figure 2022536969001594
(実施例462)
(4-(((trans)-4-(4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(462)の合成)
Figure 2022536969001595
化合物462A、462B、及び462は、化合物27A、2-ブロモプロパン、380D、及び8Eの代わりに、化合物460E、(2-ブロモエチル)シクロヘキサン、462A、及び462Bを用いて、化合物27B、380E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物462A: LC-MS(ESI) m/z: 562[M+H]+。化合物462B: LC-MS(ESI) m/z: 442[M+H]+。化合物462: LC-MS(ESI) m/z: 414[M+H]+。
Figure 2022536969001596
(実施例463)
(4-(((trans)-4-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(463)の合成)
Figure 2022536969001597
化合物463B、463C、463D、及び463は、化合物340E、27A、2-ブロモプロパン、380D、及び8Eの代わりに、化合物463A、460E、463B、463C、及び463Dを用いて、化合物340F、27B、380E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物463B: LC-MS(ESI) m/z: 245[M+H]+。化合物463C: LC-MS(ESI) m/z: 600[M+H]+。化合物463D: LC-MS(ESI) m/z: 390[M+H]+。化合物463: LC-MS(ESI) m/z: 362[M+H]+。
Figure 2022536969001598
(実施例464)
(4-(((trans)-4-(4-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(464)の合成)
Figure 2022536969001599
3-イソプロピル-1H-ピラゾール(464A、2g、18mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.05g、36mmol)の混合物を、密封管中、120℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、分取HPLCにより精製すると、化合物464Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 195[M+1]+。
化合物464C、464D、464E、及び464は、ホウ酸トリイソプロピル、HClの処理を伴う化合物30B、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する8A、1E、並びに8Eの代わりに、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、HClの処理を伴わない化合物464B、464C、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する405C、464D、並びに464Eを用いて、化合物30C-1、8B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物464C: LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+。化合物464D: LC-MS(ESI) m/z: 628[M+H]+。化合物464E: LC-MS(ESI) m/z: 424[M+H]+。化合物464: LC-MS(ESI) m/z: 396[M+H]+。
Figure 2022536969001600
(実施例465)
(4-(メチル((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(465)の合成)
Figure 2022536969001601
化合物451C-2(180mg、0.35mmol)のTHF(5mL)溶液に、NaH(60％、70mg、1.7mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌した。混合物に、CH3I(241mg、1.7mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。これを水(0.2mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物465Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 505[M+H]+。
化合物465は、化合物1Eの代わりに、化合物465Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 385[M+H]+;
Figure 2022536969001602
(実施例466)
(4-(((trans)-4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(466)の合成)
Figure 2022536969001603
化合物466C、466D、466E、466F、466G、466H、466I-1、466I-2、466J、466K、及び466は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する化合物8A、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、140、283B、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、460A、393E、90B、8E、並びに1Eの代わりに、化合物466A、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する466B、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する466C、466D、466E、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する466F、466G、466H、466I-1、466J、並びに466Kを用いて、化合物8B、4B、141、283C、279D、460B、393F-1、90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物466C: LC-MS(ESI) m/z: 365[M+1]+。化合物466D: LC-MS(ESI) m/z: 425[M+1]+。化合物466E: LC-MS(ESI) m/z: 343[M+1]+。化合物466F: LC-MS(ESI) m/z: 315[M+H]+。化合物466G: LC-MS(ESI) m/z: 271[M+H]+。化合物466H: LC-MS(ESI) m/z: 385[M+H]+。化合物466I-1: LC-MS(ESI) m/z: 387[M+H]+;
Figure 2022536969001604
 化合物466I-2: LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+;
Figure 2022536969001605
 化合物466J: LC-MS (ESI) m/z: 646 [M+1]+。化合物466K: LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+1]+、化合物466: LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+;
Figure 2022536969001606
(実施例467)
(4-(((cis)-4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(467)の合成)
Figure 2022536969001607
化合物467A、467B、及び467は、化合物90B、1E、及び8Eの代わりに、化合物466I-2、467A、及び467Bを用いて、化合物90C、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物467A: LC-MS(ESI) m/z: 646[M+H]+。化合物467B: LC-MS(ESI) m/z: 412[M+H]+。化合物467: LC-MS(ESI) m/z: 384[M+H]+。
Figure 2022536969001608
(実施例468)
(4-(((trans)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(468)の合成)
Figure 2022536969001609
化合物468A、468B、及び468は、配位子としてのXantophos及び塩基としてのtBuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物6A、1E、並びに8Eの代わりに、配位子としてのX-phos及び塩基としてのCs2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物405C、468A、並びに468Bを用いて、化合物6B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物468A: LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
Figure 2022536969001610
 化合物468B: LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+。化合物468: LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+;
Figure 2022536969001611
(実施例469)
(4-(((trans)-4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(469)の合成)
Figure 2022536969001612
化合物458F(0.3g、0.598mmol)の無水THF(3mL)溶液に、NaH(鉱油中60％、0.03g、0.716mmol)を添加し、0℃で10分間撹拌し、次いで、1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(0.129g、1.794mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NH4Cl溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％～100％v/v)で精製すると、化合物469Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 546[M+H]+。
化合物469は、化合物1Eの代わりに、化合物469Aを用いて、化合物1について記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 426[M+H]+。
Figure 2022536969001613
(実施例470)
(4-(((trans)-4-(4-(1-(2-エチル-2-ヒドロキシペンチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(470)の合成)
Figure 2022536969001614
化合物458D(800mg、1.67mmol)及びDMF-DMA(20ml)の混合物を110℃で72時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM＝1:13で溶出)により精製すると、化合物458Eと470Aの混合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+及び519[M+H]+。
EtOH(10mL)中の2-エチル-2-プロピルオキシラン(600mg、5.3mmol)及び98％ヒドラジン一水和物(45mg、1.59mmol)の混合物を、密封管中、60℃で16時間加熱した。該混合物を室温まで冷却した後、これに、458Eと470Aの混合物(254mg、0.47mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE＝4:5で溶出)により精製すると、化合物470B-1と470B-2の混合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 616[M+H]+及び602[M+H]+。
470C-1と470C-2の混合物、及び化合物470は、化合物1E及び8Eの代わりに、470B-1と470B-2の混合物及び470C-1と470C-2の混合物を用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。470C-1と470C-2の混合物: LC-MS(ESI) m/z: 496[M+H]+及び482[M+H]+。化合物470: LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+;
Figure 2022536969001615
(実施例471)
(4-(((trans)-4-(4-(1-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(471)の合成)
Figure 2022536969001616
化合物471Bは、化合物458Aの代わりに、化合物471Aを用いて、化合物458Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001617
エタノール(5mL)中の化合物471B(720mg、粗製物)及びtert-ブチルヒドラジンカルボキシレート(800mg、6.05mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％～50％v/v)で精製すると、化合物471Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 267[M+Na]+。
化合物471C(540mg、2.21mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮すると、化合物471Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 145[M+H]+。
エタノール(5ml)中の化合物471D(350mg、2.21mmol)及び化合物458E(150mg、0.244mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％～33％v/v)で精製すると、化合物471Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 614[M+H]+。
化合物471F及び471は、化合物1E及び8Eの代わりに、化合物471E及び471Fを用いて、化合物1及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物471F: LC-MS(ESI) m/z: 494[M+H]+。化合物471: LC-MS(ESI) m/z: 466[M+H]+;
Figure 2022536969001618
(実施例472)
(4-(((trans)-4-(4-(3-アミノプロポキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(472)の合成)
Figure 2022536969001619
化合物472B、472C、472D、472E、及び472は、化合物340E、27A、2-ブロモプロパン、380D、溶媒としての酢酸エチルを使用する149C、及び8Eの代わりに、化合物472A、460E、472B、472C、溶媒としての1,4-ジオキサン/ジクロロメタンを使用する472D、及び472Eを用いて、化合物340F、27B、380E、149D、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物472B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001620
 化合物472C: LC-MS (ESI) m/z: 609 [M+H]+。化合物472D: LC-MS (ESI) m/z: 389 [M-100+H]+。化合物472E: LC-MS (ESI) m/z: 389 [M+H]+;
Figure 2022536969001621
 化合物472: LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+.
Figure 2022536969001622
(実施例473)
(4-(((trans)-4-(4-(3-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(473)の合成)
Figure 2022536969001623
化合物473B、473C、473D、473E、473F、473G、473H、及び473は、塩基としての2,6-ルチジンを使用する化合物275A、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する8A、140、酸性触媒としての酸を使用しない464A、ホウ酸トリイソプロピル、HClの処理を伴う30B、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのDME/H2Oを使用する8A、8E、並びに1Eの代わりに、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物473A、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する473B、473C、溶媒としてのトルエン及び酸性触媒としてのp-TsOHを使用する473D、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、HClの処理を伴わない473E、473F、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する405C、473G、並びに473Hを用いて、化合物275B、8B、141、464B、30C-1、8B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物473B: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001624
 化合物473C: LC-MS (ESI) m/z: 137 [M+H]+。化合物473D: LC-MS (ESI) m/z: 139 [M+H]+。化合物473E: LC-MS (ESI) m/z: 223 [M+H]+。化合物473F: LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+。化合物473G: LC-MS (ESI) m/z: 572 [M+H]+。化合物473H: LC-MS (ESI) m/z: 544 [M+H]+。化合物473: LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+;
Figure 2022536969001625
(実施例474)
(4-(((trans)-4-(4-(3-(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(474)の合成)
Figure 2022536969001626
化合物474B、474C、474D、474E、及び474は、化合物340E、27A、2-ブロモプロパン、380D、溶媒としての酢酸エチルを使用する149C、及び8Eの代わりに、化合物474A、460E、474B、474C、溶媒としての1,4-ジオキサン/ジクロロメタンを使用する474D、及び474Eを用いて、化合物340F、27B、380E、149D、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物474B:
Figure 2022536969001627
 化合物474C: LC-MS (ESI) m/z: 623 [M+H]+。化合物474D: LC-MS (ESI) m/z: 403 [M-100+H]+。化合物474E: LC-MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+。化合物474: LC-MS (ESI) m/z: 375 [M+H]+.
Figure 2022536969001628
(実施例475)
(4-(((trans)-4-(4-(3-(2-メトキシブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(475)の合成)
Figure 2022536969001629
化合物475Aは、化合物27Bの代わりに、化合物405Cを用いて、化合物27Cについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 562[M+H]+。
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(475B、6g、39.4mmol)及びN,N,N'N'-テトラエチル-エチレンジアミン(6.86g、59.1mmol)の無水THF(60mL)溶液に、n-BuLiのヘキサン溶液(2.5M、23.6mL、59.1mmoL)を、窒素下、-78℃で滴加し、-78℃で30分間撹拌し、次いで、1,2-エポキシブタン(4.26g、59.1mmoL)を添加した。混合物を-78℃で90分間撹拌し、室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。該混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物475Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 225[M+H]+。
化合物475C(3.3g、14.7mmoL)の無水THF(35mL)撹拌溶液に、NaH(1.18g、29.4mmoL、鉱油中60％)を0℃で添加し、0℃で10分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(8.345g、58.8mmoL)を滴加した。混合物を室温にまで徐々に温め、窒素下で一晩撹拌し、飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物475Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 239[M+H]+。
ジクロロメタン(24mL)中の化合物475D(2.9g、12.2mmol)及びTFA(6mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン(30mL)でクエンチし、飽和Na2CO3溶液(30mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物475Eが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。LC-MS(ESI) m/z: 155[M+H]+。
ジクロロメタン(48mL)中の化合物475E(2.7gの粗製物、17.5mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(8.27g、36.75mmol)の混合物を、窒素下、還流状態で一晩加熱した。該混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物475Fが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 407[M+H]+。
化合物475F(1.75g、4.3mmoL)及び希塩酸(2N、60mL、120mmol)の混合物を還流状態で一晩加熱した。該混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウムでpH 10に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物475Gが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 281[M+H]+。
化合物475H及び475は、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する化合物4A、並びに1Eの代わりに、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する化合物475A、475G、並びに475Hを用いて、化合物4B及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物475H: LC-MS(ESI) m/z: 560[M+H]+。化合物475: LC-MS(ESI) m/z: 440[M+H]+。
Figure 2022536969001630
(実施例476)
(4-(((trans)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(476)の合成)
Figure 2022536969001631
化合物476B、476C、476D、476E、及び476は、化合物471B、471C、471D、8E、及び1Eの代わりに、化合物476A、476B、476C、476D、及び476Eを用いて、化合物471C、471D、471E、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物476B: LC-MS(ESI) m/z: 253[M+Na]+。化合物476C: LC-MS(ESI) m/z: 131[M+H]+。化合物476D: LC-MS(ESI) m/z: 600[M+H]+。化合物476E: LC-MS(ESI) m/z: 572[M+H]+。化合物476: LC-MS(ESI) m/z: 452[M+H]+;
Figure 2022536969001632
(実施例477)
(4-(((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(477)の合成)
Figure 2022536969001633
化合物477A、477B、477C、477D、477E、及び477は、化合物197A、272E-2、372D、151A、8E、及び1Eの代わりに、1,3-ジクロロ-5-ヨードベンゼン、化合物477A、477B、477C、477D、及び477Eを用いて、化合物270B、456A、372E、151B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物477A: LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+。化合物477B: LC-MS(ESI) m/z: 284[M+H]+。化合物477C: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+。化合物477D: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物477E: LC-MS(ESI) m/z: 491[M+H]+。化合物477: LC-MS(ESI) m/z: 371[M+H]+;
Figure 2022536969001634
(実施例478)
(4-(((trans)-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(478)の合成)
Figure 2022536969001635
化合物478B、478C、478D、及び478は、化合物340E、27A、2-ブロモプロパン、380D、及び8Eの代わりに、化合物478A、460E、478B、478C、及び478Dを用いて、化合物340F、27B、380E、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物478B:
Figure 2022536969001636
 化合物478C: LC-MS (ESI) m/z: 537 [M+H]+;
Figure 2022536969001637
 化合物478D: LC-MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+。化合物478: LC-MS (ESI) m/z: 389 [M+H]+;
Figure 2022536969001638
(実施例479)
(4-(((trans)-4-(4-(1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(479)の合成)
Figure 2022536969001639
3-メチレンペンタン(479A、3.0g、35.71mmol)のジクロロメタン(90mL)溶液に、3-クロロ過安息香酸(9.3g、53.56mmol)のジクロロメタン(45ml)溶液を30分間かけて滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)、水(100mL)、及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗化合物479Bが得られた。
Figure 2022536969001640
化合物479C、479D、及び479は、2-エチル-2-プロピルオキシラン、化合物1E、及び8Eの代わりに、化合物479B、479C、及び479Dを用いて、化合物470A、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物479C: LC-MS(ESI) m/z: 602[M+H]+。化合物479D: LC-MS(ESI) m/z: 482[M+H]+。化合物479: LC-MS(ESI) m/z: 454[M+H]+;
Figure 2022536969001641
(実施例480)
(4-(((trans)-4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(480)の合成)
Figure 2022536969001642
化合物480B、480C、480D、480E、及び480は、化合物471B、471C、471D、1E、及び8Eの代わりに、化合物480A、480B、480C、476D0、及び480Eを用いて、化合物471C、471D、471E、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物480B: LC-MS(ESI) m/z: 227[M+Na]+。
Figure 2022536969001643
 化合物480C:
Figure 2022536969001644
 化合物480D: LC-MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+。化合物480E: LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+。化合物480: LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+.
Figure 2022536969001645
(実施例481)
(4-(((1-(2,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(481)の合成)
化合物481A、481B、481C、481D、及び481は、化合物272E-2、372D、151A、1E、及び8Eの代わりに、化合物291A、481A、481B、481C、及び481Dを用いて、化合物456A、372E、151B、1、及び8Fについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物481A: LC-MS(ESI) m/z: 284[M+H]+。化合物481B: LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+。化合物481C: LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+。化合物481D: LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+。化合物481: LC-MS(ESI) m/z: 371[M+H]+;
Figure 2022536969001646
(実施例482)
(4-(((trans)-4-(4-クロロ-3-シクロブチルフェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(482)の合成)
Figure 2022536969001647
化合物482B、482C、482D、482E、482F、482G、及び482は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのtBuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物8A、263A、263B、酸としてのTFAを使用する57D、140、トリフェニルホスファン及びDIADを使用する90B、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物482A、482B、シクロブタノン、酸としてのBF3・Et2Oを使用する482C、482D、ジフェニル-2-ピリジルホスフィン及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートを使用する482E、482F、並びに482Gを用いて、化合物8B、263C、57E、141、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物482B: LC-MS(ESI) m/z: 329[M+H]+;
Figure 2022536969001648
 化合物482C: LC-MS (ESI) m/z: 303 [M-OH]+;
Figure 2022536969001649
 化合物482D: LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+;
Figure 2022536969001650
 化合物482E: LC-MS (ESI) m/z: 247 [M-OH]+;
Figure 2022536969001651
 化合物482F: LC-MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+。化合物482G: LC-MS (ESI) m/z: 496 [M+H]+。化合物482: LC-MS (ESI) m/z: 398 [M+Na]+;
Figure 2022536969001652
(実施例483)
(4-(((trans)-4-(4-(((trans)-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(483)の合成)
Figure 2022536969001653
(trans)-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸(483A、3g、17.44mmol)のエタノール(20mL)溶液に、未希釈の二塩化硫黄(6.2g、52.32mmol)を室温で滴加し、室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物483Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 251[M+Na]+;
Figure 2022536969001654
化合物483C、483D、及び483Eは、化合物283B、340E、27A、及び2-ブロモプロパンの代わりに、化合物483B、483C、460E、及び483Dを用いて、化合物283C、340F、及び27Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物483C: LC-MS(ESI) m/z: 289[2M+H]+;
Figure 2022536969001655
 化合物483D: LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+Na]+;
Figure 2022536969001656
 化合物483E: LC-MS (ESI) m/z: 656 [M+H]+.
化合物483E(650mg、粗製物)のt-BuOH(16mL)撹拌溶液に、NaOH(200mg、5mmol)のH2O(2mL)溶液を添加し、還流状態で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をHCl水溶液(2M)でpH 6に酸性化し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(15～100％の水中のMeCNで溶出)で精製すると、化合物483Fが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 550[M+H]+。
化合物483は、化合物380Dの代わりに、化合物483Fを用いて、化合物380Eについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 430[M+H]+;
Figure 2022536969001657
(実施例484)
(4-(((trans)-4-(3-シクロブチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(484)の合成)
Figure 2022536969001658
化合物484B、484C、484D、484E、484F、484G、484H、484I、及び484は、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸、塩基としてのtBuONa及び溶媒としてのトルエンを使用する化合物8A、263A、263B、455A、140、酸としてのHCl及び溶媒としての1,4-ジオキサンを使用する279C、393E、トリフェニルホスフィン及びDIADを使用する90B、8E、並びに1Eの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する化合物484A、484B、シクロブタノン、484C、484D、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する484E、484F、ジフェニル-2-ピリジルホスフィン及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートを使用する484G、484H、並びに484Iを用いて、化合物8B、263C、455B、141、279D、393F-1、90C、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物484B: LC-MS(ESI) m/z: 379[M+H]+;
Figure 2022536969001659
 化合物484C: LC-MS (ESI) m/z: 353 [M-OH]+;
Figure 2022536969001660
 化合物484D: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物;
Figure 2022536969001661
 化合物484E: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。化合物484F: LC-MS (ESI) m/z: 313 [M+H]+;
Figure 2022536969001662
 化合物484G: LC-MS (ESI) m/z: 297 [M-OH]+;
Figure 2022536969001663
 化合物484H: LC-MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+.
Figure 2022536969001664
 化合物484I: LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+。化合物484: LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+Na]+;
Figure 2022536969001665
(実施例485)
(4-(((trans)-4-(4-(3-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸 2,2,2-トリフルオロアセテート(485)の合成)
Figure 2022536969001666
化合物485Bは、酸性触媒としての酸を使用しない化合物464Aの代わりに、溶媒としてのトルエン及び酸性触媒としてのp-TsOHを使用する化合物485Aを用いて、化合物464Bについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS(ESI) m/z: 203[M+Na]+;
Figure 2022536969001667
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(8.4g、24.4mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLiのヘキサン溶液(2.5M、9.76mL、24.4mmol)を0℃で滴加し、0℃で1時間撹拌した。混合物を-78℃まで冷却し、化合物485B(2.2g、12.2mmol)のTHF(10mL)溶液を滴加し、-78℃で1時間撹拌した。これを室温にまで徐々に温め、一晩撹拌し、飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物485Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 209[M+H]+。
化合物485D、485E、485F、485G、485H、485I、及び485は、化合物140、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する475D、475E、475F、(4-ブロモフェニル)ボロン酸、塩基としてのNa2CO3及び溶媒としてのトルエン/EtOH/H2Oを使用する4A、8E、並びに1Eの代わりに、化合物485C、酸としてのHCl及び溶媒としてのEtOHを使用する485D、酸としてのTFA及び溶媒としてのジクロロメタンを使用する485E、485F、475A、塩基としてのK2CO3及び溶媒としての1,4-ジオキサン/H2Oを使用する485G、485H、並びに485Iを用いて、化合物141、475E、475F、475G、4B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物485D: LC-MS(ESI) m/z: 211[M+H]+。化合物485E: LC-MS(ESI) m/z: 127[M+H]+。化合物485F: LC-MS(ESI) m/z: 379[M+H]+。
Figure 2022536969001668
 化合物485G: LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+;
Figure 2022536969001669
 化合物485H: LC-MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+。化合物485I: LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+。化合物485: LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+;
Figure 2022536969001670
(実施例486)
(4-((((trans)-4-(3,5-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸(486)の合成)
Figure 2022536969001671
化合物486A、486B、486C、486D、及び486は、化合物272E-2、372D、151A、8E、及び1Eの代わりに、化合物304D-1、486A、486B、486C、及び486Dを用いて、化合物456A、372E、151B、8F、及び1について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物486A: LC-MS(ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001672
 化合物486B: LC-MS (ESI) m/z:使用された通常の条件下でイオン化されない化合物。
Figure 2022536969001673
 化合物486C: LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+;
Figure 2022536969001674
 化合物486D: LC-MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+。化合物486: LC-MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+;
Figure 2022536969001675
(実施例487)
((4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール(487)の合成)
Figure 2022536969001676
化合物87D(330mg、0.68mmol)のTHF(20ml)溶液に、ボランのTHF溶液(1M、2mL、2.0mmol)を添加し、45℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％～50％v/v)によって精製して、化合物487Aを得た。LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+。
化合物487A(100mg、0.212mmol)及びTFA(6mL)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を、分取HPLCで精製すると、化合物487が得られた。LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+;
Figure 2022536969001677
(実施例488)
((4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール(488)の合成)
Figure 2022536969001678
化合物272F-1(3.0g、5.8mmol)の無水THF(60mL)溶液に、LiAlH4のTHF溶液(1M、11.6mL、11.6mmol)を滴加した。混合物を、窒素下室温で2時間撹拌し、希HCl水溶液(1M、10mL)及びH2O(100mL)で慎重にクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のTHF、0％～30％v/v)で精製して、化合物488Aを得た。LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+;
Figure 2022536969001679
水素(1気圧)下のMeOH(10mL)中の化合物488A(0.2g、0.4mmol)及びPd/C(10％、0.1g)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、化合物488を得た。LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+;
Figure 2022536969001680
(実施例489)
((4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール(489)の合成)
Figure 2022536969001681
化合物489A及び489は、化合物487A及び272F-1の代わりに、化合物348B及び489Aを用いて、化合物487及び488Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物489A: LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+。化合物489: LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+;
Figure 2022536969001682
(実施例490)
(4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド(490)の合成）
Figure 2022536969001683
ジクロロメタン(10mL)中の化合物488(0.1g、0.3mmol)、NaHCO3(59mg、0.7mmol)、及びデス・マーチンペルヨージナン(0.2g、0.4g)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、化合物490を得た。LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+;
Figure 2022536969001684
(実施例491)
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド(491)の合成)
Figure 2022536969001685
化合物487(200mg、0.57mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、IBX(958mg、3.42mmol)を添加し、75℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製すると、化合物491が得られた。LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+;
Figure 2022536969001686
(実施例492)
((4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール(492)の合成)
Figure 2022536969001687
化合物492Aは、化合物272F-1の代わりに、化合物278Aを用いて、化合物488Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。LC-MS (ESI) m/z: 609 [M+H]+。
TFA(5mL)中の化合物492A(300mg、粗生成物)及びTES(1mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(TFA-MeCN-H2O)によって精製して、化合物492を得た。LC-MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+;
Figure 2022536969001688
(実施例493)
((4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテート(493-1)及び(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテート(493-2)の合成)
Figure 2022536969001689
化合物中間体I(200mg、0.463mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)溶液に、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(105mg、0.556mmol)、Pd(dppf)Cl2クロリド(27mg、0.037mmol)、及びNa2CO3(318mg、3.0mmol)を添加し、窒素雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、0～38％)によって精製して、化合物165Bを得た。LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+.
化合物493A及び化合物493-1及び493-2は、化合物487A及び272F-1の代わりに、化合物165B及び493Aを用いて、化合物487及び488Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。得られた化合物493-1と493-2の混合物を、本明細書に記載される手順によって分離した。化合物493A: LC-MS (ESI) m/z: 378 [M+H]+。化合物493-1: LC-MS (ESI) m/z: 336 [M+H]+;
Figure 2022536969001690
 化合物493-2: LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+;
Figure 2022536969001691
(実施例494)
((4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテート(494)の合成)
Figure 2022536969001692
化合物484A及び494は、化合物487A及び272F-1の代わりに、化合物285C及び484Aを用いて、化合物487及び488Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物494A: LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+。化合物494: LC-MS (ESI) m/z: 343 [M+H]+;
Figure 2022536969001693
(実施例495)
((4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール 2,2,2-トリフルオロアセテート(495)の合成)
Figure 2022536969001694
化合物495A及び495は、化合物487A及び272F-1の代わりに、化合物325A及び495Aを用いて、化合物487及び488Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物495A: LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+。化合物495: LC-MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+;
Figure 2022536969001695
(実施例496)
((4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール(496)の合成)
Figure 2022536969001696
化合物496A及び496は、化合物272F-1及び487Aの代わりに、化合物221A及び496Aを用いて、化合物484A及び487について記載されている手順を利用することにより合成した。化合物496A: LC-MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+。化合物496: LC-MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+;
Figure 2022536969001697
(実施例497)
((4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール(497)の合成)
Figure 2022536969001698
化合物497Aは、本明細書に記載される手順により調製した。化合物497B及び497は、化合物487A及び272F-1の代わりに、化合物497A及び497Bを用いて、化合物487及び488Aについて記載されている手順を利用することにより合成した。化合物497B: LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+。化合物497: LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+;
Figure 2022536969001699
(生物学的実施例)
以下は、本明細書に記載される化合物が酵素アッセイでインビトロ活性を測定するために試験された方法を記載している。当業者であれば、アッセイ条件のバリエーションを用いて、該化合物の活性を決定することができることを知っているであろう。
(アッセイ1: GO酵素アッセイ)
ヒトGOを、Novus Biologicals(NBP1-72412, Novus Biologicals, LLC, 8100 Southpark Way, A-8 Littleton, CO 80120, USA)から入手した。連動型蛍光GO酵素アッセイを、以前に記載されている通りに実施した(Martin-Higuerasらの文献、Mol Ther. 24(4): 719-725 (2016))。GOを、その基質のグリコール酸とともに、50mMリン酸カリウムバッファー、pH 7中でインキュベートした。連動型HRP反応におけるスルホン化-DCIP及び4-アミノアンチピリン(Sigma Aldrich)の添加により、515nmで測定される色原体が生じた。この酵素アッセイは、線形かつ高感度であった。酵素を最適化し、反応速度を決定した。基質のKmは、約50μMであると決定され、この場合、DMSOの許容値は、化合物処理した試料と模擬処理した試料の両方において0.5％であった。
GO酵素アッセイで様々な濃度の阻害剤を添加することにより、化合物阻害を決定した。各々の測定化合物のIC50値を、DMSO対照と比べたGO活性の阻害百分率を用いて、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社, San Diego, CA)により、シグモイド用量応答(可変勾配)曲線から生成させた。
(アッセイ2: GO細胞アッセイ:初代肝細胞アッセイ)
初代肝細胞を、以前に記載されている通りに、GO細胞アッセイに使用した(Martin-Higuerasらの文献、Mol Ther. 24(4): 719-725(2016))。肝細胞を、インサイチュコラゲナーゼ灌流法を用いて、雄C56BL/6マウス肝臓から単離した。新たに単離された肝細胞を、5％胎仔ウシ血清、2mM l-グルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2.2mUI/mlインスリン、及び0.3μg/mlヒドロコルチゾンが追加されたWilliams E培地を含む6ウェルプレート中で培養した。5時間後、培地を、血清を含まないWilliams E完全培地(Biochrom, Cambridge,UK)に交換し、細胞を、5mMグリコール酸の存在下、様々な濃度の阻害剤で処理した。処理から72時間後、培養培地を回収し、製造業者の説明書に従って、シュウ酸オキシダーゼアッセイキット(Trinity Biotech, Co Wicklow, Ireland)を使用することにより、シュウ酸を定量した。シュウ酸レベルは、LC-MS法によっても確認した。各々の測定化合物のIC50値を、DMSO対照と比べたGO活性の阻害百分率を用いて、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社, San Diego, CA)により、シグモイド用量応答(可変傾斜)曲線から生成させた。
(アッセイ3: GO細胞アッセイ: CHO-Agt細胞アッセイ)
CHO細胞(A.T.C.C.番号CCl-61)及び遺伝子操作されたCHO-Agt細胞(Dr. Sonia Fargue及びDr. Christopher J. Danpureにより提供されたもの、Biochem. J. (2006) 394、409-416)を、一次化合物のスクリーニング細胞アッセイとして使用した。細胞を、96ウェルプレート内に20,000細胞/ウェルで播種し、胎仔ウシ血清(10％、v/v)、L-グルタミン(2mM)、ペニシリン(100単位/ml)、及びストレプトマイシン(100μg/ml)を追加したHamのF12培地(Invitrogen)中で、O2/CO2(19:1)下、37℃で培養した。1晩培養後、細胞を、HEPESバッファー、pH 7.0(Sigma-Aldrich、カタログ番号124737)中100uMグリコール酸の存在下、さまざまな濃度の阻害剤で処理した。処理から2時間後、グリオキシル酸分析のために培養培地を回収し、細胞生存率を、Cell Titer-Glo(Fisher Scientific、カタログ番号PR-G7570)によって測定した。
グリオキシル酸を、LC-MS法を用いて定量した。120μLの培地のアリコートを、各ウェルから取り出し、タンパク質を、240μLのIS(100ng/ml 13C2-グリオキシル酸、Sigma-Aldrich、カタログ番号G755002)を添加することにより沈殿させた。混合物を、ボルテックスでよく混合し、4℃、3900rpmで15分間遠心分離した。その後、100μLの上清を、10μLのギ酸及び100μLの400μM DNPH(2,4-ジニトロフェニルヒドラジン)(Shanghai Runjie Huaxue Shiji Ltd.、カタログ番号A0000436)と混合し、混合物を30分振盪した。反応混合物の混合物3μLを、LC-MS/MS分析のために注入した。(Behnam JT, Williams EL, Brink S, Rumsby G, Danpure CJ.の文献、「安定に形質転換されたチャイニーズハムスター卵巣細胞におけるヒト肝細胞グリオキシル酸代謝経路の再構築(“Reconstruction of human hepatocyte glyoxylate metabolic pathways in stably transformed Chinese-hamster ovary cells”), Biochem J. 2006 Mar 1;394(Pt 2):409-16.)
上記のアッセイを用いて、表1、表2、表3、表4、表5、及び表6の化合物を試験した。表1、表2、表3、表4、表5、及び表6において、酵素アッセイ(アッセイ1)から算出されたIC50値の生物学的データ範囲が提供されており、ここで:
Aは＜0.1μMであり;
Bは0.1～1.0μMであり;
Cは＞1.0～10μMであり;
Dは＞10μMであり;
NAは、試験した条件下で活性ではない。
上記のアッセイを用いて、表1、表2、表3、表4、表5、表6、及び表7の化合物を試験した。表1、表2、表3、表4、表5、表6、及び表7において、細胞アッセイ(アッセイ3)から算出されたIC50値の生物学的データ範囲が提供されており、ここで:
A*は、＜1μMであり;
B*は、1～5μMであり;
C*は、＞5～10μMであり;
D*は、＞10μMであり;
NAは、試験した条件下で活性ではない。
上記のアッセイを用いて、表1、表2、表3、表4、表5、表6、及び表7の化合物を試験した。表1、表2、表3、表4、表5、表6、及び表7において、細胞アッセイ(アッセイ2)から算出されたIC50値の生物学的データ範囲が提供されており、ここで:
A**は、＜1μMであり;
B**は、1～5μMであり;
C**は、＞5～10μMであり;
D**は、＞10μMであり;
NAは、試験した条件下で活性ではない。
(表1)
Figure 2022536969001700
Figure 2022536969001701
Figure 2022536969001702
Figure 2022536969001703
Figure 2022536969001704
Figure 2022536969001705
Figure 2022536969001706
Figure 2022536969001707
Figure 2022536969001708
Figure 2022536969001709
Figure 2022536969001710
Figure 2022536969001711
(表2)
Figure 2022536969001712
Figure 2022536969001713
Figure 2022536969001714
Figure 2022536969001715
Figure 2022536969001716
Figure 2022536969001717
Figure 2022536969001718
Figure 2022536969001719
Figure 2022536969001720
Figure 2022536969001721
Figure 2022536969001722
(表3)
Figure 2022536969001723
 (表4)
Figure 2022536969001724
Figure 2022536969001725
Figure 2022536969001726
Figure 2022536969001727
Figure 2022536969001728
Figure 2022536969001729
Figure 2022536969001730
Figure 2022536969001731
(表5)
Figure 2022536969001732
 (表6)
Figure 2022536969001733
 (表7)
Figure 2022536969001734
(原発性高シュウ酸尿症I型マウスモデル)
PH1雄マウス(agxt-/-)をSalido博士(Salidoらの文献、Proc Natl Acad Sci USA., 103(48): 18249-18254(2006年11月28日))から入手し、Bulk Institute, Novatoの「実験動物管理認定協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)」(AAALAC)で、実験における動物の倫理的使用に関する地域の「施設内動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)」によって承認された基準及び手順に従って飼育する。マウスに、通常の食餌及び飲料水を供給し、特定の時間間隔でGO阻害剤を経口投与する。マウスを、1回目の経口投与の前の5～7日間の順応期間及び試料回収の時点で、代謝ケージで個別に飼育する。
バイオマーカー分析のために、尿及び血漿試料を24時間毎に回収する。バイオマーカーには、グリコール酸(LC-MS)、シュウ酸(シュウ酸キット、Trinity Biotech #591-D)、クレアチニン(クレアチニン尿比色定量アッセイキット、Cayman Chemical #500701)、LDH(LDH活性比色定量アッセイキット、BioVision社.#K726を使用)、及びCa+2が含まれる。
代謝ケージを用いて、尿を24時間毎に回収する。ベースラインを定めるために1回目の経口投与の3日前に、及び処置の終了時に、尿を回収する。シュウ酸測定のために、50μlの6N HClを含有するチューブに回収することにより、尿試料を酸性化する。1ml未満の容量の尿試料並びに/又は食物及び/もしくは糞便が混入している尿試料を回収から除外する。
リチウム-ヘパリンを抗凝固薬として用いて、血漿を回収する。血漿を、Centrisart-Iultrafiltrationバイアル(Sartorius、タイプ: Vivaspin(登録商標) 500μl)を用いて、1500×gで、4℃で30分間限外濾過する。血漿をバイアルの内チャンバーに入れ、血漿1ml当たり20μLの2M HClを外チャンバーに添加して、限外濾過物の同時酸性化を保証する。酸性化血漿を-80℃で保存した後、シュウ酸及びグリコール酸測定のために、ドライアイス上に置く。
本明細書に記載される化合物、方法、及び組成物の他の目的、特徴、及び利点は、以下の説明から明らかになるであろう。しかしながら、本説明の趣旨及び範囲内での様々な変更及び修正がこの詳細な説明から明らかになるので、この説明及び特定の実施例は、特定の実施態様を示しているものの、例示目的で与えられるにすぎないことが理解されるべきである。
本明細書に引用されている特許、特許出願、及び公開特許出願を含む刊行物はいずれも、あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
(例示的実施態様)
A1. 式(I)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
Figure 2022536969001735
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969001736
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969001737
 は、C1炭素のC(O)-OR1のカルボニルへの結合点及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、結合、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、C3-8シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、5～8員ヘテロシクロアルキル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、又はテトラヒドロ-メタノナフタレニルであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニルである場合、環Aは:
(i)1つ又は2つのRAA基;
(ii)LがO以外のものであるとき、2つのハロ基;
(iii)LがOであり、かつR2及びR3が、水素でもアルキルでもないとき、2つのハロ基;
(iv)LがCH2NRLであるとき、1つのハロ基;
(v)Lが、結合、O、S、又はS(=O)であるとき、1つのハロ基、並びにハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、及び(フェニル)アルコキシからなる群から選択される1つの基(ここで、該フェニルは、ハロ、シアノ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシで任意に置換されている);又は
(vi)Lが結合もしくはOであるとき、1つのシアノ基及び1つの(フェニル)アルコキシ基(ここで、該(フェニル)アルコキシ基の一部としての該フェニルは、ハロもしくはハロアルコキシで任意に置換されている)
で置換されており;
環Bが存在せず、かつ環Aがフェニル以外のものである場合、
(i)環Aは、1つ又は2つのRAB基で置換されているか、又は
(ii)環Aは、非置換であり、
ここで:
1)環Aが、非置換テトラヒドロキノリニルである場合、Lは、結合であり;
2)環Aが、非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである場合、Lは、Oであり;
3)環Aが、非置換テトラヒドロナフチルである場合、Lは、Oであり、かつR1は、水素でもエチルでもなく;又は
4)環Aが、非置換スピロシクロアルキルである場合、Lは、O、S、もしくはCH2Sであり;
各々のRAAは、独立に、アルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;1つもしくは2つのハロ基で任意に置換されたフェノキシ;又はアルキルカルボニルアミノアルコキシであり;
各々のRABは、独立に、ハロ;アルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;ハロアルキル;ハロアルコキシ;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ;又は1つもしくは2つのハロ基で任意に置換されたフェノキシであり;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はWであり;ここで、Wは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B、又は-N(R1A)C(O)NR1BR1C(ここで、R1A、R1B、及びR1Cは、各々独立に、水素又はC1-6アルキルである)で置換されたアルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
但し:
i. LがS又はCH2であり、かつ環Aが、(シクロアルキル)アルコキシで置換されたフェニル以外のフェニルである場合、環Bをハロ置換フェニルとすることはできず;
ii. LがOであり、環Aがフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをアルキルとすることはできず;
iii. LがOであり、環Aが1つのRAAで置換されたフェニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RAAをメタ置換トリフルオロメチルとすることはできず;
iv. LがOであり、環Aがフェニルであり、環Bが存在せず、かつR1がエチルである場合、RAAをトリフルオロメトキシとすることはできず;
v. Lが結合であり、環Aがフェニル以外のものであり、環Bが存在せず、かつR1がHである場合、RABをメチルとすることはできず、かつ
vi. LがNHであり、環Aがピリジル、インドリル、又はインドリニルであり、かつ環Bが存在しない場合、RABをアルキルとすることはできない)。
A2. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表1、表2、表3、表4、表5、又は表6の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1記載の化合物。
A3. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表1の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A4. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表2の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A5. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表3の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A6. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表4の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A7. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表5の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A8. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表6の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A9. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表1、表2、及び表4の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A10. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物1～168からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A11. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、160、161、162、163、164、165、166、167、及び168からなる群から選択される、例示的実施態様A1、A2、又はA10のいずれか1つに記載の化合物。
A12. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物169～375からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A13. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物:169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、185、186、187、188、189、190、194、195、196、197、198、199、200、201、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、301、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、370、373、及び375からなる群から選択される、例示的実施態様A1、A2、又はA12のいずれか1つに記載の化合物。
A14. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物376～486からなる群から選択される、例示的実施態様A1又はA2記載の化合物。
A15. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物:376、377、379、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442-1、442-2、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、及び486からなる群から選択される、例示的実施態様A1、A2、又はA14のいずれか1つに記載の化合物。
A16. 式(XII)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
Figure 2022536969001738
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969001739
 から選択され
ここで、波線
Figure 2022536969001740
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3であり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は:
a. 4-(フェニルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
b. 4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
c. エチル 水素 (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;
d. ジエチル (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;及び
e. 1-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を含まず;
ii. Zが-C(=O)Hであり、LがNRLであり、RLが水素であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し、かつ/又は該フェニル環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で置換されており;
iii. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2であり、かつ環Aが、シクロプロピル、フェニル、インドール、又はチオフェンである場合、環Bは存在し;
iv. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2-Oであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し;
v. Zが-CH2OYであり、YがWであり、Wが-P(=O)(OR7)2又は-P(=O)(OR7)(O-)であり、R7がエチルであり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されており;かつ
vi. Zが-CH2OYであり、Yが水素であり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されている)。
A17. 式(XII)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
Figure 2022536969001741
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969001742
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969001743
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である)。
A18. 式(XII)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
Figure 2022536969001744
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969001745
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969001746
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である)。
A19. 式(XII)の化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
Figure 2022536969001747
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969001748
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969001749
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
Zは、-C(=O)Hであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されている)。
A20. 式(XII)の化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
Figure 2022536969001750
 (式中:
環Cは:
Figure 2022536969001751
 から選択され;
ここで、波線
Figure 2022536969001752
 は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lは、CF2、O、S、S(=O)、又はC(=O)であり;
Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yは、水素又はWであり;
Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
環Bは、存在するか又は存在せず;
ここで:
環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mは、1、2、又は3である)。
A21. Lが、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)である、
例示的実施態様A16記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A22. Lが、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;かつ
Zが-CH2OYである、
例示的実施態様A16記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A23. Lが、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである）であり;かつ
Zが-CH2OYであり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は:
a. エチル 水素 (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;
b. ジエチル (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;及び
c. 1-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
を含まず;
ii. Zが-CH2OYであり、YがWであり、Wが-P(=O)(OR7)2又は-P(=O)(OR7)(O-)であり、R7がエチルであり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されており;かつ
iii. Zが-CH2OYであり、Yが水素であり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されている;
例示的実施態様A16記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A24. Lが、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;かつ
Zが-CH2OYである、
例示的実施態様A16記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A25. Lが、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;かつ
Zが、-C(=O)Hである;
例示的実施態様A16記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A26. Lが、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;
但し:
i. 式(XII)によって表される化合物は、4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒドを含まず;かつ
ii. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2-Oであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bが存在する;
例示的実施態様A16記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A27. Lが、CF2、O、S、S(=O)、又はC(=O)である、例示的実施態様A16～A26のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A28. Lが、O又はSである、例示的実施態様A16～A26のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A29. Lが、Oである、例示的実施態様A16～A26のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A30. Lが、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;
Zが、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yが、水素又はWであり;
Wが、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
RLが、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
環Aが、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1が、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBが、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
各々のR2及びR3が、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
R4が、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
各々のR8が、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14が、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
mが、1、2、又は3である;
例示的実施態様A16又はA17記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A31. 環Cが:
Figure 2022536969001753
 であり;
ここで、波線
Figure 2022536969001754
 が、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lが、O又はSであり;
Zが、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yが、水素であり;
環Aが、C5-7シクロアルキル、7～9員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、環Aが、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1が、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが、C5-7シクロアルキル、7～9員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々が、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBが、独立に、ハロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アミノアルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C1-4アルキルカルボニル;C1-4アルコキシアルコキシ;C1-4アミノカルボニル;C3-6シクロアルキル;7～9員ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;かつ
R2が、独立に、水素である;
例示的実施態様A16又はA17記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A32. 環Cが:
Figure 2022536969001755
 であり;
ここで、波線
Figure 2022536969001756
 が、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lが、O又はSであり;
Zが、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yが、水素であり;
環Aが、C5-7シクロアルキル、ピペリジニル、又はフェニルであり;ここで、環Aが、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
各々のRA1が、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
環Bが、C5-7シクロアルキル、7～9員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々が、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBが、独立に、ハロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C3-6シクロアルキル;7～9員ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;かつ
R2が、独立に、水素である;
例示的実施態様A16又はA17記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A33. 環Cが:
Figure 2022536969001757
 であり;
ここで、波線
Figure 2022536969001758
 が、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
Lが、O又はSであり;
Zが、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
Yが、水素であり;
環Aが、C5-7シクロアルキル、ピペリジニル、又はフェニルであり;
環Bが、C5-7シクロアルキル、ピペリジンリル(piperidynly)、フェニル、又はヘテロアリールであり;ここで、各々が、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
各々のRA2及びRBが、独立に、フルオロ、クロロ;シアノ;C1-4アルキル;C1-4ヒドロキシアルキル;C1-4ハロアルキル;C1-4アルコキシ;C1-4ヒドロキシアルコキシ;C1-4ハロアルコキシ;C3-6シクロアルキル;7～9員ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;かつ
R2が、独立に、水素である;
例示的実施態様A16又はA17記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A34. Lが、Oである、例示的実施態様A31～A33のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A35. Zが、-C(=O)Hである、例示的実施態様A16、A17、A20、A21、又はA26～A34のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A36. Zが-CH2OYである、例示的実施態様A16、A17、A20、A21、又はA26～A34のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A37. Yが、水素である、例示的実施態様A16～A18、A20～A24、A26～A34、又はA36のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A38. Yが、Wである、例示的実施態様A16～A18、A20～A24、A26～A34、又はA36のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A39. Wが、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5);又は-SO2NR5R6で置換されたメチレンである、例示的実施態様A38記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A40. Wが、R4; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンである、例示的実施態様A38記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A41. Lが、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-O、又はO-CH2である、例示的実施態様A16～A19、A21～A26、A30、又はA35～A40のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A42. Lが、O、NH、又はSである、例示的実施態様A16～A19、A21～A26、A30、又はA35～A40のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A43. Lが、O、NRL、又はSである、例示的実施態様A16～A19、A21～A26、A30、又はA35～A40のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A44. RLが、水素又はC1-4アルキルである、例示的実施態様A16～A19、A21～A26、A30、又はA35～A43のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A45. RLが、水素である、例示的実施態様A16～A19、A21～A26、A30、又はA35～A43のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A46. 環Aが、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルである、例示的実施態様A16～A45のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A47. 環Aが、C3-7シクロアルキルである、例示的実施態様A46記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A48. 環Aが、5～6員ヘテロシクロアルキルである、例示的実施態様A46記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A49. 環Aが、フェニルである、例示的実施態様A46記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A50. 環Bが、存在する、例示的実施態様A16～A49のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A51. 環Bが、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、例示的実施態様A16～A50のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A52. 環Bが、5～6員ヘテロシクロアルキルである、例示的実施態様A51記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A53. 環Bが、フェニルである、例示的実施態様A51記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A54. 環Bが、ヘテロアリールである、例示的実施態様A51記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A55. 環Bが、独立に、1つのRB基で置換されている、例示的実施態様A16～A54のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A56. 環Bが、独立に、2つのRB基で置換されている、例示的実施態様A16～A54のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A57. 環Bが、独立に、3つのRB基で置換されている、例示的実施態様A16～A54のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A58. RBが、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである、例示的実施態様A16～A57のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A59. R2及びR3が、独立に、水素である、例示的実施態様A16～A58のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A60. 環Cが:
Figure 2022536969001759
 である、例示的実施態様A16～A59のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A61. 環Cが:
Figure 2022536969001760
 である、例示的実施態様A16～A59のいずれか1つに記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
A62. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表7の化合物からなる群から選択される、例示的実施態様A16～A61のいずれか1つに記載の化合物。
A63. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物487～497からなる群から選択される、例示的実施態様A16～A62のいずれか1つに記載の化合物。
A64. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、化合物:487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496、及び497からなる群から選択される、例示的実施態様A16～A63のいずれか1つに記載の化合物。
A65. 以下の化合物:
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
(4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;及び
(4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノール;
からなる群から選択される例示的実施態様A16～A64のいずれか1つに記載の化合物、任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A66. (4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A67. (4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A68. (4-(((cis)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A69. 4-(((trans)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキシル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒドである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A70. 4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒドである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A71. (4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A72. (4-((3',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A73. (4-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A74. (4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A75. (4-((1-(3,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A76. (4-((4'-(ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A77. (4-((4'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メタノールである、例示的実施態様A16～A65のいずれか1つに記載の化合物;任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
A78. 任意に、単一の立体異性体(立体異性体)、若しくは立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、医薬として許容し得る賦形剤としての、例示的実施態様A1～A77のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
A79. グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、そのような疾患又は障害を患う患者に、例示的実施態様A1～A77のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩又は例示的実施態様A78記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
A80. 酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、そのような疾患又は障害を患う患者に、例示的実施態様A1～A77のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩又は例示的実施態様A78記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
A81. 前記疾患又は障害が、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A82. 前記疾患又は障害が、酵素アラニン:グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ(AGT)の欠乏を特徴とする、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A83. 前記疾患又は障害が:高シュウ酸尿症、遺伝性又は環境性ビタミンB6欠乏症、遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝、異常コラーゲン代謝、シュウ酸輸送体の異常機能、及び遺伝性腎疾患からなる群から選択される、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A84. 前記高シュウ酸尿症が、原発性高シュウ酸尿症(「PH」)であるか、又は続発性高シュウ酸尿症である、例示的実施態様A83記載の治療方法。
A85. 前記原発性高シュウ酸尿症(「PH」)が:原発性高シュウ酸尿症1型(「PH1」)、原発性高シュウ酸尿症2型(「PH2」)、及び原発性高シュウ酸尿症3型(「PH3」)からなる群から選択される、例示的実施態様A84記載の治療方法。
A86. 前記遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝が、高カルシウム尿症又は副甲状腺機能亢進症である、例示的実施態様A83記載の治療方法。
A87. 前記遺伝性腎疾患が、ヒルシュスプルング病である、例示的実施態様A83記載の治療方法。
A88. 前記疾患又は障害が、腸管性高シュウ酸尿症である、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A89. 前記腸管性高シュウ酸尿症が:脂肪吸収不良、脂肪便、炎症性腸疾患(「IBD」)、膵機能不全、胆汁性肝硬変、短腸症候群、肥満外科手術、空回腸バイパス、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症、高血圧症、糖尿病、肥満症、胃腸管生息細菌オキサロバクター・ホルミゲネス(Oxalobacter formigenes)の非存在、及び回腸機能不全からなる群から選択される、例示的実施態様A88記載の治療方法。
A90. 前記疾患又は障害が、食事性高シュウ酸尿症である、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A91. 前記食事性高シュウ酸尿症が、高シュウ酸食、高タンパク食、高シュウ酸前駆体食、及び低カルシウム食のうちの1つ以上と関連しかつ/又はそれの結果である、例示的実施態様A90記載の治療方法。
A92. 前記疾患又は障害が、特発性高シュウ酸尿症である、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A93. 前記特発性高シュウ酸尿症が、不確定の上昇した高シュウ酸尿症(undefined elevated hyperoxaluria)である、例示的実施態様A92記載の治療方法。
A94. 前記疾患又は障害が、薬剤誘導性高シュウ酸尿症である、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A95. 前記薬剤誘導性高シュウ酸尿症が、代謝されてオキシレートとなる化合物の摂取と関連しかつ/又はそれの結果である、例示的実施態様A94記載の治療方法。
A96. 前記疾患又は障害が、腎疾患である、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A97. 前記腎疾患が:原発性高シュウ酸尿症、食事性高シュウ酸尿症、腎臓結石(腎結石症)、再発性腎臓結石、進行性腎不全、腎石灰化症、尿路感染症、末期腎疾患、慢性腎疾患(「CKD」)、末期腎疾患(「ESKD」)、高血圧症、糖尿病、尿路結石症、及び全身性シュウ酸症からなる群から選択される、例示的実施態様A96記載の治療方法。
A98. 前記腎疾患が、慢性腎疾患(「CKD」)又は末期腎疾患(「ESKD」)である、例示的実施態様A96記載の治療方法。
A99. 前記疾患又は障害が、シュウ酸腎症又は慢性シュウ酸カルシウム腎症である、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A100. 前記疾患又は障害が、シュウ酸カルシウム(CaOx)結石疾患、シュウ酸カルシウム(CaOx)腎結石症、又は腎不全である、例示的実施態様A79又はA80記載の治療方法。
A101. 酵素GOを阻害する方法であって、そのような疾患又は障害を患う患者に、例示的実施態様A1～A77のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は例示的実施態様A78記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
A102. 医薬品としての使用のための、例示的実施態様A1～A77のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は例示的実施態様A78記載の医薬組成物。
A103. グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害を治療する方法における使用のための、例示的実施態様A1～A77のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は例示的実施態様A78記載の医薬組成物。
A104. 前記障害の疾患が、原発性高シュウ酸尿症である、例示的実施態様A103記載の使用のための化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は使用のための医薬組成物。
A105. 酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害を治療する方法における使用のための、例示的実施態様A1～A77のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は例示的実施態様A78記載の医薬組成物。

Claims (59)

  1. 式(XII)の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
    Figure 2022536969001761
     (式中:
    環Cは:
    Figure 2022536969001762
     から選択され;
    ここで、波線
    Figure 2022536969001763
     は、C1炭素のZへの結合点、及びC2炭素のLへの結合点を示し;
    Lは、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2であり;ここで、Qは、O、NRL、又はSであり;
    Zは、-C(=O)H又は-CH2OYであり;
    Yは、水素又はWであり;
    Wは、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5); -SO2NR5R6; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンであり;
    RLは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり;ここで、該C1-4アルキルは、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、又はアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;かつ該単独の又は該ベンジル基の一部としてのフェニル基は、ハロ及びハロアルコキシから選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    環Aは、シクロアルキル、C8-11スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    環Bは、存在するか又は存在せず;
    ここで:
    環Bが存在する場合、環Aは、1つ又は2つのRA1基で任意に置換されており;
    各々のRA1は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され;
    環Bが存在しない場合、環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で任意に置換されており;
    環Bは、存在する場合には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、各々は、1つ、2つ、又は3つのRB基で任意に置換されており;
    各々のRA2及びRBは、独立に、ハロ;シアノ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキルアミノスルホニル;ジアルキルアミノスルホニル;ハロアルキル;アルコキシ;アミノアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;ジアルキルアミノアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;ハロアルコキシ;アルキルカルボニル;アルコキシアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ジアルキルアミノカルボニル;アルキルカルボニルアミノアルコキシ;シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;シクロアルキルオキシ;(シクロアルキル)アルコキシ(ここで、該シクロアルキル基は、ヒドロキシアルキルで任意に置換されている);シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニルオキシ;ハロ、アルキル、及びアルキルカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたヘテロシクロアルキル;(5～6員ヘテロシクロアルキル-オン)アルキル;5～6員ヘテロシクロアルキル-オン;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;又はアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシシクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシシクロアルキルから選択される1つの基で任意に置換された5～6員ヘテロアリールであり;
    各々のR2及びR3は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、又はアルコキシ置換ベンジルであり;ここで、該アルキルは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、又はアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニルオキシで任意に置換されており;
    R4は、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(=O)(O-)2、-O-P(=O)(OR7)(O-)、又は-O-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)であり;
    各々のR8は、独立に、水素、ハロ、-CN、-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(=O)R9、-OC(=O)OR9、-OC(=O)(N(R9)2)、-N(R9)C(=O)R14、-N(R9)C(=O)OR14、-SO2N(R9)2、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
    各々のR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;かつ
    mは、1、2、又は3であり;
    但し:
    i. 式(XII)によって表される化合物は:
    a. 4-(フェニルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
    b. 4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルバルデヒド;
    c. エチル 水素 (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;
    d. ジエチル (((5-((5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)メチル)ホスホネート;及び
    e. 1-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
    を含まず;
    ii. Zが-C(=O)Hであり、LがNRLであり、RLが水素であり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し、かつ/又は該フェニル環Aは、1つ、2つ、又は3つのRA2基で置換されており;
    iii. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2であり、かつ環Aが、シクロプロピル、フェニル、インドール、又はチオフェンである場合、環Bは存在し;
    iv. Zが-C(=O)Hであり、LがCH2-Oであり、かつ環Aがフェニルである場合、環Bは存在し;
    v. Zが-CH2OYであり、YがWであり、Wが-P(=O)(OR7)2又は-P(=O)(OR7)(O-)であり、R7がエチルであり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されており;かつ
    vi. Zが-CH2OYであり、Yが水素であり、LがCH2であり、かつ環Aがピリミジン-2,4-ジオンである場合、環Bは存在し、かつ/又は該ピリミジン-2,4-ジオン環Aは、非置換であるか、又は2つのRA2で置換されている)。
  2. Lが、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)である、請求項1記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  3. Lが、CH2、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;かつ
    Zが-CH2OYである、
    請求項1記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  4. Lが、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-Q、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;かつ
    Zが-CH2OYである、
    請求項1記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  5. Lが、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-NRL、CH2-S、又はQ-CH2(ここで、Qは、O、NRL、又はSである)であり;かつ
    Zが、-C(=O)Hである、
    請求項1記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  6. Zが、-C(=O)Hである、請求項1又は2記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  7. Zが-CH2OYである、請求項1又は2記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  8. Yが、水素である、請求項1～4又は7のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  9. Yが、Wである、請求項1～4又は7のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  10. Wが、R4; -C(=O)R5; -C(=O)OR5; -C(=O)NR5R6; -C(=O)SR5; -S(O)R5; -S(O)2R5; -S(O)(OR5); -S(O)2(OR5);又は-SO2NR5R6で置換されたメチレンである、請求項9記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  11. Wが、R4; -P(=O)(OR7)2; -P(=O)(O-)2; -P(=O)(OR7)(O-);又は-P(=O)(X)(ここで、Xは、-O(C(R8)2)mO-である)で置換されたメチレンである、請求項9記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  12. Lが、CF2、O、NRL、S、S(=O)、C(=O)、CH2-O、又はO-CH2である、請求項1又は3～11のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  13. Lが、CF2、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2-O、又はO-CH2である、請求項1又は3～11のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  14. Lが、O、NRL、又はSである、請求項1又は3～11のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  15. Lが、O、NH、又はSである、請求項1又は3～11のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  16. Lが、O又はSである、請求項1～15のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  17. Lが、Oである、請求項1～16のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  18. 環Aが、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルである、請求項1～17のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  19. 環Aが、C3-7シクロアルキルである、請求項1～18のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  20. 環Aが、5～6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1～18のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  21. 環Aが、フェニルである、請求項1～18のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  22. 環Bが、存在する、請求項1～21のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  23. 環Bが、5～6員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項1～22のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  24. 環Bが、5～6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1～23のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  25. 環Bが、フェニルである、請求項1～23のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  26. 環Bが、ヘテロアリールである、請求項1～23のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  27. 環Bが、独立に、1つのRB基で置換されている、請求項1～26のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  28. 環Bが、独立に、2つのRB基で置換されている、請求項1～26のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  29. RBが、独立に、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである、請求項1～28のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  30. RBが、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、又はピペリジニルカルボニルである、請求項1～29のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  31. R2及びR3が、独立に、水素である、請求項1～30のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  32. 環Cが:
    Figure 2022536969001764
     である、請求項1～31のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  33. 環Cが:
    Figure 2022536969001765
     である、請求項1～31のいずれか1項記載の化合物、単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩。
  34. 化合物487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496、及び497からなる群から選択される化合物、又はその単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩として。
  35. 任意に、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、請求項1～34のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
  36. グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、そのような疾患又は障害を患う患者に、請求項1～34のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項35記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  37. 酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、そのような疾患又は障害を患う患者に、請求項1～34のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項35記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  38. 前記疾患又は障害が、高い尿中シュウ酸含量を特徴とする、請求項36又は37記載の治療方法。
  39. 前記疾患又は障害が、酵素アラニン:グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ(AGT)の欠乏を特徴とする、請求項36又は37記載の治療方法。
  40. 前記疾患又は障害が:高シュウ酸尿症、遺伝性又は環境性ビタミンB6欠乏症、遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝、異常コラーゲン代謝、シュウ酸輸送体の異常機能、及び遺伝性腎疾患からなる群から選択される、請求項36又は37記載の治療方法。
  41. 前記高シュウ酸尿症が、原発性高シュウ酸尿症(「PH」)であるか、又は続発性高シュウ酸尿症である、請求項40記載の治療方法。
  42. 前記原発性高シュウ酸尿症(「PH」)が:原発性高シュウ酸尿症1型(「PH1」)、原発性高シュウ酸尿症2型(「PH2」)、及び原発性高シュウ酸尿症3型(「PH3」)からなる群から選択される、請求項41記載の治療方法。
  43. 前記遺伝性又は環境性異常カルシウム代謝が、高カルシウム尿症又は副甲状腺機能亢進症である、請求項40記載の治療方法。
  44. 前記遺伝性腎疾患が、ヒルシュスプルング病である、請求項40記載の治療方法。
  45. 前記疾患又は障害が、腸管性高シュウ酸尿症である、請求項36又は37記載の治療方法。
  46. 前記腸管性高シュウ酸尿症が:脂肪吸収不良、脂肪便、炎症性腸疾患(「IBD」)、膵機能不全、胆汁性肝硬変、短腸症候群、肥満外科手術、空回腸バイパス、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症、高血圧症、糖尿病、肥満症、胃腸管生息細菌オキサロバクター・ホルミゲネス(Oxalobacter formigenes)の非存在、及び回腸機能不全からなる群から選択される、請求項45記載の治療方法。
  47. 前記疾患又は障害が、食事性高シュウ酸尿症である、請求項36又は37記載の治療方法。
  48. 前記食事性高シュウ酸尿症が、高シュウ酸食、高タンパク食、高シュウ酸前駆体食、及び低カルシウム食のうちの1つ以上と関連しかつ/又はそれの結果である、請求項47記載の治療方法。
  49. 前記疾患又は障害が、特発性高シュウ酸尿症である、請求項36又は37記載の治療方法。
  50. 前記疾患又は障害が、腎疾患である、請求項36又は37記載の治療方法。
  51. 前記腎疾患が:原発性高シュウ酸尿症、食事性高シュウ酸尿症、腎臓結石(腎結石症)、再発性腎臓結石、進行性腎不全、腎石灰化症、尿路感染症、末期腎疾患、慢性腎疾患(「CKD」)、末期腎疾患(「ESKD」)、高血圧症、糖尿病、尿路結石症、及び全身性シュウ酸症からなる群から選択される、請求項50記載の治療方法。
  52. 前記腎疾患が、慢性腎疾患(「CKD」)又は末期腎疾患(「ESKD」)である、請求項50記載の治療方法。
  53. 前記疾患又は障害が、シュウ酸腎症又は慢性シュウ酸カルシウム腎症である、請求項36又は37記載の治療方法。
  54. 前記疾患又は障害が、シュウ酸カルシウム(CaOx)結石疾患、シュウ酸カルシウム(CaOx)腎結石症、又は腎不全である、請求項36又は37記載の治療方法。
  55. 酵素GOを阻害する方法であって、そのような疾患又は障害を患う患者に、請求項1～34のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項35記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  56. 医薬品としての使用のための、請求項1～34のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項35記載の医薬組成物。
  57. グリオキシル酸代謝の欠陥と関連する疾患又は障害を治療する方法における使用のための、請求項1～34のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項35記載の医薬組成物。
  58. 前記障害の疾患が、原発性高シュウ酸尿症である、請求項57記載の使用のための化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は使用のための医薬組成物。
  59. 酵素グリコール酸オキシダーゼ(GO)と又はシュウ酸代謝の変化と関連する疾患又は障害を治療する方法における使用のための、請求項1～34のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項35記載の医薬組成物。
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